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G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 2016 29S

Position paper ANMCO: Uso dei nuovi anticoagulanti orali nella terapia e

nella prevenzione della tromboembolia polmonareIolanda Enea1 (Coordinatore), Loris Roncon2 (Coordinatore), Michele Massimo Gulizia3 (Coordinatore),

Michele Azzarito4 (Coordinatore), Cecilia Becattini5, Amedeo Bongarzoni6, Franco Casazza7, Claudio Cuccia8, Carlo D’Agostino9, Matteo Rugolotto10, Marco Vatrano11, Eugenio Vinci12,

Paride Fenaroli13, Dario Formigli14, Paolo Silvestri14, Federico Nardi15, Maria Cristina Vedovati16,

Marino Scherillo14

1U.O.C. Medicina d’Urgenza, A.O.R.N. S. Anna e S. Sebastiano, Caserta2U.O.C. Cardiologia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Rovigo

3U.O.C. Cardiologia, Ospedale Garibaldi-Nesima, Azienda di Rilievo Nazionale e Alta Specializzazione “Garibaldi”, Catania4Servizio di Cardiologia, Ospedale San Carlo di Nancy, Roma

5Medicina Interna e Vascolare, Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia6U.O.C. Cardiologia, Ospedale San Carlo Borromeo, Milano

7Fondazione Moscati, Buccinasco (MI)8U.O. Cardiologia, Istituto Ospedaliero Fondazione Poliambulanza, Brescia

9U.O.C. Cardiologia Ospedaliera, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Bari10U.O.C. Cardiologia, Ospedale Ca’ Foncello, Treviso

11UTIC-Emodinamica e Cardiologia Interventistica, Ospedale Civile Pugliese, Catanzaro12U.O.C. Cardiologia-UTIC, Ospedale Umberto I, Siracusa

13U.O. Nefrologia e Dialisi, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Università degli Studi, Pavia14Cardiologia Interventistica-UTIC, A.O. G. Rummo, Benevento

15S.O.C. Cardiologia, Ospedale Castelli, Verbania16Medicina Interna e Vascolare, Ospedale S. Maria della Misericordia, Università degli Studi, Perugia

Revisori del DocumentoMaria Gabriella Carmina, Maria Paola Cicini, Anna Maria Costante, Giuseppe Favretto, Adriano Murrone, Pietro Zonzin

Consensus Document Approval Facultyin Appendice

The new oral anticoagulants (NOACs) have radically changed the approach to the treatment and preven-tion of thromboembolic pulmonary embolism. The authors of this position paper face, in succession, issues concerning NOACs, including 1) their mechanism of action, pharmacodynamics and pharmacokinetics; 2) the use in the acute phase with the “double drug single dose” approach or with “single drug double dose”; 3) the use in the extended phase with demonstrated efficacy and with low incidence of bleeding events; 4) the encouraging use of NOACs in particular subgroups of patients such as those with cancer, the ones under- or overweight, with renal insufficiency (creatinine clearance >30 ml/min), the elderly (>75 years); 5) they propose a possible laboratory clinical pathway for follow-up; 6) carry out an examination on the main drug interactions, their potential bleeding risk, and the way to deal with some bleeding compli-cations. The authors conclude that the use of NOACs both in the acute phase and in the extended phase is equally effective to conventional therapy and associated with fewer major bleeding events, which make their use in patients at higher risk of recurrences safer.

Keywords.New oral anticoagulants; Pulmonary embolism; Thromboembolic pulmonary embolism; Ve-nous thromboembolism.

