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TRAPIANTO ALLOGENICO Parma, 4 dicembre 2018 Lucia Prezioso
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TRAPIANTO ALLOGENICO
Parma, 4 dicembre 2018
Lucia Prezioso
Categoria ACOMPROVATA
Categoria BSPERIMENTALE
Categoria cSENZA INDICAZIONE
APLASIA MIDOLLARE Anemia di fanconi, SAA (attivazione alla diagnosi, trapianto dopo fallimento IS)
Trapianto da SCO per la SAA
LAM/LAL Remissione completa Leucemie ricadute e/o refrattaria
LMC FC, FA, II FC Crisi blastica
MF con metaplasia mieloide Tutte le fasi esclusa la trasformazione blastica
Crisi blastica
NHL/LLC/Sezary Ricaduto/resistente all’auto e/o alla polichemioterapia
frontline Linfomi aggressivi in franca progressione
HL Ricaduto/resistente Linfomi aggressivi in franca progressione
SMD Rischio intermedio/alto Rischio basso
MM Chemiorefrattario stabile/ricaduta dopo chemiosensibile, risposta dopo induzione
Chemiorefrattario in progressione
NEUROBLASTOMA Secondo protocollo trapiantologico
SARCOMA DEI TESSUTI MOLLI Secondo studio clinico sperimentale GCP
ERRORI CONGENITI Alla diagnosi o secondo protocollo trapiantologico
REGIME di
CONDIZIONAMENTO:
EFFETTO SPAZIO
IMMUNOSOPPRESSIONE
EFFETTO ANTI-LEUCEMICO
Chemioterapia
Immunosoppressori
+ / - TBI
INFUSIONE CSE RICOSTITUZIONEEMATOLOGICA
IMMUNOLOGICA
TERAPIA DI SUPPORTO
PROFILASSI
TERAPIA
GVHD
PROFILASSI
TERAPIA
INFEZIONI
PRELIEVO
CELLULE
STAMINALI
EMATOPOIETICHE
DAL DONATORE
Prelievo Midollo osseo Raccolta Cellule
Staminali PerifericheCordone Ombelicale
GVHD
Donor TLymphocytes
Gratwohl A, et al. Blood
Acute GVHD
Transplant Related Mortality by grade
0
25
50
75
100
D100M TRM
0III
IIIIV
%
GVHD CRONICA
(Lieve/moderata/severa)
Infezioni opportunistiche
General
“wasting”
Terapia
GVHDPoor
“graft function”
Immunodeficienza
Post-Tx
CSA/MMF/MTX/ATG
Ex vivo
T-cell depletion
Post-Transplant Immune Re-building
M. van den Brink; IMMUNOLOGY; 4, 2004
3.4%
7.7%
8.1%
MisMatched Related
Matched Unrelated
Matched Related
Overall
Autologous
5.8%
1.2%
Girmenia C et al. BBMT 2014
GVHD remains the most important direct or indirect cause for NRM after alloHSCT
Syngeneic
HLATyping
MatchedrelatedDonorYES
MatchedRelatedDonor
NO
MatchedUnrelatedTransplant
NO
APLO or UCD
MatchedUnrelatedTransplant
YES
Intention-to-treat algorhythm on HSCT in high risk AML
PROBABILITA’ DI AVERE UN DONATORE
FRATELLO/SORELLA
IDENTICI
20%-30%
No DONATORE
DONATORE ALTERNATIVO
COMPATIBILE
Non-parente
(Registro
Donatori
volontari)
Non-parente
(Banca del
Cordone)
Compatibilità
Tempi di ricerca (2-6 mesi)
Rifiuto donatore
Compatibilità
Quantità di cellule
No DLI post-Tx
Limiti
DONATORE ALTERNATIVO
INCOMPATIBILE
Qualsiasi Famigliare
(~100% dei pazienti)
TRAPIANTO DA DONATORE FAMIGLIARE
INCOMPATIBILE PER UN APLOTIPO
GVHD
RIGETTO
A1
B7
DR4
A1
B7
DR4
A3
B51
DR7
A24
B60
DR5
Aplotipo A Aplotipo B Aplotipo A Aplotipo D
A MISMATCHED FAMILY MEMBER FOR PATIENTS WHO DO NOT HAVE A MATCHED DONOR
Obstacles
T-replete BMT T-depleted BMT
High incidence High incidence
of severe GvHD* of rejection*
*mediated by the high
frequency of anti-host
alloreactive T cells
in unmanipulated grafts
*mediated by residual
anti-donor CTL-p’s
which survive the
conditioning
The basic dilemma was how to ensure engraftment of
incompatible HSCT without causing GvHD
HSCT Program
University of Parma
One Haplotype Mismatched HSCT Today’s options
T-cell depleted graft
• First generation
– SBA/E-rosetting
– CD34+ positive immunoselection
• Second generation
– Treg-Tcon
– ab T-cell / CD19+
depletion
T-cell replete graft
• G-CSF primed BM +/- PBPCs
• Post-TX high dose Cy
HSCT Program
University of Parma
HSCT Program
University of Parma
T-CELL DEPLETION STRATEGIES IN HAPLOS
Efficient TCRα/β+ cell depletion→ Potentially reducing the risk of GvHD
Maintenance of stem cells and facilitating cells (TCRγδ T cells, NK cells)→ might facilitate engraftment, exerts a GvL effect and reduces the risk for infections.
