Position paper ANMCO: I nuovi anticoagulanti orali … · 3U.O.C. Cardiologia-UTIC, Presidio...

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G ITAL CARDIOL | VOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 3S Position paper ANMCO: I nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale: scenari clinici e prospettive future Federico Nardi 1 (Coordinatore), Michele Massimo Gulizia 2 (Coordinatore), Furio Colivicchi 3 (Coordinatore), Maurizio Giuseppe Abrignani 4 , Stefania Angela Di Fusco 3 , Andrea Di Lenarda 5 , Giuseppe Di Tano 6 , Luigi Moschini 6 , Carmine Riccio 7 , Paolo Verdecchia 8 , Iolanda Enea 9 1 S.O.C. Cardiologia, Ospedale Castelli, Verbania 2 U.O.C. Cardiologia, Ospedale Garibaldi-Nesima, Azienda di Rilievo Nazionale e Alta Specializzazione “Garibaldi”, Catania 3 U.O.C. Cardiologia-UTIC, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri, Roma 4 U.O.C. Cardiologia-UTIC, Ospedale Civile Sant’Antonio Abate, Erice (TP) 5 S.C. Centro Cardiovascolare, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata, Trieste 6 U.O. Cardiologia, Istituti Ospitalieri, Cremona 7 Prevenzione e Riabilitazione Cardiopatico, A.O. Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta 8 Medicina Interna, Ospedale di Assisi, Assisi (PG) 9 U.O.C. Medicina d’Urgenza, A.O.R.N. S. Anna e S. Sebastiano, Caserta Revisori del Documento Riccardo Cappato, Giuseppe Di Pasquale, Marcello Disertori, Massimo Grimaldi, Antonio Raviele, Massimo Zoni Berisso Consensus Document Approval Faculty in Appendice It is now 4 years since the introduction of the new direct oral anticoagulants into clinical practice. There- fore, the Italian Association of Hospital Cardiologists (ANMCO) has deemed necessary to update the previ- ous position paper on the prevention of thromboembolic complications in patients with non-valvular atrial fibrillation, which was published in 2013. All available scientific evidence has been reviewed, focusing on data derived from both clinical trials and observational registries. In addition, all issues relevant to the practical clinical management of oral anticoagulation with the new direct inhibitors have been considered. Specific clinical pathways for optimal use of oral anticoagulation with the new directly acting agents are also developed and proposed for clinical implementation. Special attention is finally paid to the develop- ment of clinical algorithms for medium and long-term follow-up of patients treated with new oral direct anticoagulants. Key words. Anticoagulation; Apixaban; Atrial fibrillation; Dabigatran; Edoxaban; Rivaroxaban. G Ital Cardiol 2016;17(9 Suppl 1):3S-28S Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Federico Nardi S.O.C. Cardiologia, Ospedale Castelli, ASL VCO, Via Fiume 18, 28922 Verbania e-mail: [email protected]
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  • G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 3S

    Position paper ANMCO: I nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione

    del tromboembolismo nella fibrillazione atriale: scenari clinici e prospettive future

    Federico Nardi1 (Coordinatore), Michele Massimo Gulizia2 (Coordinatore), Furio Colivicchi3 (Coordinatore), Maurizio Giuseppe Abrignani4, Stefania Angela Di Fusco3, Andrea Di Lenarda5, Giuseppe Di Tano6,

    Luigi Moschini6, Carmine Riccio7, Paolo Verdecchia8, Iolanda Enea9

    1S.O.C. Cardiologia, Ospedale Castelli, Verbania2U.O.C. Cardiologia, Ospedale Garibaldi-Nesima, Azienda di Rilievo Nazionale e Alta Specializzazione Garibaldi, Catania

    3U.O.C. Cardiologia-UTIC, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri, Roma4U.O.C. Cardiologia-UTIC, Ospedale Civile SantAntonio Abate, Erice (TP)

    5S.C. Centro Cardiovascolare, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata, Trieste6U.O. Cardiologia, Istituti Ospitalieri, Cremona

    7Prevenzione e Riabilitazione Cardiopatico, A.O. SantAnna e San Sebastiano, Caserta8Medicina Interna, Ospedale di Assisi, Assisi (PG)

    9U.O.C. Medicina dUrgenza, A.O.R.N. S. Anna e S. Sebastiano, Caserta

    Revisori del DocumentoRiccardo Cappato, Giuseppe Di Pasquale, Marcello Disertori, Massimo Grimaldi,

    Antonio Raviele, Massimo Zoni Berisso

    Consensus Document Approval Facultyin Appendice

    It is now 4 years since the introduction of the new direct oral anticoagulants into clinical practice. There-fore, the Italian Association of Hospital Cardiologists (ANMCO) has deemed necessary to update the previ-ous position paper on the prevention of thromboembolic complications in patients with non-valvular atrial fibrillation, which was published in 2013. All available scientific evidence has been reviewed, focusing on data derived from both clinical trials and observational registries. In addition, all issues relevant to the practical clinical management of oral anticoagulation with the new direct inhibitors have been considered. Specific clinical pathways for optimal use of oral anticoagulation with the new directly acting agents are also developed and proposed for clinical implementation. Special attention is finally paid to the develop-ment of clinical algorithms for medium and long-term follow-up of patients treated with new oral direct anticoagulants.

    Keywords. Anticoagulation; Apixaban; Atrial fibrillation; Dabigatran; Edoxaban; Rivaroxaban.

    G Ital Cardiol 2016;17(9 Suppl 1):3S-28S

    Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.Per la corrispondenza:Dr.FedericoNardi S.O.C. Cardiologia, Ospedale Castelli, ASL VCO, Via Fiume 18, 28922 Verbania e-mail: [email protected]

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 20164S

    SSN Servizio Sanitario NazionaleTAO terapia anticoagulante oraleTIA attacco ischemico transitorioTTR tempo in range terapeutico

    1.FONDAMENTIPERILCLINICOPRATICO

    1.1ElementidifarmacologiaclinicadeinuovianticoagulantioraliLa terapia anticoagulante si arricchita progressivamente nellarco degli ultimi anni di numerose nuove opzioni. Diversi farmaci con azione diretta su alcuni dei fattori presenti nella cascata enzimatica della coagulazione si sono aggiunti di re-cente alle eparine e agli antagonisti della vitamina K (AVK). Un uso clinico appropriato di questi nuovi agenti terapeuti-ci richiede unadeguata conoscenza delle loro caratteristiche farmacologiche. In questa sede ci concentreremo sui cosid-detti nuovi anticoagulanti orali (NAO). La loro introduzio-ne nella pratica clinica del nostro Paese risale ormai a oltre 2 anni fa; pertanto, una pi corretta definizione sarebbe quella di inibitori orali diretti della coagulazione1. Questi farmaci, infatti, diversamente dagli AVK, agiscono in modo diretto e selettivo, inibendo un singolo fattore della cascata coagula-tiva (Figura 1).

    Dal punto di vista farmacodinamico si possono distingue-re due classi di NAO1,2: (1) gli inibitori diretti della trombina (dabigatran) e (2) gli inibitori diretti del fattore X attivato (FXa) (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban). Le principali caratteri-stiche farmacologiche dei diversi NAO sono sintetizzate nella Tabella 1. Nel complesso, questi farmaci condividono alcuni caratteri fondamentali:

    assenza di significativi effetti su aggregazione piastrinica ed emostasi primaria;

    parametri farmacodinamici prevedibili e stabili nel tempo (biodisponibilit, emivita, picco plasmatico dopo sommi-nistrazione orale);

    ridotto potenziale di interazione con alimenti e farmaci di uso comune.

    Linsieme di questi elementi determina una minima varia-bilit nella risposta individuale, consente luso in dosi fisse e supera il problema del controllo dellassetto coagulativo nel tempo. Si deve poi sottolineare che il rapido inizio dazione li rende particolarmente utili nella gestione della terapia an-ticoagulante in pazienti con fibrillazione atriale (FA). Questo particolare aspetto, infatti, consente lavvio del trattamento senza la necessit di ricorrere inizialmente ad agenti da som-ministrare per via parenterale (bridging con eparina sodica non frazionata o eparine a basso peso molecolare). Entro un massimo di 2-4h, infatti, i NAO garantiscono gi unefficace azione anticoagulante. La loro azione, inoltre, termina rapida-mente e il ripristino del normale assetto coagulativo richiede tempi brevi (mediamente 12-24h in caso di normale funzio-nalit renale)1,2.

    Come detto, la stabilit farmacocinetica e farmacodina-mica dei NAO rende inutile, inopportuna e potenzialmente fuorviante la verifica dellassetto coagulativo. Infatti, i risultati dei comuni test della coagulazione non sono utili alla valuta-zione e alla monitorizzazione delleffetto dei singoli farmaci. Tuttavia, in alcune circostanze pu essere necessaria la stima dellimpatto di questi farmaci sulla coagulazione, come, ad esempio, in caso di eventi emorragici o di interventi chirur-gici in emergenza. Nella Tabella 2 sono riportati gli effetti dei

    1. Fondamenti per il clinico pratico . . . . . . . . . . . . 4S 1.1 Elementi di farmacologia clinica dei nuovi

    anticoagulanti orali . . . . . . . . . . . . . . . 4S 1.2 Efficacia e sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali . . . . 5S 1.3 Interazioni farmacologiche . . . . . . . . . . . . 6S 1.4 Gestione delle emorragie in terapia con i nuovi

    anticoagulanti orali . . . . . . . . . . . . . . . 11S 2. Indicazioni generali per luso dei nuovi anticoagulanti

    orali nella pratica clinica . . . . . . . . . . . . . . . 12S 2.1 Le diverse forme di fibrillazione atriale . . . . . . . . 12S 2.1.1 Dabigatran . . . . . . . . . . . . . . . . 12S 2.1.2 Rivaroxaban . . . . . . . . . . . . . . . . 13S 2.1.3 Apixaban . . . . . . . . . . . . . . . . . 13S 2.1.4 Edoxaban . . . . . . . . . . . . . . . . 13S 2.2 Selezione dei pazienti . . . . . . . . . . . . . . 14S 2.2.1 Quali pazienti devono essere trattati con

    anticoagulanti . . . . . . . . . . . . . . . 14S 2.2.2 Come scegliere tra antagonisti della vitamina K

    e nuovi anticoagulanti orali . . . . . . . . . . 15S 2.3 Vi sono differenze tra i singoli nuovi anticoagulanti orali? . 17S 2.4 Piani terapeutici . . . . . . . . . . . . . . . . 17S 3. Come riconoscere la fibrillazione atriale non valvolare . . . . 19S 3.1 Criteri clinici . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19S 3.2 Definizione operativa per la pratica clinica . . . . . . . 19S 4. Cosa possiamo fare nella fibrillazione atriale valvolare

    e nel paziente con protesi valvolare . . . . . . . . . . . 20S 5. Come comportarsi dopo un primo episodio di fibrillazione

    atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21S 5.1 Stratificazione del rischio, score e limiti . . . . . . . . 21S 6. Ruolo dellimaging nella stratificazione del rischio

    tromboembolico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22S 7. Come organizzare il follow-up dei pazienti in trattamento

    con i nuovi anticoagulanti orali . . . . . . . . . . . . 23S 7.1 Un percorso strutturato e ragionevole . . . . . . . 23S 7.2 Parametri di laboratorio da controllare . . . . . . . . 23S 7.3 Documenti da fornire al paziente . . . . . . . . . . 24S 8. Gestione della terapia anticoagulante nel paziente

    candidato a procedure chirurgiche . . . . . . . . . . . 24S 9. Riassunto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25S10. Appendice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25S11. Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26S