G Ital Cardiol 2016;17(9 Suppl 1):29S-67S

Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.Per la corrispondenza:Dr.ssaIolandaEnea U.O.C. Medicina d’Urgenza, A.O.R.N. S. Anna e S. Sebastiano, Via G. Tescione 1, 81100 Caserta e-mail: [email protected]

I Enea et al

G ITAL CARDIOL | vOL 17 | SUPPL 1 AL N 9 201630S

13. Appendice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64S14. Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64S

ABBREVIAZIONIEACRONIMIAMPLIFY Apixaban for the Initial Management of Pulmonary

Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line TherapyANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi OspedalieriaPTT tempo di tromboplastina parziale attivatoAUC area sotto la curvaAVK antagonisti della vitamina KBMI indice di massa corporeaBNP peptide natriuretico di tipo BCmax picco di concentrazione plasmaticaCrCl clearance della creatininaCYP450 citocromo P450EBPM eparina a basso peso molecolareEP embolia polmonareESC Società Europea di CardiologiaFXa fattore X attivatoGFR velocità di filtrazione glomerulareHR hazard ratioIC intervallo di confidenzaINR international normalized ratioIPER Italian Pulmonary Embolism RegistryLG linee guidaNAO nuovi anticoagulanti oraliOR odds ratioPEITHO Pulmonary Embolism Thrombolysis TrialPERFECT Pulmonary Embolism Response to Fragmentation,

Embolectomy, and Catheter ThrombolysisPESI Pulmonary Embolism Severity IndexP-gp P-glicoproteinaPT tempo di protrombinaRE-MEDY Secondary Prevention of Venous ThromboembolismRE-SONATE Twice-daily Oral Direct Thrombin inhibitor Dabigatran

Etexilate in the Long Term Prevention of Recurrent Symptomatic VTE

RE-VERSE AD Reversal Effects of Idarucizumab on Active DabigatranRIETE Registro Informatizado de la Enfermedad Trombo EmbólicaRRR riduzione del rischio relativoSEATTLE II Prospective, Single-arm, Multi-center Trial of EkoSonic®

Endovascular System and Activase for Treatment of Acute Pulmonary Embolism

sPESI simplified Pulmonary Embolism Severity IndexTC tomografia computerizzataTEP tromboembolia polmonareTEV tromboembolismo venosotPA attivatore tissutale del plasminogenoTVP trombosi venosa profondaULTIMA Ultrasound Accelerated Thrombolysis of Pulmonary

Embolism

1.INTRODUZIONE

Sono trascorsi circa due anni dall’immissione sul mercato ita-liano dei farmaci antitrombotici di nuova concezione, inibito-ri della trombina e del fattore X attivato (FXa), che rendono possibile una terapia sicura ed efficace del tromboembolismo venoso (TEV), della tromboembolia polmonare (TEP) e della trombosi venosa profonda (TVP), con dosi fisse per via ora-le, senza alcuna necessità di monitoraggio laboratoristico1-9. Oggi possiamo dire che, in poco tempo, è cambiato radical-mente non solo il panorama della terapia antitrombotica che si è arricchita di “nuove armi” ma, grazie ad esse, anche il nostro modo di approcciare la diagnosi, gestire la fase ospe-daliera e/o domiciliare, seguire il follow-up del paziente con embolia polmonare (EP). La “grande simulatrice”, come viene definita l’EP per l’aspecificità sintomatologica, rimane la terza causa di morte cardiovascolare, dopo l’infarto miocardico e l’ictus, e mette, ancora oggi, a dura prova la perizia di quanti si trovano a doverla combattere10.

Le linee guida (LG) prodotte sull’argomento dalla Società Europea di Cardiologia (ESC) nel 2014, nel ricordare che il 59%

1. Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30S 2. La tromboembolia polmonare dopo le linee guida ESC 2014:

algoritmi diagnostici, stratificazione prognostica e scelta della terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31S

