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G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201668S

Position paper ANMCO: Raccomandazioni per il follow-up del paziente

con tromboembolia polmonareCarlo D’Agostino1 (Coordinatore), Pietro Zonzin2 (Coordinatore), Iolanda Enea3 (Coordinatore),

Michele Massimo Gulizia4 (Coordinatore), Walter Ageno5, Piergiuseppe Agostoni6, Michele Azzarito7, Cecilia Becattini8, Amedeo Bongarzoni9, Francesca Bux10, Franco Casazza11, Nicoletta Corrieri12,

Michele D’Alto13, Nicola D’Amato10, Andrea Maria D’Armini14, Maria Grazia De Natale8, Giovanni Di Minno15, Giuseppe Favretto16, Lucia Filippi17, Valentina Grazioli14, Gualtiero Palareti18,

Raffaele Pesavento17, Loris Roncon19, Laura Scelsi20, Antonella Tufano15

1U.O.C. Cardiologia Ospedaliera, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Bari2U.O.C. Cardiologia, Presidio Ospedaliero, Rovigo

3U.O.C. Medicina d’Urgenza, A.O.R.N. S. Anna e S. Sebastiano, Caserta4U.O.C. Cardiologia, Ospedale Garibaldi-Nesima, Azienda Rilievo Nazionale e Alta Specializzazione “Garibaldi”, Catania

5Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università dell’Insubria, Varese6Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano

7Servizio di Cardiologia, Ospedale San Carlo di Nancy, Roma8Medicina Interna e Vascolare, Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia

9U.O.C. Cardiologia, Ospedale San Carlo Borromeo, Milano10U.O.C. Cardiologia-UTIC, Ospedale Di Venere ASL, Bari

11Fondazione Moscati, Buccinasco (MI)12Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi, Milano

13U.O.C. Cardiologia-SUN, A.O.R.N. dei Colli-A.O. Monaldi, Napoli14Chirurgia Cardio-Toracica, Università degli Studi, Fondazione IRCSS Policlinico San Matteo, Pavia

15Centro per le Coagulopatie, Università degli Studi “Federico II”, Napoli16U.O. Cardiologia Riabilitativa e Preventiva, Ospedale Riabilitativo Alta Specializzazione, Motta di Livenza (TV)

17Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari, Università degli Studi, Padova18Divisione di Angiologia e Malattie della Coagulazione, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi, Bologna

19U.O.C. Cardiologia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Rovigo20S.C. Cardiologia, Fondazione IRCSS Policlinico San Matteo, Pavia

Revisori del DocumentoMarino Scherillo, Federico Nardi, Antonio Francesco Amico, Furio Colivicchi

Consensus Document Approval Facultyin Appendice 1

Venous thromboembolism (VTE), including deep venous thrombosis and pulmonary embolism, is the third most common cause of cardiovascular death. The management of the acute phase of VTE is well described in several papers and guidelines, whereas the management of the follow-up of the patients affected from VTE is less defined. This position paper of the Italian Association of Hospital Cardiologists (ANMCO) tries to fill the gap using currently available evidence and the opinion of the experts to suggest the most useful way to manage patients in the chronic phase.

The clinical and laboratory tests acquired during the acute phase of the disease drives the decision of the following period. Acquired or congenital thrombophilic factors may be identified to explain an apparently not provoked VTE. In some patients, a not yet clinically evident cancer could be the trigger of VTE and this could lead to a different strategy. The main target of the post-acute management is to prevent relapse of the disease and to identify those patients who could worsen or develop chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

The knowledge of the etiopathogenetic ground is important to address the therapeutic approach, choos-

Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.Per la corrispondenza:Dr.CarloD’Agostino U.O.C. Cardiologia Ospedaliera, Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico, Piazza G. Cesare 11, 70124 Bari e-mail: [email protected]

Il follow-up del paziente con tromboembolia polmonare

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CPET test da sforzo cardiopolmonareEAP endoarterectomia polmonareEP embolia polmonareESC Società Europea di CardiologiaFC filtro cavaleFU follow-upHR hazard ratioIAP ipertensione arteriosa polmonareIC intervallo di confidenzaICOPER International Cooperative Pulmonary Embolism RegistryINR international normalized ratioIPCTE ipertensione polmonare cronica tromboembolicaIPER Italian Pulmonary Embolism RegistryLAC lupus anticoagulantLES lupus eritematoso sistemicoMASTER Multicenter Advanced Study for a Thromboembolism

RegistryMERIT-1 Macitentan in the Treatment of Inoperable Chronic

Thromboembolic Pulmonary HypertensionMMG medico di medicina generale6MWT test del cammino dei 6 minNAO nuovi anticoagulanti oraliNICE National Institute for Health and Care ExcellenceNT-proBNP frammento N-terminale del propetide natriuretico

cerebraleOR odds ratioPAPs pressione arteriosa polmonare sistolicaPESI Pulmonary Embolism Severity IndexPETCO2 pressione tele-espiratoria della CO2

PREPIC Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave

PTS sindrome post-tromboticaRE-MEDY Secondary Prevention of Venous ThromboembolismRIETE Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólicaSIE Società Italiana di EmatologiaSISET Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della TrombosiSP scintigrafia polmonaresPESI Simplified Pulmonary Embolism Severity IndexTC tomografia computerizzataTEV tromboembolismo venosoTVP trombosi venosa profondaVD ventricolo destroVd/Vt rapporto tra spazio morto e volume corrente VO2 consumo di ossigenoWARFASA Aspirin for the Prevention of Recurrent Venous

ThromboembolismWHO Organizzazione Mondiale della Sanità

1.EPIDEMIOLOGIAEFISIOPATOLOGIA:QUANDOINIZIAREEPERCHÉESEGUIREILFOLLOW-UP

Il tromboembolismo venoso (TEV) che comprende la trom-bosi venosa profonda (TVP) e l’embolia polmonare (EP) è la terza causa più frequente di morte nell’ambito delle malat-tie cardiovascolari, con un’incidenza complessiva annuale di 100-200 casi per 100 000 abitanti. L’EP presenta un profilo epidemiologico di difficile definizione: talora decorre in modo asintomatico; spesso non viene diagnosticata o viene ricono-sciuta in modo occasionale; in oltre il 30% dei casi la morte improvvisa rappresenta la prima ed unica modalità di presen-tazione; in più della metà delle morti causate da EP, questa non viene diagnosticata in vita. Questi succinti dati numerici ci dicono quanto importante sia il suo riconoscimento in vita al fine di una terapia tempestiva ed efficace.

1. Epidemiologia e fisiopatologia: quando iniziare e perché eseguire il follow-up . . . . . . . . . . . . . 69S

2. I risultati dei registri . . . . . . . . . . . . . . . . . 70S 2.1 Il registro ICOPER . . . . . . . . . . . . . . . . 70S 2.2 Il registro IPER . . . . . . . . . . . . . . . . . 71S 2.3 Il registro RIETE . . . . . . . . . . . . . . . . . 71S 2.4 Il registro MASTER . . . . . . . . . . . . . . . 72S 3. Modalità di conduzione del follow-up: tempistica e indicazione

a controlli clinici strumentali e laboratoristici . . . . . . . 72S 3.1 Marcatori biochimici e trombofilia . . . . . . . . . . 73S 3.1.1. Marcatori biochimici . . . . . . . . . . . . 73S 3.1.2 Trombofilia . . . . . . . . . . . . . . . . 73S 3.2 Ecocardiografia . . . . . . . . . . . . . . . . . 74S 3.3 Scintigrafia polmonare, tomografia computerizzata

e risonanza magnetica . . . . . . . . . . . . . . 76S 3.4 Cateterismo destro e valutazione emodinamica . . . . . 77S 3.5 Test funzionali: test del cammino dei 6 min

e test da sforzo cardiopolmonare . . . . . . . . . . 78S 3.6 Valutazione della sindrome post-trombotica . . . . . . 82S 3.6.1 Patogenesi e fattori di rischio . . . . . . . . . 82S 3.6.2 Prevenzione e terapia della sindrome

post-trombotica . . . . . . . . . . . . . . 83S 3.7 Residuo trombotico polmonare e periferico . . . . . . 84S 3.7.1 Trombosi venosa residua degli arti inferiori . . . . 84S 3.7.2 Trombosi residua delle arterie polmonari . . . . . 84S 4. Comorbilità: neoplasie e malattie autoimmuni . . . . . . 84S 4.1 Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84S 4.2 Malattie autoimmuni . . . . . . . . . . . . . . 86S 5. Cenni di terapia medica e chirurgica . . . . . . . . . . 86S 5.1 Farmaci anticoagulanti e antiaggreganti

(terapia tradizionale) . . . . . . . . . . . . . . . 86S 5.1.1 Anticoagulanti . . . . . . . . . . . . . . . 86S 5.1.2 Anticoagulanti parenterali . . . . . . . . . . 87S 5.1.3 Anticoagulanti orali antagonisti della vitamina K . . 87S 5.1.4 Antiaggreganti . . . . . . . . . . . . . . 88S 5.2 Nuovi anticoagulanti nella fase estesa . . . . . . . . 88S 5.3 Filtri cavali: indicazioni e modalità di controllo . . . . . 90S 5.3.1 Indicazioni al filtro cavale . . . . . . . . . . . 91S 5.3.2 Complicanze derivanti dal posizionamento

di filtri cavali . . . . . . . . . . . . . . . 92S 5.3.3 Filtri cavali in pazienti neoplastici . . . . . . . . 92S 5.4 Terapia elasto-compressiva . . . . . . . . . . . . 92S 5.5 Terapia chirurgica dell’ipertensione polmonare

cronica tromboembolica . . . . . . . . . . . . . 93S 5.5.1 Indicazioni all’intervento di endoarterectomia

polmonare . . . . . . . . . . . . . . . . 94S 5.5.2 Tecnica chirurgica . . . . . . . . . . . . . 94S 5.6 Terapia farmacologica dell’ipertensione polmonare

cronica tromboembolica . . . . . . . . . . . . . 95S 6. Aspetti particolari: gestione coordinata dell’anticoagulazione,

caratteristiche e sviluppo di ambulatori dedicati . . . . . . 98S 7. Sviluppi futuri e conclusioni . . . . . . . . . . . . . . 99S 8. Riassunto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99S 9. Appendici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100S10. Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103S

ABBREVIAZIONIEACRONIMIACCP American College of Chest PhysiciansAD atrio destroAHA American Heart AssociationAIOM Associazione Italiana di Oncologia MedicaANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri APA anticorpi antifosfolipidiASPIRE Aspirin to Prevent Recurrent Venous ThromboembolismBENEFiT Bosentan Effects in Inoperable Forms of Chronic

Thromboembolic Pulmonary HypertensionCHEST-1 Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension

Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Trial 1

ing the best antithrombotic strategy and deciding how long therapy should last. During the follow-up period, prognostic stratification should be updated on the basis of new evidences eventually acquired.

Treatment of VTE is mainly based on oral or parenteral anticoagulation. Oral direct inhibitors of coagula-tion represent an interesting new therapy for the acute and extended period of treatment.

Keywords.Deep vein thrombosis; Prognosis; Pulmonary embolism; Venous thromboembolism.

G Ital Cardiol 2016;17(9 Suppl 1):68S-109S

C D’Agostino et al


nuamente propone, prospettando anche con l’ausilio di tabel-le, figure e algoritmi possibili soluzioni mettendo in evidenza ciò che è ragionevolmente certo o controverso o tuttora in fase di definizione.

Il presente documento di posizione dell’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) propone i possibili percorsi diagnostico-terapeutici da perseguire e l’organizzazione assistenziale che di conseguenza dovrebbe essere applicata per garantire al paziente affetto da malattia tromboembolica venosa (TVP ed EP) un’assistenza efficace ed efficiente.

2.IRISULTATIDEIREGISTRI

Mentre per quanto riguarda la fase acuta dell’EP i dati a no-stra disposizione sono numerosi ed hanno permesso di otte-nere miglioramenti nella diagnosi e nel trattamento dell’EP, per quanto riguarda il FU i dati sono ancora limitati. Le linee guida esistenti raccomandano una terapia anticoagulante, in tutti i pazienti con EP, per almeno 3 mesi2,9; le stesse linee guida non forniscono chiare indicazioni sulla frequenza e la durata del FU; generalmente il FU termina con la cessazione della terapia anticoagulante anche se è noto che, nel tempo, dopo un episodio di EP possano manifestarsi complicanze sia trombotiche che non trombotiche10,11.

Analizzare i registri che hanno posto attenzione al FU dell’EP e della TEV può rappresentare un punto di riferimen-to per evidenziare quali siano i principali snodi decisionali da considerare nel percorso successivo ad un evento acuto. I prin-cipali registri prospettici che hanno preso in considerazione il FU dei pazienti con TEV sono quattro: l’ICOPER (International Cooperative Pulmonary Embolism Registry)12 e l’IPER (Italian Pulmonary Embolism Registry)13, che hanno incluso pazien-ti esclusivamente con EP; il RIETE (Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica)14 e il MASTER (Multicenter Ad-vanced Study for a Thromboembolism Registry)15 che hanno considerato pazienti con TVP, EP o entrambe (Tabella 1).

2.1IlregistroICOPERÈ un registro internazionale che ha incluso 2454 pazienti con-secutivi con diagnosi di EP, provenienti da 52 ospedali in 6 pa-esi, tra gennaio 1995 e novembre 1996. I criteri di inclusione sono stati: (a) EP, con o senza sintomi, diagnosticata entro 31 giorni dall’insorgenza dei sintomi; (b) EP maggiore diagnosti-cata all’esame autoptico.

Nel registro è stata accettata la diagnosi di EP effettuata dai singoli Centri partecipanti senza una rivalutazione indi-pendente. All’atto della registrazione l’88.9% (n=2182) dei pazienti erano sintomatici ed emodinamicamente stabili, il 4.2% (n=103) erano emodinamicamente instabili e il 6.9% (n=169) asintomatico. L’età media era di 62.3 anni e il 63% dei pazienti aveva più di 60 anni. Le donne erano poco più della metà (53%).

L’obiettivo principale del registro è stato quello di valutare la mortalità per qualsiasi causa a 3 mesi. Il FU a 3 mesi è stato completato nel 98% dei pazienti. La mortalità a 3 mesi è stata del 17.5%, con la seguente distribuzione: 45.1% attribuibile ad EP; 17.6% ad una neoplasia; 11.8% a morte improvvisa; 11.8% a insufficienza respiratoria; 2.5% ad un’emorragia; 2.5% ad un ictus; 1.3% ad una sindrome coronarica acuta; 7.3% ad altre cause. La percentuale di recidive di EP a 3 mesi è stata del 7.9% (190/2403). In questi pazienti la mortalità è

Negli ultimi anni vi è stato un notevole progresso delle conoscenze di questa patologia, in particolare per quanto riguarda il riconoscimento dell’importanza epidemiologica e clinica, lo sviluppo delle conoscenze fisiopatologiche, la stra-tificazione prognostica in fase acuta, la definizione dell’iter diagnostico appropriato, la sempre più puntuale indicazione all’impiego di farmaci e/o procedure terapeutiche dalla trom-bectomia meccanica alla chirurgica.

Interessante è una recente indagine danese riguardante una popolazione di oltre 120 000 casi di TEV osservati negli anni 1980-2011 che ha documentato un incremento di morta-lità specie nel primo anno dopo la diagnosi, persistente nei 30 anni di follow-up (FU)1. Nell’arco dei 30 anni di osservazione il rischio di morte per TVP a 30 giorni non ha presentato varia-zioni, mentre è apparso ridotto nel caso dell’EP. Ciò potrebbe essere espressione di maggiore attenzione da parte dei medici al problema e/o sviluppo di strategie terapeutiche più efficaci.

Le scelte decisionali mediche sono sempre più supporta-te dalla pubblicazione di linee guida internazionali2 periodi-camente aggiornate e contestualizzate a livello nazionale3,4 indirizzate essenzialmente alla fase acuta della patologia. Risalta, invece la mancanza di un analogo contributo dedi-cato alla fase post-acuta e di FU. Anche le linee guida euro-pee del 20142, come sottolineato da Rugolotto e Favretto5 in un recente editoriale, “non offrono indicazioni specifiche, riflettendo in ciò non solo la limitatezza dei dati di letteratura ma anche la reale pratica clinica in cui i pazienti affetti da EP acuta non sono spesso inseriti in percorsi strutturati di FU clinico-strumentale, né precoce né a medio-lungo termine”.

Viene segnalato che oltre la metà di pazienti dopo un episodio di EP trattata tra i 6 mesi e i 3 anni lamenta la sen-sazione di una situazione peggiorata per il senso di dispnea soggettiva e di ridotta tolleranza allo sforzo, connotata dalla performance fisica valutata con il test del cammino, associata a più alti valori basali di pressione in arteria polmonare e da segni di disfunzione ventricolare destra6.

Come predittori indipendenti di dispnea da sforzo nel FU a lungo termine vengono annoverati: la comorbilità cardiopol-monare, l’età avanzata, un elevato indice di massa corporea, la storia di fumo; detti fattori avrebbero più valore rispetto alla sede del trombo o alla causa di embolia polmonare7. Rimane imprecisato il ruolo del cosiddetto “diagnostic delay”, cioè dell’intervallo talora di qualche giorno tra l’esordio dei sintomi e la diagnosi di EP ed ovviamente della terapia8.

Alla dimissione la stratificazione prognostica effettuata nella fase acuta dovrebbe essere riformulata alla luce sia del-la gravità/estensione dell’EP sia della patologia associata, ac-quisendo informazioni definitive su estensione del processo, presenza o persistenza di TVP, compromissione emodinamica e/o dilatazione del ventricolo destro (VD), eventuale presenza di trombofilia o di patologie associate. Questi dati consento-no di orientare, individualizzandola, la proposta terapeutica finalizzata alla prevenzione delle recidive, all’abbattimento del rischio emorragico, al precoce riconoscimento dell’evolu-zione verso l’ipertensione polmonare, al monitoraggio della sindrome post-trombotica (PTS) agli arti inferiori in presenza di concomitante TVP, consentendo anche una pianificazione degli esami clinici e strumentali da proporre al paziente oltre che la formulazione di un’ipotesi di durata del trattamento.

Con queste premesse è nata l’idea di colmare una lacu-na presente in letteratura e offrire alla comunità medica una risposta ai quesiti che l’attività clinica in questo ambito conti-



l’uscita dal FU sono stati l’età ≥90 anni e il reclutamento dei pazienti da un reparto di Medicina.

In conclusione, quale dato saliente, è emerso che mentre la mortalità nel breve termine è dipesa dal grado di instabilità emodinamica alla presentazione, la prognosi sul lungo termi-ne è invece risultata indipendente dalla gravità clinica dell’e-pisodio acuto. L’outcome è difatti risultato associato allo stato patologico sottostante all’embolia, con esito particolarmente sfavorevole per i pazienti con una neoplasia, sia nota, sia dia-gnosticata al momento del ricovero.

2.3IlregistroRIETESi tratta di un registro prospettico, informatizzato, multicen-trico ed internazionale, ancora in corso, che include pazienti con TEV (TVP, EP, o TVP+EP) con lo scopo di raccogliere ed analizzare dati provenienti dal mondo reale sul trattamen-to e il FU di tali pazienti, per migliorarne il trattamento e la prognosi. Sono stati inclusi consecutivamente pazienti con TEV sintomatico confermato da un test obiettivo (venogra-fia, eco-Doppler venoso o pletismografia con impedenza per sospetta TVP; angiografia polmonare, scintigrafia polmonare (SP), angio-tomografia polmonare per sospetta EP). I pazienti sono stati trattati secondo la pratica clinica di ogni Centro; è stato previsto un FU di almeno 3 mesi dopo la diagnosi iniziale, ma non è stato posto un limite alla durata del FU suc-cessivo. Nel primo articolo pubblicato, il 26% dei pazienti con TEV presentava almeno uno dei criteri di esclusione utilizzati dai trial clinici sulla terapia antitrombotica, per la randomizza-zione; questi pazienti risultavano poi avere un più alto tasso di EP ed emorragie fatali rispetto ai pazienti senza criteri di esclusione.In altri lavori è stato analizzato il rischio emorragi-co: l’età dei pazienti era associata ad un aumento del rischio di emorragie fatali nei primi 3 mesi;ogni 10 anni di età l’odds ratio (OR) aumentava di 1.37 (intervallo di confidenza [IC] 95% 1.12-1.67).

Sono stati valutati i pazienti con cancro; su un totale di 14 391 pazienti arruolati nel 2006, 2945 (20%) avevano un cancro attivo. Nei pazienti con cancro le EP fatali e le emorra-gie fatali sono state, nei primi 3 mesi, rispettivamente 2.6% e 1%, significativamente più alte rispetto ai pazienti senza can-cro (1.4% e 0.3%). L’insufficienza renale, le metastasi, una recente emorragia maggiore e una recente immobilizzazione sono risultate fattori di rischio indipendenti per un aumento sia del rischio di EP fatale che di emorragia fatale.

stata del 33.7% (n=64) a 14 giorni e del 46.8% (n=89) a 3 mesi. L’analisi statistica ha mostrato che alcuni fattori erano associati, in modo statisticamente significativo, ad un aumen-to del rischio di morte quali: età ≥70 anni, cancro, broncop-neumopatia cronica ostruttiva, scompenso cardiaco, pressio-ne arteriosa sistolica ≤90 mmHg, frequenza respiratoria ≥20/min ed un’ipocinesia a carico del VD all’ecocardiogramma. La presenza di ipocinesia a carico delVD ha raddoppiato il rischio di morte a 3 mesi.

Gli autori hanno concluso che l’EP rimane una patologia con un’elevata mortalità e che l’ipocinesia del VD, identificata mediante esame ecocardiografico, è risultata essere un nuovo ed importante fattore prognostico negativo.

2.2IlregistroIPERIl registro informatizzato, multicentrico, nazionale ha incluso pazienti con EP di variabile gravità, ricoverati nei reparti ospe-dalieri di 49 Centri italiani (58% reparti di cardiologia e 42% di medicina con il proposito di: (a) descrivere le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti con EP; (b) descrivere le strategie per la diagnosi, la stratificazione prognostica e la terapia; (c) raccogliere prospetticamente dati sull’andamento clinico durante la fase ospedaliera e nel FU.

L’arruolamento, iniziato nell’agosto 2006, si è conclu-so nell’agosto 2010; il FU di 4 anni si è concluso nell’ago-sto 2014. Sono stati arruolati 1716 pazienti (età media 70 ± 15 anni, 43% uomini e 57% donne); di questi, 116 (6.8%) sono deceduti nella fase intraospedaliera. Dei 1600 pazienti sopravvissuti al ricovero ospedaliero, i dati del FU a 12 mesi si sono resi disponibiliin 656 (41% dei sopravvissuti, età media 69 ± 15 anni, 42% uomini e 58% donne). Il 75% dei pazienti che è stato sottoposto a FU proviene da soli 5 Centri su 49 (3 di Cardiologia e 2 di Medicina). I pazienti deceduti tra la dimissione e 12 mesi sono stati 84 (12.8%). I fattori di rischio statisticamente associati alla mortalità sono stati: l’incremento di età per decade, la neoplasia nota, la neoplasia diagnosti-cata durante il ricovero e la condizione di sottopeso (indice di massa corporea <20 kg/m2). Considerando la distinzione tra EP provocata e non provocata, si sono individuati tassi di mortalità, rispettivamente, del 16.1% e 3% (p<0.001). Nel gruppo delle EP provocate il 53.2% dei decessi era dovuto a neoplasia contro lo 0% nel gruppo delle EP non provocate, mentre i decessi per eventi aterosclerotici sono stati rispetti-vamente il 6.3% e il 60%. I fattori che hanno condizionato

Tabella1. Sintesi dei principali registri sul tromboembolismo venoso.

Studio Tipologiadistudio

N.pazienti Follow-up Età Criteridiinclusione

ICOPER12 Multicentrico internazionale

2454 3 mesi Età media: 62.3 (range 4 mesi-99 anni)

EP (con o senza sintomi) diagnosticata entro 31 giorni dall’insorgenza dei sintomi oppure una EP maggiore diagnosticata all’esame autoptico

IPER13 Multicentrico nazionale

1716 4 anni Donne: 72 ± 15Uomini: 68 ± 15

Pazienti >18 anni con EP confermata

RIETE14 Multicentrico internazionale

47 499 (EP 50%) Indefinito Donne: 69 ± 17Uomini: 66 ± 16

Pazienti con EP/TVP o entrambe confermate

MASTER15 Multicentrico nazionale

2119 (EP+TVP oEP 27.3%)

2 anni Età media 59 ± 3 Pazienti >18 anni con EP/TVP o entrambe confermate

EP, embolia polmonare; TVP, trombosi venosa profonda.



La mortalità dei pazienti che hanno avuto recidive di TEV è stata del 16.5%, rispetto al 4.2% dei pazienti senza recidiva di TEV (p<0.001). I dati riguardanti le emorragie, la sindrome post-trombotica, l’incidenza di cancro e di trombosi arteriosa sono stati ottenuti in 1883 pazienti.Le emorragie si sono avu-te nell’1.7% durante trattamento con eparina e nel 2.7% du-rante terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (OR 0.6). L’incidenza di emorragie maggiori è stata del 2.5%: 5.5% nei pazienti con cancro noto od occulto; 1.8% nei pazienti senza cancro. L’incidenza di PTS è stata del 9.7% (182/1883): 25% nei pazienti con cancro e 5.9% in quelli senza cancro. Fattori di rischio indipendenti sono risultati: il trattamento ospedalie-ro e il cancro.