    ABBREVIAZIONIEACRONIMIACC American College of CardiologyAFFIRM Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm

    ManagementAHA American Heart AssociationAIAC Associazione Italiana di Aritmologia e

    CardiostimolazioneAIFA Agenzia Italiana del FarmacoANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi OspedalieriaPTT tempo di tromboplastina parziale attivatoARISTOTLE Apixaban for Reduction in Stroke and Other

    Thromboembolic Events in Atrial FibrillationASSERT Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing TrialAVK antagonisti della vitamina KCrCl clearance della creatininadTT tempo di trombina diluitoEHRA European Heart Rhythm AssociationENGAGE AF- Effective Anticoagulation with Factor Xa NextTIMI 48 Generation in Atrial Fibrillation - Thrombolysis in

    Myocardial Infarction 48ESC Societ Europea di CardiologiaFA fibrillazione atrialeFXa fattore X attivatoHR hazard ratioHRS Heart Rhythm SocietyIC intervallo di confidenzaINR international normalized ratioISTH International Society on Thrombosis and HaemostasisMMG medico di medicina generaleNAO nuovi anticoagulanti oraliNICE National Institute for Health and Care ExcellencePCC concentrato del complesso protrombinicoP-gp P-glicoproteinaPT tempo di protrombinaRE-LY Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation

    TherapyROCKET AF Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition

    Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

    RR rischio relativoSPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 5S

    tamento convenzionale con il warfarin11, i NAO sono risultati in grado di ottenere:

    unulteriore riduzione del 19% del rischio combinato di ictus ed eventi embolici (rischio relativo [RR] 0.81, interval-lo di confidenza [IC] 95% 0.73-0.91; p

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 20166S

    1.3InterazionifarmacologicheLe interazioni farmacologiche esercitate dai NAO sono gene-ralmente di entit inferiore rispetto a quelle esercitate dai tra-dizionali AVK. Allo scopo di inquadrare correttamente questo

    incluse le emorragie digestive14,15, anche se per queste ultime esistono alcuni dati discordanti. Dalla pratica clinica emergo-no, pertanto, forti conferme in favore delluso dei NAO nei pazienti con FA non valvolare.

    Tabella1.Principali caratteristiche farmacologiche dei nuovi anticoagulanti orali.

    Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

    Meccanismo dazione Inibitore diretto della trombina

    Inibitore diretto del fattore Xa

    Inibitore diretto del fattore Xa

    Inibitore diretto del fattore Xa

    Profarmaco SConvertito da esterasi nella forma attiva

    No No No

    Biodisponibilit 6-7% 70% senza il cibo >90% con il cibo

    50-66% 60%

    Legame con proteine plasmatiche

    35% 90-95% 80-90% 40-50%

    Picco plasmatico dopo somministrazione orale

    1-2h 2-4h 1-3h 1-2h

    Emivita 12-17hIncremento in caso di disfunzione renale (23-35h)

    5-9hIncremento con let e in caso di disfunzione renale (11-13h)

    8-15hIncremento con let e in caso di disfunzione renale

    10-14hIncremento con let e in caso di disfunzione renale

    Eliminazione renale 80-85% 35% 25-30% 35% della dose somministrata e 50% di quella assorbita

    Eliminazione non renale

    15-20% 65% 70-75% 50%

    Dializzabilit S No No No

    Assunzione Con o senza ciboLe capsule devono essere assunte intatte; in caso di rottura della capsula pu aumentare la biodisponibilit

    Raccomandata con il cibo Con o senza cibo Con o senza cibo

    Interazione con citocromi epatici

    No S S Modesta

    Interazione con P-gp S S S S

    Dosaggio 150 mg bid

    110 mg bid per: et >80 anni GFR 30-50 ml/min terapia con verapamil alto rischio emorragico

    (HAS-BLED >3)

    20 mg/die in mono-somministrazione

    15 mg/die per: GFR 15-50 ml/min alto rischio emorragico

    (HAS-BLED >3)

    5 mg bid

    2.5 mg bid in caso siano presenti 2 dei seguenti criteri: et >80 anni peso

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 7S

    nel tratto gastrointestinale e metabolizzato allincirca per il 50% nel fegato, seppure con scarso impegno del sistema dei citocromi P3A420, e per il 50% nel rene21.

    Tutti i NAO sono substrati per la P-glicoproteina (P-gp), importante glicoproteina di membrana formata da 1280 aminoacidi ed appartenente alla famiglia dei trasportatori di membrana ABC (ATP-binding cassette), funzionante come pompa di efflusso transmembranico dei suoi substrati dallin-terno allesterno delle cellule. La P-gp consiste di due met omologhe che includono 6 substrati transmembrana e un sito in grado di legare in quanto il trasporto transmembranico dei substrati richiede consumo di energia. La P-gp, inizialmente identificata nelle cellule tumorali e ritenuta meccanismo cau-sa di resistenza ai farmaci antineoplastici, presente in molti tessuti normali, funzionando finalisticamente come agente protettivo contro sostanze potenzialmente tossiche per lam-biente intracellulare. La P-gp in grado di trasportare una notevole variet di composti chimici strutturalmente anche molto diversi tra loro, molti dei quali sono anche substrati per lisoenzima CYP3A4. La P-gp limita lassorbimento di diversi

    aspetto, bene tenere presente alcuni punti fondamentali relativi allassorbimento, metabolismo ed eliminazione dei di-versi NAO.

    Come schematizzato in Figura 2, tutti i NAO sono as-sorbiti a livello intestinale, con una biodisponibilit estrema-mente variabile dal 3-7% (dabigatran) al 100% (rivaroxaban, qualora somministrato durante i pasti). Il dabigatran viene assorbito come dabigatran etexilato (inattivo), convertito nel fegato e nel plasma a dabigatran attivo, il quale viene elimi-nato per circa l80% per via renale e solo in minima parte per via epatica, senza interferire con il sistema dei citocromi P45017. Il rivaroxaban viene rapidamente assorbito dallintesti-no in forma attiva e metabolizzato per circa il 65% nel fegato con impegno del sistema dei citocromi P3A4, P3A5 e P2J2, in assenza di metaboliti attivi18. Lapixaban viene ampiamen-te assorbito nel tratto intestinale in forma attiva (per il 50% nella parte distale del tenue e nel colon ascendente) e viene metabolizzato per circa il 73% nel fegato con impegno del sistema dei citocromi essenzialmente P3A4, P3A5, in assenza di metaboliti attivi19. Ledoxaban viene rapidamente assorbito

    Tabella2.Effetti dei diversi nuovi anticoagulanti orali sui test coagulativi e loro possibile utilit pratica (in corsivo le informazioni relative ai test di maggiore utilit).

    Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

    INR Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Tempo di protrombina (PT)

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Prolungato in modo non prevedibile.Valori normali escludono un effetto del farmaco.

    Prolungato in modo non prevedibile.Valori normali escludono un effetto del farmaco.

    Prolungato in modo non prevedibile.Valori normali escludono un effetto del farmaco.

    Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)

    Prolungato.Fornisce una valutazione qualitativa delleffetto del farmaco. Valori normali escludono un effetto del farmaco.Valori superiori a 2 volte la norma a 12h dallultima dose suggeriscono un aumentato rischio emorragico.

    Pu essere prolungato in modo non prevedibile.

    Pu essere lievemente prolungato in modo non prevedibile.

    Pu essere prolungato in modo non prevedibile.

    Tempo di trombina diluito (dTT)

    Prolungato con una correlazione lineare con la concentrazione del farmaco.Valori normali escludono un effetto del farmaco.

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Tempo di ecarina (ECT)

    Prolungato con una correlazione lineare con la concentrazione del farmaco.Valori normali escludono un effetto del farmaco.Valori superiori a 3 volte la norma a 12h dallultima dose suggeriscono aumentato rischio emorragico

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Valutazione dellattivit anti-Xa con metodo cromogenico

    Non utilizzare.Genera valori inattendibili.

    Fornisce informazioni quantitative sulla presenza e concentrazione del farmaco.Non disponibili dati sui valori soglia che comportano un aumento del rischio emorragico.

    Fornisce informazioni quantitative sulla presenza e concentrazione del farmaco.Non disponibili dati sui valori soglia che comportano un aumento del rischio emorragico.

    Fornisce informazioni quantitative sulla presenza e concentrazione del farmaco.Non disponibili dati sui valori soglia che comportano un aumento del rischio emorragico.

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 20168S

    Tabella3. Gli studi di fase III sui nuovi anticoagulanti orali.

    Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

    StudioN. pazientiEt (anni)Sesso femminileFibrillazione atriale parossistica

    RE-LY18 11372 937%32%

    ROCKET AF14 26673 [65-78]40%18%

    ARISTOTLE18 20170 [63-76]35%15%

    ENGAGE AF-TIMI 4821 10572 [64-78]38%25%

    CHA2DS2-VASc score Medio 2.10-1: 32%2: 35%3-6: 33%

    Medio 3.50-1: 0%2: 13%3-6: 87%

    Medio 2.10-1: 34%2: 36%3-6: 30%

    Medio 2.8 0-1: 0%2: 47%3-6: 53%

    Disegno dello studio PROBE (prospective, randomized, open-label, blinded endpoint evaluation)

    Doppio cieco - double dummy

    Doppio cieco - double dummy

    Doppio cieco - double dummy

    Endpoint primario Incidenza di ictus o embolia sistemica

    Incidenza di ictus o embolia sistemica

    Incidenza di ictus o embolia sistemica

    Incidenza di ictus o embolia sistemica

    Pazienti randomizzati a warfarin

    6022 7013 9081 7036

    INR target nei pazienti randomizzati a warfarin

    2.0-3.0 2.0-3.0 2.0-3.0 2.0-3.0

    TTR mediano nei pazienti randomizzati a warfarin

    67% 58% 66% 68%

    Dosaggio NAO 150 mg bid (n=6076), oppure110 mg bid (n=6015)

    20 mg/die in mono-somministrazione (n=7131)

    Riduzione della dose a 15 mg/die in caso di CrCl 30-49 ml/min

    5 mg bid (n=9120)

    Riduzione della dose a 2.5 mg bid nei pazienti che presentavano almeno 2 dei seguenti fattori di rischio: et >80 anni severa riduzione della

    funzione renale, peso

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 9S

    con conseguenti bassi livelli ematici dei NAO e aumento del rischio di eventi tromboembolici.

    Le Tabelle 4-6, riprese e parzialmente modificate dalle li-nee guida della European Heart Rhythm Association (EHRA)22, mostrano gli effetti di alcuni farmaci sulle concentrazioni pla-smatiche dei NAO, effetti esercitati a seguito della competi-zione sia con la P-gp sia con il sistema dei citocromi epatici.

    Per quanto riguarda i farmaci cardiovascolari (Tabella 4), il dronedarone, potente inibitore della P-gp, in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche del dabigatran fino al 70-100% ed pertanto sconsigliato in associazio-ne con questo NAO. Tuttavia, va segnalato che lAdverse Reporting System Database della Food and Drug Admini-

    farmaci a vari livelli: a livello intestinale spostandoli dagli en-

    terociti al lume intestinale, a livello renale trasferendoli dalle

    cellule del lume tubulare alle urine, e a livello epatico spostan-

    doli dagli epatociti alla bile. La P-gp svolge analoghe funzioni

    a livello dei testicoli e del sistema nervoso centrale.