2.1 Algoritmi diagnostici . . . . . . . . . . . . . . . 31S 2.1.1 Pazienti con embolia polmonare a rischio alto . . . 32S 2.1.2 Pazienti con embolia polmonare a rischio non alto . 33S 2.2 Stratificazione prognostica . . . . . . . . . . . . 33S 2.3 Scelta della terapia . . . . . . . . . . . . . . . 35S 2.3.1 Paziente a rischio alto . . . . . . . . . . . . 35S 2.3.2 Paziente a rischio non alto . . . . . . . . . . 37S 3. Dalla terapia tradizionale ai nuovi anticoagulanti orali:

significato dell’innovazione . . . . . . . . . . . . . 38S 4. Meccanismo d’azione, farmacocinetica e farmacodinamica

dei nuovi anticoagulanti orali . . . . . . . . . . . . . 42S 4.1 Introduzione e caratteristiche generali dei nuovi

anticoagulanti orali . . . . . . . . . . . . . . . 42S 4.2 Dabigatran . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42S 4.2.1 Assorbimento e distribuzione . . . . . . . . . 42S 4.2.2 Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . 42S 4.2.3 Escrezione . . . . . . . . . . . . . . . . 42S 4.2.4 Interazioni . . . . . . . . . . . . . . . . 43S 4.3 Gli inibitori del fattore X attivato . . . . . . . . . . 44S 4.3.1 Rivaroxaban . . . . . . . . . . . . . . . . 44S 4.3.2 Apixaban . . . . . . . . . . . . . . . . . 44S 4.3.3 Edoxaban . . . . . . . . . . . . . . . . 44S 5. Terapia della fase acuta: i nuovi anticoagulanti orali sono

tutti uguali? Rassegna degli studi clinici . . . . . . . . . 45S 5.1 Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . 45S 5.2 Studi RE-COVER (dabigatran) . . . . . . . . . . . 45S 5.2.1 Efficacia . . . . . . . . . . . . . . . . . 45S 5.2.2 Sicurezza . . . . . . . . . . . . . . . . . 45S 5.3 Studi EINSTEIN (rivaroxaban) . . . . . . . . . . . . 46S 5.3.1 Efficacia . . . . . . . . . . . . . . . . . 46S 5.3.2 Sicurezza . . . . . . . . . . . . . . . . . 46S 5.4 Studio AMPLIFY (apixaban) 5.4.1 Efficacia . . . . . . . . . . . . . . . . . 46S 5.4.2 Sicurezza . . . . . . . . . . . . . . . . . 46S 5.5 Studio Hokusai-VTE (edoxaban) . . . . . . . . . . 46S 5.5.1 Efficacia . . . . . . . . . . . . . . . . . 46S 5.5.2 Sicurezza . . . . . . . . . . . . . . . . . 46S 5.6 Pazienti fragili e pazienti poco rappresentati negli studi . . 46S 5.7 Confronto tra i farmaci . . . . . . . . . . . . . . 47S 6. Qual è il paziente tipo per la terapia con i nuovi

anticoagulanti orali? . . . . . . . . . . . . . . . . 48S 6.1 Tromboembolismo venoso: il peso epidemiologico . . . 48S 6.2 Il paziente “tipo” per la terapia con i nuovi anticoagulanti

orali nella fase acuta dell’embolia polmonare . . . . . 48S 6.3 Dalla terapia della fase acuta alla terapia della fase prolungata

nei pazienti a rischio intermedio-basso e basso . . . . . 48S 6.4 Strategia double drug – single dose . . . . . . . . . 49S 6.5 Strategia single drug – double dose . . . . . . . . . 50S 6.6 Paziente in terapia con i nuovi anticoagulanti orali cui

proseguire la terapia anticoagulante oltre i 3 mesi . . . . 50S 6.7 Aspetti clinici pratici dell’utilizzo dei nuovi

anticoagulanti orali . . . . . . . . . . . . . . . 50S 7. Controversie sull’utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali:

il paziente oncologico, il paziente fragile, il paziente con insufficienza renale, il paziente obeso . . . . . . . . 51S