CliniMACS
Prodigy
ATIVITA’ TRAPIANTOLOGICAPARMA 2012-2018
88
12 22
ACCREDITAMENTOMUD
PATOLOGIE SOTTOPOSTE A TRAPIANTO ALLOGENICO
Parma 2012-2018
Number of patients 62
SEXmale
female2933
Age, yearsMedian (range)
<4845-60>60-74
48(19-73)312011
AMLALLNHLHLMFMM/APL
3667832
Donors:mothersonsiblingcousinnephew
811/1514/581
EngraftmentDeath before engraftmentPrimary engraftmentOverall engraftment
257/6059/60
DISEASE STAUTS AT TRANSPLANTCR1CR2Relapse
211526
pretransplantation CMV status (R/D)NEG/NEG NEG/POSPOS/POSPOS/NEG
39428
PARMA – HSCT ProgramSettembre 2012 - settembre 2018
ab T deplezione
HSCT Program
University of Parma
22 da FUORI REGIONE
HSCT Program
University of Parma
GRAFT COMPOSITION
CD34 CD3 CD20 NK
Total CD3 γδ αβ
cells/kgMedian
(Range)
12 x 106
(5-19)
3.8 x 106
(1-35.7)
4 x 106
(1-34)
4,8 x 104
(0,4-37)
4.8 x 104
(1.8-32)
20 x 106
(8-91)
Thymoglobulin
1.5 mg/kg x 4 d
Thiotepa
5 mg/Kg x 2d
Fludarabine
30 mg/m2 x 5
-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 days
Day of Transplant
No Post-Transplant
GvHD Prophylaxis
Treosulfan
12 g/m2 x 3 d
T CELL DEPLETED HAPLOIDENTICAL HSCT
CONDITIONING REGIMEN
GVHD
0
10
20
30
40
GN > 500/mcL
PLT > 20000/mcL
day
s
HSCT Program
University of ParmaENGRAFTMENT
I-II III-IV
acute
3%
chronic
3%
12%
Skin limitedSkingut
>1 x 10^5 T ab
Posttransplant Immunological Reconstitution
15 30 60 100 150 200 250 300 3500
500
1000
1500
days post HSCT
n/m
cL
CD3CD3+ T cells
15 30 60 100 150 200 250 300 3500
200
400
600
n/m
cL
days post HSCT
CD8CD8+ T cells
15 30 60 100 150 200 250 300 3500
200
400
600
days post HSCT
n/m
cL
CD4CD4+ T cells
15 30 60 100 150 200 250 300 3500
200
400
600
800
1000
n/m
cL
days post HSCT
NKNK cells
15 30 60 100 150 200 250 300 3500
200
400
600
800
n/m
cL
days post HSCT
CD19B cells
CMV-specific T cell clones, day +45
HSCT Program
University of Parma
CMV REACTIVATION
Patients at risk
CMV-PCR pos
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
30 50 100 150 200 250 300 350
days
0
20
40
60
80
100
120
140
30 50 100 150 200 250 300 350
days
IMMUNOGLOBULIN
HSCT Program
University of Parma
IgGIgM
IgA
mg
/dL
Blood BankMaria SassiMaurizio SoliGino Bernuzzi
Prof. Franco Aversa
GeneticsPaola ZanelliSilvia GiuliodoriMagda Benecchi
Nicola GiulianiElena MasselliGiovanni RotiLuisa CraviottoMonica CrugnolaFrancesca ReFilomena RussoCaterina PlentedaBenendetta CambòBenedetta Dalla PalmaFabrizio AccardiAngelica SpolzinoIlenia ManfraIlaria BertaggiaElena FolliniLuca PagliaroLaura PelagattiLaura NotarfranchiFederica FalcioniVincenza Fabiano
BMT LabSabrina BonominiChiara SchifanoRoberta Segreto
CytogeneticsGabriella SammarelliGiannalisa TodaroTania Maldacena
U.O. EMATOLOGIA E CTMO
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100
months
OS LEUKEMIA
RC
ADVANCED
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100 RELAPSE LEUKEMIA
RC
ADVANCED
months
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100
months
TRM by age
> 48 y (31)
< 48 y (28)
p=0.014
Domande
1) Quali cellule vengono maggiormente condizionate dalla alterazione dell’epitelio timico
durante il trapianto di cellule staminali?
a- linfociti B
b- linfociti T alloreattivi
c- cellule T naive
d- linfociti T non alloreattivi
2) quale procedura di raccolta di cellule staminali non è standardizzata nel setting
autologo?
a- Chemioterapia + G-CSF
b- Espianto
c- G-CSF da solo
d- Plerixafor da solo
3) In quale fase sono più frequenti le infezioni da batteri capsulati e da pneumocysits nel
paziente trapiantato di midollo?
a- durante condizionamento
b- pre-engraftment
c- post engraftment <100 days
d- late phase >100 days
4) Nel contesto del trapianto allogenico convenzionale, la risposta T linfocitaria del
donatore è responsabile di tutte le seguenti condizione tranne.
a- GVHD
b- rigetto
c- Full donor Engraftment
d- GvL