L’incidenza cumulativa di un cancro diagnosticato durante il FU è stata dell’1.3% (25/1883). L’incidenza cumulativa di complicanze aterotrombotiche è stata dell’1.1% (20/1883). Il cancro è risultato un fattore indipendente di rischio di infarto (OR 3.5), ed un pregresso TEV di un evento aterotrombotico (OR 2.8).

SintesiI dati salienti emersi dai quattro registri sono:

• la disfunzione del VD risulta, nel breve periodo, un impor-tante fattore prognostico negativo;

• la mortalità nel breve termine risulta legata al grado di in-stabilità emodinamica alla presentazione, mentre la pro-gnosi sul lungo termine risulta indipendente dalla gravità clinica dell’episodio acuto;

• i pazienti con cancro, nei primi 3 mesi, hanno più EP fatali ed emorragie rispetto ai pazienti senza cancro;

• i pazienti con insufficienza renale hanno un aumento di fre-quenza sia di EP fatali che di emorragie fatali, ma il rischio di EP fatale supera il rischio di emorragie fatali;

• nelle donne in gravidanza gli episodi di TEV si manifestano prevalentemente nel primo trimestre, suggerendo che, quando indicata, la profilassi va iniziata in questa fase della gravidanza;

• nei pazienti con TEV risultano predittori di morte, nel lun-go periodo, il cancro, la trombosi ileo-cavale e un tratta-mento prolungato con eparina.

3.MODALITÀDICONDUZIONEDELFOLLOW-UP:TEMPISTICAEINDICAZIONEACONTROLLICLINICISTRUMENTALIELABORATORISTICI

I risultati dei registri e l’esperienza clinica quotidiana inducono a ritenere che gli obiettivi principali da perseguire nel FU sono:

– individuare e prevenire il rischio di recidiva tromboembolica, – valutare il rischio cardiovascolare globale, – definire la durata e il tipo di terapia anticoagulante, – stabilire il rischio di emorragia, – individuare l’ipertensione polmonare cronica tromboem-

bolica (IPCTE; gruppo 4 secondo la classificazione dell’Or-ganizzazione Mondiale della Sanità [WHO]),

– monitorare la PTS agli arti inferiori in presenza di TVP con-comitante,

– identificare come possibile concausa etiologica la presen-za di un cancro o di una condizione pro-trombotica.

Per quanto riguarda i pazienti obesi,i dati provenienti dal registronon hanno dimostrato una differenza nelle recidive emboliche in questi pazienti, ma hanno evidenziato una mor-talità nettamente inferiore rispetto ai pazienti normopeso.

I pazienti con insufficienza renale hanno dimostrato un aumento di frequenza sia di EP fatali che di emorragie fata-li, ma il rischio di EP fatale è risultato superiore al rischio di emorragie fatali. Pertanto gli autori hanno concluso che nei pazienti con insufficienza renale va attuata un’anticoagula-zione completa.

Nelle donne in gravidanza i dati del registro hanno ripor-tato che il 40% degli episodi di TEV si sono manifestati nel primo trimestre, suggerendo che, quando indicata, la profilas-si va iniziata in questa fase della gravidanza. Inoltre, nessuna paziente trattata ha manifestato emorragie prima del parto; dopo il parto il rischio di emorragie maggiori (5.6%) è stato superiore al rischio di recidive di EP (1.4%).

Gli autori del registro RIETE hanno prodotto alcuni pun-teggi per identificare il rischio emorragico ed hanno inoltre confrontato la validità del Pulmonary Embolism Severity In-dex (PESI) e del Simplified Pulmonary Embolism Severity Index (sPESI) nella stratificazione prognostica, non rilevando diffe-renze tra i due score.

2.4IlregistroMASTERRegistro informatizzato, prospettico, multicentrico, italiano che ha incluso 2119 pazienti con TEV confermato (1541 con TVP, 206 con EP e 372 con EP+TVP) con un FU di 24 mesi e con l’obiettivo di ottenere informazioni sull’andamento clini-co di questi pazienti. Quasi tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento anticoagulante per almeno 6 mesi.

I dati di FU sulla mortalità sono stati ottenuti in 2021 pazienti (95.4%): la mortalità totale è stata del 4.55%; dell’1.43% nei pazienti con TEV non provocato, del 20.3% nei pazienti con neoplasia e dell’1.73% nei pazienti con TEV associato a fattori di rischio temporanei. All’analisi statisti-ca sono risultati essere fattori prognostici indipendenti di morte: le neoplasie (hazard ratio [HR] 7.2), il trattamento protratto con eparina (HR 2.5), il trattamento intraospe-daliera del TEV (HR 2.0), fatto probabilmente dovuto alle peggiori condizioni cliniche dei pazienti ricoverati rispetto a quelli trattati ambulatoriamente, la trombosi iliaco-cavale (HR 1.7); l’uso di calze elastiche si è associato ad una ridotta mortalità (HR 0.6). Non sono emerse differenze di mortalità tra i pazienti con EP e TVP.Per quanto riguarda le recidive i dati analizzabili hanno riguardato 1988 pazienti (93.8%); 124 (3.63%) pazienti hanno manifestato almeno una recidi-va di TEV, 101 pazienti (81.5%) hanno avuto una TVP e 23 pazienti (18.5%) un’EP. La frequenza delle recidive è stata: 4.5% nei pazienti con TEV non provocato, 4.8% nei pazienti con cancro e 2.06% nei pazienti con TEV associato a fattori di rischio temporanei. I pazienti con EP come evento indice hanno avuto come recidiva l’EP nel 2.7% e la TVP nel 2.7% dei casi; i pazienti con TVP come evento indice hanno avuto come recidiva l’EP nello 0.6% e la TVP nel 6.0% dei casi. Il tipo di evento indice è risultato essere il fattore predittivo più forte sul tipo di recidiva (OR 10.7). Fattori di rischio per le recidive di TEV sono risultati essere il sesso maschile (HR 1.7) e il cancro (HR 1.6). La presenza di fattori di rischio tempo-ranei è risultata associata ad una significativa riduzione delle recidive di TEV (HR 0.4).



Sintesi• La misurazione del D-dimero (marker bioumorale di iper-

coagulabilità), effettuata dopo 1 mese o meglio ancora se-rialmente entro i primi 3 mesi dalla sospensione dell’antico-agulazione, consente di stratificare il rischio individuale di recidiva e di raccomandare un’anticoagulazione indefinita nei soggetti con D-dimero alterato ed invece di sospendere definitivamente l’anticoagulazione nei soggetti con risultato persistentemente normale.

3.1.2 TrombofiliaIl TEV è una patologia multifattoriale. Tra i vari potenziali fat-tori di rischio occorre distinguere quelli temporanei (reversi-bili), quali chirurgia, immobilizzazione, gravidanza/puerperio, ecc., da quelli persistenti (irreversibili). Questa distinzione è importante poiché il rischio di recidiva è più basso quando il TEV è stato associato ad un fattore reversibile. Le alterazioni trombofiliche ereditarie sono fattori persistenti e si stima che siano presenti nel 5-10% della popolazione generale e nel 40% circa dei soggetti affetti da TEV. Occorre anche consi-derare le alterazioni trombofiliche acquisite, quali la presenza di livelli aumentati di anticorpi antifosfolipidi (APA) e del fe-nomeno lupus anticoagulant (LAC), o di iperomocisteinemia.

Vi è sicura evidenza che le alterazioni trombofiliche eredi-tarie hanno una diversa penetranza clinica, con un rischio più elevato in caso di deficit degli inibitori fisiologici (antitrombina, proteina C o proteina S), o in caso di presenza di mutazione omozigote del fattore V Leiden o della mutazione G20210A della protrombina, oppure in caso di doppia eterozigosi o di difetti multipli. Le suddette alterazioni sono comunque piut-tosto rare, mentre invece molto più frequenti sono le muta-zioni in eterozigosi del fattore V Leiden o della protrombina, che si accompagnano ad un rischio molto minore21.

In linea generale, la presenza o meno di trombofilia non modifica l’approccio terapeutico relativamente alla fase acu-ta del TEV. È tuttora oggetto di discussione se la trombofilia possa o debba influenzare il trattamento di lunga durata del TEV e, conseguentemente, se sia utile o meno indagare per trombofilia i pazienti con un primo TEV dopo la fase acuta del trattamento, specie per valutare il rischio di recidiva.

Alcuni autori non vedono vantaggi di rilievo nell’eseguire tali indagini22-24, altri invece le supportano, soprattutto sot-tolineando che l’incremento del rischio di recidiva associato ai difetti degli inibitori e alla presenza di alterazioni multiple deve influenzare la durata del trattamento anticoagulante e pertanto le indagini sono indicate per individuare i portatori di queste alterazioni25,26.

In linea generale, è sconsigliabile uno screening eseguito in modo generalizzato, che è invece indicato in soggetti con una familiarità positiva per TEV o con patologia ricorrente.

I test da eseguire, come pure la tempistica opportuna per eseguire le indagini sono indicati nella Tabella 2.

Sintesi• Quando eseguire i test:

– i test genetici per la ricerca delle mutazioni, il dosaggio de-gli antifosfolipidi e dell’omocisteina possono essere effettua-ti in qualsiasi momento indipendentemente dalle terapie anticoagulanti eventualmente in corso.

Per la conduzione del FU è dunque necessario identifi-care i principali indicatori di evoluzione e le più adeguate tempistiche.

3.1Marcatoribiochimicietrombofilia

3.1.1. Marcatori biochimiciPer il FU dei pazienti con EP è decisamente rilevante valuta-re la durata più opportuna della terapia anticoagulante in quanto tutti i TEV hanno tendenza a recidivare. Il rischio di recidiva è maggiore nei casi in cui l’evento sia stato “non provocato”, cioè non associato ad un fattore di rischio ri-muovibile, quale chirurgia, gessi, immobilizzazione, ecc. Sappiamo inoltre che i pazienti che hanno sofferto di una prima EP recidivano spesso presentando una nuova EP, cor-rendo pertanto un rischio maggiore rispetto a quanti hanno avuto una presentazione come TVP. Infine va ricordato che nel caso di EP isolata viene anche a mancare il fattore di va-lutazione del rischio rappresentato dalla persistenza o meno di residuo trombotico venoso, come è invece possibile nei casi di TVP, fattore che può essere di riferimento nei casi di TVP. Non sembra ragionevole proporre un’anticoagulazione a tempo indefinito per tutti i casi di EP, in quanto l’indica-zione ad un’anticoagulazione indefinita (trattamento estre-mamente efficace) deve essere valutata sulla base del rischio individuale di recidiva ed anche di quello emorragico che, in misura maggiore o minore, è comunque inevitabilmente associato all’anticoagulazione.

Gli studi disponibili e le linee guida ci dicono che in tutti i casi il trattamento anticoagulante deve avere una durata non inferiore a 3 mesi (ragionevolmente 3-6 mesi). Questa durata è sufficiente nei casi di TEV provocato da fattore rimuovibile, ma può non essere sufficiente per gli even-ti cosiddetti “non provocati”. Una visita di FU dopo 3-6 mesi di anticoagulazione appare raccomandabile in tutti i casi. A quel punto occorre una valutazione del pazien-te, dei suoi fattori di rischio personali (obesità, trombofilia nota, eventi precedenti, ecc.) e del tipo di evento occorso (provocato o non provocato). Si ritiene prudente evitare di sospendere l’anticoagulazione in un paziente con EP e con presentazione clinica particolarmente grave (shock, ipotensione prolungata), o con persistente condizione di ipertensione polmonare. Negli altri casi, la misurazione dei D-dimeri plasmatici risulta vantaggiosa in quanto consente di discriminare pazienti con basso rischio (<5% per anno) nei quali l’anticoagulazione può essere sospesa, da pazienti con rischio più elevato che meritano un trattamento pro-lungato. Due metanalisi recenti16,17 hanno confermato che risultati alterati del D-dimero misurati dopo circa 1 mese dalla sospensione dell’anticoagulazione sono associati ad un rischio di recidiva significativamente aumentato. Due score sono stati proposti per valutare il rischio individua-le di recidiva dopo un primo episodio di TEV, ed entrambi includono il risultato della misurazione del D-dimero dopo circa 1 mese dalla sospensione18,19. Più recentemente20, uno studio di management ha dimostrato che la misura-zione seriale durante i primi 3 mesi dalla sospensione della terapia anticoagulante consente di identificare quanti han-no un rischio molto basso di recidiva (inclusi anche pazienti con EP isolata o associata a TVP) e che dopo la sospensione dell’anticoagulazione hanno avuto di fatto un’incidenza molto bassa di recidive (3% pazienti/anno).



scarsa di un tale approccio, che potremo definire di “scree-ning”27,28. Secondo questi autori, sarebbe invece utile selezio-nare i casi da studiare sulla base di dati clinici, primo fra tutti la presenza di dispnea, qualora tale sintomo non abbia già condotto il paziente dal medico e questi non abbia già consi-gliato un iter diagnostico adeguato, prima della data prevista del controllo ecocardiografico di screening.

Sembra invece ragionevole assumere un atteggiamento intermedio fra queste due posizioni. Innanzitutto appare op-portuno che ogni paziente in cui è formulata la diagnosi di EP a rischio intermedio esegua in fase acuta un esame eco-cardiografico. Questo servirà ad attribuire il corretto inqua-dramento prognostico soprattutto per i pazienti a non alto rischio, discriminando quelli a reale “basso rischio” in cui non è presente alcuna disfunzione cardiaca da coloro che all’esor-dio presentano disfunzione (rischio intermedio)2.

Dovrebbe inoltre essere eseguito un esame ecocardiografi-co alla dimissione qualora, in fase acuta, sia stata rilevata una disfunzione ventricolare destra e/o un aumento della pressione arteriosa polmonare sistolica (PAPs). I pazienti che alla dimis-sione continuino a presentare le alterazioni ecocardiografiche sopra descritte andrebbero sottoposti a un controllo ecocar-diografico a distanza, mentre, in assenza di recidive emboliche dopo il ricovero, appare superfluo controllare con ecocardio-grafia i pazienti che, alla dimissione, abbiano cavità cardiache di destra e pressione polmonare normali. Per quanto riguarda la tempistica degli esami, occorre valutare la sintomatologia alla dimissione: se le alterazioni ecocardiografiche si associa-no a dispnea per sforzi lievi o moderati, il paziente andrebbe rivalutato clinicamente ed ecocardiograficamente entro 3 mesi dalla dimissione; in assenza di sintomi, la data del controllo po-trebbe fissata essere tra 3 e 6 mesi, periodo in cui considerare parimenti l’eventuale interruzione dell’anticoagulante orale. La persistenza di segni ecocardiografici di probabile ipertensione polmonare dopo i primi 3 mesi dall’episodio acuto depone per una condizione probabilmente cronicizzata (secondaria all’e-vento indice o preesistente ad esso) e difficilmente reversibile. I controlli successivi al primo ed altri eventuali approfondimenti andranno programmati sulla base della sintomatologia riferita e dell’entità dell’ipertensione polmonare.

Per quanto riguarda il terzo quesito, cioè quali parametri ecocardiografici considerare e con quali cut-off, occorre ricor-dare che l’unico esame universalmente riconosciuto affidabile per la stima esatta della pressione arteriosa polmonare è il ca-teterismo cardiaco destro. Tale esame, tuttavia, viene eseguito in una esigua minoranza di casi29 e l’ecocardiografia rimane l’esame più comunemente eseguito per una stima approssi-mativa della PAPs, nonostante i suoi riconosciuti limiti legati a vari fattori, in primis l’esperienza dell’operatore e l’ecogenici-tà del singolo paziente.

La Società Europea di Cardiologia (ESC) ha suggerito, nel 2009, i criteri ecocardiografici (da essa stessa definiti arbitrari) per la stima della PAPs. Tali criteri si basano (a) sulla misura della velocità di picco del jet dell’insufficienza tricuspidale (e del gradiente di pressione tra VD e atrio destro [AD] da cui si deriva la stima della PAPs aggiungendo 5 mmHg, a prescin-dere dal comportamento della vena cava inferiore), e (b) sulla presenza di alcune variabili ecocardiografiche bidimensionali compatibili con un’ipertensione arteriosa polmonare (IAP)30. Sono state, in sintesi, identificate tre categorie:

1. pazienti con IAP improbabile, se gradiente VD-AD ≤31 mmHg (o velocità di picco del jet dell’insufficienza tricu-

– Il dosaggio dei fattori vitamina K-dipendenti proteina C e proteina S non può essere fatto durante terapia con AVK.

– Tutti i test funzionali per trombofilia (antitrombina, proteina C, proteina S, ricerca di LAC, resistenza alla proteina C atti-vata) non devono essere eseguiti durante terapia con i nuovi anticoagulanti orali diretti a causa del loro effetto aspecifico sui test funzionali e conseguenti risultati inaffidabili.

– La gravidanza altera i livelli di proteina C (aumentati) e di proteina S (ridotti).

• I test non vanno di norma eseguiti:

– durante la fase acuta del TEV (possibili effetti di consumo di anticoagulanti fisiologici),

– in corso di terapia anticoagulante,

– durante la gravidanza.

• I test vanno di norma eseguiti:

– a distanza di almeno 3 mesi dall’evento trombotico acuto,

– dopo definitiva o temporanea sospensione del trattamento anticoagulante (da almeno 15 giorni per gli AVK, da almeno 48h per gli anticoagulanti orali diretti e per l’eparina e derivati).

• Si sconsiglia di eseguire screening parziali.

3.2EcocardiografiaNel corso del FU dei pazienti affetti da EP è essenziale identifi-care coloro che presentano segni compatibili con un aumento della pressione polmonare. Tale compito appare teoricamente rilevante, in considerazione del fatto che l’IPCTE rappresen-ta l’unica forma trattabile con intervento chirurgico, spesso risolutivo di sintomi e segni. A fronte di tale dato di fatto, va comunque rilevato che non esiste ancora una precisa codifica riguardo a:

– quali pazienti sottoporre al FU ecocardiografico, – a quale distanza di tempo dall’episodio acuto, e con quali

intervalli successivi, – quali parametri ecocardiografici considerare e con quali

cut-off, – quali ulteriori esami diagnostici intraprendere in caso di

ipertensione polmonare tromboembolica possibile o pro-babile all’ecocardiografia.

Per quanto riguarda il primo quesito, vi è chi sostiene, sulla base di studi prospettici, che non sia conveniente sotto-porre in maniera indiscriminata tutti i pazienti sopravvissuti ad un’EP ad esami ecocardiografici seriati, a causa della resa assai

Tabella2. Alterazioni trombofiliche da ricercare.

Dosaggio Ricerca

Antitrombina Mutazione fattore V Leiden

Proteina C Mutazione G20210A della protrombina

Proteina S Fenomeno lupus anticoagulant

Omocisteina

Anticorpi antifosfolipidi (anti-cardiolipina e anti-beta2-glicoproteina 1)



ca della PAPs ecocardiografica con cateterismo cardiaco nella stragrande maggioranza dei casi sospetti, tuttavia è emerso che i pazienti più severamente compromessi dal punto di vista clinico appartenevano esclusivamente al gruppo con EP pro-babile al FU: 2 pazienti operati di endoarterectomia polmona-re (EAP) e uno in ossigeno-terapia domiciliare.

Venendo infine al quarto aspetto, è opinione comune che una SP perfusoria dovrebbe sempre accompagnare una dia-gnosi ecocardiografica di IAP possibile o probabile. Tale esame infatti permette una valutazione semiquantitativa dell’estensio-ne del difetto di perfusione polmonare e consente di meglio valutare il significato di possibili IAP all’ecocardiografia (quando il gradiente VD-AD si colloca tra 32 e 45 mmHg), specie nelle persone anziane e asintomatiche, evitando false diagnosi di IAP. Nei pazienti sintomatici per dispnea, con estesi difetti di perfu-sione alla SP e gradiente VD-AD >32 mmHg all’ecocardiogra-fia, andrebbe sempre proposto il cateterismo cardiaco destro per una stima esatta della pressione, delle resistenze polmonari e dell’indice cardiaco in vista di un possibile intervento chirurgi-co di EAP. Tale intervento è risultato efficace nella maggioranza dei casi nel ripristinare normali regimi pressori nel piccolo circo-lo e nel recupero della funzione del VD, consentendo un chiaro miglioramento della qualità di vita e della sopravvivenza34.

Sintesi• L’esame ecocardiografico si prefigge di individuare i pazien-

ti che, dopo un episodio acuto di EP, presentano segni Dop-pler e/o bidimensionali di ipertensione polmonare. Per una misura esatta delle pressioni e resistenze nel piccolo circolo è comunque necessario il cateterismo cardiaco destro

• Un esame ecocardiografico andrebbe sempre eseguito, al-meno in dimissione, per valutare la persistenza di segni di IAP e pianificare, in tal caso, un esame di controllo a distan-za di circa 3-6 mesi.

spidale ≤2.8 m/s) e assenza di altre anomalie bidimensio-nali compatibili con IAP;

2. pazienti con IAP possibile, se gradiente VD-AD ≤31 mmHg (o velocità di picco del jet dell’insufficienza tricuspidale ≤2.8 m/s) ma presenza di anomalie compatibili con IAP oppure gradiente VD-AD compreso tra 32 e 45 mmHg ( o velocità di picco del jet dell’insufficienza tricuspidale tra 2.9 e 3.4 m/s), con o senza altre anomalie compatibili;

3. pazienti con IAP probabile, se gradiente VD-AD >45 mmHg (o velocità di picco del jet dell’insufficienza tricuspidale >3.4 m/s), con o senza anomalie compatibili con IAP.

Le linee guida ESC 201531 hanno sostituito i termini di IAP improbabile, possibile o probabile con quelli di IAP a bassa, intermedia o ad alta probabilità, rispettivamente. Esse hanno inoltre valorizzato la stima del gradiente VD-AD, piuttosto che della PAPs e meglio dettagliato i parametri ecocardiografici bidimensionali suggestivi di ipertensione polmonare, sugge-rendone i cut-off, sulla scorta delle indicazioni della European Association of Cardiovascular Imaging32.

In un FU ecocardiografico di 12 mesi in 286 pazienti, fa-centi parte della casistica arruolata nel registro italiano IPER e sottoposti ad un primo esame ecocardiografico entro 24h dal ricovero33 si documentava che un gradiente VD-AD >45 mmHg. nel FU (IAP probabile) era presente solamente in una ristretta percentuale di casi (2% del totale) e che tutti questi appartenevano esclusivamente al gruppo con gradiente >45 mmHg all’ecocardiografia basale. All’interno di questo grup-po, quelli che mantenevano un gradiente >45 mmHg. nel FU erano il 6% (6/97 casi). Nessun paziente senza insufficienza tricuspidale o con un gradiente VD-AD ≤45 mmHg. al basale era inquadrabile tra quelli con probabile IAP nel FU. I pazien-ti che al FU avevano un ecocardiogramma compatibile con una IAP possibile erano invece l’8% del totale e provenivano esclusivamente dai gruppi con IAP probabile o possibile al ba-sale (Figura 1). Pur non essendo stato possibile avere la verifi-

PRESENZA DI INSUFFICIENZA TRICUSPIDALE ALL’ECOCARDIOGRAMMA BASALE = 240 PAZIENTI

IAP PROBABILE IAP POSSIBILE IAP IMPROBABILE

B gradiente VD-AD> 45 mm Hg= 97 casi

gradiente VD-AD 32-45 mm Hg= 93 casi

gradiente VD-AD<32 mm Hge nessun segno di DVD = 50 casi

grad. > 45= 6

grad. 32-45= 16

grad.<32= 57

No ITR= 18

ASSENZA DI INSUFFICIENZA TRICUSPIDALE ALL’ECOCARDIOGRAMMA BASALE = 46 PAZIENTI

grad. VD-AD>45mmHg= 0 casi

No ITR= 17 casi

grad. VD-AD 32-45mmHg= 0 casi

grad. VD-AD<32mmHg= 29 casi

grad.<32= 35

No ITR= 15

grad. 32-45= 8

grad.<32= 53

No ITR= 32

FU

FU

Figura1.Andamento della pressione sistolica polmonare (espressa come gradiente pressorio ventricolo destro-atrio destro) in 286 pazienti sopravvissuti a un episodio di embolia polmonare acuta e valutati con ecocardiografia entro 24h dal ricovero e dopo 12 mesi. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi in base alla presenza o all’assenza di insufficienza tricuspidale all’ecocardiografia basale.B, basale; DVD, disfunzione ventricolare destra; FU, follow-up; IAP, ipertensione arteriosa polmonare; VD-AD, gradiente di pressione tra ventricolo destro e atrio destro.



ti ha avuto nei 3 mesi successivi eventi clinici tromboembolici. A 6 mesi, come da protocollo, 64 pazienti sono stati sottoposti a V/Q scan: 53 (82%) hanno mostrato una completa normalizza-zione della perfusione polmonare. Sulla base di questi risultati Begic et al. propongono di inserire la SP nell’albero decisiona-le per stabilire la durata ottimale della terapia anticoagulante dopo EP. Infatti nei pazienti con EP provocata e senza cancro né trombofilia non è stabilito con certezza se la terapia di preven-zione secondaria debba durare 3, 6 o 12 mesi. Viene proposto di sospendere la terapia anticoagulante quando al terzo mese di FU se la SP evidenzi completa normalizzazione della perfu-sione polmonare e non vi siano altre cause che consiglino la sua prosecuzione, come per esempio EP non provocate o presenza di cancro attivo o di trombofilia.

In questo studio la percentuale di completa normalizza-zione della perfusione polmonare è risultata particolarmente elevata (72% a 3 mesi, 82% a 6 mesi). Un precedente lavoro degli stessi autori37 aveva evidenziato risultati sostanzialmen-te analoghi: risoluzione completa dei difetti di perfusione del 43% alla seconda settimana dopo EP e del 70% a 3 mesi di FU. Inoltre, in questo stesso studio, i pazienti con difetto per-sistente di perfusione mostravano una tendenza allo sviluppo di ipertensione polmonare nel FU successivo.