7.1 Paziente fragile . . . . . . . . . . . . . . . . . 51S 7.2 Paziente obeso . . . . . . . . . . . . . . . . . 53S 7.3 Paziente oncologico . . . . . . . . . . . . . . . 53S 8. Utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali nella fase estesa:

a chi e per quanto tempo . . . . . . . . . . . . . . 54S 8.1 Fasi e durata del trattamento . . . . . . . . . . . 54S 8.2 Limiti della terapia anticoagulante tradizionale . . . . . 55S 8.3 I nuovi anticoagulanti orali . . . . . . . . . . . . 56S 8.4 Trial clinici e fase estesa . . . . . . . . . . . . . . 56S 8.5 Quando preferire i nuovi anticoagulanti orali e quando

gli antagonisti della vitamina K . . . . . . . . . . . 56S 9. Quale follow-up clinico laboratoristico per il paziente in terapia

con i nuovi anticoagulanti orali? . . . . . . . . . . . . 57S10. I nuovi anticoagulanti orali e la pratica clinica quotidiana:

maneggevolezza, interazioni farmacologiche, sicurezza e rischio emorragico, protocollo per il trattamento delle emorragie e gestione del perioperatorio . . . . . . . . . 58S

10.1 Maneggevolezza . . . . . . . . . . . . . . . . 58S 10.1.1 Modalità di approccio . . . . . . . . . . . 58S 10.1.2 Terapia domiciliare . . . . . . . . . . . . . 60S 10.2 Interazioni farmacologiche . . . . . . . . . . . . 60S 10.3 Sicurezza e rischio emorragico . . . . . . . . . . 60S 10.4 Gestione delle complicanze emorragiche . . . . . . 60S 10.5 Gestione del perioperatorio . . . . . . . . . . . 61S11. Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62S12. Riassunto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63S

Uso dei NAO nella tromboembolia polmonare


non alto rischio: il corretto inquadramento clinico iniziale è fondamentale perché da esso dipendono sia l’iter diagnostico successivo che il tipo e la tempistica della terapia.

Un altro aspetto rilevante nell’evoluzione delle diverse edi-zioni delle LG è quello della stratificazione prognostica dei pazienti non ad alto rischio, che costituiscono la categoria più numerosa di pazienti con EP, ma anche la più disomo-genea in termini prognostici (la mortalità di questa catego-ria era indicata tra il 3% e il 15% nelle LG ESC 2008). Per identificare precocemente i pazienti, che pur essendo ap-parentemente stabili, sono a maggior rischio, le LG 200813 avevano aggiunto all’ecocardiografia (già citata nel 2000), la misura delle dimensioni del ventricolo destro alla tomogra-fia computerizzata (TC) e alcuni indici bioumorali di danno miocardico (le troponine) o di sovraccarico del cuore destro (peptide natriuretico di tipo B [BNP] e frammento N-terminale del proBNP [NT-proBNP]). Le LG 201410 compiono un ulteriore passo in favore della semplificazione, proponendo una serie di elementi anamnestico-clinici sulla base dei quali procede-re o meno all’esecuzione dell’esame ecocardiografico e alla determinazione degli indici bioumorali di danno miocardico.

Per quanto riguarda l’aspetto terapeutico, le LG 2014 confermano le precedenti indicazioni alla trombolisi nei casi ad alto rischio e attribuiscono un migliore livello di eviden-za a procedure alternative alla trombolisi, chirurgiche o in-terventistiche, quando questa sia controindicata o inefficace. Suggeriscono inoltre maggiore prudenza nell’utilizzo precoce della trombolisi per via sistemica e alle dosi usuali nei casi a rischio intermedio-alto, recependo le preoccupazioni suscitate dalla pubblicazione dello studio PEITHO (Pulmonary Embolism Thrombolysis Trial)14 per il netto aumento di emorragie cere-brali nel gruppo trattato con trombolisi. Le ultime LG indicano la possibilità di utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali nei pa-zienti a rischio basso o intermedio basso, sia in fase acuta che subacuta e in tutti i pazienti nel follow-up.

2.1AlgoritmidiagnosticiPer stabilire rapidamente l’iter diagnostico dei pazienti con so-spetta EP è necessario, in sostanza, una semplice visita clinica. Sulla base dei valori di pressione arteriosa sistolica rilevati (Fi-gura 1), viene stabilita la gravità del paziente, il successivo iter

delle morti perEP non risulta diagnosticato in vita e che la pre-valenza delle diagnosi, nei pazienti in cui l’EP è correttamente sospettata e sottoposta a iter diagnostico, oscilla tra il 10% e il 35%11, sottolineano l’importanza della valutazione del pa-ziente nella suacomplessità e non dell’evento embolico in sé o del singolo dato clinico laboratoristico, promuovendo estremo rispetto per la sensibilità del medico che affronta tali pazienti.