    Pertanto, tutti i farmaci inibitori della P-gp e/o del sistema

    dei citocromi, prevalentemente P3A4, sono potenzialmente

    in grado di aumentare la biodisponibilit dei NAO, elevando

    le concentrazioni ematiche di questi farmaci fino a causare

    un aumento del rischio di eventi emorragici. Viceversa, tutti i

    farmaci in grado di indurre (potenziare) la P-gp e il sistema dei

    citocromi P3A4 possono ridurre la biodisponibilit dei NAO,

    Figura2

    P-gpBiodisponibilitDabigatran: 3-7%Rivaroxaban:

    66% (senza cibo)100% (con cibo)

    Apixaban: 50%Edoxaban: 62%

    Metabolismo EpaticoDabigatran: ~20% (no CYP 450)Rivaroxaban: ~ 65% (CYP3A4, CYP3A5, CYP 2J2)Apixaban: ~73% (CYP3A4)Edoxaban:~50% (~4% CYP3A4)

    Metabolismo RenaleDabigatran: ~80%Rivaroxaban: ~ 35%Apixaban: ~27%Edoxaban:~50%

    Emivita (t1/2)Dabigatran: 12-17 hRivaroxaban: 5-9 h (giovani)11-13 h (anziani)

    Apixaban: 12 hEdoxaban: 10-14 h

    Figura2.Assorbimento intestinale, metabolismo ed emivita dei nuovi anticoagulanti orali.

    Tabella4. Interazioni tra i nuovi anticoagulanti orali ed alcuni farmaci cardiovascolari.

    Meccanismo Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

    Amiodarone Modesta competizione con P-gp +12-60% Effetti minoriCautela se GFR

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201610S

    forte o fortissimo effetto inibitorio sulla P-gp e generalmen-te anche sul sistema dei citocromi epatici. Pertanto, le con-centrazioni plasmatiche di tutti i NAO possono aumentare in misura anche molto importante in associazione con questi farmaci. Ad esempio, si stima che le concentrazioni plasma-tiche del dabigatran possano aumentare fino al 138% dopo dose singola, e fino al 153% dopo dosi ripetute di 400 mg di ketoconazolo26. Considerazioni analoghe possono essere fatte per gli altri NAO. Al contrario, la rifampicina funziona da forte induttore della P-gp e dei citocromi epatici P3A4 e P2, portando quindi ad un effetto opposto consistente nella riduzione dei livelli plasmatici dei NAO. Per quanto riguar-da ledoxaban, nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 le dosi di questo farmaco venivano dimezzate nei pazienti che assu-mevano farmaci forti inibitori della P-gp includendo il keto-conazolo10. Tale pratica potrebbe quindi essere riproposta nella pratica clinica, seppure con grande cautela. Sempre per ledoxaban, uno studio di interazione ha mostrato livelli plasmatici di questo NAO di circa il 35% pi bassi nei pa-zienti co-trattati con rifampicina27.

    Per quanto riguarda i farmaci antagonisti dei recettori H2, gli inibitori di pompa protonica e gli antiacidi, questi farmaci possono ritardare, in misura minore, lassorbimento intestina-le dei NAO, senza tuttavia indurre interferenze farmacologi-che o cliniche di rilievo (Tabella 6).

    Esistono anche sostanze in grado di indurre lattivit della P-gp e del sistema dei citoctomi epatici. Tra queste, la rifampicina, alcuni farmaci antiepilettici (carbamazepi-na, fenobarbital e fentoina) e lHypericum perforatum, una pianta del genere Hypericum con propriet antidepressive e antivirali che raggiunge la massima fioritura intorno alla fine di giugno (da qui il nome di erba di San Giovanni). Inducendo una maggiore attivit della P-gp, queste sostanze portano ad unaumentata eliminazione dei NAO dallorga-nismo, con conseguente riduzione delle loro concentrazioni plasmatiche.

    stration non ha riscontrato alcun aumento delle complican-ze emorragiche nei pazienti che assumevano dabigatran e dronedarone in associazione23. Altri farmaci di frequente impiego nei pazienti con FA, come la digossina, il diltiazem e latorvastatina, in grado di inibire debolmente la P-gp, non mostrano effetti di rilievo sulle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, mentre lamiodarone, la chinidina e il verapamil ne possono comportare un lieve incremento. Una sottoana-lisi dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagu-lation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation - Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) ha mostrato che la contemporanea somministrazione di amiodarone poten-zia leffetto antitrombotico della bassa dose di edoxaban (30 mg), verosimilmente attraverso laumento dei suoi livelli plasmatici, senza modificare il rischio di complicanze emor-ragiche. Al contrario, efficacia e tollerabilit della dose di edoxaban (60 mg) non venivano influenzate dalla sommini-strazione di amiodarone24. Per quanto riguarda il verapamil, questo farmaco andrebbe somministrato circa 2h dopo il dabigatran, allo scopo di minimizzare linterazione farmaco-logica. Anche in questo caso, non stato riscontrato alcun aumento delle complicanze emorragiche nei pazienti che assumevano dabigatran in combinazione con verapamil o amiodarone25. Per quanto riguarda il rivaroxaban, che viene comunque eliminato per circa il 30% per via renale, si rac-comanda cautela nei pazienti co-trattati con amiodarone, diltiazem, dronedarone, chinidina o verapamil, soprattutto se la velocit di filtrazione glomerulare tra 15 e 50 ml/min. Stessa considerazione per lapixaban in presenza di simul-tanea somministrazione di dabigatran o dronedarone, e di edoxaban nei pazienti co-trattati con amiodarone, drone-darone, chinidina o verapamil. Nello studio ENGAGE AF-TI-MI 48, le dosi di edoxaban venivano dimezzate nei pazienti co-trattati con verapamil o chinidina10.

    La Tabella 5 mostra le interazioni tra NAO e alcuni farma-ci antibiotici, antivirali e antineoplastici. Si tratta di farmaci a

    Tabella5. Interazioni tra i nuovi anticoagulanti orali ed alcuni farmaci antibiotici, antivirali ed antineoplastici.

    Meccanismo Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

    EritromicinaClaritromicina

    Competizione con P-gpLieve inibizione di CYP3A4

    +15-20% +30-54% No dati +90%Ridurre dose del 50%

    Rifampicina Induttore P-gp/BCRP e CYP3A4/CYP2

    -66% Fino a -50% -54% -35%(con aumento metaboliti attivi)

    Inibitori proteasi HIV (ritonavir, ecc.)

    Competizione con P-gp/BCRP e CYP3A4/CYP2Inibizione di CYP3A4

    No dati +153% Forte aumento No dati

    Fluconazolo Modesta inibizione di CYP3A4

    No dati +42%(somministrazione sistemica)

    No dati No dati

    KetoconazoloItraconazoloPosaconazoloVoriconazolo

    Potente inibizione di P-gpCompetizione con BCRPInibizione di CYP3A4

    +140-150%USA: 75 mg bid se GFR 30-50 ml/min

    Fino a +160% +100% +87-95%Ridurre dose del 50%

    CiclosporinaTacrolimus

    Competizione con P-gp Non raccomandato Non noto No dati +73%

    BCRP, breast cancer resistance protein; GFR, velocit di filtrazione glomerulare; P-gp, P-glicoproteina.Adattata da Heidbuchel et al.22.

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 11S

    Un paziente trattato con terapia anticoagulante in corso di evento emorragico prevede una valutazione dellassetto emocoagulativo con un esame ematochimico in emergenza. La maggior parte delle molecole utilizzate fino allaltro ieri (eparina non frazionata, AVK) avevano come prerogativa la difficile standardizzazione delle dosi che variavano a seconda dei parametri riscontrati (tempo di tromboplastina parziale attivato [aPTT], international normalized ratio [INR]) mentre seppur i NAO e le eparine a basso peso molecolare hanno permesso di stabilire un rapporto standardizzato tra dose ed effetto, in caso di evento emorragico si rende ugualmente necessario conoscere il livello di attivit anticoagulante in quel dato momento. A tale scopo con i NAO risulta pressoch inu-tile il dosaggio dellINR, mentre lattivit di inibizione del FXa ha una stretta correlazione con la concentrazione plasmatica di apixaban, rivaroxaban ed edoxaban, laPTT e il tempo di trombina diluito (dTT) mostra una buona correlazione con la concentrazione plasmatica di dabigatran.

    Il percorso terapeutico di tali pazienti non deve prescinde-re da unattenta valutazione del rapporto tra rischio tromboti-co ed emorragico (CHA2DS2-VASc e HAS-BLED score).

    Nella maggior parte dei casi, grazie alla breve emivita dei NAO, la sospensione del farmaco permette di ricostituire il fisiologico assetto coagulativo nellarco di poche ore, men-tre altri provvedimenti terapeutici che possono essere presi in considerazione sono:

    limitazione dellassorbimento a livello intestinale con la somministrazione tempestiva (entro 2-3h dallassunzione del NAO) di carbone vegetale attivo;

    posticipare o interrompere la somministrazione della suc-cessiva dose di farmaco;

    incremento delleliminazione tramite emodialisi; somministrazione di liquidi per il ripristino della volemia e

    del compenso emodinamico; emostasi meccanica con compressione diretta, intervento

    chirurgico o procedura di embolizzazione endovascolare; somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari,

    plasma fresco congelato, piastrine); utilizzo di concentrati del complesso protrombinico (PCC)

    a 4 fattori; somministrazione di fattore VII attivato ricombinante10; complesso protrombinico attivato.

    Pertanto considerata la delicatezza della questione, nono-stante i risultati confortanti dei trial, utile una strategia di trat-

    1.4GestionedelleemorragieinterapiaconinuovianticoagulantioraliUno dei maggiori timori sullutilizzo dei NAO da parte degli addetti ai lavori il rischio di complicanze emorragiche. Tali eventi, post-traumatici o spontanei, possono essere quanti-tativamente variabili e pertanto richiedere un provvedimento medico pi appropriato e opportuno. Secondo la definizio-ne dellInternational Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), possiamo dividere i sanguinamenti in maggiori e mino-ri, dove per definire un sanguinamento maggiore dovremo trovarci in una delle seguenti condizioni:

    sanguinamento fatale; sanguinamento sintomatico coinvolgente unarea critica o

    organo (es. intracranico, intraspinale, intraoculare, retro-peritoneale, intra-articolare o pericardico);

    riduzione del valore di emoglobina 2 g/dl, o in caso risulti necessaria una trasfusione di 2 unit di sangue fresco o di emazie concentrate.

    Si intendono, invece come sanguinamenti minori tutti i sanguinamenti non contemplati tra i precedenti.

    I NAO hanno mostrato, attraverso numerosi studi di fase III, e stanno mostrando nei trial in corso, un maggiore profilo di sicu-rezza e una minore incidenza di sanguinamenti rispetto agli AVK.

    Per la stratificazione del rischio emorragico nel corso degli anni sono stati utilizzati vari algoritmi, tra cui lo score HEMOR-R2HAGES28, che per comprendeva tra le proprie variabili dati di farmacogenetica, e gli algoritmi HAS-BLED e ATRIA.