Questo risultato è in linea con studi precedenti: Stein et al.38 hanno riscontrato, con la TC, l’81% di completa nor-malizzazione della perfusione polmonare dopo 28 giorni; ma discordante dai risultati di altri studi: Miniati et al.39 con SP planare hanno evidenziato a 1 anno completa normalizzazio-ne della perfusione polmonare nel 65% di 320 pazienti con EP certa; Wartski et al.40 a 3 mesi hanno trovato completa normalizzazione solo in 53 pazienti su 157 (34%), pur non avendo nessun paziente alcun disturbo soggettivo; Sanchez et al.41 in una serie prospettica di 254 pazienti con EP certa hanno evidenziato con V/Q scan in un FU mediano di 12 mesi la presenza di difetti di perfusione in 73 pazienti (29%); e Nijkeuter et al.42 nella loro analisi sistematica di studi di ima-ging con V/Q scan o TC per valutare la presenza di difetti di perfusione nel FU dopo EP hanno trovato persistenza di difetti nell’87% dei pazienti a 8 giorni dall’evento acuto, nel 68% dopo 6 settimane, nel 65% dopo 3 mesi, nel 57% dopo 6 mesi e ancora nel 52% dopo 11 mesi.

Nel già citato studio di Begic et al.36, come del resto anche in quello di Meneveau et al.35, la persistenza di difetti di perfu-sione polmonare si associava ad una maggior incidenza di re-cidiva di EP. Anche nello studio di Alhadad et al.43 la ricorrenza di EP è risultata più frequente nei pazienti con persistenza di difetti di perfusione nel FU. In particolare Alhadad et al. han-no osservato che tra i 227 pazienti con EP certa, seguiti per 47 ± 24 mesi, 37 (16%) hanno avuto recidiva di EP dopo il se-condo controllo scintigrafico; 34 di questi 37 (92%) mostra-vano a quel controllo ancora presenza di difetti di perfusione. In questo studio sono risultati predittori di recidiva embolica anche l’età avanzata e il sesso femminile. La conclusione degli autori era quindi che nei pazienti con persistenza di difetti di perfusione fosse preferibile continuare con la terapia anticoa-gulante più a lungo.

In controtendenza rispetto a questi lavori è lo studio pro-spettico multicentrico di coorte di den Exter et al.44. In questo studio 157 pazienti con EP provocata e non provocata, di lie-ve-media entità (ostruzione media alla TC eseguita in fase di diagnosi 27.5%), tutti anticoagulati, hanno ripetuto la TC a 6 mesi di FU. Nell’84.1% è stata riscontrata completa norma-

• L’ecocardiografia di FU andrebbe riservata a tutti i pazien-ti che presentano, in dimissione, un gradiente VD-AD >45 mmHg e ai pazienti sintomatici per dispnea che presentano, sempre in dimissione, un gradiente VD-AD compreso tra 32 e 45 mmHg (EP possibile o a probabilità intermedia di IAP).

3.3Scintigrafiapolmonare,tomografiacomputerizzataerisonanzamagneticaLa SP, la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza ma-gnetica hanno globalmente un ruolo non particolarmente im-portante nel FU dei pazienti con pregressa EP.

La risonanza magnetica è, allo stato attuale, ancora molto raramente impiegata nella diagnostica dell’EP e non ha so-stanzialmente alcuna utilizzazione nel FU.

La TC, soprattutto per l’ancora elevato carico di radiazioni che comporta, non è proponibile come test di routine per il FU, mentre ha un ruolo ormai predominante nella diagnostica della fase acuta di EP. Inoltre, i dati che sono stati rilevati nei pochi studi in cui è stata utilizzata nel FU (carico embolico pol-monare residuo, rapporto tra diametri del ventricolo destro e sinistro, grado di incurvamento del setto interventricolare) sono ricavabili con metodiche meno costose e più sicure.

Di maggiore importanza nel FU dei pazienti con pregressa EP è invece la SP, metodica in grado di valutare la perfusione polmonare, e quindi indirettamente il carico embolico pol-monare complessivo. La SP negli studi clinici è stata general-mente eseguita valutando sia la perfusione che la ventilazione polmonare (V/Q), o con tecnica planare (V/Q scan) o con tec-nica tomografica (V/Q SPECT). Nella diagnostica dell’EP la V/Q SPECT ha mostrato avere una maggior sensibilità e specificità rispetto alla tecnica planare, ma non ci sono confronti diretti tra le due tecniche quando la SP è stata utilizzata nel FU.

Non sono numerosi in letteratura gli studi che hanno va-lutato la SP nel FU dei pazienti con EP, ma da questi studi si possono ricavare informazioni che possono risultare utili nella pratica clinica. Certamente importante è lo studio di Meneve-au et al.35 che hanno valutato 416 pazienti consecutivi con EP certa a intermedio o alto rischio sopravvissuti alla fase acuta e inseriti in un registro prospettico. Tutti avevano eseguito in fase di predimissione V/Q scan, in media 6.1 (5.4-7.9) giorni dall’EP ed è stato valutato il valore prognostico di questa V/Q scan a 6 mesi. Lo studio ha evidenziato come un’ostruzio-ne vascolare residua ≥35% dell’albero polmonare, presente nel 25% dei pazienti, fosse un potente fattore prognostico di eventi clinici a 6 mesi (morte, recidiva di EP, insufficienza cardiaca), al pari di fattori clinici quali presenza di cancro o in-sufficienza renale all’ingresso o persistenti segni di disfunzio-ne ventricolare destra all’ecocardiogramma. Dei 416 pazienti arruolati nello studio, 32 (7.7%) hanno avuto nel FU a 6 mesi almeno un evento clinico avverso: 23 di questi 32 (72%) ave-vano alla V/Q scan un difetto di perfusione ≥35%.

Pure importanti per la ricaduta pratica sono i dati ricavabili dallo studio di Begic et al.36. Questo studio prospettico, in cui i pazienti con EP certa eseguivano per protocollo V/Q SPECT in fase acuta e a 3 e 6 mesi di FU, si era posto l’obiettivo di valu-tare il grado di sicurezza della sospensione della terapia antico-agulante a 3 mesi dopo EP sulla base della V/Q SPECT eseguita a 3 mesi e evidenziante una completa normalizzazione della perfusione polmonare. Quarantotto pazienti su 67 (72%) mo-stravano una SP del tutto normale. In 35 di questi 48 era stata sospesa la terapia anticoagulante. Nessuno di questi 35 pazien-



pressione di incuneamento capillare ≤15 mmHg, resistenze vascolari polmonari >3 Unità Wood) in presenza di multiple formazioni tromboemboliche croniche ed organizzate che oc-cludano le arterie polmonari principali, lobari, segmentarie o subsegmentarie30 (Tabella 3).

L’angiografia polmonare a sottrazione di immagine con-sente di definire l’estensione e la distribuzione della malattia tromboembolica evidenziando dei segni angiografici caratte-ristici quali dilatazione dei rami polmonari, ostruzioni vascola-ri, reti vascolari, dilatazioni post-ostruttive, aree polmonari di ipoperfusione49. La quantità di contrasto utilizzata durante le angiografie può essere personalizzata basandosi sulla misu-razione della gittata cardiaca in modo da ottenere immagini di ottima qualità riducendo al minimo il rischio (nefropatia) legato alle elevate dosi di contrasto. L’aspetto e la distribu-zione angiografica del contrasto, ad esempio l’entità della distribuzione subpleurica, sono anche associati all’outcome

lizzazione della perfusione polmonare, in 25 pazienti (15.9%) solo parziale risoluzione del quadro embolico ma con un gra-do medio di ostruzione trombotica del 5% soltanto. I pazienti sono stati successivamente seguiti con FU semestrali per 2 anni. In questo periodo 16 pazienti (10.2%) hanno avuto recidiva di TEV acuto (10 nuova EP e 5 TVP), ma la recidiva è risultata non diversa come frequenza nei 25 pazienti con risoluzione solo parziale dell’ostruzione rispetto ai 132 pazienti con risoluzione completa. Inoltre, nessuno dei 25 pazienti con incompleta riso-luzione della perfusione polmonare ha sviluppato ipertensione polmonare nel FU, a differenza di quanto rilevato nello studio di Begic et al.36 e Sanchez et al.41. In fase acuta di EP 64 pazienti (40.8%) presentavano alla TC un rapporto tra diametro del VD e diametro del VS >1.0. Alla TC eseguita a 6 mesi di FU 31 pa-zienti (19.7%) mostravano ancora un rapporto >1, ma anche tra questi pazienti nessuno ha sviluppato nei 2 anni di FU iper-tensione polmonare. Anche per questa assenza di predittività, la conclusione degli autori è stata che la TC non deve essere utilizzata di routine nel FU dei pazienti con EP.

Sarà interessante valutare, quando saranno disponibili, i risultati dello studio italiano “SCOPE 2: Study on the clini-cal Course Of Pulmonary Embolism”, che si pone, tra gli altri obiettivi, anche quello di accertare se esiste una correlazione tra residuo embolico (valutato con scintigrafia perfusionale a distanza di 6 mesi dall’episodio iniziale) e sviluppo di recidiva embolica e/o ipertensione polmonare cronica post-tromboem-bolica sintomatica.

Sintesi• Dal momento che una parte della letteratura sembra attri-

buire alla persistenza di difetti di perfusione nel FU dopo EP valore prognostico e predittivo nei confronti della comparsa di eventi clinici successivi, si ritiene utile nella pratica clinica:

– eseguire una SP a 3 mesi dall’evento acuto nei pazienti in cui persistono i sintomi o si rilevi una disfunzione ventricolare destra o segni di ipertensione polmonare;

– non eseguire in FU un controllo TC, se non in casi partico-lari, che non aggiungerebbe informazioni utili per ridefini-re gli obiettivi terapeutici.

• La risonanza magnetica polmonare al momento non sem-bra essere utile nel FU dei pazienti con EP.

3.4CateterismodestroevalutazioneemodinamicaNonostante i numerosi progressi delle tecniche di imaging quali l’angio-TC e la risonanza magnetica, il cateterismo de-stro con l’angiografia polmonare selettiva a sottrazione di im-magine rimane il “gold standard” per la conferma diagnostica dell’IPCTE45-47 e la valutazione dell’operabilità47,48. Tale esame, inoltre, fornisce importanti informazioni prognostiche.

Il paziente che durante il FU mostri segni clinici di iper-tensione polmonare e alla valutazione non invasiva (ecocar-diografia, scintigrafia ventilo-perfusiva, angio-TC) presenti un sospetto di IPCTE, deve effettuare una valutazione invasiva mediante cateterismo destro con l’angiografia polmonare se-lettiva a sottrazione di immagine30 (Figura 2). Un importante vantaggio di tale metodica è la possibilità di associare l’ima-ging alla valutazione emodinamica. La diagnosi definitiva di IPCTE, infatti, si basa sulla presenza di ipertensione polmo-nare pre-capillare (pressione polmonare media ≥25 mmHg,

Sospetto clinico edecocardiografico di

ipertensione polmonarein paziente con

pregressa EP

Angio-TC (o angio-RM)+

Cateterismo conangiografie polmonari

Scintigrafia ventilatoriae perfusionale

Normale

IPCTE esclusa

Patologica

Discussionemultidisciplinare

sull’operabilità nel centrodi riferimento

Figura2.Algoritmo diagnostico per l’ipertensione polmonare cronica tromboembolica (IPCTE).EP, embolia polmonare; RM, risonanza magnetica; TC, tomografia computerizzata.

Tabella3. Cateterismo cardiaco destro e parametri significativi per la diagnosi di ipertensione polmonare cronica tromboembolica.

Cateterismo cardiaco destro• mPAP ≥25 mmHg• PAWP ≤15 mmHg• PVR >3 UW

Angiografia polmonare• Dilatazione delle arterie polmonari• Ostruzione vascolare• Reti vascolari• Dilatazione post-ostruttiva • Ridotta perfusione di aree polmonari

mPAP, pressione arteriosa polmonare media; PAWP, pressione di incu-neamento capillare polmonare; PVR, resistenze vascolari polmonari; UW, Unità Wood.



Tabella4. Parametri ventilatori nell’ipertensione arteriosa polmonare.

↓ PETCO2 a riposo ↓↓ PETCO2 alla AT ↑ Vd/Vt durante esercizio↑↑ VE/VCO2 slope durante esercizio ↓ O2 saturazione durante esercizio ↑↑ (A-a) pO2 gradiente durante esercizio

(A-a) pO2, gradiente alveolo-arterioso di O2; AT, soglia anaerobica; PETCO2, pressione tele-espiratoria della CO2; Vd/Vt, rapporto tra spa-zio morto e volume corrente; VE/VCO2 slope, pendenza della relazio-ne tra ventilazione minuto e produzione di CO2.

Tabella5. Criteri di limitazione vascolare polmonare59-61,63.

• Incremento del gradiente (A-a) pO2 durante esercizio fino a ≥45 mmHg

• Diminuzione della saturazione dell’O2 >3% senza aumento della PaCO2

• Aumento del Vd/Vt (misurato) >30% durante esercizio

(A-a) pO2, gradiente alveolo-arterioso di O2; PaCO2, pressione par-ziale arteriosa della CO2; Vd/Vt, rapporto tra spazio morto e volume corrente.

dall’iniziale deposizione trombotica ci permettono di estende-re la validità dei dati fin qui acquisiti anche in questo contesto. Il test del cammino dei 6 min (6MWT) è il test funzionale più utilizzato per valutare l’intolleranza all’esercizio propria dei pazienti con IAP, perché di più facile utilizzo e accessibilità. Tuttavia, la valutazione della capacità funzionale attraverso il test da sforzo cardiopolmonare (CPET) è più completa, perché esso permette di discriminare tra le componenti metaboliche, cardiovascolari e polmonari della limitazione all’esercizio57, ol-tre alle sue note implicazioni prognostiche e alla sua utilità nel monitoraggio terapeutico.

Il CPET nell’ipertensione polmonare ha avuto una storia difficile e travagliata per il concorrere di necessità/desiderio di utilizzarlo in questi pazienti anche in Centri non esperti nella metodica. Questo ha portato a risultati contrastanti ed in contraddizione con il test di valutazione dell’esercizio più frequentemente usato, il 6MWT. Il tutto per un qualche tem-po ha messo in discussione l’utilità del CPET nell’ipertensio-ne polmonare. Nell’IAP, il CPET mostra una specifica risposta all’esercizio57,58, condizionata da iperventilazione di alveoli non adeguatamente perfusi, mismatch VA/Q, deficit di gitta-ta cardiaca, alterazione degli scambi attraverso la membrana alveolo-capillare con conseguente ipossiemia e ipocapnia. Ciò si traduce in una severa riduzione del consumo di ossigeno (VO2) di picco, del polso dell’ossigeno e del lavoro all’apice dell’esercizio, della relazione VO2/work, della soglia anaero-bica e in un marcato incremento della VE/VCO2, misurata sia come rapporto sia come pendenza della relazione durante l’esercizio. Quest’ultima è il principale parametro di efficienza ventilatoria ed insieme al rapporto tra spazio morto e volume corrente (Vd/Vt) indica una severa compromissione vascolare polmonare. Inoltre, durante il CPET, per meglio valutare la de-saturazione durante l’esercizio e per calcolare il rapporto Vd/Vt, è raccomandato eseguire emogasanalisi seriate (Tabelle 4 e 5)59-62. A corroborare tale relazione, il gruppo di Wasserman63 ha proposto di valutare la correlazione tra pressione tele-e-spiratoria della CO2 (PETCO2) e rapporto VE/VCO2 alla soglia anaerobica per stimare la probabilità di IAP (Figura 3)9.

postoperatorio50. Il giudizio complessivo sull’operatività, ba-sato principalmente sull’integrazione del dato emodinamico e quello angiografico, non può prescindere da altri fattori quali eventuali comorbilità del paziente e livello di esperienza del Centro e del team chirurgico.

A completamento diagnostico, la coronarografia è in-dicata nei candidati all’EAP che presentino fattori di rischio per malattia coronarica. Al fine di minimizzare i rischi e la ripetizione delle procedure invasive sarebbe bene che tutte le indagini invasive fossero eseguite tutte presso il Centro di riferimento che eseguirà l’EAP45.

L’angiografia polmonare di un paziente con IPCTE (in par-ticolare lo studio della fase capillare) è utile per una migliore comprensione della fisiopatologia e del significato emodina-mico delle lesioni tromboemboliche. Ad esempio, è possibile osservare da un lato l’assenza di perfusione in arterie ed arte-riole polmonari ostruite, dall’altro segni di rimodellamento va-scolare dovuto ad alte pressioni intravascolari, elevato “shear stress” di parete, infiammazione, presenza di mediatori vaso-attivi in aree non ostruite51.

Infine, la presenza di resistenze vascolari polmonari troppo elevate rispetto al grado di ostruzione visibile alle angiografie polmonari è indice di elevato rischio operatorio e, in alcuni casi, di inoperabilità (malattia dei piccoli vasi)52. Infatti, il livello di resistenze vascolari polmonari alla diagnosi e all’uscita dalla terapia intensiva correla con la mortalità intraospedaliera e con la mortalità ad 1 anno dall’EAP52.

Il test di vasoreattività non è indicato dalle linee guida30,

anche se alcuni autori hanno osservato che una risposta acuta lascia prevedere un miglior risultato a distanza della chirurgia53.

Sintesi• È opportuno eseguire un cateterismo cardiaco nei pazienti

che presentino i segni clinici e strumentali di una possibile IPCTE.

• In alcuni casi nel corso della procedura, oltre ai dati emodi-namici potrà essere eseguita un’angiografia polmonare per acquisire ulteriori elementi diagnostici e terapeutici.

• Il test di vasoreattività in questi pazienti non ha al momen-to un’indicazione pur potendo discriminare i pazienti con prognosi migliore.

3.5Testfunzionali:testdelcamminodei6minetestdasforzocardiopolmonareA seguito dell’EP, l’outcome dei pazienti può essere suddiviso in tre differenti gruppi: pazienti che presentano una comple-ta risoluzione dei trombi, pazienti con residua tromboembo-lia cronica ma che non sviluppano ipertensione polmonare, pazienti che sviluppano IPCTE (gruppo 4 della classificazione di Dana Point). Questi ultimi, a peggior prognosi, rappresen-tano dall’1% al 3.8% di tutte le EP acute54,55. La diagnosi precoce di tale sottogruppo di pazienti con metodiche non invasive rappresenta la sfida del FU dell’EP. Se la letteratu-ra ha abbondantemente validato il ruolo dei test funzionali nello stratificare la prognosi nei pazienti con IAP primitiva30

(gruppo I della classificazione di Dana Point) al momento at-tuale, molti meno dati sono presenti per l’utilizzo degli stessi nel FU dell’EP. Tuttavia le comuni basi fisiopatologiche tra i due gruppi (come sottoscritto nelle attuali linee guida) e il rimodellamento microvascolare su base flogistica56 innescato



PETCO2. Oltre al valore nella diagnosi precoce, i due test fun-zionali qui discussi hanno un valore prognostico, raggiunto mediante l’individuazione di ragionevoli cut-off sull’outcome a lungo termine dei pazienti affetti da IAP64, come mostrato in Tabella 6.

Analizzandoli separatamente, la letteratura ha variabil-mente fornito dati a favore dell’utilizzo di ciascuno dei due test funzionali nel FU dei pazienti con IAP e nella valutazione dell’efficacia terapeutica. Dopo un iniziale entusiasmo sull’u-tilizzo del 6MWT, tuttavia, Savarese et al. in una metanalisi mettevano in luce, analizzando i risultati di 22 trial clinici, come la terapia farmacologica determinasse una significati-va riduzione di mortalità per tutte le cause, ospedalizzazioni, trapianti, inizio di una terapia di salvataggio, ma come tali endpoint favorevoli non fossero predetti dalle variazioni delle distanze percorse al 6MWT (Figura 5)65-76.

A conferma del valore del CPET nella valutazione della gravità dell’ipertensione polmonare, la Figura 4 mostra il caso di una paziente con ipertensione polmonare post-embolica prima e dopo la normalizzazione delle pressioni polmonari57. La VE/VCO2 slope è elevata e la PETCO2 ridotta nell’iperten-sione polmonare e in tale contesto la fase di tamponamento isocapnico sembra scomparire. Con la riduzione delle pressio-ni polmonari si ripristina un valore normale dei VE/VCO2 e di

Figura3.Probabilità di ipertensione polmonare in pazienti con dispnea da sforzo di origine indeterminata secondo i valori di PETCO2 alla soglia anaerobica (AT) in relazione alla VE/VCO2.PPH, ipertensione polmonare primitiva.Riprodotta con permesso da Kearon et al.9.

Figura4.Confronto della VE/VCO2 slope e della cinetica della PETCO2 nell’ipertensione arteriosa polmonare prima e dopo normalizzazione delle pressioni polmonari. A sinistra: la VE/VCO2 slope prima (A) e dopo (B) normalizzazione delle pressioni polmonari. A destra: la cinetica della PETCO2 prima (C) e dopo (D) normalizzazione delle pressioni polmonari.sPAP, pressione arteriosa polmonare sistolica.

Tabella6. Variabili usate nella pratica clinica per determinare l’effi-cacia terapeutica e la miglior prognosi nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.

Classe funzionale I o II

Ecocardiografia/RM VD di dimensioni e funzione normali o quasi normali

Emodinamica Funzione VD normalizzata (pressione in AD <8 mmHg; CI >2.5 a 3 l/min/m2)

Test del cammino dei 6 min

>380 a 440 m; può non essere sufficientemente aggressivo nei giovani

Test da sforzo cardiopolmonare

VO2 di picco >15 ml/kg/min e EqCO2 <45 l/min/l/min

BNP Normale

AD, atrio destro; CI, indice cardiaco; VD, ventricolo destro; VO2, con-sumo di ossigeno.



Figura5.Utilizzo del test del cammino dei 6 min (6MWT) nel follow-up dei pazienti con iperten-sione polmonare.

Figura6.Utilizzo del test da sforzo cardiopolmonare (CPET) nel follow-up dei pazienti con ipertensione polmonare (IP).6MWT, test del cammino dei 6 min; PETCO2, pressione tele-espiratoria della CO2; VE/VCO2, relazione tra ventilazione minuto e produzione di CO2; VO2, consumo di ossigeno.

In tempi più recenti, qualche studio monocentrico ha cer-cato di colmare tale lacuna. Secondo Chow et al.85

in una coorte di 120 pazienti con tromboembolia sottoposti a FU per 7.7 ± 1.4 anni, i pazienti con 6MWT <85% del predetto avevano maggiore compromissione statisticamente significa-tiva del VD all’ecocardiogramma, più elevati valori di PAPs e di resistenze vascolari polmonari. Due ulteriori recenti studi propongono il CPET come test funzionale cardine nel FU di questi pazienti. Xi et al.86 hanno arruolato 15 pazienti riabi-litati con completa risoluzione dei trombi dopo EP acuta, 44 pazienti con tromboembolia residua ma senza ipertensione polmonare, 66 pazienti con IPCTE e 36 controlli che condu-cevano una vita sedentaria. In un’analisi di regressione logi-stica, il nadir della VE/VCO2 >34.35 l/min è risultato il miglior predittore di IPCTE, dopo correzione per numerose variabili quali età, sesso, indice di massa corporea, superficie corporea,

I dati a favore del CPET sono più robusti data la miglior capacità della metodica di discriminare i meccanismi fisiopa-tologici alla base della limitazione all’esercizio. Secondo alcuni autori, tra cui Miyamoto et al.77, le due metodiche correlano strettamente, e in particolare il 6MWT correla direttamente con il VO2 di picco e il polso dell’ossigeno, mentre mostra cor-relazione inversa con il VE/VCO2 (Figura 6)58,63,78-84.

Nel contesto clinico della tromboembolia polmonare, le uniche indicazioni al FU strumentale fornite dalle linee guida sull’ipertensione polmonare consistono nella raccomandazio-ne all’esecuzione di un esame ecocardiografico a 3-6 mesi30 in quei pazienti che in fase acuta hanno mostrato segni di disfunzione del VD. Tuttavia, è ben nota la bassa sensibilità e specificità dell’ecocardiografia nel repertare alterazioni preco-ci, specie se a livello vascolare polmonare.



volume espiratorio forzato nel primo secondo/capacità vitale forzata, percentuale di ostruzione vascolare alla scintigrafia di ventilo-perfusoria. Esso è risultato più elevato nei pazienti con tromboembolia cronica rispetto ai controlli, ma non vi era nessuna differenza tra controlli e pazienti riabilitati. È stato di-mostrato, infatti, che la VE/VCO2 slope e la PETCO2 sono pre-dittive di IPCTE in pazienti con ecocardiogramma normale87. Il substrato fisiopatologico alla base della capacità prognostica promettente di tale parametro consiste nell’incremento dello spazio morto ventilatorio nei pazienti con IPCTE, conseguenza di un severo mismatch V/Q. La Figura 7 mostra i diversi valori di efficienza funzionale e ventilatoria ottenuti nei quattro sot-togruppi e le curve ROC per le diverse variabili. In tale studio, tali parametri di efficienza ventilatoria sono risultati correlati con la classe funzionale, 6MWT, frammento N-terminale del propeptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) e diametro te-lediastolico del VD/ventricolo sinistro, ma non con i parametri emodinamici. A sostegno di tali dati, anche McCabe et al.88 in uno studio simile hanno arruolato 15 pazienti con IPCTE, 15 pazienti con tromboembolismo residuo senza ipertensione polmonare e 10 controlli sedentari, sottoponendoli ad angio-grafia polmonare, CPET e cateterismo destro. Il Vd/Vt al picco dell’esercizio e il gradiente A-a per l’ossigeno, VE/VCO2 slope e PETCO2 discriminavano fortemente i due gruppi (Tabella 7). Sia all’analisi univariata che multivariata, Vd/Vt al picco dell’e-sercizio era predittore di una diagnosi di IPCTE (ROC AUC <0.88), differenziandoli dai pazienti con tromboembolismo residuo ma senza ipertensione polmonare, nonostante un simile “burden” trombotico prossimale riscontrato nei due gruppi mediante TC.