Nell’ottica di tale rispetto, scopo di questo documento è quello di fornire ai cardiologi l’opinione di esperti sugli argo-menti emergenti, talora controversi, relativi all’utilizzo dei nuo-vi farmaci antitrombotici in corso di TEP dando loro così una guida pratica per tali pazienti. Nelle singole sezioni del docu-mento saranno descritti in sequenza la collocazione che le LG ESC 2014 danno ai nuovi farmaci antitrombotici in termini di scelta terapeutica sulla base della stratificazione prognostica e la conseguente riflessione sul “paziente tipo” da candidare al loro trattamento; il significato dell’innovazione farmacologica dei nuovi anticoagulanti e della loro introduzione in termini di “single” o “double drug approach” rispetto alla terapia tradi-zionale e la conseguente riflessione sulle potenziali diversità dei singoli farmaci; un aggiornamento sulle attuali conoscenze del loro uso nel paziente fragile, con insufficienza renale e nel pa-ziente oncologico. Buona parte del documento sarà dedicata a illustrare come l’introduzione di tali farmaci abbia aperto una nuova finestra sul follow-up dei pazienti con TEP fornendo, tra l’altro, la possibilità di una gestione ospedaliera rapida del pa-ziente a basso rischio di mortalità e nuove prospettive per la prevenzione delle recidive. Sarà sottolineato come tali pazien-ti necessitino, comunque, di un monitoraggio laboratoristico centrato sulla clinica; in ultimo verranno fornite informazioni sulla sicurezza, sulla maneggevolezza, sulle interazioni farma-cologiche, sulla valutazione del rischio emorragico e sul proto-collo per il trattamento delle emorragie e la gestione del perio-peratorio. Al termine, in una sezione riassuntiva, i coordinatori del documento trarranno le conclusioni sull’attuale utilizzo dei nuovi antitrombotici nella terapia e nella prevenzione della TEP.

2.LATROMBOEMBOLIAPOLMONAREDOPOLELINEEGUIDAESC2014:ALGORITMIDIAGNOSTICI,STRATIFICAZIONEPROGNOSTICAESCELTADELLATERAPIA

Le LG ESC per la diagnosi e il trattamento dell’EP hanno subito una progressiva evoluzione, a partire dall’edizione del 200012. Tale evoluzione ha riguardato i criteri in base ai quali stabilire la gravità iniziale e la prognosi a breve termine (intraospeda-liera o a 30 giorni), le flow-chart diagnostiche e la terapia a breve e a lungo termine. Tutto ciò è stato reso possibile sia dalla maggiore affidabilità delle apparecchiature e degli esami di laboratorio che hanno trovato diffuso impiego nell’ambito clinico, sia dai numerosi studi pubblicati.

È andata sempre più consolidandosi nel tempo la consa-pevolezza che la gravità dell’EP non dipende tanto dalla lo-calizzazione anatomica degli emboli nelle arterie polmonari, ma dalla ripercussione funzionale che tale embolizzazione comporta nel singolo paziente. È divenuta perciò agevole la definizione della gravità iniziale del paziente con EP, da cui di-pende la prognosi a breve termine, ottenibile in breve tempo al letto del paziente, semplicemente rilevandone la pressione arteriosa. La definizione anatomica di EP massiva o non mas-siva è stata sostituita con quella funzionale di EP ad alto o

Sospetta EP acuta

ACC - Shock o ipotensione*

Sì No

Alto rischio** Non alto rischio

Figura 1.Classificazione clinica e stratificazione prognostica iniziale dell’embolia polmonare.ACC, arresto cardiocircolatorio; EP, embolia polmonare.*definita come pressione arteriosa sistolica <90 mmHg o un calo della pressione arteriosa sistolica ≥40 mmHg, non secondario ad aritmie di recente insorgenza, ipovolemia o sepsi.**sulla base del rischio stimato di mortalità intraospedaliera o a 30 giorni correlato all’EP.

