ONCOLOGIA MEDICA

Obiettivo

Studio del paziente affetto da tumore solido maligno dalla diagnosi alla cura. Terapia medica dei tumori mediante trattamenti farmacologici di tipo

chemioterapico, endocrino, immunologico e combinato. L’oncologia studia, inoltre, l’integrazione tra le diverse discipline (chirurgia,radioterapia,oncologia

medica...) nella gestione del paziente neoplastico.

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EVOLUZIONE STORICA

DELL’ONCOLOGIA MEDICA

1946-1960Sviluppo della monochemioterapia principalmente su basi empiriche

• Definizione di nuovi parametri da studiare:– definizione di attività di un farmaco chemioterapico– criteri di risposta terapeutica– tossicità– stato di validità– dose massima tollerata– dose minima efficace

• Primi risultati favorevoli nel trattamento delle leucemie e dei linfomi. Risultati in genere scadenti nei tumori solidi.

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EVOLUZIONE STORICA

DELL’ONCOLOGIA MEDICA

1960-1970

• Sviluppo degli studi di cinetica cellulare e introduzione di alcuni concetti di cinetica nello studio dei farmaci chemioterapici

• Introduzione dei concetti di farmacocinetica e farmacodinamicanell’oncologia medica

• Primi sviluppi della polichemioterapia antiblastica

• Introduzione del concetto di studio “prospettico” e “randomizzato”quale elemento essenziale per il progresso scientifico in Oncologia

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EVOLUZIONE STORICA

DELL’ONCOLOGIA MEDICA

1970-1980

• Sviluppo del concetto di malattia oncologica minima residua e della strategia terapeutica multidisciplinare

• Primi risultati favorevoli con terapie antineoplastiche post-chirurgiche

• Applicazione in alcuni tumori di polichemioterapia

• Sviluppo dell’immunoterapia (nell’ambito di studi sperimentali)

• Segnalazione di effetti tossici tardivi dopo chemioterapia e/o radioterapia

• Selezione dei trattamenti endocrini in base allo stato dei recettori ormonali in pazienti affetti da neoplasie ormonosensibili

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EVOLUZIONE STORICA

DELL’ONCOLOGIA MEDICA

Dal 1980 (1)

• Prime implicazioni strategiche inerenti la resistenza cellulare ad agenti antineoplastici

• Conferma della correlazione tra intensità di dose dei farmaci e efficacia terapeutica

• Miglioramento della terapia di supporto

• Conferma dell’efficacia del trapianto di midollo osseo omologo in alcune neoplasie ematologiche

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EVOLUZIONE STORICA

DELL’ONCOLOGIA MEDICA

Dal 1980 (2)

• Supporto del laboratorio nel condizionare la scelta di alcuni composti

• Espansione della chemioterapia pre-chirurgica (primaria)

• Formazione di personale non-medico specializzato in oncologia

• Introduzione della chemioterapia ad alte dosi + fattori di crescita emopoietici/cellule staminali omologhe

• Hospice ed Assistenza Domiciliare

• Impiego terapeutico di anticorpi monoclonali

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EVOLUZIONE STORICA DELLA STRATEGIA

CON FARMACI CHEMIOTERAPICI

1946 1969

Principio: i farmaci antiproliferativi agiscono a livello del DNA e del RNA.

Strategia: somministrazione giornaliera o settimanale di farmaci singoli fino a produrre tossicità clinica.

Dal 1970

Principio: la riduzione delle cellule neoplastiche da parte dei chemioterapici avviene secondo la legge cinetica di primo ordine. Al momento della diagnosi molti tumori sono già micrometastatizzati.

Strategia: polichemioterapia ciclica a dosaggio pieno per ottenere remissione completa.

Chemioterapia adiuvante nei sottogruppi ad alto rischio di ricaduta precoce dopo la sola terapia locoregionale.

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EVOLUZIONE STORICA DELLA STRATEGIA

CON FARMACI CHEMIOTERAPICI

Dal 1980

Principio: in molti tumori esistono

cellule farmaco-resistenti prima

di iniziare la CT; spesso dosi

troppe basse di farmaci

somministrati.

Strategia: utilizzo di farmaci non

cross-resistenti; applicazione

del concetto di intensità di dose

e utilizzo terapie ad alte dosi

associate a trapianto e/o fattori

di crescita emopoietici.

Dal 1995

Principio: la morte della cellula tumorale è il risultato di alterazione dei processi cellulari necessari per la sua sopravvivenza e di perturbazioni nelle sue interazioni con l’ambiente circostante.

Strategia: identificazione di bersagli molecolari critici e selettivi; verifica della correlazione tra effetto sul bersaglio molecolare ed effetto antitumorale.