Tali dati sono a sostegno del contributo addizionale del CPET nell’identificare la vasculopatia del microcircolo, piutto-

Figura 7

Parametro IPCTE (n=66)

EP cronica (n=45)

Pazienti riabilitati (n=15)

Controlli (n=36)

VE/VCO2 slope (l/min/l/min) 48.4 ± 13.8 29.9 ± 5.4ab 28.0 ± 3.3a 26.0 ± 2.6a

VE/VCO2 minimo (l/min) 43.4 ±7.7 29.9 ± 4.3ab 27.1 ± 2.6a 26.5 ± 2.3a

PETCO2 alla AT (kPA) 25.5± 5.2 36.2 ± 4.4ab 39.2 ± 3.3a 40.5 ± 3.0a

PETCO2 di picco (kPA) 23.1 ±5.5 36.4 ± 4.8ab 38.2 ± 4.2a 39.5 ± 3.5a

Vd/Vt fisiologico (%) 30.2 ± 4.5 25.3 ±4.2a 23.1 ± 3.0a 23.7 ± 3.0a

VE/VCO2 alla AT (l/min/l/min) 47.8 ± 9.7 32.3 ± 4.7ab 29.2 ± 3.2a 28.2 ± 2.8a

VE/VCO2 di picco (l/min/l/min) 52.1 ± 12.9 32.0 ± 5.0ab 30.1 ± 3.9a 28.9 ± 3.0a

OUEP (l/ml) 37.1 ± 6.2 27.0 ± 4.3a 25.2 ± 2.3a 22.5 ± 1.0a

AT, soglia anaerobica; EP, embolia polmonare; IPCTE, ipertensione polmonare cronica tromboembolica; OUEP, efficienza di ossigeno nella fase di plateau; PETCO2, pressione tele-espiratoria della CO2; Vd/Vt, rapporto tra spazio morto e volume corrente; VCO2, produzione di CO2; VE, ventilazione minuto. ap<0.005 vs IPCTE; bp<0.05 vs controlli.

Figura7.Valori di efficienza funzionale e ventilatoria in pazienti con ipertensione polmo-nare cronica tromboembolica o embolia polmonare vs controlli.

Tabella7.Parametri del test cardiopolmonare in pazienti di controllo, con tromboembolia cronica senza ipertensione polmonare, con iper-tensione polmonare cronica tromboembolica.

Parametro Controlli(n=10)

TEcronica(n=15)

IPCTE(n=15)

VO2 (ml/kg/min) 31.6 ± 10.7 20.1 ± 5.8a 15.7 ± 3.7b

VO2 (% predetto) 113 ± 35 94.1 ± 26 74.2 ± 16b

Carico (W) 186 ± 62 122 ± 34a 107 ± 37b

RER 1.22 ± 0.10 1.15 ± 0.10 1.13 ± 0.10VE (min) 89 ± 27.5 80 ± 27 75 ± 26BR (%) 35 ± 22 27 ± 25 27 ± 29HR (/min) 169 ± 19 155 ± 20 150 ± 15HRR (%) 5.4 ± 17 12 ± 14 15 ± 11Polso O2 (ml) 13.1 ± 40 10.3 ± 3.5a 8.5 ± 2.6HR/VO2 (/L) 44 ± 12 59z ± 22a 84 ± 27b

VE/VCO2 slope 29.25 ± 6.3 37.6 ± 11.2a 46.8 ± 12.2b

VE/VCO2 alla AT 27.0 ± 4.4 37.1 ± 8.0a 45.8 ± 7.4b

PETCO2 alla AT (mmHg) 42.8 ± 4.5 31.4 ± 6.9a 26.5 ± 4.3b

pH – 7.33 ± 0.07 7.34 ± 0.07pO2 (mmHg) – 89 ± 14 75 ± 15b

pCO2 (mmHg) – 34 ± 6 35 ± 4Lattato – 9.7 ± 3.7 9.4 ± 3.1Vd/Vt (%) – 34.5 ± 11.4 50.8 ± 6.6b

(A-a) pO2 gradiente (mmHg)

– 29 ± 16 46 ± 12b

(A-a) pO2, gradiente alveolo-arterioso di O2; AT, soglia anaerobica; BR, riserva respiratoria; HR, frequenza cardiaca; HRR, riserva di frequen-za cardiaca; IPCTE, ipertensione polmonare cronica tromboembolica; pCO2, pressione parziale arteriosa della CO2; PETCO2, pressione te-le-espiratoria della CO2; pO2, pressione parziale di O2; RER, rapporto di scambio respiratorio; TE, malattia tromboembolica; Vd/Vt, rapporto tra spazio morto e volume corrente; VE/VCO2, relazione tra ventilazio-ne minuto e produzione di CO2; VO2, consumo di ossigeno.ap<0.05 IPCTE vs TE; bp<0.05 TE vs controlli.



Tabella9. Caratteristiche cliniche della sindrome post-trombotica.

Sintomi Segni

DoloreSensazione di gonfioreCrampiPesantezzaStancabilitàPizzicorePruritoParestesieDolore improvviso da esercizio fisicoClaudicatio venosa

EdemaTeleangiectasieEctasia venosaVariciArrossamento cutaneoCianosiIperpigmentazioneEczemaDolore alla compressioneLipodermatosclerosiAtrofia cutaneaUlcerazione

Modificata da Kahn90.

3.6.1 Patogenesi e fattori di rischioNella patogenesi della PTS ruolo centrale è svolto dall’incre-mento di pressione nel sistema venoso dell’arto inferiore, de-terminato da due fattori:

1. il danno valvolare (con conseguente incompetenza valvo-lare e reflusso),

2. la persistenza del trombo/residuo trombotico.La ricana-lizzazione di una TVP distale è in genere completa e più rapida (nei primi 3 mesi), mentre la ricanalizzazione dopo TVP prossimale è spesso incompleta o ritardata di 3, 6, 9 mesi dopo TVP, associandosi maggiormente al reflusso, alla recidiva trombotica e alla PTS92,93. Secondo quanto dimostrato da Prandoni, la PTS si sviluppa più frequente-mente in pazienti con persistenza di ostruzione venosa nei primi 6 mesi dopo TVP prossimale97,98.

Elevati livelli di alcuni marker infiammatori (proteina C-re-attiva e interleuchina-6) sono stati evidenziati in pazienti con PTS suggerendo un ruolo di processi flogistici acuti/cronici nel determinismo della sindrome99,100.

Strumenti diagnostici e scale di valutazione per definire la PTS sono da tempo studiati ed utilizzati. In particolare tre si-stemi valutativi: Villalta Scale (Tabella 10), Ginsberg Measure e Brandjes Scale sono stati specificamente sviluppati per diagno-sticare la sindrome dopo TVP obiettivamente diagnosticata93. Inoltre sono stati sviluppati sistemi valutativi per la malattia ve-nosa cronica in generale, che includono la classificazione CEAP (Clinical, Etiological, Anatomic, Pathophysiological), largamen-

sto che l’apposizione trombotica prossimale individuata alla TC. In particolare, al picco dell’esercizio, i differenti valori di VE/VCO2/PaCO2 tra i due gruppi sarebbero da imputare al dif-ferente rapporto Vd/Vt, nonostante l’aumento della sensibilità dei chemocettori nel gruppo IPCTE può aver contribuito a tale differenza. Secondo i dati di tale studio il rapporto Vd/Vt è pre-dittivo anche dell’outcome emodinamico di questi pazienti, e tale dato permane anche nel modello di analisi multivariata.

Sintesi• Pur non essendoci in letteratura dati coerenti circa l’utilizzo

dei test funzionali nel contesto del FU dell’EP, per le già citate analogie con l’IAP, suggeriamo di utilizzare analoghe moda-lità di gestione sia per quanto riguarda la scelta dei test sia per il timing temporale previsto dalle linee guida sull’iper-tensione polmonare, fermo restando che nella pratica clinica la sintomatologia e lo stato funzionale del paziente costituirà il determinante principale nell’orientare la tempistica della strategia terapeutica e strumentale (Tabella 8).

3.6Valutazionedellasindromepost-tromboticaLa PTS è una patologia ad andamento cronico che colpisce dal 20% al 50% dei pazienti con TVP degli arti inferiori. Le caratteristiche cliniche ed i segni fisici sono di variabile gravità da paziente a paziente. Tipici segni e sintomi sono: l’edema, che può essere lieve, tipicamente accentuato a fine giornata o dopo la prolungata stazione eretta o il cammino, con mi-glioramento con il riposo e il sollevamento dell’arto, ma può aggravarsi fino all’edema intrattabile, il dolore, l’iper-pigmen-tazione cutanea, la formazione di ulcere cutanee (Tabella 9). La sindrome riduce notevolmente la qualità di vita e rappre-senta un costo economico molto rilevante per il paziente e per il sistema sanitario, per il numero elevato di visite mediche necessarie e le 9*8+-prescrizioni di medicinali e presidi tera-peutici89-93. Si stima che la qualità di vita sia peggiore di quella di pazienti affetti da patologie croniche quali la broncopneu-mopatia cronica ostruttiva e le malattie osteoarticolari94. In uno studio prospettico su 387 pazienti con TVP acuta la PTS si è sviluppata in circa la metà dei pazienti entro 2 anni, con sintomatologia severa (inclusa la formazione di ulcere venose) nel 2% dei casi94. Alcuni studi evidenziano tuttavia che l’inci-denza cumulativa di PTS continua ad aumentare anche dopo i 2 anni dalla TVP, fino a 10-20 anni dalla diagnosi dell’episodio acuto95,96.

Tabella8. Tempistiche proposte per gli esami funzionali (in analogia a quanto effettuato in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare).

Base(precedeterapia)

Ogni3-6mesia

3-6mesidopoinizioomodificaterapia

Incasodipeggioramentoclinico

Classe WHOECG6MWTb

CPETb

BNP/NT-proBNPEcocardiografiaCateterismo destro

üüüüüüü°

üüü

ü

üüüüüüü^

üüüüüüü^

BNP, peptide natriuretico cerebrale; CPET, test da sforzo cardiopolmonare; 6MWT, test del cammino dei 6 min; NT-proBNP, frammento N-termi-nale del proBNP; WHO, Organizzazione Mondiale della Sanità. ü, valutazione suggerita; °, è raccomandato; ^, dovrebbe essere eseguito.al’intervello di tempo dovrebbe essere determinato sulle esigenze individuali dei pazienti.babitualmente deve essere eseguito uno dei due test.



selezionati ed a basso rischio emorragico, l’uso della trombolisi o la trombectomia chirurgica sono indicate (IIbB), avendo mostrato una riduzione del rischio di PTS93,104,105.

Nel paziente con TVP la terapia elasto-compressiva rap-presenta un’importante misura preventiva della PTS, mentre la farmacoterapia a base di flebotonici, antiedemigeni, fibri-nolitici ed emoreologici riveste un ruolo meno importante, essendo rivolta prevalentemente all’attenuazione della sinto-matologia clinica93. L’uso delle calze elastiche a compressione graduata riduce il reflusso venoso e l’aumento di pressione nel sistema venoso, intervenendo così nei meccanismi fisiopa-tologici della PTS93.

Due trial randomizzati hanno suggerito che l’uso di cal-ze elastiche a compressione graduata per 2 anni dopo TVP prossimale dimezzava il rischio di sviluppare PTS106,107. Le linee guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP) racco-mandano l’uso delle calze elastiche nei pazienti con TVP acu-ta sintomatica dell’arto inferiore (grado di raccomandazione 2B)9, sebbene più recentemente lo studio SOX abbia rimesso in discussione l’utilità dell’elasto-compressione nel prevenire la PTS108. Il recente scientific statement dell’AHA raccomanda comunque l’uso dell’elasto-compressione allo scopo di ridurre la sintomatologia legata all’edema dell’arto (classe IIbA), pur in assenza di dimostrata efficacia nella prevenzione della PTS93.

Un’importante misura di profilassi della PTS è il controllo cli-nico e strumentale (eco-color Doppler) del paziente, cui può es-sere associata la valutazione dei livelli di D-dimero dopo 1 mese dalla sospensione della terapia anticoagulante92. La stratifica-zione ecografica (per valutare il residuo trombotico e il reflusso venoso), associata alla valutazione clinica e al test del D-dimero, sono destinati a diventare parte integrante nella pratica clinica di routine, non solo per valutare la durata ottimale dell’elasto-com-pressione e dell’anticoagulazione per prevenire le recidive di TVP, ma anche come la migliore opzione per ridurre l’incidenza ed i costi della PTS. Palareti et al.109 ed altri autori hanno infatti dimo-strato che livelli normali di D-dimero 1 mese dopo l’interruzione della terapia anticoagulante orale si associamo ad una riduzione del rischio di recidiva trombotica110-112. Latella et al.113, in uno studio prospettico su 305 pazienti con TVP, hanno dimostrato che alti livelli di D-dimero a 4 mesi dalla TVP sono significati-vamente associati al rischio di PTS. Lo studio PROLONG ha evi-denziato la necessità di valutare di proseguire l’anticoagulante in caso di D-dimero positivo in corso di terapia anticoagulante orale o di D-dimero aumentato dopo 1 mese dalla sospensione112. Le linee guida dell’ACCP9 raccomandano una terapia anticoagulan-te protratta nei pazienti con episodi di TEV idiopatico, nel caso di episodi recidivanti, o di neoplasia attiva. Tuttavia anche altri fat-tori di rischio, come appunto il D-dimero a 1 mese dalla sospen-sione della terapia anticoagulante orale, non tanto forti da me-ritare una precisa raccomandazione sulla durata del trattamento secondo gli autori delle linee guida, dovrebbero tuttavia essere inclusi in una valutazione complessiva del rischio di recidiva del singolo paziente, se associati ad altri fattori concomitanti90.

Sintesi• La rivalutazione clinica (con l’uso combinato dello score

di Villalta e della classificazione CEAP) ed ecografica (con l’eco-color Doppler per valutare il residuo trombotico e il reflusso) dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti con TVP ad intervalli di 1, 3, 6 e 12 mesi92.

te utilizzata (Tabella 11), lo score VCSS (Venous Clinical Severity Score) e la scala Widmer93. Lo score di Villalta è abbastanza facile da memorizzare, è standardizzato e validato in studi pro-spettici, esso consente una valutazione dei mutamenti della severità della sindrome nel corso del tempo. Lo score CEAP è invece una misura statica, inoltre non riflette parametri correlati alla qualità della vita o allo stato funzionale101,102.

I fattori di rischio di PTS includono l’obesità, l’età avan-zata, l’estensione della trombosi, la sede (iliaco-femorale più della poplitea) e la presenza del residuo trombotico94,95,98,100. La recidiva omolaterale della TVP rappresenta un altro impor-tante fattore di rischio (OR variabile da 1.6 a 10), così come sembra che un’anticoagulazione a livelli subterapeutici con warfarin (international normalized ratio [INR] < 2) nei primi 3 mesi incrementi il rischio di PTS di quasi 2 volte103.

3.6.2 Prevenzione e terapia della sindrome post-tromboticaLa prevenzione della PTS è di primaria importanza dal momento che non esistono trattamenti veramente efficaci per questa con-dizione clinica. La profilassi consiste in primo luogo nella preven-zione primaria e nel corretto trattamento della TVP. Di recente, uno scientific statement dell’American Heart Association (AHA) ha definito alcune raccomandazioni pratiche per la prevenzione e il trattamento della PTS93, ponendo l’attenzione non solo sulla necessità della corretta profilassi della TVP nei pazienti a rischio (raccomandazione IC), ma anche sull’appropriata intensità e du-rata della terapia anticoagulante orale (IB). In pazienti altamente

Tabella10. Villalta Scale.

Nessuno(<4)

Leggero(5-9)

Moderato(10-14)

Severo(≥15)

Sintomi Dolore Crampi Pesantezza Parestesia PruritoSegni Edema pretibiale Indurimento cutaneo Iperpigmentazione Arrossamento Ectasia venosa Dolore compressivo

00000

0 0000 0

11111

1 1111 1

22222

2 2222 2

33333

3 3333 3

Tabella11. Classificazione CEAP (Clinical, Etiological, Anatomic, Pa-thophysiological).

ClassificazioneCEAP

Classificazioneclinica

C0C1C2C3C4aC4bC5C6

Non segni visibili o palpabili di patologia venosaTeleangectasie o vene reticolariVene varicoseEdemaPigmentazione o eczemaLipodermatosclerosi o atrofia biancaUlcera venosa guaritaUlcera venosa attiva



3.7.2 Trombosi residua delle arterie polmonariVisto l’interesse sul ruolo predittivo della trombosi residua nei pazienti con TVP, non pochi dei quali avevano una concomi-tante EP, alcuni autori hanno valutato analogamente il signi-ficato predittivo dell’ostruzione tromboembolica residua nelle arterie polmonari dopo EP. Alcuni studi hanno utilizzato come misura la presenza di difetti di perfusione residui documen-tati tramite SP35,43,121, altri studi hanno utilizzato la presenza di trombosi residua documentata mediante angio-TC44,122. I primi hanno dato risultati contrastanti, soprattutto perché le tempistiche di esecuzione dell’esame variavano da pochi giorni dopo l’evento acuto ad almeno 3 mesi. In uno studio la presenza di difetti perfusionali misurati a soli 6-8 giorni dall’EP correlava con un outcome peggiore a 6 mesi (definito dall’insieme di recidiva tromboembolica, scompenso cardiaco e morte)35. In un altro studio in cui la scintigrafia è stata ese-guita a 3 mesi dall’evento non è stata invece riscontrata corre-lazione tra il residuo difetto di perfusione e il rischio di recidiva tromboembolica121. Nessuna correlazione è stata riscontrata negli studi che hanno utilizzato l’angio-TC, sempre eseguita a 6 mesi dall’evento acuto44,122. È importante ricordare che la SP e l’angio-TC non sempre concordano nell’evidenziare la presenza di un residuo difetto123.

Al momento dunque, non si ritiene giustificato l’utilizzo routinario dell’angio-TC o della SP nel FU dei pazienti con pregressa EP e il loro utilizzo al termine del trattamento an-ticoagulante dovrebbe essere considerato unicamente in casi molto selezionati di pazienti ad elevato rischio di recidiva120.

Sintesi• La ricerca del residuo trombotico periferico andrebbe ese-

guita a 3 mesi dall’evento acuto per avere il massimo signi-ficato prognostico.

• L’esecuzione dell’angio-TC sistematica nel corso del FU per EP per la ricerca del residuo trombotico polmonare non è giustificata in quanto priva di significato prognostico e te-rapeutico, se non in casi selezionati.

4.COMORBILITÀ:NEOPLASIEEMALATTIEAUTOIMMUNI

4.1NeoplasieL’associazione fra TEV e cancro è nota e ben documenta-ta124-131. Il TEV è una complicanza frequente nel paziente con cancro riconosciuto e può costituire la prima manifestazione clinica di una neoplasia maligna occulta. L’attivazione della ca-scata coagulativa in presenza di cancro riconosce meccanismi dovuti alla risposta sistemica dell’organismo al tumore, alla ca-pacità del tumore di secernere attivatori della coagulazione, alle terapie per la cura della neoplasia. Fattore tissutale e “can-cer procoagulant” sono fra le molecole pro-trombotiche più note direttamente espresse dalle cellule neoplastiche mediante proto-oncogeni o per inibizione di geni soppressori131. La for-mazione di fibrina da parte delle cellule neoplastiche associata a processi di adesione alle pareti vascolari e all’attività pro-an-giogenetica stimolata dal fattore tissutale sembrano conferire invasività alle cellule tumorali. Un evento tromboembolico ve-noso, apparentemente idiopatico può costituire il primo segno della presenza di un cancro; in alcuni casi sintomi, segni o ri-

• Dal momento tuttavia, che alcuni sintomi della PTS sono so-vrapponibili a quelli della TVP in fase acuta, una più esatta diagnosi di PTS può essere fatta non prima di 3-6 mesi dall’e-vento acuto114. Inoltre, è necessario documentare nel tempo gli eventuali cambiamenti nello score di Villalta, trattandosi di una condizione cronica con periodi di alti e bassi.

• L’esame ecografico va inoltre effettuato ogni volta che, in presenza di una PTS documentata, il paziente presenti cambiamenti dei sintomi o nuovi sintomi che non scompa-iano con il riposo, per escludere una nuova TVP114. Infine, è necessario mettere in atto, nel corso del FU del paziente con TVP, misure per contrastare i principali fattori di ri-schio di PTS:

– riduzione del peso corporeo,

– valutazione della compliance della terapia anticoagulante ed elasto-compressiva,

– controllo dell’INR per i pazienti in terapia anticoagulante orale114.

3.7Residuotromboticopolmonareeperiferico

3.7.1 Trombosi venosa residua degli arti inferioriIl ruolo del trombo venoso residuo come possibile predittore del rischio di recidiva tromboembolica in pazienti con pregres-sa TVP è stato suggerito nei primi anni 2000 da ricercatori ita-liani115,116. In questi primi studi era stato osservato un aumento da 3 a 5 volte dell’incidenza di recidive trombotiche in pazienti con persistente occlusione del vaso durante il FU rispetto ai pa-zienti che presentavano completa ricanalizzazione dello stes-so115,116. Successivi studi randomizzati hanno suggerito che in assenza di residuo trombotico a 3-6 mesi dall’evento acuto poteva essere sicuro sospendere la terapia anticoagulante orale117,118. Tuttavia, una recente metanalisi di dati individuali di 10 studi prospettici in questo ambito ha in realtà calcolato che la presenza di trombo residuo rappresenta solo un debole, seppur significativo, fattore di rischio di recidiva, essendo asso-ciato ad un aumento del rischio di 1.3 volte119. La predittività del trombo residuo appare maggiore se la valutazione è effet-tuata a 3 mesi dalla trombosi (aumento del rischio di oltre 2 volte) e poi si riduce progressivamente scendendo a 1.2 volte se la misurazione viene effettuata dopo i primi 6 mesi. Gli stu-di esaminati erano eterogenei non solo nella tempistica della valutazione ecografica, ma anche nella definizione di trombo residuo. In alcuni studi, infatti, un vaso venoso si considerava ostruito in presenza di un trombo residuo occupante più del 40% del suo diametro misurato in asse corto; in altri studi la presenza di occlusione residua era definita dal diametro della vena completamente compressa dalla sonda >2 mm.

Alla luce di questi dati, non si ritiene che vi siano sufficien-ti elementi per basare sulla presenza di residuo trombotico la decisione sulla durata della terapia anticoagulante in pre-venzione secondaria. Tuttavia, l’esecuzione di un’ecografia di controllo con un’attenta misurazione del trombo residuo al termine della terapia è consigliabile per migliorare l’accura-tezza diagnostica in caso di sospetta recidiva120. Si suggerisce infatti che la diagnosi di recidiva omolaterale di TVP debba essere basata sul riscontro di una differenza di almeno 4 mm tra la misura del diametro della vena effettuata al momento della sospensione della terapia e la misura documentata al momento della sospetta recidiva.



malattia, e quelle apparentemente asintomatiche, più avanza-te e già svelabili al momento della diagnosi di TEV.

L’incertezza nel scegliere un appropriato modus agendi nei pazienti con TEV idiopatico si riflette nelle linee guida dispo-nibili. Gli estensori delle linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), pubblicate nel 2012, han-no ritenuto costo-efficace uno screening estensivo e hanno prodotto la raccomandazione di basso grado di considerare ul-teriori accertamenti per cancro con mammografia nelle donne e con TC addomino-pelvica in tutti i pazienti con età >40 anni, TVP idiopatica o EP e senza sintomi o segni di cancro basati sulla valutazione iniziale140. Nelle linee guida italiane dell’Asso-ciazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), pubblicate nel 2013 (disponibili online su www.aiom.it) e preparate con la collaborazione della Società Italiana di Ematologia (SIE) e della Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET) gli autori hanno ritenuto utile il mantenimento di un’e-levata soglia di sospetto per neoplasie occulte in pazienti con TEV idiopatico e di associare all’esecuzione di uno screening routinario iniziale alcuni ulteriori test sulla base della loro espe-rienza e pratica clinica e sulla base degli studi finora disponibili (es. un’ecografia dell’addome e della pelvi oppure altri test che siano ritenuti di potenziale utilità). La raccomandazione finale, di grado D SIGN con forza positiva debole, recita che in assen-za di dati definitivi che dimostrino un vantaggio in termini di sopravvivenza mediante l’utilizzo di uno screening estensivo, l’atteggiamento clinico nei pazienti con TEV idiopatico è varia-bile ed è affidato ai singoli curanti. Gli autori della linea guida del British Committee for Standards in Haematology, pubbli-cata nel 2015, hanno emesso una raccomandazione di grado 2C che suggerisce di considerare, ma non di eseguire routina-riamente, uno screening con TC e mammografia nei pazienti con più di 40 anni e TEV idiopatico131.