I Enea et al


attuale per la diagnosi) lo espone a un grave rischio; in tali circostanze meglio ricorrere ad un esame bedside, quale l’e-cocardiografia, che ha un’elevata sensibilità in tale tipologia di pazienti e consente eventualmente la diagnosi differen-ziale con altra patologia cardiaca a presentazione analoga. Qualora l’ecocardiogramma non sia compatibile con EP ad alto rischio (assenza di segni di cuore polmonare acuto), andrà cercata un’altra causa che spieghi il quadro clinico. Nell’evenienza invece di un ecocardiogramma compatibile con EP, persistendo una situazione di instabilità emodina-mica, si potrà iniziare una terapia riperfusiva anche senza la conferma della TC, senza incorrere in particolari rischi. Rischi rilevanti, al contrario, si fanno correre al paziente quando si attende a somministrare la terapia trombolitica in attesa della TC: uno stato di shock può preludere infatti ad un ar-resto cardiaco, spesso fatale16. In caso di controindicazione assoluta alla trombolisi e quando le condizioni cliniche lo consentano, si potrà ricorrere a una procedura alternativa alla trombolisi: embolectomia chirurgica o con catetere. Tali approcci alternativi sono comunque raramente praticati e praticabili15,17, nonostante un loro upgrade di raccomanda-zione ed evidenza nelle LG ESC 2014. Giustamente le LG

diagnostico e il reparto di ricovero. Vengono proposti, infatti, due differenti percorsi, analoghi a quelli del 2008, il cui scopo è di arrivare alla diagnosi definitiva in tempi proporzionali alla gravità della presentazione iniziale: tempi rapidi ed iter sem-plificato nell’alto rischio, tempi anche moderatamente lunghi ed iter più articolato nel non alto rischio. Una volta stabilita la gravità clinica del paziente, bisogna iniziare l’iter diagnostico, diversificato nei due sottogruppi di gravità.

2.1.1 Pazienti con embolia polmonare a rischio alto In tali pazienti è la gravità della presentazione clinica che impone la modalità più idonea per giungere alla diagnosi. La categoria dell’alto rischio (definita un tempo EP massiva dagli europei e tuttora così chiamata dagli americani), pur essendo numericamente esigua (5-10% del totale), presen-ta al suo interno pazienti con mortalità assai diversa: del 17% nei casi con pressione arteriosa ≤90 mmHg, del 36% in caso di shock cardiogeno e del 63% quando si verifichi un arresto cardiaco precoce. Inoltre i due terzi dei pazienti ad alto rischio muore per EP entro le prime 48h15. Con rea-lismo, le LG europee sottolineano che sottoporre un pazien-te emodinamicamente instabile all’angio-TC (gold standard

Figura 2

Figura2.Algoritmo diagnostico dei pazienti con sospetta embolia polmonare ad alto rischio, che presentano cioè un quadro di arresto cardiaco, shock o ipotensione. ACC, arresto cardiocircolatorio; Ecocardio, ecocardiogramma; EP, embolia polmonare; TC, tomografia computerizzata; VD, ventricolo destro.*casi che possono essere sottoposti unicamente a test di imaging bedside a causa della gravità delle loro condizioni.**oltre ai segni di disfunzione VD, l’ecocardiografia al letto del paziente può consentire di visualizzare tromboemboli in transito nel cuore destro. I test di imaging ancillari al letto del paziente comprendono: l’ecocardiografia transesofagea, che può consentire la visualizzazione degli emboli nell’arteria polmonare o nelle sue branche principali e l’ultrasonografia da compressione venosa bilaterale che può evidenziare una trombosi venosa e quindi essere di aiuto nel processo decisionale.§la trombolisi o, in alternativa ad essa, l’embolectomia chirurgica o con catetere.