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Intensità di dose

• DI (dose intensity) è la quantità di farmaco somministrata per unità di tempo espressa in mg/ mq/ sett. prescindendo dalla schedula e dalla via di somministrazione

• Densità di dose : intensificazione della dose aumentando la dose singola dei farmaci o abbreviando l’intervallo di tempo tra un ciclo e l’altro

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CRONOLOGIA DEI FARMACI PIU’

COMUNEMENTE UTILIZZATI

Decennio Farmaci antiproliferativi

50-59Mostarde azotata 6-Mercaptopurina Tio-TEPA

Methotrexate Busulfan Ciclofosfamide

TEM Clorambucil

60-69Vinblastina Melfalan 6-Tioguanina

Fluorouracile Actinomicina D Idrossiurea

Vincristina Daunomicina Procarbazina

70-79Citosina Arabinoside Mitramicina Adriamicina

L-Asparaginasi Bleomicina Dacarbazina

FUDR Mitomicina CCNU

80-89Esametilmelamina Cisplatino Vindesina

BCNU VP-16 Mitoxantrone

Me-CCNU VM-26 Paclitaxel

90-99Docetaxel Gemcitabina Raltitrexed

Vinorelbina Capecitabina

Camptotecina Oxaliplatino

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Farmaci dal 2000

• Imatinib Inibitore della tirosinchinasi

• Gefitinib Inibitore della tirosinchinasi

• Fulvestrant Analogo dell’estradiolo

• Cetuximab Ant. monoclonale anti EGFR

• Bevacizumab Ant.monoclonale anti VEGF

• Bortezomib Inibitore del proteasoma

• Pemetrexed Antifolato a bersagli multipli

• Erlotinib Inibitore EGFR

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Fattori da considerare per scegliere una chemioterapia

• Diagnosi istologica• Estensione della neoplasia• Performance status• Età del paziente• Funzionalità midollare , renale ed epatica (cardiaca,

polmonare)• Comorbidità• Nutrizione • Precedente chemioterapia , parametri di valutazione della

risposta• Consenso informato

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MONOCHEMIOTERAPIA

• Remissione completa ~ 30 % nelle neoplasie ematologiche• Remissione completa ~ 10 - 15 % nei tumori solidi

Indicazioni

• Cessata efficacia della polichemioterapia

• Età > 70 – 75 anni

• Stato di validità compromesso

• Comorbidità

• Bassa compliance

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CARATTERISTICHE DELLA POLICHEMIOTERAPIA

Premesse

• Attività antiblastica dei singoli agenti

• Non tossicità sovrapponibile, Non resistenza crociata

• PS > di 50 e una adeguata riserva midollare

• Conoscenza caratteristiche cinetiche della neoplasia

Scopi

• Aumenta frequenza, entità e durata delle remissioni obiettivabili

• Ottenere remissioni prolungate e possibilmente la guarigione definitiva

(in alcune neoplasie)

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CARATTERISTICHE DELLA POLICHEMIOTERAPIA

Vantaggi

• Aumenta la distruzione delle cellule neoplastiche con una tossicità accettabile (diversi profili di tossicità)

• Impedire o ritardare i fenomeni di resistenza cellulare (diversi meccanismi di resistenza)

• Identificazione di un trattamento citotossico più selettivo (multitarget)

Svantaggi: • Aum.to delle tossicità da parte di associazioni di farmaci • Possibile interferenza farmaco-cinetica/dinamica

dei vari farmaci tra loro

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CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O

PRECAUZIONALE

Trattamento medico applicato dopo che la chirurgia (o altri

trattamenti) che abbia conseguito un obiettivo di radicalità sul

tumore primario

Definizione

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CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O

PRECAUZIONALE

Scopo

Distruggere le micrometastasi e quindi aumentare la

percentuale di pazienti liberi da malattia a 5 anni e

potenzialmente guariti ( miglioramento DFS e impatto

sulla sopravvivenza globale OS)

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CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

Razionale

N raddoppiamenti 20 27 30 32 35 40 42

N cellule 106 108 109 1010 1011 1012 1013

Volume tumorale 1 mm3 0.5 cm3 1 cm3 8 cm3 30 cm3 1 Kg 10 kg

visibile ai raggi palpabile

FASE PRECLINICA FASE RESECABILE FASE LOCALMENTE AVANZATA

O CLINICAMENTE METASTATICA

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CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

Leggi di H. Skipper e F. Schabel

• L’incidenza delle metastasi è direttamente proporzionale alla massa tumorale

• La frazione di crescita delle cellule appartenenti alle micrometastasi è maggiore rispetto a quella delle masse tumorali clinicamente evidenti (“less-competition”)

• L’efficacia della terapia adiuvante diminuisce se:

aumenta la massa tumorale

si allunga l’intervallo fra la fine del trattamento loco-regionale e l’inizio del trattamento adiuvante

le dosi dei farmaci sono inadeguate

• La somministrazione della chemioterapia adiuvante deve essere prolungata per un periodo di tempo ottimale in funzione del tipo di neoplasia

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CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