Un contributo rilevante al dibattito sulla bontà o meno di eseguire uno screening estensivo per cancro nei pazienti con TEV idiopatico è divenuto recentemente disponibile, con la pubblicazione dei risultati dello studio canadese SOME139. Nello studio, multicentrico, randomizzato, in aperto, 854 pa-zienti con primo episodio di TEV idiopatico sono stati ran-domizzati a ricevere uno screening basato sulla valutazione clinica iniziale, esami basali di laboratorio, un radiogramma del torace ed eventuale screening basale del tumore mamma-rio, cervicale e prostatico, in accordo con l’età e il sesso dei pazienti, oppure lo stesso screening associato all’esecuzione

lievi diagnostici sospetti di neoplasia sono riconoscibili, spesso a posteriori, alla diagnosi dell’evento tromboembolico mentre in altri il sospetto clinico di neoplasia si manifesta a distanza di mesi. Dati provenienti da revisioni sistematiche della lette-ratura mostrano che il tasso di diagnosi di cancro aumenta fino al 6.1% (IC 95% 5.0-7.1) al momento della diagnosi di TEV idiopatico, riducendosi nei mesi successivi e raggiungendo complessivamente un valore pari al 10% (IC 95% 8.6-11.3) dopo 1 anno ed aumenta in modo significativo in presenza di trombosi bilaterali, recidivanti o valori molto elevati di D-dime-ro129-134. Successivamente al primo anno, il numero di diagnosi si avvicina a quello della popolazione generale, anche se alcuni studi di popolazione mostrano la persistenza di un aumentato rischio di sviluppare un cancro.

In una revisione sistematica di 15 studi, pubblicata nel 2008, su un totale di 4378 pazienti l’adozione di screening estensivi per la ricerca di un cancro occulto dopo un episodio di TEV idiopatico ha consentito di incrementare del 30% cir-ca il numero di diagnosi129. Uno screening estensivo in grado di produrre una diagnosi precoce di cancro ha il potenziale di modificare la sopravvivenza del paziente affetto, permet-tendo una cura più efficace della neoplasia e un appropriato trattamento anticoagulante. Di converso, l’adozione di uno screening estensivo aumenta il dispendio di risorse e può es-sere dannoso per il paziente; è pertanto molto importante ot-tenere robuste evidenze sulla capacità di uno screening esten-sivo di incidere realmente sulla storia naturale della malattia neoplastica. Gli studi pubblicati fino al 2014, disegnati per valutare l’efficacia di uno screening estensivo, sono stati ca-ratterizzati da eterogeneità metodologica e un numero relati-vamente ridotto di soggetti osservati, pari a 396 pazienti nei due studi randomizzati più rappresentativi135-138. In estrema sintesi e confrontando complessivamente le evidenze, talora contrastanti, scaturite dagli studi fino ad allora pubblicati è stato osservato che uno screening estensivo, includente alme-no uno studio TC toraco-addominale o addominale, risulta effettivamente in grado di intercettare un maggior numero di neoplasie maligne, ma senza che ciò comporti una maggio-re sopravvivenza, poiché diverse neoplasie sono state svelate in stadio già avanzato (Tabella 12)135-137,139. È stato obietta-to che gli studi di popolazione disponibili, retrospettivi, non consentono una chiara distinzione fra neoplasie veramente asintomatiche, che si presumono ad un stadio più precoce di

Tabella12. Studi per la determinazione di lupus anticoagulant/anticorpi antifosfolipidi in pazienti affetti da tromboembolismo venoso.

Studio Disegno N.pazienti

ScreeningestensivovsScreeninglimitatoonessunScreening

Mortalitàcancro-correlata

OR/HR(IC95%)

p Frequenzadiagnosicancro

OR(IC95%)

p

SOMIT I135, 2004

Randomizzato 201 4/102 vs 2/99 0.51 (0.009-2.82)

13/98 vs 10/102 1.39 (0.58-3.34)

Van Doormaal137, 2011

Coorte prospettico

630 17 vs 8 1.79(0.74-4.35)

12/342 vs 7/288 1.56(0.53-4.55)

SOMIT II136, 2012

Randomizzato 195 4/97 vs 2/98 0.48 (0.09-2.71)

2/98 vs 2/97 0.99 (0.14-7.17)

SOME139,2015

Randomizzato 854 1.4 vs 0.9% – 0.75 19/423 vs 14/431 – 0.28

HR, hazard ratio; IC, intervallo di confidenza; OR, odds ratio.



glicoproteina) e non antifosfolipidi diretti contro la proteina S che probabilmente contribuiscono all’aumentato rischio di trombosi154,155. Gli APA, infatti, sono comunemente presenti nei pazienti con patologie autoimmuni: nel LES la prevalenza di tali autoanticorpi è del 33%, nelle vasculiti sistemiche del 17%, nella porpora trombotica trombocitopenica del 25%, nelle tireopatie del 24%, nelle anemie emolitiche autoimmuni del 12% e nell’artrite reumatoide del 16%156-161. Nei pazien-ti con LES, il 10-26% sviluppa eventi tromboembolici venosi con un aumento del rischio fino a 3.7 volte162-168. Per molte malattie autoimmuni il rischio di EP può essere fino a 6.4 volte maggiore rispetto alla popolazione normale e particolarmente alto nei pazienti con porpora trombotica trombocitopenica, poliarterite nodosa, polimiosite/dermatomiosite e LES169. Di-versamente da quanto è stato fatto per la ricerca di una ne-oplasia occulta, non sono disponibili evidenze sull’eventuale efficacia di uno screening immunologico sistematico per la diagnosi di malattia autoimmune dopo un episodio di TEV, con la sola eccezione della ricerca di LAC/APA, che condivi-de le indicazioni ed è generalmente inclusa fra gli esami per la ricerca di trombofilia. Le modalità appropriate per la de-terminazione laboratoristica di LAC/APA sono state oggetto delle linee guida della International Society on Haemostasis and Thrombosis (ISTH), del British Committee for Standards in Haematology (BCSH) e del Clinical and Laboratory Standards Instituite (CLSI)170-172. Mentre i dosaggi anticorpali possono essere eseguiti in qualsiasi momento, i test funzionali dovreb-bero essere eseguiti lontani dall’episodio tromboembolico acuto e dopo sospensione della terapia anticoagulante per un adeguato periodo di tempo. È in ogni caso possibile eseguire questi test anche nei pazienti in terapia anticoagulante con warfarin, previa diluizione con “pools” di plasma normale e, con maggior difficoltà, nei pazienti trattati con eparine, men-tre la presenza di nuovi anticoagulanti orali diretti interferisce, almeno per ora, con i risultati dei test. Nella Tabella 13 sono riassunti i criteri per la determinazione di LAC/APA.

Sintesi• Dopo un episodio di TEV, soprattutto se idiopatico, si rac-

comanda un’adeguata valutazione clinica mirata anche alla ricerca di segni o sintomi sospetti di malattia autoimmune. Durante il FU i pazienti dovrebbero ricevere una valutazio-ne clinica periodica mirata anche alla ricerca di segni o sin-tomi sospetti di malattia autoimmune nella quale l’evento tromboembolico può essere stato la prima manifestazione.

• Gli esami di screening per una malattia autoimmune non dovrebbero essere eseguiti routinariamente, in assenza di segni o sintomi suggestivi.

• La ricerca di LAC/APA dovrebbe essere eseguita in pre-senza di almeno una delle indicazioni per la ricerca di uno stato trombofilico.

5.CENNIDITERAPIAMEDICAECHIRURGICA

5.1Farmacianticoagulantieantiaggreganti(terapiatradizionale)

5.1.1 AnticoagulantiLa terapia dell’EP si suddivide in tre fasi: la terapia iniziale, la terapia di lungo termine e la terapia estesa. La terapia anti-

sistematica di una TC addomino-pelvica (esame dei parenchi-mi e gastro/colonscopia virtuale). I pazienti arruolati sono stati osservati per 1 anno; l’outcome primario è stato una nuova diagnosi di cancro durante il FU nei soggetti con screening limitato od esteso negativi. Il tasso di diagnosi di cancro è stato pari a 33 (3.9%; IC 95% 2.8-5.4) al termine del FU di 1 anno. La distribuzione delle diagnosi non è risultata significa-tivamente diversa nei due gruppi (14 [3.2%; IC 95% 1.9-5.4) nel gruppo con screening limitato; 19 [4.5%; IC 95% 2.9-6.9) nel gruppo con screening limitato e TC; p=0.28). Nes-suna differenza significativa è stata trovata fra i due gruppi nel tasso di mancate diagnosi di cancro (4/14 [29%; IC 95% 8-58) nel gruppo con screening limitato; 5/19 nel gruppo con screening limitato e TC; p=1.0). Il tasso assoluto di diagnosi di cancro occulto è risultato basso (0.93; IC 95% 0.36-2.36 nel gruppo con screening limitato; 1.18; IC 95% 0.51-2.74) nel gruppo con screening limitato e TC; differenza assoluta 0.25%; IC 95% -1.12-1.63). Il tasso di diagnosi precoce di cancro è risultato sostanzialmente sovrapponibile fra le due strategie ed è stato basso (0.23 vs 0.71%; p=0.37) Le neo-plasie più frequentemente associate a mancata diagnosi con gli screening adottati sono state la leucemia acuta, neoplasie ginecologiche e del colon-retto.

I risultati dello studio SOME sembrano dunque conferma-re l’inutilità di eseguire uno screening estensivo per la ricerca di un cancro occulto nei pazienti con primo episodio di TEV idiopatico. In realtà la questione non sembra ancora defini-tivamente risolta; nello studio SOME la bassa età media dei soggetti reclutati e la scelta di non eseguire una TC toracica potrebbero aver sottodimensionato i risultati finali. Tecnologie diagnostiche alternative potrebbero avere una maggiore abi-lità diagnostica nello svelare piccole neoplasie occulte; alcuni risultati preliminari sull’efficacia della FDG PET-TC dopo un episodio di TEV sembrano promettenti e potrebbero essere confermati da studi più ampi141,142.

Sintesi• Uno screening per la ricerca di un cancro occulto, limitato

alla valutazione clinica, esami routinari di laboratorio, una ra-diografia del torace e gli eventuali accertamenti previsti negli screening di popolazione in base a sesso ed età (esame della mammella, PAP test, visita ginecologica, mammografia nelle donne, PSA, visita urologica negli uomini, sangue occulto fe-cale) dovrebbe essere considerato in tutti i pazienti con un pri-mo episodio tromboembolico venoso non provocato da fattori di rischio noti e senza segni o sintomi sospetti di cancro al mo-mento della diagnosi di TEV. La scelta di procedere con uno screening estensivo dovrebbe essere valutata caso per caso.

4.2MalattieautoimmuniÈ noto da tempo come malattie autoimmuni quali il lupus eritematoso sistemico (LES)143-145, le malattie infiammatorie croniche intestinali146,147 e la sindrome di Behçet148, siano as-sociate ad un aumentato rischio di TEV. Negli ultimi anni tale associazione è stata confermata nell’artrite reumatoide149, la celiachia150, l’ipertiroidismo151 e la granulomatosi di Wege-ner152. I meccanismi fisiopatologici fra autoimmunità e trom-boembolismo non sono ancora completamente noti ma rico-noscono il ruolo rilevante dell’infiammazione153. Nei pazienti con LES è stata riportata una diminuzione acquisita di livelli di proteina S dovuto ad APA (anticardiolipina, LAC, anti-β2



5.1.3 Anticoagulanti orali antagonisti della vitamina KGli AVK inibiscono la produzione di fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, VII, IX e X). Data la variabilità di ri-sposta interindividuale al trattamento, è necessario il controllo periodico dell’anticoagulazione mantenendo un INR target di 2.5 (range 2-3)174. Una minore intensità di anticoagulazio-ne (INR <2) si associa ad una maggiore probabilità di eventi tromboembolici ricorrenti, mentre una più intensa anticoagu-lazione è associata alla comparsa di sanguinamenti174. Esiste infatti una relazione lineare tra l’intensità di anticoagulazione misurata con l’INR e il rapporto efficacia/sicurezza del tratta-mento con AVK.

Il trattamento a lungo termine con warfarin è efficace nel prevenire le ricorrenze di TEV9,173,175-177. L’incidenza di recidive di TEV durante trattamento con il regime terapeutico combi-nato eparina-AVK è pari al 2% circa.

Studi effettuati in pazienti neoplastici hanno dimostrato la maggiore efficacia dell’eparina rispetto al warfarin nel preve-nire le recidive di TEV a lungo termine178. Pertanto nei pazien-ti con TEV associato a neoplasia attiva viene raccomandata terapia con eparina per almeno 3-6 mesi; modeste sono le evidenze riguardo all’efficacia e alla sicurezza del trattamento con eparina a basso peso molecolare dopo i primi 6 mesi di trattamento; tuttavia, la terapia anticoagulante è indicata per tutto il tempo in cui la neoplasia è considerata attiva.

La terapia anticoagulante a lungo termine ha una durata variabile a seconda dei fattori di rischio associati all’evento tromboembolico. In caso di embolia polmonare “provocata”, cioè in presenza di fattori di rischio reversibili (intervento chi-rurgico, trauma, immobilizzazione, gravidanza, uso di con-traccettivi, terapia ormonale sostitutiva) l’incidenza di recidiva dopo la sospensione della terapia anticoagulante è del 2.5% all’anno circa. Tra i pazienti con EP associata a fattori di ri-schio, l’incidenza di recidiva sembra essere minore nel caso in cui il fattore di rischio sia un intervento chirurgico piut-tosto che una condizione non chirurgica. In caso di EP non provocata, quindi in assenza di fattori di rischio identificabili, l’incidenza di recidiva è del 15% circa nei 2 anni successivi alla sospensione del trattamento179,180.

Nei pazienti con un primo episodio di EP associata a fattori di rischio è raccomandato un periodo di trattamento antico-agulante per 3 mesi, purché si sia provveduto a rimuovere il fattore di rischio. Il trattamento per un periodo <3 mesi può associarsi ad un più alto rischio di recidive, senza una signi-ficativa riduzione dell’incidenza di emorragie maggiori181. Al contrario un trattamento per un periodo di tempo più lungo di 3 mesi può aumentare il rischio di sanguinamento.

coagulante rappresenta il caposaldo del trattamento in tutte le fasi. Scopo della fase iniziale del trattamento è ridurre la mortalità in pazienti con EP. Nel lungo termine l’obiettivo della terapia anticoagulante è quello di completare il trattamento dell’episodio acuto e prevenire le recidive di TEV. La terapia estesa è da riservare a pazienti a rischio di recidiva sufficiente-mente elevato, tale da bilanciare il rischio di sanguinamento connesso con il trattamento anticoagulante.

In pazienti con probabilità clinica alta o moderata di EP acuta la terapia anticoagulante dovrebbe essere iniziata in at-tesa della conferma diagnostica, soprattutto quando questa non può essere ottenuta rapidamente9.

5.1.2 Anticoagulanti parenteraliIl rapido raggiungimento di livelli terapeutici di anticoagula-zione è necessario per ridurre il rischio di morte e/o recidiva precoce in pazienti con EP. Pertanto l’eparina, non frazionata o a basso peso molecolare, e successivamente il fondaparinux sono stati per anni i farmaci di scelta per la terapia iniziale173. Per la maggior semplicità di impiego a dosaggio fisso in base al peso corporeo e per la maggior prevedibilità dell’effetto anticoagulante, l’eparina a basso peso molecolare o il fonda-parinux sono preferibili all’eparina non frazionata nella mag-gior parte nella quasi totalità dei pazienti emodinamicamente stabili9. La terapia con eparina non frazionata deve essere considerata in presenza di ipotensione persistente o shock in associazione al trattamento trombolitico, o in pazienti emo-dinamicamente stabili con elevato rischio di sanguinamento o con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) o in caso di obesità patologica con frazione di assorbimento sottocutaneo non prevedibile.

L’embricazione con gli AVK, farmaci con i quali sarà pos-sibile proseguire il trattamento nella fase di lungo termine e nella fase estesa, è indicata fin dal primo giorno173.

Nei pazienti con sanguinamento in atto o con alto rischio di sanguinamento, dovrebbe essere considerato il posiziona-mento di un filtro cavale (FC) e l’introduzione della terapia anticoagulante non appena possibile173.

Attualmente sono disponibili per uso clinico farmaci an-ticoagulanti orali a rapida insorgenza d’azione che non ri-chiedono pre-trattamento con anticoagulanti parenterali. Il profilo di efficacia e sicurezza di tali farmaci così come il loro impiego clinico sono descritti nel testo in un’apposita sezione.

Determinazione dell’attività anticoagulante. Il monitorag-gio dei livelli del fattore anti-X è indicato solo in particolari circostanze quali obesità, basso peso corporeo, insufficienza renale e gravidanza.

Tabella13. Criteri di laboratorio per la ricerca di lupus anticoagulant/anticorpi antifosfolipidi.

Test Titolo Valoridicut-off(esempio)

Anticorpo anticardiolipina IgG e/o IGM Medio o elevato nel siero o plasma in almeno 2 occasioni a distanza di 12 settimane

40 GPL o MPL >99° percentile

Lupus anticoagulant Presente nel plasma in almeno 2 occasioni a distanza di 12 settimane

Anticorpo anti-beta2 glicoproteina 1 IgM Presente nel siero o nel plasma in almeno 2 occasioni a distanza di 12 settimane

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi definita: un criterio clinico (es. tromboembolismo venoso) ed un criterio di laboratorio con misurazione eseguita almeno 12 settimane dopo l’evento clinico. Una duplice o triplice risposta laboratoristica positiva rende la diagnosi altamente probabile.



Da oltre 60 anni gli AVK hanno mostrato la loro effica-cia, non senza alcuni limiti noti: imprevedibilità della risposta, stretta finestra terapeutica, necessità di monitoraggio routi-nario con aggiustamento posologico, interazioni alimentari e farmacologiche, farmaco-resistenza, e, soprattutto, un rischio emorragico non indifferente e una difficoltà di gestione spes-so scoraggiante, tant’è che studi clinici mostrano che solo il 58% dei valori di INR sono in range terapeutico.

I nuovi anticoagulanti orali (NAO) sono stati impiegati in tutte le fasi del TEV ed anche nella terapia della fase estesa (Fi-gura 8). I NAO possono avere azione antitrombinica (dabiga-tran) o anti-fattore X (rivaroxaban, edoxaban, apixaban); essi condividono alcune caratteristiche farmacocinetiche (insor-genza dell’effetto in 2-4h, emivita media 10-12h). È stata do-cumentata già in diversi contesti la loro equivalenza rispetto agli AVK, una maggiore maneggevolezza non richiedendo un monitoraggio di routine e anche un minor rischio emorragico a fronte di ciò, per contro, non vi è ad oggi un test di labora-torio standard per la valutazione quantitativa dell’efficacia e sono controindicati nell’insufficienza renale severa184-186. Gli studi che hanno impiegato i NAO nella fase estesa della te-rapia dell’EP sono riassunti nella Tabelle 13 e 14187-189. Questi studi hanno in comune alcune caratteristiche:

• i criteri di inclusione (età >18 anni, diagnosi confermata di TEV, precedente trattamento effettuato sia per la fase acuta che per la fase di lungo termine);

• i criteri di esclusione (altri motivi per effettuare la terapia anticoagulante, doppia antiaggregazione o terapia con aspirina in dosaggi >165 mg/die, piastrinopenia con pia-strine <100 000, anemia con emoglobina <9 g/dl, veloci-tà di filtrazione glomerulare <25 ml/min o creatininemia ≥2.5 mg/dl, transaminasi >2 volte il livello ritenuto nor-male, bilirubina con valore di 1.5 volte superiore al livello di normalità;

• gli endpoint di efficacia: TEV ricorrente, morte correlata a TEV, mortalità globale;

• gli endpoint di sicurezza: emorragie, distinte in maggiori (perdita di ≥2 g di emoglobina, necessità di trasfusione di ≥2 unità di emazie, emorragie in siti molto pericolosi, es. intracraniche e emorragie correlate o che hanno contribu-ito alla morte del paziente) ed emorragie minori. È stato introdotto il concetto di “emorragia clinicamente rilevan-te”, una dimensione diversa rispetto ai criteri finora in uso di emorragie maggiori e minori, cioè l’evento che, anche se non ha messo a rischio il paziente, ha richiesto interven-to attivo del medico. La popolazione studiata comprende trombosi venosa, in due terzi dei casi, ed EP in un terzo dei casi. Si tratta di pazienti provenienti dagli studi di fase acuta e arruolati per l’estensione della terapia.

Ad eccezione del RE-MEDY (Secondary Prevention of Ve-nous Thromboembolism) in cui il dabigatran si confronta con il warfarin (controllo attivo) ed è studio di equivalenza, tutti gli altri si confrontano con il placebo (controllo non attivo) e sono studi di superiorità. Le caratteristiche delle popolazioni arruolate sono riassunte nella Tabella 15: si tratta di pazienti tendenzialmente giovani, con comorbilità presenti ma quan-titativamente contenute, piccola percentuale di pazienti neo-plastici, grande rappresentanza di pazienti con EP idiopatica. Rispetto ai registri pubblicati sono pazienti che somigliano ai pazienti dell’EMPEROR (Emergency Medicine Pulmonary Em-

I pazienti con un primo episodio di EP idiopaticadovreb-bero ricevere terapia anticoagulante per almeno 3 mesi. Nei pazienti a basso rischio di sanguinamento, può essere consi-derata una terapia anticoagulante a tempo indefinito; questo significa con rivalutazioni periodiche del bilancio fra rischio di recidiva e rischio di sanguinamento. I pazienti con elevato ri-schio di sanguinamento potrebbero invece beneficiare dell’in-terruzione della terapia anticoagulante dopo 3 mesi. Fattori di rischio per sanguinamento sono: età avanzata, precedente sanguinamento, concomitante terapia antiaggregante, scarso controllo dell’INR. Il trattamento esteso è inoltre raccomanda-to nei pazienti con un episodi recidivanti di TEV.

5.1.4 AntiaggregantiAlcuni trial hanno dimostrato l’efficacia dell’aspirina e la pos-sibilità di un suo utilizzo nella profilassi secondaria a lungo termine del TEV. Gli studi WARFASA (Aspirin for the Preven-tion of Recurrent Venous Thromboembolism)182 e ASPIRE (Aspirin to Prevent Recurrent Venous Thromboembolism)183

hanno mostrato che l’aspirina, somministrata dopo un iniziale trattamento con anticoagulanti, riduce il rischio di ricorrenze nei pazienti con TEV non provocato del 35% circa rispetto al placebo, senza aumentare il rischio di sanguinamento.

Sintesi• La durata del trattamento anticoagulante è subordinata

alla rimozione della causa scatenante nei pazienti con EP provocata e comunque non inferiore a 3 mesi. Può essere a tempo indefinito nelle forme non provocate, con un’attenta valutazione del rischio di sanguinamento.

• Nei pazienti con EP e neoplasie il trattamento con eparine sembra essere più efficace nella prevenzione delle recidive rispetto alla terapia anticoagulante orale con AVK.

• Il trattamento con aspirina in alternativa all’anticoagulante, pur essendo possibile, non deve essere considerato di prima scelta.

5.2NuovianticoagulantinellafaseestesaLa terapia anticoagulante nel TEV e, segnatamente, nell’EP ri-conosce varie fasi con diverse finalità e con diverso approccio farmacologico9:

1. una fase acuta con l’obiettivo di porre termine all’episo-dio embolico, migliorare i sintomi, impedire una recidiva precoce (convenzionalmente i primi 7 giorni) che prevede la terapia parenterale e la sua embricazione con la terapia orale;

2. una fase a lungo termine (per convenzione almeno 3 mesi) avente come obiettivo la riduzione delle recidive, la cui frequenza è legata alle caratteristiche dell’episodio acuto, che si basa sulla terapia orale;

3. una fase estesa, al termine della fase attiva del trattamen-to, di prevenzione secondaria, di riduzione delle recidive in cui la decisione di sospendere la terapia è in relazio-ne alle caratteristiche cliniche del paziente (presenza di neoplasia, obesità, sesso maschile, TEV idiopatico); alle caratteristiche strumentali (entità del carico trombotico, persistenza di disfunzione del VD), laboratoristiche (valori di D dimero, presenza di trombofilia), un periodo di tera-pia spesso non definito temporalmente, tradizionalmente affidato a terapia orale a base di AVK11,89.



recidiva di TEV) con meno comorbilità rispetto alla vita reale. Tuttavia alcuni dati della vita reale mostrano che l’incidenza delle emorragie è lievemente più alta che negli studi clinici ma sicuramente i pazienti sono più anziani; globalmente vi è infatti una minore frequenza di eventi emorragici rispetto ai pazienti in terapia con anti-VKA; inoltre, il RE-SONATE mostra che i benefici della terapia si mantengono anche a distanza della sospensione del farmaco diversamente da quanto os-servato con gli anti-VKA192. Tali dati nel loro insieme indicano che l’uso dei NAO può risultare vantaggioso nella fase estesa rispetto alla terapia tradizionale soprattutto nei soggetti a più alto rischio di recidiva con necessità di un trattamento profi-lattico prolungato.

Sicuramente questi studi aprono la possibilità di un trat-tamento più agile, probabilmente più sicuro del warfarin, e consentono nella fase estesa del trattamento dell’EP una maggiore facilità di approccio193. Questo è stato recepito dalle linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento dell’EP dove viene specificato che apixaban, dabigatran, rivaroxaban devo-no essere presi in considerazione in alternativa agli AVK fatta eccezione nei pazienti con insufficienza renale severa (clea-rance della creatinina <30 ml/h) (grado di evidenza IIa B)2, non vanno usati in gravidanza, in allattamento, nei pazien-ti con epatopatie gravi con rischio emorragico significativo (Child-Pugh B e C).

bolism in the Real-World Registry)190 più che ai pazienti del RIETE14, dell’IPER13 o dell’ICOPER12.