Per quanto riguarda la TC, è utile sottolineare che essa risulta diagnostica di EP quando mostra un difetto di riem-pimento a livello almeno segmentario. I difetti singoli sub-segmentari devono essere interpretati con cautela alla luce degli studi finora pubblicati. Nella flow-chart della Figura 3, nel caso di controindicazioni alla TC, abbiamo inserito l’ultra-sonografia venosa di compressione e la scintigrafia polmo-nare: la prima utile per l’inizio della terapia anticoagulante in caso di TVP, la seconda utile per la diagnosi in un’elevata percentuale di casi, ma oggi sottoutilizzata specie per motivi di natura organizzativa.

2.2StratificazioneprognosticaSul versante della stratificazione prognostica, le LG 2014 con-tengono modifiche rilevanti, volte a rendere più rapida l’iden-tificazione di quel sottogruppo di pazienti a rischio non alto, che presenta una prognosi peggiore rispetto al sottogruppo

fanno notare che l’ecocardiografia è pure in grado di mette-re in evidenza segni diretti di embolizzazione, quando rileva la presenza di tromboemboli flottanti nel cuore destro, in transito dalle vene periferiche: nell’EP ad alto rischio, un’in-dagine ecocardiografica precoce ha messo in evidenza tali formazioni nel 16% dei casi, rendendo non necessaria la conferma mediante TC18.

2.1.2 Pazienti con embolia polmonare a rischio non alto (Figura 3)Questa popolazione rappresenta circa il 90% dei casi di EP dia-gnosticate, con una mortalità precoce per tutte le cause che varia dallo 0.9% al 4.2%15. La presentazione clinica è spesso insidiosa, in quanto sintomi e segni sono aspecifici e il rischio maggiore è quello di omettere la diagnosi: occorre sospetta-re l’esistenza dell’EP per avviare l’iter diagnostico in grado di smascherarla. Peraltro, il timore di omettere la diagnosi di una patologia potenzialmente evolutiva e fatale se non ricono-sciuta e curata, può indurre il medico a percorrere scorciatoie diagnostiche, che portano direttamente all’angio-TC. Poiché è stato ripetutamente dimostrato che il sospetto di EP viene con-fermato in non più del 30% dei casi che accedono al pronto soccorso, l’algoritmo diagnostico riproposto dalle LG europee indica correttamente un iter a step successivi basati inizialmen-te sul calcolo della probabilità clinica e sulla determinazione del D-dimero, per giungere infine alla TC (o alla scintigrafia), qualora indispensabile. Tale condotta consente di escludere la presenza di EP in circa il 30% dei casi, senza dover ricorrere alla TC19. I punteggi su cui si basa il calcolo della probabilità a priori di EP sono stati semplificati nel corso degli anni e oggi possono essere facilmente utilizzati dai clinici (Tabella 1). Agli originali punteggi a 3 livelli di probabilità (bassa, intermedia e alta), noi preferiamo quelli semplificati che prevedono due soli livelli di probabilità (EP improbabile ed EP probabile), punteggi ugualmente validati in studi controllati20-23. Va ricordato che, come indica il termine, questi punteggi forniscono un primo orientamento, una probabilità, che deve essere successivamen-te suffragata da indagini più affidabili. Nel caso infatti che il punteggio calcolato orienti verso una EP improbabile, si dovrà ricorrere, per una sua eventuale conferma, ad un esame do-tato di elevatissimo potere predittivo negativo, rappresentato dal D-dimero. I metodi di laboratorio oggi utilizzabili per la de-terminazione quantitativa del D-dimero appaiono tutti dotati di ottima sensibilità, siano essi di tipo immuno-enzimatico che immuno-turbidimetrico. Occorre ricordare che il D-dimero va utilizzato per escludere un processo trombotico in atto in caso di valori non aumentati e non per diagnosticarlo se positivo; in quest’ultimo caso occorre infatti la conferma dell’angio-TC. Per conferire al dosaggio del D-dimero maggior specificità e ridurre l’elevato numero di falsi positivi, le LG suggeriscono di ricalcolarne il cut-off reale in funzione dell’età del soggetto (età x 10 µg/l per età >50 anni), trascurando quello dichiarato dal-la ditta produttrice. Si è visto infatti che la concentrazione del D-dimero, calcolata con sistema ELISA, aumenta all’aumenta-re dell’età e molti soggetti anziani presentano valori superiori al cut-off dichiarato pur non avendo una EP. I risultati di una metanalisi eseguita utilizzando questi criteri hanno permesso di migliorare la specificità del test in una popolazione di ul-trasettantacinquenni, senza peggiorarne la sensibilità24. Se l’EP risulta probabile in base al punteggio calcolato, il dosaggio del D-dimero può essere omesso in quanto un valore normale del test non esclude, in questi casi, la presenza di EP.