    Davanti a un paziente con episodio emorragico in atto sono fondamentali sia una corretta anamnesi sia un esame obiettivo accurato, che permettono di prendere in considera-zione alcune variabili utili alla stratificazione del rischio, quali il tipo di terapia anticoagulante assunta, la dose, leventuale concomitante assunzione di altri farmaci quali antiaggreganti piastrinici o altre molecole che possano interferire con la far-macocinetica e farmacodinamica della molecola anticoagu-lante, la possibile insufficienza renale e/o epatica, crisi iperten-siva, traumatismo. Inoltre, un appropriato approccio clinico al paziente deve permettere di orientarci se siamo di fronte a un sanguinamento maggiore in atto o imminente. La diagnosi non sempre agevole, soprattutto in presenza di un trauma-tismo. Infatti, spesso il percorso diagnostico pi indaginoso come nel caso di emorragie spontanee non immediatamente evidenti (retroperitoneali, intracerebrali, ecc.) magari in caso di sovradosaggio del farmaco.

    Tabella6. Interazioni tra i nuovi anticoagulanti orali ed altri farmaci di frequente impiego.

    Meccanismo Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

    Naproxen Competizione con P-gp No dati No dati +55% Aumento tempo di sanguinamento

    Bloccanti H2Inibitori di pompa protonicaIdrossido Al-Mg

    Assorbimento gastrointestinale

    -12-30% No effetti No effetti No effetti

    CarbamazepinaFenobarbitalFentoinaErba di S. Giovanni

    Induttore P-gp/BCRP e CYP3A4/CYP2

    -66% Fino a -50% -54% -35%

    BCRP, breast cancer resistance protein; P-gp, P-glicoproteina.Adattata da Heidbuchel et al.22.

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201612S

    zione di FA parossistica solo i pazienti con ripristino spontaneo del ritmo sinusale entro un massimo di 7 giorni dallesordio, spostando nella definizione di FA persistente tutti i pazienti che richiedono cardioversione elettrica o farmacologica, an-che dopo qualche ora o qualche giorno dallinizio della FA31.

    Nella valutazione dellefficacia antitrombotica e della si-curezza dei NAO in relazione alle diverse forme di FA, van-no considerati altri importanti fattori confondenti tra i quali il diverso impiego di farmaci anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici nei vari studi, le dimensioni del campione, anche molto diverse da studio a studio, e le diverse tecniche, pi o meno accurate, nella raccolta e nella validazione degli eventi cerebrovascolari32.

    Alla luce di queste considerazioni, esistono risultati piutto-sto divergenti in letteratura sulla relazione tra tipo di FA e ri-schio di ictus cerebrale. In alcuni studi, il rischio di ictus non ha mostrato differenze tra i pazienti con FA parossistica e quelli con FA persistente o permanente33-36, mentre in altri studi i pazienti con FA parossistica hanno mostrato un minore rischio di ictus rispetto a quelli con FA parossistica o permanente37-41.

    Esistono in letteratura alcune sottoanalisi dei principali studi di outcome condotti con i NAO, che hanno permesso di evidenziare il comportamento di ogni singolo NAO, rispet-to al warfarin, nei pazienti con FA parossistica, persistente o permanente.

    2.1.1 DabigatranIn una sottoanalisi dello studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)42, 5943 pazienti sono risultati affetti da FA parossistica, 5789 da FA persistente e 6375 da FA permanente al momento del loro ingresso nello studio. Cumulando i trattamenti antitrombotici previsti dallo studio (warfarin, dabigatran), lincidenza dellendpoint primario (ictus cerebrale/embolia sistemica) per 100 pazienti per anno risul-tata pari a 1.32 nella FA parossistica, 1.55 nella FA persistente e 1.49 nella FA permanente. Analogamente, lincidenza di emor-ragie maggiori risultata pari a 3.57 nella FA parossistica, 3.29 nella FA persistente e 2.92 nella FA permanente.

    Come si vede in Figura 3, la dose pi alta di dabigatran (150 mg bid) risultata superiore al warfarin sulla riduzione

    tamento che permetta, in caso di necessit, una veloce anta-gonizzazione delleffetto anticoagulante delle molecole previo approccio clinico appropriato. A tal proposito, diversi studi si stanno focalizzando sulla ricerca ed efficacia di molecole anta-gonizzanti leffetto anticoagulante dei NAO. Di tutte le nuove molecole anticoagulanti, lunica che attualmente ha un anti-doto (idarucizumab) approvato il dabigatran. Lindicazione allutilizzo di tale antidoto relegata ai rari casi in cui si rende necessaria una rapida inattivazione delleffetto anticoagulan-te del dabigatran in caso di interventi chirurgici in emergen-za (vedi Sezione 8 Gestione della terapia anticoagulante nel paziente candidato a procedure chirurgiche), nelle procedure urgenti o in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato. La molecola idarucizumab un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato (Fab) che si lega a dabiga-tran con altissima affinit, nettamente maggiore dellaffinit di legame di dabigatran per la trombina, formando un comples-so idarucizumab-dabigatran molto stabile, che ne permette la neutralizzazione delleffetto anticoagulante. Per quanto attiene a edoxaban, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto descritto come gestire le emorragie con PCC a 4 fattori.

    2.INDICAZIONIGENERALIPERLUSODEINUOVIANTICOAGULANTIORALINELLAPRATICACLINICA

    2.1LediverseformedifibrillazioneatrialeLa valutazione dellefficacia antitrombotica e del rischio emor-ragico dei NAO in relazione alle diverse forme di FA resa dif-ficile da vari fattori, tra i quali la diversa definizione di FA nei singoli studi e la possibilit che un paziente possa migrare da una forma allaltra nel corso del tempo. La definizione di FA parossistica includeva, nelle linee guida American College of Cardiology/American Heart Association/Societ Europea di Cardiologia (ACC/AHA/ESC) del 2001, tutti i pazienti con ri-pristino del ritmo sinusale entro 7 giorni dallesordio, indipen-dentemente dallesecuzione o meno di una cardioversione29. Successivamente, le linee guida AHA/ACC/Heart Rhythm Society (HRS) del 2014 sono rimaste su questa definizione30, mentre le pi recenti linee guida ESC includono nella defini-Figura3

    0

    0.2

    0.4

    0.6

    0.8

    1

    1.2

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    1.6

    1.8

    2

    FAparossistica FApersistente FApermanente

    Dabigatran110mg Dabigatran150mg Warfarin

    per1

    00pazientiperann

    o

    1.07 1.08

    1.77 1.72

    1.14

    1.80 1.78

    1.11

    1.58

    Pperinterazione:0.0465(110mg),0.8835(150mg)

    Incide

    nzaen

    dpointprim

    ario

    Figura3. Incidenza dellendpoint primario (ictus cerebrale/embolia sistemica) nei pazienti con fibrillazione atriale (FA) parossistica, persistente e permanente nellambito dello studio RE-LY42.

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 13S

    spontaneo sia indotto). Una recente sottoanalisi dello studio ARISTOTLE ha preso in esame, nel dettaglio, le diverse forme di FA38. In questa sottoanalisi, 2786 pazienti sono risultati affetti da FA parossistica e 15 412 da FA persistente o permanente sul totale della popolazione arruolata (i pazienti con FA persistente e permanente sono stati analizzati nel loro complesso).

    Come si vede in Figura 5, lincidenza dellendpoint pri-mario (ictus cerebrale/embolia sistemica) risultata significa-tivamente inferiore nei pazienti con FA parossistica rispetto a quelli con FA persistente o permanente. Al contrario, lin-cidenza di emorragie maggiori non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi. Si potrebbe ipotizzare che lana-lisi cumulativa dei pazienti con FA persistente e permanente potrebbe avere conferito allanalisi una maggiore potenza statistica nellidentificazione di differenze di outcome rispet-to al gruppo con FA parossistica. Andando a confrontare gli effetti dellapixaban rispetto a quelli del warfarin nei gruppi di pazienti con diverso tipo di FA non sono emerse interazio-ni significative tra i gruppi. Ad esempio, lincidenza dellen-dpoint primario risultata pari allo 0.82% nei pazienti rando-mizzati ad apixaban e all1.14% nei pazienti randomizzati a warfarin allinterno del gruppo con FA parossistica (HR 0.72), e all1.35% nei pazienti in apixaban e all1.69% nei pazienti in warfarin allinterno del gruppo con FA persistente/perma-nente (HR 0.80). La p per interazione non risultata statistica-mente significativa (p=0.71), suggerendo quindi unanaloga efficacia dellapixaban, rispetto al warfarin, nei tre tipi di FA38.

    2.1.4 EdoxabanNello studio ENGAGE-AF TIMI 48, 5366 pazienti sono risultati affetti da FA parossistica, 4868 pazienti da FA persistente e 10 865 pazienti da FA permanente al momento dellarruola-mento nello studio10. Come si vede in Figura 6, le differenze tra warfarin e le due dosi di edoxaban in termini di incidenza dellendpoint primario (ictus cerebrale o embolia sistemica) sono risultate sovrapponibili nel pazienti con FA parossistica, persistente e permanente (p per interazione 0.050 per edoxa-ban 60 mg e 0.42 per edoxaban 30 mg). Anche questi risulta-ti suggeriscono quindi unefficacia sovrapponibile delledoxa-ban, rispetto al warfarin, nei tre tipi di FA10.

    dellendpoint primario in egual misura nei tre diversi tipi di FA (hazard ratio [HR] 0.61 nella FA parossistica, 0.64 nella FA per-sistente e 0.70 nella FA permanente; p per interazione 0.83). Al contrario, la dose pi bassa di dabigatran (110 mg bid) risultata pi efficace del warfarin sulla riduzione dellendpoint primario nei pazienti con FA parossistica (HR 0.60) rispetto ai pazienti con FA persistente (HR 0.96) e permanente (HR 1.13). La significativit della p per interazione (p=0,0465) risulta con-siderevole, dal momento che questa analisi aveva una poten-za statistica superiore all80% per rilevare uninterazione tra trattamenti randomizzati e tipo di FA in termini di differenza relativa di efficacia (rispetto al warfarin) superiore al 65%. Non riuscendo ad identificare una ragione biologica plausibile della superiorit della bassa dose di dabigatran rispetto al warfarin nella protezione dallictus tromboembolico, gli autori conclu-dono che il loro risultato potrebbe essere dovuto al caso42.

    2.1.2 RivaroxabanNello studio ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrilla-tion), 2490 pazienti erano affetti da FA parossistica, 11 485 da FA persistente e 196 da FA di nuova diagnosi8. Nellanali-si intention-to-treat, lincidenza dellendpoint primario (ictus cerebrale/embolia sistemica) risultata pari al 3.41% nei pazienti randomizzati a rivaroxaban e al 3.42% nei pazienti randomizzati a warfarin allinterno del gruppo con FA parossi-stica, al 3.91% nei pazienti in rivaroxaban e al 4.45% nei pa-zienti in warfarin allinterno del gruppo con FA persistente, e al 2.08% nei pazienti in rivaroxaban e all8.0% nei pazienti in warfarin allinterno del gruppo con FA permanente (Figura 4). Il valore della p per interazione non risultato statisticamente significativo (p=0.218), suggerendo quindi unefficacia ana-loga del rivaroxaban, rispetto al warfarin, nei tre tipi di FA8.