Volendo riassumere i risultati di questi studi potremmo dire quanto segue (Tabella 16):

• i pazienti arruolati, pur avendo un profilo di minor “gra-vità” rispetto al paziente reale, hanno esibito, nel braccio placebo a 12 mesi di media, un elevato numero di recidive a dimostrazione della pericolosità della malattia;

• il trattamento ha ridotto il tasso di recidive al prezzo di modesto aumento di complicanze emorragiche e questo, considerando il numero di pazienti che in questa patolo-gia giunge ad un trattamento a tempo indeterminato, è sicuramente un dato rilevante;

• nell’unico studio in cui un NAO (dabigatran) si è confron-tato con il warfarin per un tempo lungo, si è avuta l’equi-valenza in termini di efficacia e un’importante riduzione di eventi emorragici191;

• l’incidenza di emorragie è stata veramente contenuta in tutti gli studi della fase estesa.

A voler considerare alcuni limiti: nel loro insieme gli studi hanno affrontato la fase estesa ma non quella indefinita; i pa-zienti con cancro sono scarsamente rappresentati così come i pazienti sottopeso e i grandi obesi; sono stati arruolati pazien-ti più giovani con basso rischio emorragico senza forte indi-cazione a seguire la terapia anticoagulante (forte trombofilia,

LE#FASI#DELL’ANTI#COAGULAZIONE#NELL’EMBOLIA#POLMONARE!

Fase acuta :circa 7 giorni. Recidiva terapia di lungo termine: 3 mesi rischio di recidiva fase estesa: terapia protratta la cui durata può essere frequente terapia parenterale elevato legato prevalentemente alle caratteristiche a volte indefinita. Rischio di recidiva legato alle embricata con AVK INR 2-3 dell’episodio!acuto.!AVK!!con!INR!27!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!cara9eris:che!del!paziente.!AVK!

!RECOVER#Ie#II#######################Dabigatran#vs####AVK##########################################REMEDY#dabigatran#vs#AVK.#Studio#di#equivalenza!##Dabigatran#vs#####################################################################################################RESONATE#dabigatran#vs#placebo.#Studio#di#superiorità!###AVK!

DABIGATRAN Start con terapia parenterale

EDOXABAN Start con terapia parenterale !!

#HOKUSAI EDOXABAN VS AVK Edoxaban vs AVK

RIVAROXABAN EINSTEIN EXTENSION Rivaroxaban vs placebo Single drug approach Rivaroxaban vs AVK studio di superiorità EINSTEIN

APIXABAN APIXABAN EXTENSION. Apixaban vs placebo Single drug approach Apixaban vs AVK studio di superiorità AMPLIFY

Fig.1 : le fasi della coagulazione ed i nuovi anticoagulanti orali. Nel primo riquadro le fasi della coagulazione secondo terapia classica con inizio di terapia parenterale per 5 giorni ed embricazione con gli AVK per la fase di lungo termine e la fase estesa. Negli altri riquadri i NAO nella fase acuta e a lungo termine e nella fase estesa

Figura8.Studi con i nuovi anticoagulanti orali nel tromboembolismo venoso: nel primo riquadro le fasi della coagulazione secondo la terapia classica con inizio di terapia perenterale per 5 giorni ed embricazione con antagonisti della vitamina K (AVK) per la fase di lungo termine e la fase estesa. Negli altri riquadri i nuovi anticoagulanti orali nella fase acuta a lungo termine e nella fase estesa.



Tabella14. Studi clinici su anticoagulanti diretti nella fase estesa dell’embolia polmonare.

Studio Farmaco Antagonista Disegno Durata(mesi)

RE-SONATE187 Dabigatran 150 mg bid Placebo Superiorità 6

RE-MEDY187 Dabigatran 150 mg bid Warfarin Non inferiorità 18-36

EINSTEIN-EXT188 Rivaroxaban 20 mg/die Placebo Superiorità 6-12

AMPLIFY-EXT189 Apixaban 5 mg bid PlaceboDoppio cieco

Superiorità 12

Apixaban 2.5 mg bid Placebo Superiorità 12

Tabella15. Caratteristiche della popolazione arruolata negli studi di fase estesa con i nuovi anticoagulanti orali.

Studio Trattati Controlli Età(anni)

GFR(ml/min)(%) EPnonprovocate

(%)

Neoplasiaattiva(%)

Trombofilia(%)

≤30 30-50 >50-80 >80

RE-MEDY187 1430 1426 54-55 – – – 100 4 18.318.4 (AVK)

RE-SONATE187 681 662 55-56 – – – 100 1-2 10-12

EINSTEIN-EXT188 602 594 58 – 6.1 22.3 62 57 5

AMPLIFY-EXT189 55-57 0.2 5.2 22 70 >90 1-2 3-4

GFR, velocità di filtrazione glomerulare; AVK, antagonisti della vitamina K.

Tabella16. Outcome degli studi con i nuovi anticoagulanti orali.

RE-MEDY187 RE-SONATE187 EINSTEIN-EXT188 AMPLIFY-EXT189

Attivo(%)

AVK(%)

Differenzadirischio

Attivo(%)

Placebo(%)

HR Attivo(%)

Controllo(%)

HR 2.5mg(%)

5mg(%)

Placebo(%)

RR

2.5vsplacebo

5vsplacebo

TEV ricorrente o morte relata a TEV

1.8 1.3 0.38% (IC 95%

-0.50-1.25); p<0.001 (non

inferiorità)

0.4 5.6 0.08 (IC 95%

0.02-0.25)

1.3 7.1 0.18 (IC 95%

0.09-0.39)

1.7 1.7 8.8 0.19 (IC 95%

0.11-0.33)

0.20 (IC 9%% 0.11-0.34)

Emorragie maggiori o clinicamente rilevanti

0.9 1.8 HR 0.52 (IC 95%

0.27-1.02)

5.3 1.8 2.92 (IC 95%

1.52-5.60)

2 7.1 0.28 (IC 95%

0.15-0.53)

3.2 4.3 2.7 1.2 (IC 95%

0.69-2.10)

1.62 (IC 95%

0.96-2.73)

AVK, anragonisti della vitamina K; HR, hazard ratio; IC, intervallo di confidenza; RR, rischio relativo; TEV, tromboembolismo venoso.

5.3Filtricavali:indicazioniemodalitàdicontrolloLa terapia di prima linea dell’EP è rappresentata dalla terapia anticoagulante, tuttavia alcuni pazienti trovano una controindi-cazione assoluta a tale tipo di trattamento o a volte lo stesso può essere inefficace, esitando in recidive di EP. In questi casi il posizionamento di un filtro a livello della vena cava inferiore può rappresentare un’opzione terapeutica impedendo ai trombi provenienti distalmente di raggiungere il circolo polmonare2,9,194. L’utilizzo negli ultimi anni dei FC, in pazienti con EP, è aumentato in maniera progressiva e lineare195. Una spinta decisiva nel loro impiego è venuta a partire dall’anno 2003, quando sono stati approvati e introdotti nella pratica clinica i dispositivi cavali co-siddetti “retrievable” (rimovibili)196. Inoltre il miglioramento nel-la tecnologia di progettazione e fabbricazione ha permesso nel tempo di realizzarne di dimensioni via via sempre minori e più semplici da posizionare per via percutanea generando negli anni seguenti un aumento delle indicazioni per il loro utilizzo.

Sintesi• Non sono disponibili ancora dati per poter effettuare un

confronto fra i vari NAO. In linea di massima potremmo dire che:

– nella fase estesa così come per la terapia della “fase attiva”, i NAO sono da preferire se vi sono problemi nella gestione dell’INR (tempo nel range terapeutico <60%), se vi sono problemi logistici nel monitoraggio della terapia antico-agulante orale anche in presenza di un tempo nel range terapeutico >60%, nel caso di una pregressa emorragia in-tracranica, nel caso in cui vi sia una volontà in tal senso da parte del paziente;

– saranno da preferire gli AVK nel caso di insufficienza re-nale severa, nel caso di un INR che si mantiene in range terapeutico, nel caso di una dichiarata espressa volontà del paziente.



da un numero limitato di studi osservazionali in coorti nume-ricamente esigue. Solo pochi trial randomizzati hanno cercato di chiarire negli anni le indicazioni migliori per l’utilizzo dei FC, molto spesso riportando risultati contrastanti. Lo studio PRE-PIC (Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interrup-tion Cave) è stato il primo trial randomizzato ad esaminare l’outcome dei pazienti con FC rispetto a quelli sottoposti a sola terapia medica202. Dopo 8 anni di follow-up si è registrata una riduzione dell’incidenza di EP dopo l’inserimento di un FC a discapito di un’aumentata incidenza di recidive di TVP dopo l’inserimento del dispositivo, senza effetti sulla sopravvivenza nella popolazione arruolata203. Il follow-up PREPIC-2, invece, ha analizzato la sicurezza e l’efficacia dei FC removibili in ag-giunta alla terapia anticoagulante in pazienti con EP acuta, mostrando nessuna differenza tra il gruppo trattato e quello di controllo sia rispetto alle recidive di EP sia alla mortalità per tutte le cause204. Riguardo alla sopravvivenza post-impian-to, Schuun et al.205 hanno dimostrato una sopravvivenza a 1 anno nei pazienti che impiantavano FC del 18.8% rispetto al 12.5% in quelli che ricevevano solo l’anticoagulazione. Ihnat et al.206 hanno evidenziato una sopravvivenza sempre ad 1 anno del 35% nei pazienti con FC rispetto ad un 38% nei pazienti solo anticoagulati. Dati emersi da un registro gestito da Kucher et al.207, dove l’EP massiva era definita in base alla pressione sistolica <90 mmHg, la sopravvivenza a 90 giorni risultava superiore nei pochi pazienti trattati con FC, rispetto a quelli senza (91 vs 57%). Al contrario, nei pazienti con EP non massiva, la sopravvivenza a 90 giorni era più bassa in quelli che ricevevano un FC (79 vs 86%).

5.3.1 Indicazioni al filtro cavaleLe principali indicazioni all’impianto di un FC in presenza di TEV sono:

• recidiva di EP per inefficacia della terapia anticoagulante, • controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante,• complicanze della terapia anticoagulante.

Nonostante ciò, le attuali evidenze cliniche che supporta-no l’impiego dei FC sono limitate. Infatti non sono noti con certezza gli effetti dei FC rispetto alla mortalità nell’EP, oltre alle tipologie di pazienti che possono trarre beneficio dell’im-pianto di tali dispositivi198. Indicazioni diverse si sono susse-guite negli anni; quelle derivanti dalle principali linee guida internazionali sono riportate nella Tabella 172,9,198,199. Stein et al.197 nel 2012 evidenziavano come i FC potessero migliora-re la mortalità in quei pazienti che avevano posizionato un FC ed erano stati sottoposti a terapia trombolitica; in modo analogo miglioravano il loro outcome anche i pazienti con instabilità emodinamica che non erano trattabili con terapia trombolitica.

Le ultime linee guida ESC sull’EP hanno evidenziato come non sia raccomandabile nei pazienti con TEV un inserimento sistematico di tali dispositivi2. L’utilizzo dovrebbe essere consi-derato solo in quei pazienti che presentino controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante o che siano ad elevato ri-schio di recidiva di TEV, o in quelli in cui un’EP risulterebbe cer-tamente fatale. Nel momento in cui fosse possibile sommini-strare con provata sicurezza la terapia anticoagulante, le linee guida ESC raccomandano la rimozione dei filtri temporanei.

Studi precedenti hanno evidenziato come sia raccoman-dato l’inserimento di un FC anche in quei pazienti dopo un’embolectomia polmonare e in quelli con recidive croniche di EP200,201. Indicazioni più ampie sono state fornite anche da singoli studi su altre categorie di pazienti, ad esempio come profilassi in soggetti con neoplasie, nei pazienti con trauma recente, in caso di fratture acetabolari o a seguito di interventi chirurgici ortopedici per posizionamento di protesi dell’artico-lazione dell’anca o del ginocchio in quei soggetti con storia di TEV. Data l’esiguità dei dati su queste condizioni cliniche associate a TEV e all’uso di FC, attualmente queste non sono considerate indicazioni principali al loro utilizzo.

Uno dei principali motivi che ha determinato la mancanza di precise indicazioni sull’impiego dei FC dipende dal fatto che la maggior parte dei dati relativi alla sopravvivenza derivano

Tabella17.Principali linee guida internazionali sull’uso dei filtri cavali.

ESC2 AHA198 ACCP9 SIR199

Indi

cazi

oni a

ssol

ute

(I, I

IA)

Assoluta controindicazione alla terapia anticoagulante.Confermate recidive di EP nonostante la terapia anticoagulante.

Assoluta controindicazione alla terapia anticoagulante o sanguinamento attivo.Confermate recidive di EP nonostante la terapia anticoagulante.Pazienti con EP acuta e scarsa riserva cardiopolmonare, inclusi quelli con EP massiva.

Assoluta controindicazione alla terapia anticoagulante.Pazienti con EP instabili che possono ricevere beneficio dalla terapia anticoagulante e dal posizionamento del filtro cavale insieme.EP massiva trattata con trombolisi/trombectomia o con ipertensione post-embolica cronica trattata con tromboendoarterectomia.

Assoluta controindicazione alla terapia anticoagulante o incapacità nel mantenere e raggiungere un’anticoagulazione adeguata.Pazienti con limitata riserva cardiopolmonare.Trombi venosi profondi fluttuanti.

Indi

cazi

oni r

elat

ive

(IIB)

TVP ileo-cavaleDifficoltà nel raggiungere e mantenere un’adeguata anticoagulazione.Alto rischio di complicanze per la terapia anticoagulante.Profilassi nei pazienti con trauma severo.

ACCP, American College of Chest Physicians; AHA, American Heart Association; ESC, Società Europea di Cardiologia; EP, embolia polmonare; SIR, Society of Interventional Radiology; TVP, trombosi venosa profonda.



Sintesi• Non esistono sufficienti evidenze scientifiche che suppor-

tino l’ipotesi di una riduzione della mortalità per TEV, a seguito dell’impianto di FC; questo risulta confermato da diverse evidenze, sia nel follow-up a breve che in quello a lungo termine, ed indipendentemente dall’associazione con la terapia anticoagulante.

• Risulta invece confermata una riduzione delle recidive per l’EP dopo i primi 12 giorni dall’impianto del FC, che si estende anche negli anni successivi post-impianto.

• Nonostante esista una documentata aumentata incidenza di fenomeni trombotici dopo l’impianto di FC, non è stato indi-viduato alcun nesso di causalità con la genesi della PTS dopo l’inserimento del FC. Esiste invece una consolidata indica-zione a proseguire la terapia anticoagulante fino a quando non venga rimosso il FC, a meno dell’insorgenza di compli-canze di natura emorragica, che ne impediscono l’uso.

5.4Terapiaelasto-compressivaLa terapia compressiva trova grande applicazione nell’ambito del TEV. Ampiamente utilizzata nella prevenzione della trom-bosi degli arti inferiori e, soprattutto per quel che attiene i bendaggi, per il trattamento delle ulcere venose, dopo epi-sodio trombotico acuto fondamentalmente serve a prevenire una grave complicanza tardiva della TVP degli arti: la PTS. La PTS è molto frequente dopo TVP e può colpire fino al 50% dei pazienti a 2 anni dall’evento indice9,198. I pazienti anziani o con recidiva trombotica omolaterale e le TVP prossimali pre-sentano il rischio più elevato di PTS.

Nell’ambito del follow-up dell’EP la terapia elasto-com-pressiva si riferisce essenzialmente ai pazienti portatori an-che di TVP degli arti. Questa terapia comprende una serie di presidi; nella prevenzione secondaria, salvo rare e specifiche situazioni, ci si riferisce essenzialmente alle bende e alle calze elastiche descritte nelle Tabelle 18 e 19.

Gli studi che hanno riguardato la terapia elasto-compres-siva si sono concentrati sulla prevenzione della TVP in partico-lare nei pazienti chirurgici. Questi studi possono essere distinti sulla base degli endpoint come studi di efficacia clinica e studi di efficacia emodinamica.

Dagli studi emodinamici sappiamo che la elasto-compres-sione ha azione sul sistema venoso superficiale e profondo, sul volume ematico e sui tessuti. La compressione provoca una riduzione del lume venoso, il migliore collabimento delle valvole non danneggiate e riduce i reflussi venosi. In parti-colare per i bendaggi, ma anche per le calze, si verifica una riduzione del volume ematico dell’arto, che si aggiunge al po-tenziamento della “spremitura” del letto venoso che avviene durante la deambulazione. Questo comporta un aumento della velocità di flusso fino a 5 volte.

Tra le controindicazioni alla terapia compressiva vengo-no classicamente citati i disturbi sclerotici stenosanti arteriosi degli arti inferiori nonostante la elastocompressione non do-vrebbe causare problemi alla circolazione arteriosa. Il Colle-gio Italiano di Flebologia217 raccomanda l’impiego dell’indice di Winsor o caviglia-braccio al Doppler per la conduzione in sicurezza dell’elasto-compressione; un indice caviglia-braccio <0.8 viene considerato il limite oltre il quale non è prudente la elasto-compressione.

Non vi sono dati definitivi a supporto del loro impiego in profilassi in prevenzione primaria di TEV in pazienti ad alto rischio (es. pazienti con politrauma) e il loro uso non è raccomandato nei pazienti che possono essere anticoa-gulati.

Per dare risposta ad una serie di questi clinici che non tro-vano riscontro nelle linee guida, la SISET ha riassunto in un documento cinque suggerimenti pratici208:

1. i FC non devono essere associati alla terapia anticoagu-lante in pazienti con TEV con l’obiettivo di ridurre la mor-talità;

2. rispetto alla sola terapia anticoagulante vi è ragionevole evidenza che il FC riduce nel breve e in minor misura nel lungo periodo il rischio di recidiva di EP nei pazienti con TEV;

3. i FC possono essere associati ad un aumentato rischio di PTS (basso livello di evidenza);

4. in assenza di controindicazioni la terapia anticoagulante dovrebbe essere continuata sino alla permanenza in sede del FC;

5. i FC rimovibili dovrebbero essere espiantati entro poche settimane e non oltre 90-120 giorni dall’impianto quando cessano le controindicazioni alla terapia anticoagulante.

5.3.2 Complicanze derivanti dal posizionamento di filtri cavaliLe complicanze possono presentarsi durante l’inserimento, nell’immediato periodo post-procedura, ma anche a di-stanza di anni. Complicanze intraprocedurali sono relativa-mente rare e possono derivare da un mal posizionamento del dispositivo (1.3%), embolia gassosa (0.2%), pneumo-torace (0.02%) e puntura accidentale dell’arteria carotide (0.04%)209,210. Una complicanza relativamente frequente nel post-procedura è rappresentata dalla trombosi nel sito di inserzione (8-10%)211,212. Complicazioni differite nel tem-po derivano da trombosi venose ricorrenti, trombosi a livello del FC, dalla migrazione del FC e infine dalla rottura del filtro stesso.

5.3.3 Filtri cavali in pazienti neoplasticiIl TEV è noto essere una delle principali complicanze dei pa-zienti neoplastici; infatti la prevalenza di EP in questo gruppo di pazienti è 2 volte maggiore rispetto a quelli senza can-cro213,214. L’indicazione al posizionamento del FC e il timing corretto nei pazienti neoplastici è uno degli argomenti che sono stati più dibattuti nella letteratura parlando di EP e ne-oplasie215. Una serie di dati contrastanti sono emersi negli anni; attualmente questi risultano relativamente obsoleti e non trasportabili nella pratica clinica odierna, in quanto si basavano su una categorizzazione dell’EP attraverso criteri anatomo-angiografici con l’indice di Miller o sulla SP. Alcune risposte, invece, ci vengono fornite da una recente analisi svolta in pazienti emodinamicamente stabili con EP e tumo-ri solidi216. Tale studio infatti ha dimostrato come il tasso di mortalità intraospedaliero per tutte le cause sia risultato inferiore in quei pazienti che avevano posizionato un FC. Sembrerebbe quindi che il FC possa determinare un migliora-mento della prognosi e dell’endpoint morte intraospedaliera, ma data l’esiguità degli studi in materia, bisognerà attendere ulteriori studi prospettici216.



Sintesi• La terapia elasto-compressiva va sempre considerata come

un importante bagaglio terapeutico in corso di TVP.

• Nelle fasi iniziali, le fasi dell’edema, è forse preferibile un bendaggio con bende a corta estensibilità, che possono es-sere però eventualmente sostituite con calze di II classe con misure da modificare con le variazioni di volume dell’arto.

• Passata la fase dell’edema va instaurata la calza elastica con compressione alla caviglia di almeno 30 mmHg che, nel caso di trombosi prossimale, va mantenuta per almeno 2 anni.

• La calza antitromboembolia non può sostituire la calza elastica durante le attività diurne ma può essere applicata durante il riposo notturno.

• Si raccomanda di seguire con particolare attenzione, nel corso del follow-up del TEV, lo sviluppo di eventuale PTS, applicando ai successivi controlli gli score clinici e/o ese-guendo eco-Doppler venosi seriati che permettano di iden-tificare l’evoluzione della patologia.

5.5Terapiachirurgicadell’ipertensionepolmonarecronicatromboembolicaL’IPCTE rappresenta il quarto gruppo delle forme di iperten-sione polmonare secondo la classificazione di Nizza 2013 con una prevalenza del 3.8%31. È l’unica forma di ipertensione polmonare potenzialmente curabile nella maggioranza dei casi mediante un intervento chirurgico di EAP di tipo conser-vativo e non sostitutivo. L’IPCTE si verifica nello 0.5-2% dei pazienti che sopravvivono ad un episodio di EP acuta ed è probabilmente dovuta a recidive di TVP e/o EP silenti. Il 25% dei pazienti non presenta, tuttavia, un’anamnesi positiva per episodi di EP31. Il materiale tromboembolico che si incunea nelle arterie polmonari cronicizzandosi viene endotelizzato e si trasforma in materiale fibrotico che scompagina la tonaca intima ed infiltra la media. Per questo la terapia anticoagulan-te è inefficace ed è necessaria una vera e propria endoarterec-tomia del vaso polmonare per la rimozione di tale materiale. La terapia anticoagulante dovrà comunque essere assunta a vita da tali pazienti per la prevenzione di recidive di EP; il 32% dei pazienti con IPCTE presenta, infatti, fattori trombofilici31. Nelle arteriole ostruite o stenosate dal materiale cronico trom-boembolico si può verificare, inoltre, una trombosi in situ. Cli-nicamente i pazienti presentano i segni ed i sintomi aspecifici dell’ipertensione polmonare. Di conseguenza, ancora oggi, la maggiore problematica dell’IPCTE rimane la mancata dia-gnosi e la conseguente sottostima della malattia. Per questo motivo un consistente numero di pazienti con IPCTE arriva al decesso per scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria o

L’impiego di compressione in corso di TVP è prassi co-mune, nonostante ci siano ancora aree di incertezza. L’ap-plicazione di gambaletto elastico di III classe dopo 15-20 giorni dalla fase acuta si è sicuramente dimostrato efficace nel ridurre l’incidenza di PTS del 50%106,218. Uno studio che ha esteso l’osservazione fino a 5 anni di 180 pazienti trattati con gambaletto di 30-40 mmHg di pressione alla caviglia ha confermato una grande riduzione di incidenza di PTS107. La PTS si è verificata nel 26% dei pazienti che indossavano le calze rispetto al 49% dei pazienti senza. Vi sono tuttavia delle aree di incertezza riguardo le fasi iniziali della malat-tia. Partsch et al.219, applicando un bendaggio elastico e la deambulazione precoce associata alla terapia farmacologica classica, hanno ottenuto una rapida risoluzione dell’edema senza complicanze emboliche. Il bendaggio però richiede personale esperto nella confezione, il che può creare pro-blemi soprattutto ai pazienti precocemente domiciliati. Gli stessi autori hanno però dimostrato che l’applicazione di una calza di II classe, cambiata nel tempo secondo le varia-zioni di volume dell’arto, ha prodotto non solo una rapida risoluzione del dolore e dell’edema, ma anche una rapida riduzione delle dimensioni del trombo misurato con tecnica ecografica217.

Non esiste ancora chiarezza circa il ruolo esercitato dalla terapia compressiva nella dissoluzione del residuo trombotico, che rappresenta un grave fattore di rischio di recidiva. Nel già citato studio107 il gruppo trattato non ha avuto una differen-za nell’incidenza di ricorrenze trombotiche rispetto al gruppo non sottoposto a terapia elasto-compressiva.

Le raccomandazioni all’impiego della terapia elasto-com-pressiva dopo TEV espresse dalle linee guida sono riassunte nella Tabella 209,198,217.

Tabella18. Presidi per elasto-compressione.

Presidi Caratteristiche

Bende elastiche

Bende poco estensibili o a corto allungamento (estensibilità ≤70% della lunghezza iniziale): ben tollerate a riposo, sono bende contenitive che esercitano la loro funzione durante la sistole muscolare, cioè prevalentemente durante la deambulazione; utili e utilizzate in varie forme di edemi.Bande elastiche o ad allungamento medio (tra il 70% e il 40%): mal tollerate a riposo, esercitano una pressione costante, indipendente dalla deambulazione, sul sistema venoso.Bende adesive e coesive: bende con scarsa media elasticità in grado di aderire sia alla cute che a se stesse, o solo a se stesse (coesive).