Indicazioni

• In gruppi di pazienti in cui la neoplasia è ad alto rischio di recidivare

Timing

• Dopo (2-8 settimane) che il trattamento loco-regionaleottimale ha ottenuto una sterilizzazione del focolaio neoplastico primitivo e delle stazioni linfonodali adiacenti

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CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

Trattamento farmacologico somministrato prima della terapia loco-regionale con lo scopo di

migliorare il controllo locale della neoplasia, ridurre gli interventi mutilanti, per distruggere le

micrometastasi

TERAPIA INTEGRATA O

MULTIDISCIPLINARE

Definizione

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CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

• Au. attività proliferativa delle micrometastasi per la liberazione di peptidi immunosoppressori durante l’anestesia e nell’immediato post-operatorio

• Dim. inibitori circolanti dell’ angiogenesi indotta dalla rimozione chirurgica della neoplasia primaria dim. apoptosi Au. crescita di metastasi

• Durante il periodo perioperatorio esiste un’alterazione dei processi coagulativi Au. micrometastasi

Razionale (1)

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CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE

O PRIMARIA

• La massa tumorale delle micrometastasi potrebbe aumentare ritardando l’inizio del trattamento farmacologico fino alla quarta settimana o più post-intervento Au. cellule chemio-resistenti

• Il trattamento pre-operatorio può essere un test di chemiosensibilità del tumore

• Se si manifesta un’importante regressione tumorale trattamento chirurgico conservativo vs mutilante

Razionale (2)

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Farmacocinetica e Farmacodinamica

• Effetti che conseguono alla somministrazione di un farmaco e continuo mutamento delle sue concentrazioni ematiche e tissutali nel tempo

• Obiettivo farmacodinamico è la distruzione delle cellule tumoralii

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FARMACOCINETICA

Risponde alle seguenti domande sull’uso di un farmaco

1. Quale dose?

2. Per quale via di somministrazione?

3. Con quale modalità di somministrazione?

4. Quanto frequentemente?

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FARMACOCINETICA

Dose

• Osservazioni empiriche in corso di studi di fase I

• Definizione della quantità massima di un farmaco senza

indurre tossicità

• Dose Massima Tollerabile ( misurazione di indici

farmacocinetici )

• AUC nell’animale dopo una dose letale nel 10% dei casi

che per convenzione è considerata equivalente alla DMT

nell’uomo

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FARMACOCINETICA

Via di somministrazione

La scelta della v.d.s. si basa sulla misurazione farmacocinetica della

biodisponibilità del farmaco, cioè dalla sua capacità di raggiungere il

sito d’azione in forma attiva e sulla disponibilità di formulazioni del

farmaco per uso con le diverse vie di somministrazione

• via endovenosa la più utilizzata perché garantisce un

assorbimento completo

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FARMACOCINETICA

Altre vie di somministrazione

• Via intramuscolare e sottocutanea: Bleomicina e Citosina Arabinoside

• I farmaci antiproliferativi hanno, generalmente, un’intensa attività

irritante o addirittura necrotizzante locale

• La biodisponibilità orale di un farmaco è influenzata da:

- stabilità del farmaco nell’ambiente acido dello stomaco

- azione degradativa da parte degli enzimi intestinali

- farmaci che inducono il vomito

- transito intestinale troppo rapido (diarrea)

• Somministrazione intracavitaria (peritoneo, pleura, l.c.r)

• Somministazione intrarteriosa ( arteria afferente all’organo o regione corporea sede

di neoplasia)

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FARMACOCINETICA

Modalità di somministrazione

Oltre alla selezione della v.d.s la farmacocinetica contribuisce a

scegliere la modalità di somministrazione in termini di dose per unità

di tempo.

• Alchilanti: infusione endovenosa rapida

• Antimetaboliti: infusione endovenosa prolungata

Concetto di cronomodulazione (antracicline, platino e derivati,

antimetaboliti) in relazione ai ritmi circadiani

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FARMACOCINETICA

Frequenza di somministrazione

Nella maggioranza dei farmaci antiproliferativi la

ripetibilità di una dose è dettata soprattutto dalla tolleranza

del paziente e dai tempi di recupero dei tessuti sani

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Fasi del ciclo cellulare

G0: - cellule quiescenti

- no sintesi di DNA

G1: - durata variabile

- acquisizione capacità proliferativa

S: - sintesi DNA

- raddoppiamento contenuto DNA

G2: - preparazione alla mitosi

- contenuto doppio in DNA

- fosforilazione proteine della proliferazione

cellulare

M: - mitosi

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Suddivisione delle principali classi di farmaci

antiproliferativi in rapporto al ciclo cellulare

Fase specifici

• Antimetaboliti

• Bleomicina (e analoghi)

• Epipodofillotossine

• Alcaloidi della Vinca Rosea

Non fase specifici

• Alchilanti, cisplatino (e analoghi)

• Antibiotici (antracicline, mitomicine, antracenedioni, ecc..)

• Nitrosouree

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