    2.1.3 ApixabanNellambito dello studio ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)9, la definizione di FA parossistica stata ripresa dalle linee guida AHA/ACC/HRS (ripristino del ritmo sinusale entro 7 giorni, sia Figura4

    0

    1

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    9

    FAnuovadiagnosi FAparossistica FApersistente

    Rivaroxaban Warfarin

    per1

    00pazientiperann

    o

    2.08

    8.0

    3.41 3.423.91

    4.45

    Pperinterazione=0.218(NS)

    Incide

    nzaen

    dpointprim

    ario

    Figura4. Incidenza dellendpoint primario (ictus cerebrale/embolia sistemica) nei pazienti con fibrillazione atriale (FA) di nuova diagnosi, parossistica e persi-stente nellambito dello studio ROCKET AF8.

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201614S

    Sebbene luso simultaneo di nuove e vecchie linee guida, o di linee guida emanate da differenti organizzazioni, basate su popolazioni diverse, possa dare spesso origine a confusione o contraddizioni, esiste tuttavia una sostanziale concordan-za46. Tutte le principali linee guida internazionali31,50-52 racco-mandano ormai, infatti, luso della TAO nella maggioranza dei pazienti affetti da FA non valvolare. Le linee guida ESC31, in particolare, raccomandano la TAO per tutti i pazienti in FA, ad eccezione di quelli (di ambo i sessi) a reale basso ri-schio (et

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 15S

    mente in considerazione il rischio emorragico50. Un elevato rischio emorragico, comunque, non deve rappresentare ne-cessariamente, secondo le linee guida europee31, una con-troindicazione alla terapia anticoagulante, ma uno stimolo ad intraprendere, in pazienti con punteggio 3, controlli perio-dici (raccomandazione di classe IIA) finalizzati al trattamento dei fattori correggibili (ipertensione non controllata, INR la-bile, farmaci concomitanti) (raccomandazione di classe IIaB); luso dello score HAS-BLED non dovrebbe quindi escludere i pazienti dalla TAO31. I pazienti con uno score di 1, invece, sono candidati preferibilmente alla TAO secondo le linee gui-da europee con una raccomandazione di classe IIaA31, mentre secondo quelle statunitensi possono ricevere anticoagulanti orali, aspirina o nessuna terapia (raccomandazione di classe IIbC)30.

    2.2.2 Come scegliere tra antagonisti della vitamina K e nuovi anticoagulanti oraliLindicazione clinica comune ai NAO approvati in Italia (dabi-gatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FA non valvolare con almeno uno dei fattori di rischio per ictus. Ma quando preferirli a una terapia con AVK? La scelta del farma-co anticoagulante dovrebbe essere individuata sulla base delle condizioni cliniche, delle comorbilit, dei fattori di rischio, del costo, della tollerabilit, delle preferenze del paziente, del ri-schio di interazioni farmacologiche e di altri parametri come il tempo in range terapeutico (TTR)46.

    Il warfarin stato, grazie alla sua efficacia, il principale anticoagulante usato per la prevenzione dellictus nei pazienti con FA31. In effetti, parallelamente allincremento delluso del warfarin, i tassi di ictus ischemico si sono progressivamente ridotti nella popolazione Medicare statunitense53 e in alcuni registri come il Kaiser Permanente una terapia anticoagulante ben condotta (cio a lungo termine e con mantenimento di un TTR adeguato) si dimostrata efficace nel prevenire gli ictus minimizzando gli eventi emorragici54. Tuttavia ben noto che il trattamento con warfarin associato a importanti problematiche. Interazioni alimentari e con farmaci che inte-ragiscono con il suo metabolismo epatico determinano effetti collaterali, anche con necessit di ricovero ospedaliero55 e im-prevedibilit di risposta. Questa, anche per la ridotta finestra terapeutica con aumentato rischio emorragico o trombotico per INR non in range terapeutico, richiede il monitoraggio routinario dello stesso INR e frequenti aggiustamenti poso-logici, specie allinizio del trattamento, con le conseguenti difficolt logistiche che comportano anche linsofferenza dei pazienti45. La difficolt di mantenere lINR entro i limiti del ristretto range terapeutico evidenziata da una metanalisi su oltre 20 000 pazienti trattati con questo farmaco negli Stati Uniti che ha rilevato un TTR medio del 55%56. Inoltre il tempo di latenza elevato, gli effetti si protraggono a lungo e si pu manifestare anche la cosiddetta resistenza al warfarin. Infine, cosa ancora pi importante, il warfarin associato ad un au-mentato rischio di emorragie, in particolare intracraniche45. Peraltro va ricordato che circa i due terzi dei pazienti trattati con warfarin con eventi emorragici intracranici avevano un INR nel range terapeutico.

    Nonostante sia ampiamente dimostrata una riduzione si-gnificativa dellincidenza di ictus, la TAO con i dicumarolici ha significativi limiti di implementazione nella pratica clinica ed spesso sottoutilizzata nel mondo reale, essendo impiegata,

    Tabella7.Il punteggio CHA2DS2-VASc.

    Fattore Punteggio

    C Cardiac failure (scompenso cardiaco) 1

    H Hypertension (ipertensione arteriosa) 1

    A Age (et 75 anni) 2

    D Diabetes (diabete mellito) 1

    S Stroke (pregresso ictus, TIA o embolia periferica)

    2

    V Vascular disease (malattia vascolare) 1

    A Age (et 65-75 anni) 1

    Sc Sex category (sesso femminile) 1

    TIA, attacco ischemico transitorio.

    Tabella8.Il punteggio HAS-BLED.

    1punto(max9)perciascunodeiseguenti

    H Hypertension Ipertensione (pressione arteriosa non controllata >160 mmHg)

    A Abnormal renal/liver function

    Epatopatia (cirrosi o incremento di 2 volte della bilirubina e di 3 volte delle transaminasi) o nefropatia (dialisi o trapianto renale o creatinina >2.27 mg/dl)

    S Stroke Pregresso ictus

    B Bleeding Storia di sanguinamento o predisposizione alle emorragie (diatesi emorragica, anemia)

    L Labile INR INR labile (instabile o con TTR 65 anni

    D Drugs/alcohol Farmaci (FANS, antiaggreganti) o abuso di alcol (8 unit/settimana)

    FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei; INR, international nor-malized ratio; TTR, tempo in range terapeutico.

    Tabella 9. Controindicazioni relative e assolute a qualsiasi terapia anticoagulante.

    ControindicazioniassoluteGravidanza Ipersensibilit documentata ad AVK/NAOEmorragia maggiore in attoDiatesi emorragicaPiastrinopenia grave (

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201616S

    Un INR labile stato identificato come fattore di rischio emorragico, tanto da essere incluso nello score HAS-BLED, e i pazienti con un TTR insoddisfacente sono ottimi candidati ai NAO45,58. In questi casi lo switch da warfarin a NAO sicuro (quasi met dei pazienti che hanno partecipato ai trial con i NAO erano in precedenza trattati con warfarin)45. Se i pa-zienti in trattamento con AVK sono stabili, sotto controllo e soddisfatti della loro terapia non vi necessit di cambiarla, ma importante discutere comunque questa opzione con i pazienti candidabili31.

    I NAO hanno per alcune limitazioni, ad esempio sono controindicati nellinsufficienza epatica grave (Child-Pugh C): il dabigatran 150 mg sicuro nella classe Child-Pugh B; il rivaroxaban controindicato nella classe Child-Pugh B; va usata infine cautela per apixaban nella classe Child-Pugh A e B. Anche laspetto delladerenza cruciale, poich omet-tere anche una sola dose pu fare perdere la protezione dal tromboembolismo. Da questo punto di vista, lINR costituisce una misura attendibile delladerenza. Sono richiesti aggiusta-menti posologici in caso di insufficienza renale o di obesit. Per diversi motivi i NAO presentano alcune similitudini con gli antiaggreganti orali, che al giorno doggi sono tra i far-maci maggiormente prescritti in ambito cardiologico59. Infat-ti, entrambe queste categorie vengono somministrate per via orale (in mono o duplice dose quotidiana), non possibile verificarne nella pratica clinica la regolare assunzione da parte del paziente, il loro profilo di sicurezza appare simile, non c evidenza clinica della necessit di un monitoraggio farmaco-dinamico e/o farmacocinetico59.

    La Tabella 10 mostra i principali criteri di scelta tra AVK e NAO.Per completezza esaminiamo ora cosa indicano le diverse

    linee guida, quando raccomandata una terapia anticoagulan-te. Per quanto riguarda i farmaci da utilizzare, apparentemen-te, non sembrano esistere differenze sostanziali tra AVK e NAO.

    Secondo le linee guida ESC31, nei pazienti con CHA2DS2- VASc =1 dovrebbero essere presi in considerazione un AVK (INR target tra 2 e 3), un inibitore diretto della trombina o un inibito-re orale del FXa, sulla base del rischio emorragico, della capaci-t di sostenere con sicurezza unanticoagulazione aggiustata e delle preferenze del paziente (raccomandazione di classe IIaA). Nei pazienti con CHA2DS2-VASc 2 raccomandata, se non controindicata, la terapia con AVK, inibitori diretti della trom-bina o inibitori orali del FXa (raccomandazione di classe IA). Un inibitore diretto della trombina o un inibitore orale del FXa

    a livello internazionale e nel nostro Paese, in meno del 60% dei pazienti con FA che ne avrebbero indicazione, come do-cumentato da numerose survey e registri realizzati negli ultimi 10 anni57. In generale, la mancata prescrizione di una terapia con AVK nei pazienti con FA appare riconducibile a due prin-cipali ordini di motivi58: il timore di complicanze emorragiche, anche se queste complessivamente presentano una bassa incidenza, e le difficolt di ordine pratico e logistico legate alleffettiva implementazione del trattamento. Lauspicio che lintroduzione dei NAO, finalmente disponibili anche nel nostro Paese, possa colmare il sottoutilizzo della TAO nella FA, in tutti i pazienti in cui, seppur in assenza di controindicazioni, non viene praticata la terapia con warfarin o che addirittura assumono aspirina57,59.

    I NAO sono emersi di recente come unimportante alter-nativa agli AVK per la prevenzione degli eventi tromboembo-lici nei pazienti con FA non valvolare e dovrebbero essere presi in considerazione per quasi tutti i pazienti, in considerazione del loro profilo di efficacia e sicurezza. Tutti e quattro i NAO studiati, come gi precedentemente detto, sono efficaci per la prevenzione dellictus almeno quanto il warfarin (alcuni su-periori) e sicuri (alcuni pi del warfarin)1. Il pi importante e comune riscontro circa i NAO il basso tasso di emorragie intracraniche. Essi hanno inoltre altri vantaggi rispetto agli AVK, con un effetto molto pi prevedibile e minori interazioni con alimenti e altri farmaci, come gi trattato nella sezione 1.3 Interazioni farmacologiche, senza quindi la necessit di un monitoraggio laboratoristico continuo32. Hanno infine un rapido inizio dazione e una rapida scomparsa degli effetti, rendendo inutile un bridging con terapia anticoagulante parenterale allinizio del trattamento o in caso fosse neces-saria una breve interruzione per procedure invasive. Inoltre, nonostante siano considerevolmente pi cari del warfarin, hanno un migliore rapporto costo/efficacia.

    Tra i pazienti che dovrebbero avere la maggiore priorit nellutilizzo dei NAO, potrebbero essere compresi45,58 coloro che non assumono alcun anticoagulante (per un preceden-te rifiuto dellanticoagulazione con warfarin o per una FA di nuova insorgenza), o con storia di emorragia intracranica o ad alto rischio di eventi ricorrenti di ictus, con problemi logistici che ne impediscono un adeguato monitoraggio dei valori di INR oppure coloro che manifestano una preferenza per essere trattati con i NAO.