Calze elastiche

Calze con filato lavorato a maglia che garantiscono una compressione espressa in mmHg alla caviglia. Garantiscono una compressione decrescente con alta compressione distalmente (caviglia) che decresce prossimalmente. Sono disponibili in forma di gambaletto, calza a mezza coscia, monocollant, collant, collant gestante, calza antitrombo. Si possono distinguere: – calza terapeutica: garantisce una pressione

>18 mmHg alla caviglia e risponde a criteri di fabbricazione stabiliti rigidamente controllati;

– calza di sostegno: non risponde completamente ai criteri di costruzione. Garantisce una pressione <18 mmHg alla caviglia

– calza antitromboembolia: garantisce una pressione di 18 mmHg alla caviglia. Tollerata a riposo.

Tabella19. Classi di compressione alla caviglia (European Committee for Standardisation CEN/TC 205 – prEN12718).

Classeterapeutica Intensità mmHg hPAa

A1234

LeggeraLeggera

ModerataForte

Moto forte

10-1418-2123-3234-46>49

13-1920-2831-4345-61>65

a1 mmHg = 1.333 hPa (ettopascal).



Tabella20. Principali linee guida sulla terapia elasto-compressiva.

AHA198 ACCP9 SIF217

Applicabile la compressione con calza elastica 30-40 mmHg per 2 anni in corso di trombosi iliaco-femorale (classe I, livello B).Nei pazienti con PTS per pregressa TVP prossimale è ragionevole l’impiego di calze elastiche 30-40 mmHg (classe IIa, livello C).Nei pazienti con edema iniziale importante all’esordio si può considerare la compressione intermittente con nei giorni successivi l’applicazione di calza elastica (classe IIb, livello B).

Utilizzare calze a compressione graduata per 2 anni dall’esordio di TVP prossimale (grado 2B).

È sempre indicato l’utilizzo di terapia elasto-compressiva in corso di TVP. Nella fase iniziale con bendaggio a corto allungamento e nella fase di mantenimento con calza elastica di II-III classe.La calza antitromboembolia è indicata nelle fasi di riposo notturno associata a calza medicale durante l’attività diurna.Il gambaletto di II-III classe applicato dopo la fase dell’edema riduce l’incidenza di PTS.

ACCP, American College of Chest Physicians; AHA, American Heart Association; PTS, sindrome post-trombotica; SIF, Società Italiana di Flebo-logia; TVP, trombosi venosa profonda.

Figura9.Algoritmo diagnostico per l’identificazione dell’ipertensione polmonare cronica tromboembolica (IPCTE).IP, ipertensione polmonare; V/P, ventilo-perfusoria.

presenza di comorbilità, il tutto valutato collegialmente, pos-sono non essere criteri di non indicazione all’intervento.

5.5.2 Tecnica chirurgicaLa tipologia di trattamento chirurgico dell’IPCTE ha subito a livello internazione ed anche presso il nostro Centro diverse modifiche nel corso degli anni passando da una chirurgia di tipo trapiantologico “per pochi” ad una chirurgia di tipo conservativo per la maggior parte dei pazienti222. A Pavia nel 1991 il primo paziente affetto da IPCTE è stato sottopo-sto a trapianto cuore-polmoni. Nel 1994 è iniziato, invece, il programma di EAP. Il rimodellamento inverso ventricolare destro riscontrato nel postoperatorio di questi pazienti223 ha permesso di rivalutare il tipo di approccio trapiantologico nei pazienti affetti da IPCTE ma non ancora giudicati candidabili all’EAP passando dal trapianto cuore-polmoni al trapianto bipolmonare. Dal 2003 abbiamo, invece, iniziato a trattare, mediante EAP, pazienti affetti da IPCTE che precedentemen-te erano stati giudicati non operabili mediante EAP (lesioni tromboemboliche croniche giudicate troppo distali e/o nu-mericamente troppo scarse) ed inseriti in lista d’attesa per trapianto bipolmonare. L’aumento progressivo nel tempo del numero di pazienti valutati e del numero di procedure chirurgiche di EAP eseguite, ha permesso un ampliamen-to dell’operabilità sia in termini anatomici che clinici224. Di conseguenza l’impiego sempre più estensivo dell’EAP nei pazienti con IPCTE ha permesso di utilizzare i potenziali do-

emoftoe senza essere stati prima indirizzati e valutati da un Centro esperto di riferimento. Il percorso per una corretta dia-gnosi può essere semplificato in alcuni punti salienti riportati in Figura 9.

5.5.1 Indicazioni all’intervento di endoarterectomia polmonare

• Cliniche: pazienti in classe funzionale NYHA II, III e IV sen-za alcuna limitazione legata di per sé all’età avanzata del paziente.

• Emodinamiche: ipertensione polmonare precapillare al ca-teterismo cardiaco destro, pressione arteriosa polmonare media >25 mmHg, resistenze vascolari polmonari >300 dyne/s*cm-5 e pressione di incuneamento <15 mmHg.

• Anatomiche: la localizzazione e l’estensione delle lesioni nel circolo arterioso polmonare è il principale determinan-te per l’operabilità e risulta un criterio estremamente in-fluenzato dall’esperienza del Centro ed in modo particola-re del chirurgo operatore; per tale motivo, grazie alla curva di apprendimento220, allo stato attuale, presso il nostro Centro, risultano operabili lesioni localizzate nelle arterie polmonari principali, nei rami lobari, nei rami segmentali e anche esclusivamente nei rami sub-segmentali221.

Unica controindicazione all’intervento di EAP è la presen-za di una concomitante severa pneumopatia. Severo quadro emodinamico, lunga durata della patologia, età avanzata e



ragioni per cui, attualmente, si anticipa l’indicazione all’in-tervento di EAP trattando anche pazienti in classe funzionale NYHA II.

In circa il 20% dei pazienti per i quali non si pone indi-cazione chirurgica ad intervento di EAP o perché affetti da lesioni croniche tromboemboliche troppo distali e quindi non aggredibili chirurgicamente (5%) o perché presentano lesioni aggredibili chirurgicamente ma con rischio operatorio troppo elevato per la presenza di molteplici comorbilità (15%), è pos-sibile utilizzare la terapia medica con riociguat, attualmente l’unico farmaco specifico per l’IPCTE non operabile o residua/recidiva post-EAP.

Sintesi• L’IPCTE è l’unica forma di ipertensione polmonare poten-

zialmente curabile nella maggior parte dei pazienti median-te l’intervento chirurgico di EAP.

• Le indicazioni cliniche, emodinamiche ed anatomiche all’intervento di EAP devono essere poste da un Centro esperto di riferimento.

• I risultati emodinamici, funzionali e di qualità della vita dopo intervento di EAP sono ottimi nella maggior parte dei pazienti; la sopravvivenza nel medio-lungo periodo è nettamente migliore rispetto a quella dei pazienti non can-didabili all’intervento di EAP.

• I paziente con IPCTE non operabile o IPCTE residua/recidiva post-EAP possono essere trattati con riociguat, l’unico farma-co attualmente riconosciuto per tale forma di patologia.

5.6Terapiafarmacologicadell’ipertensionepolmonarecronicatromboembolicaIl trattamento di scelta per la cura dei pazienti affetti da IPCTE è l’intervento di EAP30. Sfortunatamente circa il 35% dei pazienti con IPCTE non è candidato all’intervento cardiochi-rurgico o per la sede anatomica delle lesioni vascolari o per le comorbilità e il 20% dei pazienti sottoposti a EAP rima-ne iperteso o sviluppa nel tempo nuovamente ipertensione polmonare227. Nonostante la terapia anticoagulante orale, la mortalità di questi pazienti è del 32% a 18 mesi; la soprav-vivenza a 5 anni è del 30% circa, percentuale che si riduce drasticamente al 10% se si considerano i pazienti con valori di pressione polmonare media più elevati (>50 mmHg)228,229.

Per cercare di migliorare la sopravvivenza dei pazienti af-fetti da IPCTE non operabili o con ipertensione polmonare persistente o ricorrente dopo EAP, sin dai primi anni del nostro secolo, diversi Centri hanno utilizzato i farmaci vasodilatatori del circolo polmonare approvati per la IAP idiopatica in studi spesso monocentrici non controllati con risultati spesso inco-raggianti (Tabella 21)230-246. Questo tentativo ha come base razionale la forte somiglianza istopatologica del circolo ar-terioso polmonare dei pazienti affetti da IAP e di quelli con IPCTE. Risalgono agli anni ’90 le prime dimostrazioni di una mancata risoluzione del processo tromboembolico con rica-nalizzazione parziale e spesso retrazione dei vasi arteriosi nei pazienti sopravvissuti ad EP che sviluppavano nel tempo IPCTE e di un rimodellamento vascolare polmonare caratterizzato da trombosi in situ, ipertrofia della media, iperplasia intimale e lesioni plessiformi, che rendono questa malattia indistinguibi-le dalle forme idiopatiche247.

natori polmonari per il trattamento di altre patologie in cui non esiste ad oggi una chirurgia conservativa.

Presso il nostro Centro l’intervento di EAP prevede l’im-piego della circolazione extracorporea in ipotermia modera-ta a 24°C con multipli e ripetuti arresti di circolo intervallati da periodi di riperfusione220. Il razionale di tale intervento chirurgico è la rimozione di tutto il materiale cronico trom-boembolico dall’interno dalle arterie polmonari stenosate o ostruite. Si ripristina così il flusso ematico dove prima era ri-dotto o assente e si elimina la causa meccanica dell’aumento delle resistenze polmonari. Uno dei punti chiave dell’inter-vento è rappresentato dalla corretta individuazione del pia-no di clivaggio nella parete dell’arteria polmonare, ovvero nello spessore della tonaca media in modo tale da rimuovere l’intera tonaca intima dove sono localizzate le lesioni croni-che tromboemboliche. Estendendo verso la periferia ed a 360° questa dissezione sarà possibile rimuovere tutti i trom-bi fibrotici cronici, anche i più periferici. La protezione mio-cardica viene ottenuta, oltre che con l’ipotermia moderata e la riperfusione intermittente, anche mediante fibrillazione ventricolare cardiaca e posizionamento di uno scarico nel ventricolo sinistro evitando quindi sia il clampaggio aortico che l’impiego della soluzione cardioplegica. Durante l’intero intervento è previsto il monitoraggio dell’ossimetria cerebra-le mediante spettroscopia NIRS (near infrared spectroscopy). Tale monitoraggio permette di “personalizzare” paziente per paziente sia la durata dei periodi di arresto di circolo che la durata dei periodi di riperfusione.

I risultati ottenuti mediante tale procedura revisionata sono stati migliori sotto vari aspetti anche se in presenza di pazienti con lesioni sempre più distali e di una popolazione sempre più anziana220,221,224. Da sottolineare, infatti, che tale rivisitazione della tecnica originale di San Diego permette di avere un tempo complessivo di arresto di circolo più lungo durante il quale sarà possibile rimuovere il materiale trombo-embolico cronico con maggiore precisione arrivando anche alle sedi più distali dapprima giudicate inoperabili221. Si preci-sa che tali lesioni in sede distale hanno un notevole impatto emodinamico polmonare che si riduce fino alla normalizza-zione nel postoperatorio alla pari delle lesioni più prossimali. Evitare lunghi periodi di arresto di circolo in ipotermia profon-da è, invece, particolarmente vantaggioso nella popolazione anziana224.

Il notevole miglioramento emodinamico che si ottiene nella stragrande maggioranza dei pazienti sottoposti ad EAP porta sia ad un’ottima sopravvivenza nel medio-lungo termi-ne che ad un miglioramento significativo delle capacità fun-zionali e della qualità di vita225,226.

Le complicanze postoperatorie, anche se rare, sono nell’immediato la persistenza di un certo grado di iperten-sione polmonare, lo scompenso cardiaco destro, il sanguina-mento delle vie aeree e l’edema polmonare da riperfusione. Nel medio-lungo termine, invece, si può manifestare, in alcuni casi, una ricorrenza di ipertensione polmonare. Questa può essere dovuta a due cause. La prima è rappresentata dall’in-sorgenza di nuovi episodi embolici causati da una scorretta gestione della terapia anticoagulante cronica, ed in questi pa-zienti bisogna valutare l’indicazione ad un reintervento di EAP. La seconda causa è la presenza di una malattia dei piccoli vasi “Eisenmenger-simile” che si verifica in alcuni dei pazienti che presentano una lunga durata di malattia prima dell’intervento di EAP. Questa seconda potenziale complicanza è una delle



Tabella21. Elenco degli studi non controllati avviati nei pazienti affetti da ipertensione polmonare cronica tromboembolica non operabili con i farmaci indicati nell’ipertensione arteriosa polmonare.

Farmaco Autore Anno Studio Durata Pazienti Outcome

Bosentan Hoeper et al.230

2005 In aperto 3 mesi IPCTE inoperabile (n=19)

↑ 6MWT (p=0.009); ↓ RVP (p<0.001); non modifica in WHO

Bonderman et al.231


↑ 6MWT (p=0.01); ↓ NT-proBNP (p=0.01); migliora WHO nel 69% dei pazienti

Hughes et al.232

2006 Retrospettivo 12 mesi IPCTE non operabile o persistente (n=47)

↑ 6MWT (p<0.001); non cambiamenti in RVP (p=0.171); migliora WHO nel 24% dei pazienti

Seyfarth et al.233

2007 In aperto 24 mesi IPCTE non operabile o persistente (n=12)

↑ 6MWT (p<0.005); ↓ indice di Tei (p<0.005); migliora WHO nel 50% dei pazienti

Post et al.234

2009 Retrospettivo >24 mesi IPCTE non operabile (n=18)

↑ 6MWT (p=0.01); non modifiche in NT-proBNP (p=0.31); migliora WHO (p=0.03)

Nishikawa-Takahashi et al.235

2014 Retrospettivo >24 mesi IPCTE non operabile (n=7)

Non modifiche in 6MWT (p=0.11); ↓ RVP (p<0.05) e NT-proBNP (p<0.05); migliora WHO (p=0.005)

Epoprostenolo Scelsi et al.236

2004 Retrospettivo 12 mesi IPCTE non operabile (n=11)

↑ 6MWT (p=0.0006); migliora WHO (p=0.0001)

Cabrol et al.237


↓ PAPm (p=0.001); ↓ RVP (p<0.0001); migliora WHO (p<0.0001)

Iloprost Olschewski et al.238

2002 Terapia vs placebo

12 settimane IPCTE e IAP (n=101 iloprost, n=102 placebo)


Beraprost Ono et al.239


↓ RVP (p<0.05); migliora la sopravvivenza a 1-3-5 anni

Treprostinil Lang et al.240

2006 Retrospettivo 36 mesi IPCTE non operabile (n=23) e IAP (n=99)


Skoro-Sajer et al.241


↑ 6MWT (p=0.01); ↓ RVP (p=0.01); ↓ NT-proBNP (p=0.02); migliora WHO (p=0.001)

Sildenafil Ghofrani et al.242

2003 In aperto mesi IPCTE inoperabile (n=12)

↑ 6MWT (p=0.02);↓ RVP (p=.0004)

Reichenberger et al.243


↑ 6MWT (p=0.0001); ↓ RVP (p=0.0002); migliora WHO (p=0.025)

Suntharalingam et al.244


12 settimane IPCTE inoperabile (n=9 farmaco)

Non differenza in 6MWT; ↓ RVP (p=0.0044); migliora WHO (p=0.025)

Riociguat Ghofrani et al.245


16 settimane IPCTE inoperabili (n=95)

↑ 6MWT (p<0.001);↓ RVP (p<0.001) e NT-proBNP (p<0.001); migliora WHO (p=0.003)

IAP, ipertensione arteriosa polmonare; IPCTE, ipertensione polmonare cronica tromboembolica; 6MWT, test del cammino dei 6 min; NT-proBNP, frammento N-terminale del propeptide natriuretico cerebrale; PAPm, pressione arteriosa polmonare media; RVP, resistenze vascolari polmonari; WHO, Organizzazione Mondiale della Sanità.

“off-label” dei farmaci indicati per la IAP è stato piuttosto diffuso in associazione con la tradizionale anticoagulazione orale raccomandata come prevenzione di eventuali nuove re-cidive emboliche, per ostacolare il fenomeno della trombosi in situ e per contrastare il consolidamento del materiale trom-boembolico endovascolare30. Purtroppo l’uso “off-label” di questi farmaci ha ritardato l’accesso dei pazienti ai Centri Car-diochirurgici per la valutazione all’intervento di EAP, favoren-do la progressione della malattia colpevole di una maggiore compromissione funzionale ed emodinamica pre-intervento. Nel 2009 il Centro di San Diego, culla dell’EAP, ha pubblica-to i dati relativi alla popolazione IPCTE inviata al Centro per una valutazione preoperatoria: il numero di pazienti già posti in trattamento farmacologico “off-label” erano in continuo aumento con un conseguente significativo ritardo nel timing chirurgico e senza alcun beneficio prognostico post-EAP251.

A supporto di questa ipotesi anche gli studi condotti sui livelli circolanti di endotelina, mediatore patogenetico del ri-modellamento vascolare polmonare nella IAP, hanno dimo-strato lo stesso andamento nei pazienti con IPCTE correlando allo stesso modo con la severità della compromissione clini-ca, funzionale ed emodinamica, addirittura individuando un gruppo di pazienti con una peggiore prognosi post-EAP248 e una maggior probabilità di sviluppare ipertensione polmonare persistente249. Ad avvalorare l’ipotesi che vi sia molto in co-mune fra IAP e IPCTE, anche altri mediatori bioumorali indica-tivi di disfunzione endoteliale con un probabile ruolo patoge-netico nella IAP come l’ossido nitrico hanno un metabolismo altrettanto alterato nei pazienti con IPCTE250.

Per diversi anni, in assenza di un’approvata terapia farma-cologica per il trattamento dei pazienti con IPTE non operabili o con ipertensione polmonare ricorrente o persistente, l’uso



Nello studio CHEST-1 riociguat ha permesso il raggiun-gimento dell’obiettivo primario nei pazienti trattati con un miglioramento significativo dei metri percorsi dopo 16 set-timane di trattamento rispetto al gruppo placebo (p<0.001) (Figura 10)257. Anche gli obiettivi secondari sono stati tutti raggiunti: si sono ridotte le resistenze vascolari polmonari (p<0.001) e i livelli di NT-proBNP (p<0.001), è migliorata la classe funzionale WHO (p=0.003). Il maggior beneficio del farmaco si è osservato nei pazienti non operabili rispetto ai pazienti affetti da IPCTE ricorrente o persistente257. Il farmaco si è dimostrato essere ben tollerato. Gli effetti collaterali più frequenti sono correlati alla vasodilatazione (cefalea e stan-chezza). Nella successiva fase di estensione (CHEST-2) in cui sono rimasti in studio 237 pazienti pari al 98% dei totali, il beneficio clinico e funzionale si è mantenuto anche a distanza di 2 anni con una sopravvivenza del 93%. Rimane ancora da chiarire l’evento clinico “emottisi” che si è verificato in 7 dei pazienti trattati e in nessuno del gruppo placebo.

È attualmente in corso uno studio di fase II con macitentan (MERIT-1 [Macitentan in the Treatment of Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension]) nell’IPCTE non operabile o persistente o ricorrente dopo EAP disegnato vs placebo con endpoint primario emodinamico (andamento delle resistenze vascolari polmonari).

In conclusione, l’unica terapia farmacologica al momento indicata nei pazienti affetti da IPCTE inoperabile o ricorrente o permanente dopo EAP è riociguat che si è dimostrato efficace in questa categoria di pazienti. L’indicazione alla prescrizione di riociguat deve essere però assolutamente preceduta da una valutazione specialistica ad opera di un Centro Cardiochirur-gico esperto in EAP. A sfatare invece l’ipotesi che un tratta-mento farmacologico preliminare possa servire a migliorare gli esiti dell’intervento chirurgico di EAP sono i risultati dell’espe-rienza del Centro Cardiochirurgico dell’Ospedale di San Diego che ha dimostrato che una percentuale piuttosto elevata di pazienti vengono inviati al Centro di riferimento già in terapia medica251; il che vuol dire che l’idea che il pre-trattamento

Nel 2008 sono stati pubblicati i risultati del primo studio randomizzato controllato in doppio cieco multicentrico sull’u-so di un inibitore non selettivo delle endoteline nei pazienti affetti da IPCTE non operabile o con ipertensione polmonare ricorrente o persistente dopo EAP (studio BENEFiT [Bosen-tan Effects in Inoperable Forms of Chronic Thromboembo-lic Pulmonary Hypertension])252. Il trattamento con bosentan in 16 settimane determina una riduzione significativa di uno dei due endpoint primari dello studio, cioè le resistenze va-scolari polmonari (p<0.0001), ma non migliora significativa-mente il risultato del 6MWT, altro obiettivo principale dello studio. Bosentan inoltre, consensualmente ai due endpoint primari, dimostra di migliorare l’indice cardiaco (p=0.0007) e di ridurre i livelli di NT-proBNP (p=0.0034), ma non la classe funzionale WHO. Probabilmente esiste una motivazione ra-gionevole a questo risultato: il decondizionamento muscolare che molti pazienti con IPCTE presentano a causa spesso della lunga durata della malattia, delle comorbilità e dell’età media avanzata, potrebbe essere la giustificazione del lento recupe-ro funzionale di cui l’equivalente è sia il 6MWT che la classe funzionale252. Nell’esperienza dei Centri Cardiochirurgici con più ampia casistica in EAP il recupero funzionale è lento e molto graduale nel tempo visibile anche a distanza di 1 o 2 anni dall’intervento, dimostrando quando sia necessario dare tempo al paziente per recuperare la propria capacità funzio-nale253. A seguito del risultato dello studio BENEFiT, bosen-tan non ha raggiunto l’indicazione terapeutica nelle forme di IPCTE non operabili o persistenti o ricorrenti dopo EAP.

Dopo circa 5 anni dalla pubblicazione dei risultati del BE-NEFiT, lo studio clinico randomizzato controllato in doppio cieco sull’uso di riociguat nell’IPCTE non operabile o ricor-rente o persistente dopo EAP, finalmente procura al clinico la prima arma terapeutica raccomandata e indicata in questa patologia (studio CHEST-1 [Chronic Thromboembolic Pulmo-nary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Trial 1])245: 261 pazienti, 100 in più rispetto alla studio BENEFiT, vengono arruolati nello studio che prevede un gruppo pla-cebo e un gruppo trattato con riociguat, farmaco di nuova generazione dotato di un nuovo meccanismo d’azione, tito-lato fino alla massima dose tollerata (2.5 mg tid). Riociguat è uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile che, oltre a promuovere la produzione di ossido nitrico attraverso la sti-molazione dell’enzima, ne aumenta l’affinità per il mediatore endogeno potenziandone l’effetto. Il risultato è un aumento della produzione di ossido nitrico e non una sola riduzione del catabolismo del metabolita, azione invece tipica degli inibitori della fosfodiesterasi 5. Il risultato dovrebbe essere un aumen-to della disponibilità di ossido nitrico indipendentemente dai livelli endogeni di partenza254 con conseguente vasodilata-zione, azione antifibrotica, antinfiammatoria e antiprolifera-tiva250.

Proprio per questo diverso meccanismo d’azione, oltre alla possibilità descritta che l’attivazione di cGMP possa po-tenziare l’azione catabolica della fosfodiesterasi 5 attraverso un processo di fosforilazione255, è stato disegnato un trial (PATENT PLUS) che prevedeva l’uso combinato di riociguat e sildenafil nella IAP256. Il trial è stato interrotto precocemente per eventi avversi seri nel gruppo trattato, la maggior parte dei quali riconducibili ad un marcato effetto di vasodilatazio-ne periferica che clinicamente si manifestava con episodi di ipotensione arteriosa sistemica sintomatica. L’associazione dei due farmaci è quindi controindicata.

Figura10.Cambiamento dei metri percorsi al test del cammino nel-lo studio CHEST-1257. In rosso i pazienti in trattamento con riociguat e in grigio in gruppo placebo. La distanza percorsa al test del cammi-no dei 6 min è migliorata significativamente nel gruppo di pazienti trattati rispetto al placebo con un incremento medio della distanza percorsa di 46 m nel gruppo trattato partendo da un valore medio basale di 347 m.



La visione che emerge dalle linee guida e dal presente documento è invece destinata a far ripensare criticamente a questa strategia rivolgendosi invece a modelli assistenziali già validamente sperimentati in altre cardiopatie.

Vista l’elevata incidenza della patologia tromboembolica venosa, la rilevante frequenza di recidive, la grave comorbi-lità e le differenti implicazioni diagnostiche e terapeutiche, il sistema assistenziale che può meglio proteggere il paziente fornendo il supporto multispecialistico necessario al MMG è quello degli ambulatori dedicati. L’ambulatorio dedicato che si propone in questo ambito deve essere costituito da perso-nale medico ed infermieristico esperto nella gestione del TEV che possa rispondere alle diverse esigenze cliniche, diagno-stiche e terapeutiche, coordinandosi con gli altri specialisti e servizi, che andranno coinvolti nei diversi momenti della fase di FU, facilitando i percorsi del paziente e dei caregiver.

Le competenze necessarie saranno modulate a seconda del contesto in cui si opera e delle necessità assistenziali della popolazione di riferimento potendo limitare la propria azione esclusivamente ai pazienti con EP o a tutti coloro affetti o a rischio di TEV.