    Tabella10. Variabili che indirizzano verso il trattamento con antagonisti della vitamina K o con nuovi anticoagulanti orali.

    AfavorediAVK AfavorediNAO

    TTR >70% nei pazienti gi trattati Assenza di rischio trombotico/emorragico elevato Valvulopatie gravi o protesi valvolari Insufficienza renale o epatica grave Neoplasie severe Pazienti in cui prevedibile una scarsa aderenza Necessit di doppia antiaggregazione (sono in corso studi

    anche con i NAO a minor dosaggio) Trattamento con farmaci che hanno dimostrato interferenze

    rilevanti con i NAO Intolleranza ai NAO Preferenza del paziente

    TTR

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 17S

    be essere somministrata la dose di 110 mg bid. Nelle medesime condizioni di alto rischio emorragico o compromissione renale, quando si prescrive il rivaroxaban si dovrebbe preferire il dosag-gio di 15 mg piuttosto che 20 mg (raccomandazione di classe IIaC). Anche per lapixaban preferito il dosaggio dimezzato (2.5 mg bid) nei pazienti con et >80 anni, di peso 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito e scompenso cardiaco.

    Le linee guida europee31 danno inoltre indicazioni circa la po-sologia: quando si prescrive il dabigatran si dovrebbe preferire il dosaggio di 150 mg bid con quattro principali eccezioni: pazienti ultraottantenni, che fanno uso di farmaci a rischio di interazioni (verapamil), con punteggio HAS-BLED 3 e con compromissione renale (clearance della creatinina [CrCl] 30-49 ml/min) (racco-mandazione di classe IIaB). In queste quattro condizioni dovreb-

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201618S

    avviato dallAgenzia per una maggiore trasparenza ammini-strativa. I Registri dei Farmaci sottoposti a monitoraggio, tra cui i NAO, dovrebbero permettere ai medici di inserire, ag-giornare, consultare e monitorare i dati relativi ai trattamenti dei pazienti (eleggibilit e follow-up) e alle dispensazioni dei farmaci, previa verifica delleffettiva erogazione del farmaco da parte dei farmacisti.

    Dal punto di vista strettamente teorico, la possibilit di creare un database amministrativo unico sui NAO riveste im-portanti risvolti scientifici47; tuttavia, specie nelle fasi iniziali, non pochi specialisti si sono trovati in difficolt nel seguire questo processo nella pratica clinica. Il tempo necessario allin-serimento di un piano terapeutico variabile in relazione alla dimestichezza delloperatore, alla velocit della rete intranet ospedaliera, agli orari di utilizzo ( opportuno evitare quelli di punta) e alle potenzialit tecnologiche degli hardware e software utilizzati. Il modello di interazione tra lutente e il

    da trattare con NAO richiede uninterazione tra i diversi sog-getti del sistema assistenziale, competerebbe alle Regioni e alle Aziende Ospedaliere rendere rapidamente accessibili i Centri e gli specialisti autorizzati attraverso percorsi ad hoc sia durante il ricovero sia in caso di prescrizione ambulatoriale.

    Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, gli specialisti au-torizzati devono compilare sulla piattaforma web dellAIFA una scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili (Figura 7), il piano terapeutico e la scheda di follow-up secondo le indicazioni pubblicate sul sito dellAgenzia. Dal 1 gennaio 2013 lAIFA ha, infatti, avviato la fase attuativa di un nuovo Sistema Informativo allavan-guardia, pensato per rendere possibile la totale integrazio-ne di tutti i sistemi presenti attraverso la realizzazione di un knowledge management di tipo amministrativo-contabile e tecnico-sanitario. Il nuovo sistema si prefigge di semplificare le procedure, ottimizzare le risorse e proseguire nel processo

    vedibile; per tali motivi non sono richiesti controlli dellassettocoagulativo, se non in casi specifici70, durante la terapia per ve-rificarne leffetto o definirne la dose ottimale; tuttavia, comeprecedentemente riportato, il loro impiego necessita di un fol-low-up clinico strutturato di lungo periodo e soprattutto dellacollaborazione e integrazione tra i diversi soggetti del sistemaassistenziale coinvolti nella gestione del paziente (medico spe-cialista prescrittore, medico di medicina generale, medici spe-cialisti coinvolti, laboratorio analisi, centri emostasi e trombosi,farmacista)25,71.

    La Figura 3 mostra lorganizzazione del follow-up, che iniziaal momento della prima valutazione del paziente, quando si de-finisce la scelta del tipo di anticoagulazione, se eventualmenteassociare la terapia gastroprotettiva, dopo la valutazione degliesami ematici basali (emocromo, funzionalit renale ed epati-ca). A quel punto occorre procedere con quanto segue:

    la corretta educazione del paziente riguardo ai benefici e airischi dellanticoagulazione;

    leducazione del paziente e dei familiari ad una correttaaderenza alla terapia anticoagulante;

    preparare e compilare una carta del NAO pi dettagliatapossibile contenente i dati anagrafici del paziente, i nume-ri del centro di riferimento a cui rivolgersi, le informazioni ri-guardanti la corretta assunzione del farmaco, le visite di fol-low-up da programmare, i controlli obbligatori da eseguire

    ad ogni visita, gli esami ematici condotti, gli eventuali far-maci interferenti;

    programmare il follow-up; identificare un responsabile per coordinare il follow-up.

    Chi deve eseguire il follow-up?La decisione di chi deve eseguire il follow-up del paziente di-pende da molti fattori, che comprendono la realt assistenzia-le specifica, le singole figure coinvolte e la loro disponibilit or-ganizzativa. Ogni singola realt dovrebbe definire un percorsodi follow-up differente in relazione alle diverse disponibilit as-sistenziali (le figure coinvolte nella definizione e programma-zione sono: medico specialista prescrittore, medico di medicinagenerale, centro emostasi e trombosi).

    Quando eseguire il follow-up?Il follow-up deve essere eseguito dopo il primo mese dalliniziodella terapia e in seguito a distanza di 3-6 mesi a discrezione delmedico esaminatore.

    Come eseguire il follow-up?Durante il follow-up necessario (Figura 4):

    valutare la compliance del paziente e laderenza alla terapia;il paziente dovrebbe portare il blister di farmaco restanteper valutare e confermare laderenza alla terapia; rieduca-

    169G ITAL CARDIOL | VOL 16 | MARZO 2015

    WHY NAO: KNOW HOW

    Figura 1. Schema logico per la guida della scelta dei nuovi anticoagulanti orali secondo criteri di prescrivibilit e rim-borsabilit.NAO, nuovi anticoagulanti orali; TAO, terapia anticoagulante orale; TTR, tempo in range terapeutico.

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    Figura7.Flow chart per lidentificazione delle condizioni di prescrivibilit dei vari nuovi anticoagulanti orali (edoxaban in attesa di rimborsabilit).INR, international normalized ratio; NAO, nuovi anticoagulanti orali; TAO, terapia anticoagulante orale; TTR, tempo in range terapeutico.Riprodotta con permesso da Rossini et al.59.

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 19S

    al flusso del tempo. presumibile, infatti, che nei prossimi anni la necessit di distinzione tra FA non valvolare e FA val-volare sar molto ridimensionata e di conseguenza le ricadute terapeutiche che ad oggi risultano fortemente condizionate da tale suddivisione, perderanno di significato.

    Su questo delicato tema recentemente sono state pub-blicate alcune survey, analisi post-hoc dei grandi trial e con-sensus di esperti. La necessit di una chiarezza nosografica evidente, in quanto da un lato la definizione del tipo, della caratteristiche e dellentit di una concomitante patologia valvolare condizionano le nostre scelte terapeutiche in corso di FA, e dallaltro andrebbe ridefinita lampia variabilit epi-demiologica della FA non valvolare, che come riportato da di-versi registri su popolazioni analoghe, stimata in percentuali che variano dal 6% al 40%4,66.

    Una recente survey condotta tra cardiologi e internisti ita-liani ha confermato quanto sia sentita la mancanza di una definizione precisa della FA non valvolare e la necessit per il cardiologo che le Associazioni Scientifiche di riferimento, nazionali ed internazionali, producano documenti condivisi che permettano uninterpretazione quanto pi possibile uni-voca67.

    Il termine valvolare/non valvolare causa, infine, confusio-ne perch indubbiamente generico e perch associa categorie disomogenee ma con simile rischio o patogenesi tromboem-bolica. Nessuno dei criteri finora utilizzati considerato sod-disfacente e ogni singola patologia valvolare dovrebbe, nel singolo paziente, essere definita nelle sue caratteristiche ana-tomo-clinico-emodinamiche nel modo pi accurato possibile considerando il rischio tromboembolico indipendente dalla valvulopatia68.

    Rischiando di semplificare la problematica, per intuibile che i pazienti con FA non valvolare sono tutti quelli che non hanno una valvulopatia significativa. Ma chi sono al contrario quelli che hanno una valvulopatia significativa? Ad oggi biso-gna attenersi ai soli pazienti considerati in tal modo, ed esclu-si, dai grandi trial. Analizzando i criteri di esclusione (Tabella 11), essi sono: (a) pazienti portatori di protesi valvolari mecca-niche o biologiche, (b) pazienti con stenosi mitralica reumatica moderato-severa o (c) pazienti con una valvulopatia emodina-micamente significativa (nel RE-LY storia di valvulopatia, pro-tesi valvolare o valvulopatia emodinamicamente significativa; nel ROCKET AF, protesi valvolare o stenosi valvolare mitralica; nellARISTOTLE, protesi valvolare, stenosi mitralica moderata o severa; nellENGAGE AF-TIMI 48, protesi valvolare, steno-si mitralica moderato-severa). In pratica, pazienti con protesi valvolare meccanica e biologica e valvulopatia rilevante emo-dinamicamente, o esiti di interventi valvolari.

    sistema quello tipico dellambiente Internet, dove il collo-quio realizzato tramite elementi visivi a carattere testuale e iconografico che facilitano lutilizzatore nellintuizione delle azioni da intraprendere.

    3.COMERICONOSCERELAFIBRILLAZIONEATRIALENONVALVOLARE

    3.1CritericliniciNella popolazione di pazienti con FA il rischio tromboembo-lico non omogeneo. Lincidenza annuale di ictus ed even-ti embolici sistemici, riportata nella letteratura scientifica, va da valori 20%, a seconda delle caratteristiche cliniche della popolazione esaminata48. Alcune valvulopatie sono associate ad un rischio tromboembolico intrinseco che pu essere amplificato dalla presenza di FA. Le prime evidenze dellefficacia della terapia anticoagulante nella prevenzione del tromboembolismo associato alla FA derivano da studi condotti in popolazioni in cui la maggior parte di pazienti era affetta da valvulopatia reumatica61. Studi epidemiologici successivi hanno dimostrato una significativa differenza nel rischio di ictus nei pazienti con FA e malattia reumatica rispetto ai pazienti con FA senza malattia reumatica (con un rischio di ictus aumentato, rispettivamente di 17 e 5 volte, se confrontato con la popola-zione generale)62. Uno dei primi studi che ha introdotto il con-cetto di FA non valvolare utilizzava il termine di non-rheumatic non-valvular heart disease49 riferendosi ai pazienti con FA e senza una storia clinica di malattia reumatica cardiaca, n segni clinici o radiologici di significativa valvulopatia. La differente in-cidenza di episodi tromboembolici nella FA associata a valvulo-patia reumatica e nelle altre forme di FA suggerisce la necessit di un approccio antitrombotico differente in queste due forme di FA62, tema che verr trattato pi avanti.

    Anche se la FA associata ad una valvulopatia in circa il 30% dei casi63, non tutte le malattie valvolari comportano un significativo incremento del rischio tromboembolico. La stenosi mitralica, prevalentemente di natura reumatica, nella sua storia naturale associata a un elevato rischio di eventi tromboembolici, anche fatali64. In presenza di FA e stenosi mitralica , quindi, sempre indicata una terapia anticoagulan-te65, indipendentemente dalla presenza di ulteriori fattori di rischio (vedi CHA2DS2-VASc).

    3.2DefinizioneoperativaperlapraticaclinicaLa definizione di FA non valvolare rappresenta a tuttoggi una problematica aperta e in progress, tanto che lattuale inter-pretazione appare come un frammento fotografico esposto

    Tabella11. Criteri di inclusione-esclusione negli studi clinici di fase III sui nuovi anticoagulanti orali.

    RE-LY7 ROCKETAF8 ARISTOTLE9 ENGAGEAF-TIMI4810

    Molecola in studio Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

    Stenosi mitralica moderata- severa E E E E

    Altre valvulopatie moderate-severe E I I I

    Protesi meccanica E E E E

    Protesi biologica E E I I

    Riparazione valvolare chirurgica NS I I I

    E, escluso; I, incluso; NS, non specificato.

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201620S

    pazienti con storia di valvulopatia, di fatto escludendo pazienti con protesi, chirurgia valvolare pregressa o valvulopatia mag-giore a grado lieve7. Breithardt et al.69, analizzando la popo-lazione arruolata nello studio ROCKET AF, hanno evidenziato che su 14 171 pazienti, 1992 (14.1%) avevano una valvulo-patia mitralica o aortica significativa. Il trattamento con riva-roxaban vs warfarin non ha mostrato significative differenze nellendpoint di efficacia (tromboembolie) nei pazienti con e senza valvulopatia associata, mentre per lendpoint di sicurez-za nei pazienti con valvulopatia associata trattati con warfarin vs rivaroxaban si sono avuti meno eventi emorragici maggiori/non maggiori clinicamente rilevanti e le emorragie intracra-niche sono state ridotte anche se in maniera statisticamente non significativa (p=0.084). Avezum et al.70 hanno esaminato le caratteristiche dei pazienti arruolati nello studio ARISTOTLE e trattati con apixaban vs warfarin ed hanno riscontrato che 4808 (26.4%) pazienti avevano una valvulopatia almeno mo-derata o precedente chirurgia valvolare (n=251). Non vi sono differenze negli endpoint di sicurezza ed efficacia nei pazienti con e senza valvulopatia trattati con apixaban. Anche nel trial ENGAGE AF-TIMI 48, in cui i pazienti sono stati sottoposti a trattamento con edoxaban vs warfarin, sono stati arruolati pazienti con valvulopatia moderata/severa o protesi biologica o valvuloplastica ma non abbiamo dati.

    Nello studio RE-ALIGN il dabigatran stato confrontato con warfarin nei pazienti con protesi meccanica nella profi-lassi degli eventi tromboembolici. I risultati sono stati un au-mento degli eventi tromboembolici (9 [5%] in dabigatran vs 0 in warfarin) e delle emorragie (7 [4%] vs 2 [2%] nei pazienti trattati con dabigatran vs warfarin) e per tale motivo il trial stato interrotto precocemente dopo larruolamento di soli 252 pazienti71.

    Nel recente aggiornamento delle linee guida EHRA sulla te-rapia con i NAO, si sottolinea che nella FA non valvolare (che non sia la protesi meccanica o la stenosi mitralica moderata/severa) lecito utilizzare i NAO. Nei pazienti post-impianto di protesi biologica o post-valvuloplastica, dopo un periodo di 3-6 mesi di trattamento con AVK ragionevole se necessario passare ad un NAO. Ed anche nei pazienti sottoposti ad impianto transcatetere di valvola aortica, in cui sostanzialmente si impianta una prote-

    Le linee guida pratiche EHRA del 2014 definiscono come non valvolare la FA in assenza di stenosi mitralica reumatica, senza tuttavia definirne il grado di severit, e la presenza di una protesi meccanica e biologica cardiaca o la riparazione valvolare mitralica22.

    Dal punto di vista clinico, la valutazione iniziale del pazien-te con FA accertata o sospetta e di cui si vuole definire/esclu-dere la presenza di concomitante valvulopatia significativa, va effettuata sulla base della conoscenza approfondita delle no-tizie anamnestiche, su un accurato esame obiettivo, e richiede indistintamente una valutazione ecocardiografica transtoraci-ca o, se ritenuto indicato, transesofagea per definire il profilo strutturale-emodinamico della valvulopatia (Figura 8).

    4.COSAPOSSIAMOFARENELLAFIBRILLAZIONEATRIALEVALVOLAREENELPAZIENTECONPROTESIVALVOLARE

    Come gi detto, la definizione di non Valvolare nella FA, ha generato molta confusione. De Caterina e Camm68 hanno contribuito a fare chiarezza sulla definizione di FA valvolare o non valvolare, ma soprattutto sul rischio tromboembolico as-sociato alle diverse valvulopatie o protesi valvolari analizzando i lavori presenti in letteratura che indagavano questo aspetto. La conclusione che il rischio tromboembolico significativa-mente aumentato solo nella FA associata a stenosi mitralica reumatica di grado moderato/severo o nelle protesi mecca-niche, mentre nelle altre valvulopatie o protesi biologica o valvuloplastica, il rischio tromboembolico sovrapponibile a quello nei pazienti con la sola FA, indipendentemente dalla problematica valvolare associata. stato proposto il termine mechanical and rheumatic mitral valvular AF, da trattare obbligatoriamente con warfarin o acenocumarolo. In tutti gli altri casi non vi evidenza scientifica di un diverso rischio tromboembolico rispetto alla sola FA per cui i pazienti potreb-bero essere trattati con i NAO68.

    da considerare che nei trial sui NAO nella FA sono stati arruolati anche alcuni pazienti con valvulopatia, protesi biolo-gica o valvuloplastica mitralica. Nello studio RE-LY i criteri di esclusione di fatto erano molto stringenti sul non arruolare

    Figura8

    ECG Anamnesi Esameobiettivo Esamistrumentali(es.

    ecocardiografico,ETE) Esamidilaboratorio

    FA

    VALUTAZIONECLINICA

    FANV FAVALVOLARE

    NAO/TAO TAO

    Figura8.Valutazione clinica e strumentale essenziale per definire la fibrillazione atriale non valvolare/valvolare.ETE, ecocardiografia transesofagea; FA, fibrillazione atriale; FANV, fibrillazione atriale non valvolare; NAO, nuovi anticoagulanti orali; TAO, terapia anticoagu-lante orale.

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 21S

    Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management), nonostante associati ad una riduzione di scompenso cardiaco e delle ospedalizzazioni rispetto alle forme sintomatiche, pre-sentano un rischio tromboembolico aumentato73.

    Vi sono tuttavia condizioni in cui la FA senza dubbio cor-relabile ad una causa reversibile (assunzione di alcol, distiroi-dismo, chirurgia, disturbo elettrolitico) oppure ad una causa intercorrente (infarto miocardico acuto, chirurgica cardiaca e non cardiaca, sepsi, embolia polmonare): in tali circostanze pu essere non necessaria lanticoagulazione e limitarsi ad un attento follow-up clinico e strumentale.

    Il riscontro di FA, indipendentemente dal numero di episodi, richiede sempre, al di l delle implicazioni di rischio tromboem-bolico, un suo inquadramento in base alle modalit di presen-tazione e durata (Tabella 12). Il rischio di ictus ed eventi trom-boembolici nella FA parossistica appare tuttavia meno definito, anche perch questi pazienti rappresentano una percentuale pi bassa sia nei trial che nei registri (generalmente 7 giorni o che necessitano di cardioversione farmacologica o elettrica per ripristinare il ritmo sinusale.

    FA persistente di lunga durata: forme di durata >1 anno FA permanente: forme per le quali non vengono intrapresi

    interventi del controllo del ritmo. FA silente asintomatica: diagnosticata occasionalmente

    mediante ECG o linterrogazione di un dispositivo e presentatasi come qualsiasi delle precedenti forme temporali.

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201622S

    o se associato a basso rischio emorragico (32% della popola-zione). Unipotesi operativa potrebbe essere:

    CHA2DS2-VASc =0: nei pazienti con et 1.

    Da considerare inoltre che il rischio tromboembolico nei pazienti con CHA2DS2-VASc =1 molto basso, stimato cir-ca 0.1-0.2 per le donne e 0.5-0.7 per gli uomini75. In questa specifica categoria a basso rischio secondo gli score abituali, il supporto di altri parametri come il burden di FA, i biomarcato-ri, linsufficienza renale ed alcuni parametri ecocardiografici, quali lipertrofia ventricolare sinistra, la bassa velocit di flusso in auricola sinistra, morfologia multilobata dellauricola, pos-sono risultare utili per meglio stratificare il rischio tromboem-bolico e guidare quindi le nostre scelte terapeutiche.

    6.RUOLODELLIMAGINGNELLASTRATIFICAZIONEDELRISCHIOTROMBOEMBOLICO

    Le formazioni emboliche sono una non rara complicanza di numerose patologie cardiovascolari tra cui la FA, le endocar-diti infettive, le protesi valvolari, linfarto miocardico, le valvu-lopatie. Diversi studi indicano quale origine cardioembolica circa il 15-20% di tutte le embolie sistemiche e circa il 25% degli ictus criptogenetici o TIA83.

    Limaging cardiaco assume cos un ruolo importante nel coadiuvare il clinico a ricercare la migliore strada per indiriz-zare il paziente verso un percorso terapeutico pi virtuoso. Tra tutti, lecocardiografia lesame diagnostico pi dif-fuso, grazie alla praticit, alla possibilit di utilizzo al letto del paziente ed alla facile riproducibilit. Gli ultrasuoni ci permettono, infatti, di ricercare e stratificare il rischio trom-boembolico in molteplici condizioni cliniche predisponenti tra cui linfarto miocardico con le conseguenti disfunzioni sistoliche, rimodellamento ventricolare, aritmie. In questi casi, ad esempio, la presenza di un ecocontrasto spontaneo predispone al rischio di trombogenesi e conseguente episo-dio tromboembolico, ma uno dei substrati cardioembolici di maggior rilievo rimane la FA.

    Nel paziente con FA, lesame ecocardiografico transto-racico ci pu fornire informazioni utili per la stratificazione del rischio tromboembolico, come ad esempio la ricerca di condizioni clinico-strutturali sottostanti la FA, che possono indirizzarci verso un approccio terapeutico pi appropriato (controllo della frequenza o cardioversione elettrica/farmaco-logica). Nella pratica clinica, lecocardiografia transesofagea (ETE) si ritaglia un importante ruolo anche per la ricerca delle fonti cardioemboliche (forame ovale pervio, caratteristiche morfo-funzionali dellauricola sinistra), essendo in grado sia di fornire informazioni aggiuntive alla condizione clinica del paziente sia di guidare eventuali procedure quali la cardio-versione. Il primo obiettivo tuttavia la ricerca della sorgente emboligena, che nella FA rappresentata prevalentemente dalla trombosi endocavitaria in atrio sinistro.