L’ambulatorio deve rappresentare lo “sportello unico” di riferimento del paziente e del MMG facilitandone i percorsi assistenziali. A tal fine dovrà assicurare:

• il monitoraggio della terapia anticoagulante/antitromboti-ca comunque effettuata (parenterale con eparine o deri-vati, orale con AVK o inibitori diretti della coagulazione), direttamente o mediante un collegamento con il labora-torio di analisi;

• il controllo periodico clinico dei pazienti;• il controllo dei dati ematochimici di rilievo ai fini della ge-

stione della terapia e delle sue possibili complicanze, della patologia di base e di eventuali nuove affezioni;

• il controllo periodico eseguendo direttamente ed interpre-tando i principali esami strumentali:

– elettrocardiografia, – ecocardiografia color Doppler cardiaco, – ecografia color Doppler vascolare;

• la pianificazione e la valutazione di test di immagine, prin-cipalmente:

– TC e angio-TC polmonare, – SP ventilo-perfusoria;

• la pianificazione e la valutazione di altri test specialistici nel settore cardiovascolare, pneumologico, internistico;

• la pianificazione e la valutazione di ricerche addizionali (qualora non eseguite in fase acuta):

– ricerca di fattori di trombofilia, – eventuale ricerca di neoplasie;

• la pianificazione della modalità di conduzione e della du-rata della terapia anticoagulante;

• la pianificazione del FU successivo all’eventuale sospen-sione del trattamento anticoagulante e il riaffidamento completo del paziente alle cure del MMG.

Dovrà inoltre garantire con collegamenti opportunamente pre-definiti il percorso più opportuno per i pazienti che pre-sentino evoluzioni negative quali:

• recidive che necessitino di eventuali ulteriori ricoveri o mo-difiche terapeutiche;

• sviluppo di IPCTE gestendo la patologia in collaborazione con un Centro Chirurgico di riferimento esperto per l’esecuzione dell’EAP o con un Centro per il trattamento farmacologico

possa essere utile per i pazienti è molto diffuso nella comunità medica. La terapia farmacologica non comporta però alcu-na riduzione del rischio operatorio e/o postoperatorio, né del risultato dell’intervento, ma al contrario l’inizio della terapia medica serve a ritardare il momento dell’intervento cardiochi-rurgico. Rimangono alcuni quesiti a cui bisognerà rispondere con studi clinici controllati: primo fra tutti se riociguat sia in grado di migliorare la sopravvivenza nel lungo termine, se vi sia indicazione alla terapia d’associazione anche nei pazienti con IPCTE e se i nuovi anticoagulanti orali possano essere una valida alternativa agli anticoagulanti orali tradizionali.

Sintesi• Il trattamento di scelta attualmente raccomandato per la

cura dell’IPCTE è l’intervento chirurgico di EAP.

• L’opzione farmacologica con farmaci vasodilatatori del cir-colo arterioso polmonare rimane indicato nei pazienti che, dopo un’accurata valutazione cardiochirurgica da parte di un Centro esperto di EAP, vengono considerati non opera-bili, o se operati rimangono ipertesi polmonari o la malattia si ripresenta nel tempo.

• Il farmaco attualmente riconosciuto come prescrivibile in questa patologia è al momento riociguat che recentemente si è dimostrato efficace e sicuro in questa categoria di pa-zienti nell’ambito dello studio clinico CHEST-1.

6.ASPETTIPARTICOLARI:GESTIONECOORDINATADELL’ANTICOAGULAZIONE,CARATTERISTICHEESVILUPPODIAMBULATORIDEDICATI

L’attenzione al FU del paziente con tromboembolia polmo-nare richiede la realizzazione di un’organizzazione che possa farsi carico della complessità della strategia diagnostico-tera-peutica successiva all’evento acuto.

I modelli presenti oggi hanno riguardato essenzialmente la gestione del paziente nella fase acuta o immediatamente successiva identificando organizzazioni incentrate sui diparti-menti di emergenza o sui Centri di emostasiologia258-260. La problematica principalmente affrontata, anche contestualiz-zata alle recenti linee guida europee2, è quella della possibilità offerta ai pazienti a più basso rischio di una dimissione pre-coce, protetta da un contesto assistenziale ambulatoriale che anche nelle più recenti revisioni tiene conto sempre dell’im-mediato periodo post-acuto conferendo successivamente il paziente alla “abituale” assistenza territoriale261.

Il paziente, reduce da un episodio acuto viene riaffidato, alla dimissione, al medico di medicina generale (MMG) che avvalendosi della sua esperienza utilizzerà la rete di assisten-za territoriale secondo quanto da lui ritenuto più opportuno. Il principale interlocutore del paziente e del MMG è rappre-sentato dal Centro per la gestione dell’anticoagulazione, i cui specialisti potranno, a seconda di quanto richiesto, limitarsi a pianificare gli adeguamenti della terapia anticoagulante, condotta di solito con AVK, o suggerire i successivi passi pro-cedurali intesi principalmente a definire il momento in cui la terapia potrà essere sospesa. Gli altri specialisti coinvolti nella gestione dell’EP, principalmente cardiologi ed internisti, saran-no interpellati secondo le esigenze del paziente o la sensibilità del MMG.



La ricerca di quadri clinici particolari: dallo sviluppo di iper-tensione polmonare post-embolica alle forme di neoplasia la-tente che potrebbe evidenziarsi nel corso del FU giustificano l’attenzione che deve essere riservata a questi pazienti per un lungo periodo di tempo. Anche in questo settore sarebbe uti-le poter disporre di marker clinici o laboratoristici che discrimi-nino le possibili evoluzioni.

Abbiamo dati confortanti sul trattamento con i farmaci anticoagulanti inibitori diretti (NAO) nel medio periodo ma restano ancora gli interrogativi su quale sarà l’outcome dei pazienti in un periodo di tempo prolungato per anni. È oppor-tuno inoltre che le terapie con i nuovi farmaci anticoagulanti vengano valutati con appositi studi clinici nei pazienti neopla-stici su cui al momento abbiamo solo dati mediati da studi clinici non mirati a questo particolare aspetto clinico.

Molti dei quesiti oggi in sospeso troveranno risposte an-che dai registri che sempre più frequentemente ci permettono di osservare il contesto clinico nel “mondo reale” .

Confidiamo che questo documento di posizione riporti un’attenzione oggi spesso poco presente all’aspetto di cronicità di una patologia che, per la diffusione epidemiologica e per la complessità clinica, richiede un coinvolgimento maggiore di tutti coloro che sono deputati all’assistenza. Cruciale ai fini del risulta-to è l’attenzione operativa rivolta da parte del pubblico decisore alle istanze propositive emergenti dalla componente sanitaria.

8.RIASSUNTOIl tromboembolismo venoso (TEV), caratterizzato da trombosi ve-nosa profonda ed embolia polmonare, rappresenta la terza causa più frequente di morte per patologie cardiovascolari. La gestione della fase acuta del TEV è ben definita in numerosi documenti e linee guida, mentre meno affrontata nella letteratura è la ge-stione del successivo follow-up dei pazienti affetti da TEV. Il pre-sente documento di posizione dell’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) tenta di colmare questa lacuna avvalendosi dei dati della letteratura e del parere degli esperti per definire sulla base delle attuali evidenze i percorsi più opportuni da suggerire per la gestione clinica post-acuta del TEV.

I dati clinici e strumentali acquisiti durante la fase acuta sono fon-damentali per le decisioni sul successivo percorso diagnostico-te-rapeutico. In alcuni casi è possibile identificare fattori acquisiti o congeniti di trombofilia che possono spiegare l’insorgenza di una patologia apparentemente non provocata. In qualche paziente è necessario ricercare una forma neoplastica non ancora manifesta alla base dell’evento tromboembolico che condizionerà il tratta-mento. La gestione post-acuta è diretta fondamentalmente alla prevenzione delle recidive e all’identificazione dei pazienti suscet-tibili di un peggioramento clinico e/o dello sviluppo di ipertensione polmonare cronica tromboembolica.

La ricerca del movente eziopatogenetico rappresenta un fondamen-tale elemento per indirizzare la corretta strategia terapeutica, per-mettendo la migliore scelta del farmaco antitrombotico da utilizzare e il tempo di trattamento. Tali scelte verranno ridefinite in ogni fase del follow-up in base agli stratificatori prognostici che vengono ac-quisiti e continuamente aggiornati nel corso delle visite successive.

La terapia del TEV è basata essenzialmente sui farmaci anticoagulan-ti orali o parenterali. I nuovi inibitori diretti della coagulazione rap-presentano un importante arricchimento del bagaglio terapeutico a disposizione per il trattamento del TEV nella fase acuta e cronica.

Parolechiave. Embolia polmonare; Prognosi; Tromboembolismo venoso; Trombosi venosa profonda.

dell’ipertensione polmonare (che può essere rappresentato nell’ambito dello stesso ambulatorio specialistico);

• sanguinamenti che richiedano terapie o l’intervento di altri specialisti che lavorino in stretta collaborazione con l’ambulatorio dedicato.

L’ambulatorio, se istituito nell’ambito di un presidio ospe-daliero, deve inoltre costituire il centro di riferimento per la valutazione del rischio tromboembolico dell’ospedale, piani-ficando protocolli ed audit finalizzati a ridurre tale rischio nel corso del ricovero presso tutte le Unità Operative ed a gestire efficacemente i nuovi casi.

La componente infermieristica dell’ambulatorio dedicato deve essere adeguatamente formata in modo da poter assu-mere in maniera autonoma ed in cooperazione con i medici la gestione delle diverse fasi del trattamento dei pazienti ed in particolare:

• la pianificazione delle visite;• la pianificazione e la prima interpretazione degli esami di

laboratorio e specialistici;• l’esecuzione degli esami ultrasonografici qualora adegua-

tamente formati come “sonografisti”;• il counseling dei pazienti e dei familiari; sia in modo in-

dividuale sia mediante meeting collettivi (avvalendosi se ritenuto opportuno di “testimonial”);

• il collegamento con l’assistenza territoriale;• l’educazione della popolazione alla prevenzione.

È compito di tutto il personale dell’ambulatorio sviluppare protocolli diagnostico-terapeutico-assistenziali, in linea con le evidenze scientifiche più aggiornate ed implementarli nel contesto operativo, assicurandosi dell’applicazione di questi all’interno della propria realtà e monitorando gli indicatori di efficacia del processo.

È infine opportuno che il personale partecipi a progetti di formazione e ricerca collaborando con strutture con analoghe competenze al fine di aumentare il grado di efficacia sulla popolazione assistita.

Sintesi• L’ambulatorio dedicato alla malattia tromboembolica basato

su un nucleo di medici ed infermieri con competenze speci-fiche e collegato ad altre unità specialistiche e alla medicina territoriale, deve rappresentare il punto unico di collegamen-to all’interno del sistema di assistenza sanitaria per tutto ciò che riguarda la gestione del paziente affetto da tale patologia.

7.SVILUPPIFUTURIECONCLUSIONI

Al momento alcune incognite caratterizzano ancora il percorso terapeutico successivo ad un evento tromboembolico veno-pol-monare, in particolare per le EP non provocate che meritereb-bero un trattamento anticoagulante a vita con il conseguen-te rischio emorragico incrementale; è necessario identificare marcatori che rendano plausibile una sospensione della terapia qualora si potesse stratificare un rischio di recidiva basso.

Anche le forme di EP provocate compongono un quadro clinico estremamente variegato, dove la condizione scatenan-te può sovrapporsi ad una situazione predisponente che giu-stificherebbe il prolungamento della terapia.



SOSPETTA EP ACUTA

SHOCK O IPOTENSIONE*?

SÌ NO

NON ALTO RISCHIO#ALTO RISCHIO

Figura11.Algoritmo per la stratificazione prognostica.EP, embolia polmonare.*definita come pressione arteriosa sistolica <90 mmHg o caduta ≥40 mmHg per >15 min, se non causato da aritmia di nuova origine, ipo-volemia o sepsi.#basato sulla stima di mortalità ospedaliera o a 30 giorni per EP.

Tabella22. Classificazione dei pazienti con embolia acuta, basata sul rischio di mortalità precoce.

Rischiodimortalitàprecoce Parametridirischioepunteggi

Shockoipotensione

PESIIII-VosPESI>Ia

SegnididisfunzioneVDaduntestdiimaging

Marcatoribiochimici

Alto + (+) + (+)

Intermedio Intermedio alto – + Entrambi positivi

Intermedio basso – + Uno (o nessuno) positivi

Basso – – Stratificazione opzionale; se utilizzata, entrambi negativi

PESI, Pulmonary Embolism Severity Index; sPESI, simplified Pulmonary Embolism Severity Index; VD, ventricolo destro.aPESI classe III-V indica un rischio di mortalità a 30 giorni da moderato a molto alto; sPESI ≥1 punto indica un rischio di mortalità a 30 giorni alto.Modificata da Konstantinides et al.2.

di comorbilità, specie di tipo cerebrovascolare e neoplastico, avrà un peso significativo sull’aspettativa di vita. La dimostrazione di un carico trombotico residuo sia a livello venoso periferico, che a livello polmonare e/o la persistenza di disfunzione ventricolare destra guiderà la selezione dei pazienti da seguire con più stretta attenzione.

Se in passato si riteneva che il principale, se non l’unico, proble-ma della fase successiva al ricovero per EP acuta fosse lo stabilire la durata del trattamento anticoagulante, oggigiorno il FU ha come obiettivi:

– individuare il rischio di recidiva, – stabilire il rischio di emorragia, – definire la durata e il tipo di terapia anticoagulante, – valutare il rischio cardiovascolare globale, – riconoscere l’IPCTE (gruppo 4 WHO).

Il rischio di recidiva è legato alla natura dell’episodio indice: maggiore se correlata a neoplasia, intermedia se non provocata e minore se secondaria a cause occasionali isolate. Sono fattori favorenti: storia di precedente EP e/o TVP, obesità, sesso maschile, persistenza di residui trombotici, persistenza della disfunzione del VD, valori elevati del D-dimero, trombofilia (specie la sindrome da APA).

Per stabilire il rischio emorragico nei primi 3 mesi di trattamen-to anticoagulante si fa riferimento allo score (Tabella 24) utiliz-

9.APPENDICIAppendice1

ConsensusDocumentApprovalFaculty

Abrignani Maurizio Giuseppe, Alunni Gianfranco, Amodeo Vin-cenzo, Angeli Fabio, Aspromonte Nadia, Audo Andrea, Battistoni Ilaria, Bianca Innocenzo, Bisceglia Irma, Bonvicini Marco, Cac-ciavillani Luisa, Calculli Giacinto, Caldarola Pasquale, Capecchi Alessandro, Caporale Roberto, Caretta Giorgio, Carmina Maria Gabriella, Casolo Giancarlo, Cassin Matteo, Casu Gavino, Cemin Roberto, Chiarandà Giacomo, Chiarella Francesco, Chiatto Ma-rio, Cibinel Gian Alfonso, Ciccone Marco Matteo, Cicini Maria Paola, Clerico Aldo, De Luca Giovanni, De Maria Renata, Del Sin-daco Donatella, Di Fusco Stefania Angela, Di Lenarda Andrea, Di Tano Giuseppe, Egidy Assenza Gabriele, Egman Sabrina, Enea Iolanda, Fattirolli Francesco, Favilli Silvia, Ferraiuolo Giuseppe, Francese Giuseppina Maura, Gabrielli Domenico, Geraci Giovan-na, Giardina Achille, Greco Cesare, Gregorio Giovanni, Iacoviello Massimo, Khoury Georgette, Ledda Antonietta, Lucà Fabiana, Lukic Vjerica, Macera Francesca, Marini Marco, Masson Serge, Maurea Nicola, Mazzanti Marco, Mennuni Mauro, Menotti Al-berto, Menozzi Alberto, Mininni Nicola, Moreo Antonella, Moret-ti Luciano, Mortara Andrea, Mureddu Gian Francesco, Murrone Adriano, Musumeci Giuseppe, Navazio Alessandro, Nicolosi Pier Luigi, Oliva Fabrizio, Parato Vito Maurizio, Parrini Iris, Patanè Le-onardo, Pini Daniela, Pino Paolo Giuseppe, Pirelli Salvatore, Pro-caccini Vincenza, Pugliese Francesco Rocco, Pulignano Giovanni, Radini Donatella, Rao Carmelo Massimiliano, Riccio Carmine, Rossini Roberta, Ruggieri Maria Pia, Rugolotto Matteo, Sanna Fabiola, Sauro Rosario, Severi Silva, Sicuro Marco, Silvestri Paolo, Sisto Francesco, Tarantini Luigi, Uguccioni Massimo, Urbinati Ste-fano, Valente Serafina, Vatrano Marco, Vianello Gabriele, Vinci Eugenio, Zuin Guerrino.

Appendice2

Algoritmidiriferimento

Considerando che il FU del paziente con EP acuta deve iniziare dal momento della dimissione ospedaliera, è fondamentale avere come punto di partenza la completa definizione della stratifica-zione prognostica elaborata durante il ricovero in quanto il rischio di morbi-mortalità a breve termine le è strettamente legato. Se la presentazione clinica (paziente critico e non) è la principale discri-minante per l’alto e il non alto rischio (Figura 11), per individuare con maggiore accuratezza la condizione di rischio intermedio (in-termedio alto, intermedio basso) e selezionare quello basso (Ta-bella 22) si dovrà tener conto sia di score clinici come il PESI e il sPESI (Tabella 23) sia di marker di disfunzione ventricolare destra individuabili con ecocardiografia, TC e biomarker2. La presenza



derando l’elevato numero di soggetti che vanno incontro ad EP acuta, il numero totale dei casi di IPCTE previsto è particolarmente importante, tenuto conto della gravità di tale patologia da una par-te e della possibilità di trattamento specifico quando è riconosciuta dall’altra. È opportuno indirizzare ad un FU mirato con ecocardio-grafia a 6 mesi e ad 1 anno dall’evento indice i soggetti con TEV che in fase acuta hanno presentato disfunzione ventricolare destra, pressione polmonare massima stimata >50 mmHg, significativo re-siduo trombotico polmonare alla dimissione, persistenza di limita-zione funzionale e dispnea (Figura 12).

zato nel registro RIETE262, mentre per la valutazione nel lungo termine si applica quello proposto dall’ACCP9, che distinguono un rischio basso, intermedio ed alto (Tabella 25). Non sono di-sponibili score di rischio emorragico per l’impiego dei NAO in soggetti con EP.

La durata del trattamento anticoagulante del TEV è composta da un periodo di 3 mesi (fase del trattamento attivo) da prati-care a tutti, seguito da un periodo di prosecuzione dell’anticoa-gulazione (fase della prevenzione secondaria), la cui durata può variare a seconda che si considerino soggetti a più alto rischio di recidive (forma associata) o a rischio intermedio (forme idiopa-tiche). Il rischio emorragico è parte fondamentale del processo decisionale (Tabella 26).

La morbi-mortalità dei pazienti con TEV, specialmente nel me-dio-lungo periodo, è determinata dalle malattie neoplastiche e da quelle cardiovascolari, pertanto una particolare attenzione va posta alla loro ricerca e trattamento.

L’IPCTE ha un’incidenza compresa tra lo 0.5% e il 3.8%. Consi-

Tabella23. Versione originale e semplificata del Pulmonary Embolism Severity Index (PESI e sPESI).

Parametro PunteggioPESI PunteggiosPESI

EtàSesso maschileCancroScompenso cardiaco cronicoMalattia polmonare cronicaFrequenza cardiaca ≥110 b/minPressione arteriosa sistolica <100 mmHgFrequenza respiratoria >30/minTemperatura corporea <36°CAlterazione dello stato mentaleSaO2 <90%

Età (anni)+10+30+10+10+20+30+20+20+60+20

1 per età >80 anni–1111–––1

Stratificazionedelrischio

ClasseI:≤65puntirischio di mortalità a 30 giorni molto basso (0-1.6%)ClasseII:66-85puntirischio di mortalità basso (1.7-3.5%)

ClasseIII:86-105puntirischio di mortalità moderato (3.2-7.1%)ClasseIV:106-125puntirischio di mortalità alto (4.0-11.4%)ClasseV:>125puntirischio di mortalità molto alto (10.0-24.5%)

0punti: Rischio di mortalità a 30 giorni 1.0% (IC 95% 0.0%-2.1%)

≥1punto: rischio mortalità a 30 giorni 10.9% (IC 95% 8.5%-13.2%)

IC, intervallo di confidenza; SaO2, saturazione arteriosa di ossigeno.

Tabella24. Registro RIETE: punteggio per la valutazione del rischio di sanguinamento in pazienti con tromboembolismo venoso durante i primi 3 mesi di trattamento anticoagulante

Segno/sintomo Punteggio

Sanguinamento maggiore recente (1 mese)Creatininemia >1.2 mg/dlAnemiaCancroPresentazione clinica come EP (vs TVP)Età >75 anni

2.01.51.5111

Basso rischio: 0-3 puntiRischio intermedio: 1-4 punti

Alto rischio: >4 punti

EP, embolia polmonare; RIETE, Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica; TVP, trombosi venosa profonda.

Tabella25. Punteggio American College of Chest Physicians (ACCP) per il rischio di sanguinamento in pazienti in terapia anticoagulante per più di 3 mesi per tromboembolismo venoso.

Variabile

Età >65 anniEtà >75 anniPregresso sanguinamentoCancroCancro metastatizzatoInsufficienza renaleInsufficienza epaticaTrombocitopeniaPregresso ictusDiabeteAnemiaTerapia antiaggreganteAnticoagulazione mal controllataComorbilità e ridotta capacità funzionaleChirurgia recenteCadute frequentiAbuso di alcool

Rischio basso: 0 fattori di rischio.Rischio moderato: 1 fattore di rischio.Rischio alto: ≥2 fattori di rischio.



Tabella26. Durata della terapia anticoagulante nel tromboembolismo venoso.

Fasedeltrattamentoattivodelladuratadi3mesipertutti

Fasedellaprevenzionesecondaria(dopoiprimi3mesi)

EP provocata a basso rischio di recidiva Fine del trattamento anticoagulante

EP non provocata a rischio emorragico elevato Fine del trattamento anticoagulante

EP non provocata a rischio emorragico intermedio e presenza di FR di recidiva (residuo trombotico, elevato D-dimero, disfunzione VD, ipertensione polmonare, sesso maschile, obesità)

Prosecuzione del trattamento anticoagulante e rivalutazione precoce

EP non provocata a rischio emorragico basso Prosecuzione del trattamento anticoagulante per 6-12 mesi ed effettuazione del dosaggio del D-dimero in terapia:D-dimero negativo: fine trattamento e controllo dopo 1 mese e poi ogni 2 mesi per 1 anno. Se il D-dimero è positivo si riprende la terapiaD-dimero positivo: prosecuzione del trattamento

EP associata a condizioni di alto rischio di recidiva:Neoplasia attivaRecidiva di TEVTrombofilia maggiore (APS, deficit proteina C-S, fattore V Leiden omozigote)

Trattamento anticoagulante a tempo indeterminato

APS, sindrome da anticorpi antifosfolipidi; EP, embolia polmonare; FR, fattore di rischio; TEV, tromboembolismo venoso; VD, ventricolo destro.

Figura12.Algoritmo per il follow-up dell’embolia polmonare.CCHIR, centro cardiochirurgico; EAP, endoarterectomia polmonare; FU, follow-up; IAP, ipertensione arteriosa polmonare; IP, ipertensione polmonare; PAM, pressione arteriosa polmonare media; PAPs, pressione arteriosa polmonare sistolica; RM, risonanza magnetica; RP, resistenze polmonari; TC, tomografia computerizzata; TM, terapia medica; VD, ventri-colo destro; V/P, ventilo-perfusoria.



10.BIBLIOGRAFIA1. Soggard KK, Schmidt M, Pedersen L, Horvath-Puho E, Sorensen HT. 30-year mortality after venous thromboembolism: a population-based cohort study. Circula-tion 2014;130:829-36.2. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al.; Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embo-lism of the European Society of Cardiology. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embo-lism. Eur Heart J 2014;35:3033-69.3. Zonzin P, Agnelli G, Casazza F, et al. Commento alle linee guida della Task Force sull’Embolia Polmonare della Società Europea di Cardiologia. Ital Heart J Suppl 2001;2:1342-56.4. D’Agostino C, Vizza CD. Le linee gui-da europee 2008 su diagnosi e trattamento dell’embolia polmonare: una nuova classi-ficazione per una più organica valutazione clinica. G Ital Cardiol 2009;10:348-49.5. Rugolotto M, Favretto G. Le linee guida europee 2014 su diagnosi e trat-tamento dell’embolia polmonare acuta: dall’importanza della valutazione clinica integrata ai nuovi approcci gestionali e terapeutici. G Ital Cardiol 2015;16:203-5.6. Klok FA, van der Hulle T, den Exter PL, Lankeit M, Huisman MV, Konstantinides S. The post-PE syndrome: a new concept for chronic complications of pulmonary em-bolism. Blood Rev 2014;28:221-6.7. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, et al. Prevalence and potential determinants of exertional dyspnea after acute pulmonary embolism. Respir Med 2010;104:1744-9.8. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Echocardiographic and functional cardiopulmonary problems 6 months after first-time pulmonary em-bolism in previously healthy patients. Eur Heart J 2007;28:2517-24.9. Kearon C, Akl EA, Camerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.10. den Exter PL, van der Hulle T, Lankeit M, Huisman MV, Klok FA. Long-term clin-ical course of acute pulmonary embolism. Blood Rev 2013;27:185-92.11. Uresandi F, Monreal M, Bragado FG, et al.. National consensus on the diagnosis, risk stratification and treatment of patients with pulmonary embolism. Spanish Soci-ety of Pneumology and Thoracic Surgery (SEPAR). Society Española Internal Medi-cine (SEMI). Spanish Society of Thrombosis and Haemostasis (SETH). Spanish Society of Cardiology (ESC). Spanish Society of Medicine Accident and Emergency (SE-MES). Spanish Society of Angiology and

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