    La sensibilit dellecocardiografia transtoracica tra il 39% e il 70% a seconda se il trombo localizzato o meno in auricola sinistra, sede preferenziale nei pazienti con FA non valvolare84. Anche le dimensioni e volumi dellatrio, ben va-

    la definizione del rischio tromboembolico (et, sesso, storia di scompenso cardiaco congestizio o frazione di eiezione 6 min, sintomatica o asintomatica, aumentava non solo il rischio di avere recidive di FA ma soprattutto il rischio di episodi tromboembolici; se lepisodio di FA lo associamo al rischio tromboembolico, possiamo vedere come nei pazien-ti con CHADS2 =1 e senza episodi, il rischio tromboemboli-co era 0.19%/anno, mentre nei pazienti con episodi di FA e CHADS2 >2 il rischio diventa estremamente pi elevato. Pre-cedentemente in casistiche minori era stato rilevato, come nei pazienti con CHA2DS2-VASc =1 la comparsa di episodi di FA di durata tra 5 min e 24h aumentava sensibilmente il rischio tromboembolico.

    La presenza di registrazione di FA combinato con lo score CHADS2 o CHA2DS2-VASc in grado quindi di modificare e migliorare la stratificazione del rischio tromboembolico.

    Cosa fare quindi? Mentre sappiamo come comportarci nellelevato rischio tromboembolico e basso rischio emorragi-co, pi difficile scegliere al primo episodio documentato di FA nel paziente a basso rischio tromboembolico soprattutto se associato a elevato rischio emorragico, seppur rappresenta una percentuale modesta (circa il 4%) secondo i dati ATA-AF66

  • NAO nella prevenzione del tromboembolismo nella FA

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 23S

    riguardo allelevata aderenza al trattamento (proporzione di giorni in cui il paziente dispone della terapia 80%) dopo linizio della terapia, soprattutto in coloro che hanno speri-mentato in precedenza warfarin, con valori del 74% per il da-bigatran, correlata ad unappropriata selezione del paziente e ad un monitoraggio sullassunzione della terapia da parte dei farmacisti che dispensavano il farmaco. Nei pazienti non aderenti, il controllo pi prolungato e stringente sullassun-zione della terapia con lintervento del medico del paziente, ne ha migliorato laderenza88. in corso il trial AEGEAN (As-sessment of an Education and Guidance program for Eliquis Adherence in Non-valvular atrial fibrillation) in cui laderenza dopo 6 mesi al trattamento con apixaban viene valutata con un controllo elettronico del numero di compresse utilizzate, ed i primi risultati resi noti hanno mostrato che leducazione del paziente ed una strategia aggressiva di ricordo con sms su smartphone, sullassunzione corretta, rispetto alla sola edu-cazione e responsabilizzazione, correlata ad unaderenza e persistenza a 6 mesi molto elevate (88% e 90.8% rispettiva-mente) e non vi sono differenze statisticamente significative tra le due strategie.

    Il MMG (o anche lambulatorio infermieristico dedicato), opportunamente istruito ed informato pu occuparsi del fol-low-up a medio-lungo termine89. Il paziente dovrebbe torna-re ad un controllo periodico (es. ogni 3 mesi), da stabilire e modulare in base alle sue caratteristiche. Un paziente di et >75-80 anni o con una particolare fragilit, valutabile, come suggerito nelle recenti raccomandazioni EHRA, con un pun-teggio 3, considerando il calo ponderale non intenzionale, lastenia anamnestica, uno scarso risultato al test con hand-grip, un ridotto speed/gait test, una ridotta attivit fisica, do-vr ricevere un pi frequente controllo rispetto ad un paziente pi giovane o anziano robusto22,90.

    Il paziente a 1 anno dallinizio della terapia ritorner pres-so lambulatorio cardiologico per il rinnovo del piano tera-peutico AIFA ed in tale occasione il cardiologo potr rivalu-tare in prima persona gli eventuali eventi tromboembolici e/o emorragici, laderenza-persistenza, verificare gli esami ema-tochimici di controllo e stabilire se il trattamento pu essere continuato e a quale dose.

    7.2ParametridilaboratoriodacontrollareGli esami ematochimici periodici da verificare almeno an-nualmente sono la funzionalit renale con il calcolo della CrCl con la formula di Cockcroft-Gault, la funzionalit epa-tica con le transaminasi e bilirubina totale, lemocromo per verificare la stabilit dellemoglobina e la conta piastrinica. Se vi una moderata riduzione della funzionalit renale (CrCl 30-49 ml/min/m2) o nel paziente fragile o >75-80 anni, la CrCl da verificare ogni 6 mesi. Tra gli esami ematochi-mici deve essere posta particolare attenzione al controllo della funzionalit renale, essendo tutti i NAO eliminati in percentuale variabile per questa via (con maggiore atten-zione per il dabigatran essendo eliminato per l80% a livello renale), soprattutto nei pazienti pi fragili, in caso di febbri, temperature ambientali elevate, non adeguata idratazione e gastroenteriti con diarrea e possibile disidratazione e co-munque in tutte quelle situazioni in cui si pu presupporre una riduzione della CrCl.

    Nelle linee guida europee sulla FA91 riportato come controindicato lutilizzo dei NAO nei pazienti con CrCl 75-80 anni, politerapia, ecc.), del farmaco attri-buito (con le sue peculiarit di assunzione, interazioni e me-tabolismo/eliminazione) e della sua potenziale pericolosit, delladerenza alle terapie, della presenza di familiari, caregiver o di una rete assistenziale o se il paziente sia istituzionalizza-to ed infine delle strutture e dellorganizzazione sanitaria del territorio in cui vive.

    Nel momento in cui si inizia la terapia il paziente (e/o i familiari e caregiver) deve essere opportunamente informato sulle peculiarit del farmaco che deve assumere, sullassorbi-mento con o senza il cibo, sui possibili effetti collaterali e sul fatto che deve avvertire sempre il personale sanitario e il me-dico curante prima di qualsiasi interruzione o in caso di nuovi farmaci, prescritti per esempio da altri specialisti.

    Ad 1-2 mesi di distanza dallinizio della terapia, si pu programmare un controllo presso lambulatorio cardiologico (o infermieristico con personale dedicato), per verificare se vi siano stati eventi tromboembolici e/o emorragici, laderenza e persistenza alla terapia, i possibili effetti collaterali o compli-canze e gli esami ematochimici (funzionalit epatica, renale, emocromo) concordati con il medico di medicina generale (MMG), per appurare che non vi siano nuove alterazioni si-gnificative che potrebbero comportare una riduzione di dose, se non addirittura la sospensione del farmaco. Se emergo-no problematiche connesse alla gestione o direttamente alla terapia, questa loccasione per risolverle, educando e ren-dendo il paziente il pi possibile partecipe alla cura. A tale proposito vi sono dati a favore dei NAO vs la terapia con AVK

  • F Nardi et al

    G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201624S

    8.GESTIONEDELLATERAPIAANTICOAGULANTENELPAZIENTECANDIDATOAPROCEDURECHIRURGICHE

    La gestione della terapia con i NAO nel paziente che deve essere sottoposto a procedure invasive o intervento chirurgi-co elettivo (per cui si pu ragionevolmente attendere almeno 12-24h) dipende da tre fattori: (a) funzionalit renale (calcolo della CrCl con formula di Cockcroft-Gault), (b) NAO assunto (mono o bisomministrazione, via di eliminazione), (c) rischio emorragico della procedura: trascurabile, basso o alto.

    In caso di procedura urgente/emergente la strategia di ap-proccio comporta lattivazione di percorsi specifici per ridurre il rischio emorragico e, a questo proposito, lintroduzione nel-la pratica clinica di antidoti dei NAO potrebbe portare a un cambiamento radicale sulluso di tali anticoagulanti. Tuttavia, data la breve emivita dei NAO, il valore clinico degli antidoti nella vita reale rimane ancora da definire. Il 5 ottobre 2015 lAIFA ha dato la notizia che la European Medicines Agency (EMA) ha approvato in Europa luso del Praxabind, fram-mento anticorpale inibitore specifico del dabigatran, in casi di emorragia pericolosa per la vita o non controllata e pro-cedura urgente/intervento chirurgico emergente. Lapprova-zione seguita alla pubblicazione dei buoni risultati sui primi 90 pazienti che avevano avuto unemorragia pericolosa per la vita o dovevano andare incontro a procedure o interventi chirurgici non procrastinabili (nelle successive 8h) in corso di dabigatran e che erano stati trattati con lantidoto. Lazione del NAO stata bloccata dopo pochi minuti da due boli di idarucizumab92. Sono in avanzata fase di studio antagonisti che bloccano gli inibitori del FXa e sembrerebbe possibile nel corso dei prossimi mesi il loro arrivo sul mercato (andexanet alfa) (NCT02329327, Clinicaltrials.gov, Le Heuzey J.Y., dati non pubblicati).

    La valutazione del rischio emorragico di un intervento/pro-cedura (Tabella 13) deve essere integrata con la funzionalit

    varoxaban ne viene previsto luso con dose ridotta (rispetti-vamente 2.5 mg bid e 15 mg/die) in presenza di una marca-ta riduzione della funzione renale (CrCl 15-30 ml/min/m2). Questo dato deve essere visto come la possibilit di non do-ver interrompere il trattamento in un paziente con funzione renale che si dovesse compromettere durante il follow-up, stabilizzandosi su tali valori; ci dovrebbe indurre ovviamen-te un controllo pi frequente (ogni 1.5-3 mesi). Un trucco mnemonico consigliato nelle linee guida EHRA91 riguardo alla rivalutazione della funzionalit renale, se presente di-sfunzione, il rapporto tra CrCl/10, che d lintervallo in mesi da utilizzare per la successiva verifica dei parametri (ad es. se CrCl 60 ml/min, 60/10=6, quindi controllo della fun-zionalit renale entro 6 mesi). Da ricordare che la dose stan-dard di 150 mg bid del dabigatran deve essere ridotta a 110 mg bid in caso di et 80 anni e considerata se paziente >75 anni e con moderata riduzione della funzione renale. Il do-saggio ridotto (15 mg/die) deve essere utilizzato anche nei pazienti che assumono il rivaroxaban e che dovessero vedere ridotta la funzione renale al di sotto dei 50 ml/min e nei pa-zienti che assumono apixaban (2.5 mg bid), se si dovessero riscontrare presenti almeno 2 su 3 parametri tra peso 60 kg, et 80 anni o creatinina 1.5 mg/dl. Un dato da valuta-re, prima di iniziare la terapia con un NAO, pu essere anche il tempo di protrombina (PT) o laPTT, che possono poi essere utili in situazioni di emergenza-urgenza (sanguinamento-in-terventi chirurgici o procedure non rinviabili) come valore di riferimento, perch tali parametri possono dare unidea qualitativa del fatto che il paziente abbia assunto o meno la terapia nel corso del follow-up (aPTT per il dabigatran e PT per rivaroxaban)22,91.

    7.3DocumentidafornirealpazienteUtile consegnare al paziente oltre a materiale informativo, una card o un documento che riporti il nome del farmaco, la data di inizio, la dose e lora di assunzione e gli altri far-maci eventuali. necessario dare istruzioni sulle interazioni farmacologiche pi comuni e cosa fare in caso di dimenti-canza di una dose o di assunzione errata o in caso di piccoli sanguinamenti. Il paziente deve essere istruito di avvertire il MMG o il personale medico e/o infermieristico che si occupa di seguirlo nel trattamento, se si dovessero ver