Tabella1.Criteri predittivi di embolia polmonare.

Versioneoriginale

Versionesemplificata

ScorediWellsPregressa EP o TVPFC >100 b/minChirurgia o immobilizzazione nelle 4 settimane precedentiEmottisiCancro attivoSegni clinici di TVPDiagnosi alternativa improbabile

1.51.5

1.51133

11 11111

Probabilità clinicaScore a 3 livelli Bassa Intermedia Alta

0-12-6≥7

NANANA

Score a 2 livelli EP improbabile EP probabile

0-4 ≥5

0-1 ≥2

GenevascoremodificatoPregressa EP o TVPFC 75-94 b/minFC ≥95 b/min Chirurgia o frattura ≤30 giorniEmottisiCancro attivoDolore monolaterale alla gambaDolore alla palpazione di una vena profonda ed edema monolaterale alla gambaEtà >65 anni

3352223 41

1121111 11

Probabilità clinicaScore a 3 livelli Bassa Intermedia Alta

0-34-10≥11

0-12-4≥5

Score a 2 livelli EP improbabile EP probabile

0-5≥6

0-2≥3

EP, embolia polmonare; FC, frequenza cardiaca; NA, non applicabile; TVP, trombosi venosa profonda.

I Enea et al


(o TC cuore) e troponina consentiranno un’ulteriore suddivi-sione dei pazienti a rischio intermedio: pazienti a rischio inter-medio-alto per cui è indicato il ricovero in reparto dotato di monitoraggio per il rischio di instabilizzazione, e pazienti a ri-schio intermedio-basso, che non sembrano necessitare di par-ticolari attenzioni, una volta iniziata la terapia anticoagulante (Tabella 3). I pazienti con score sPESI =0 o PESI <86, a rischio basso, non necessiterebbero di monitoraggio né di ulteriori esami in quanto l’esito di tali accertamenti non sembra avere implicazioni terapeutiche in questo sottogruppo. Mentre per i pazienti a rischio intermedio-alto rimane aperta la possibili-tà di una trombolisi rescue in caso di instabilizzazione, per i pazienti a rischio intermedio-basso o basso è indicata la sola terapia anticoagulante, che può essere instaurata da subito per via orale con rivaroxaban o apixaban e, dopo alcuni giorni di eparina per via parenterale, con dabigatran ed edoxaban. L’effettiva affidabilità del sistema di punteggio PESI e sPESI deve essere verificata su casistiche più numerose di quelle ori-ginali e attende una definitiva validazione esterna.

Esaminando le Tabelle 2 e 3 si possono notare, nel sistema PESI e sPESI, alcuni aspetti poco coerenti tra la stima della mor-talità nei sottogruppi a rischio intermedio (che giunge rispettiva-mente fino al 24.5% e fino al 13.2%) e la successiva riclassifica-zione basata sulla presenza o meno di disfunzione ventricolare destra e sulla positività o meno della troponina. Appare non giustificato inquadrare nella categoria a rischio intermedio-bas-so i pazienti a rischio intermedio in base al PESI o sPESI, per il solo fatto di non mostrare contemporaneamente segni di di-

a rischio basso. Mentre nelle LG 2008 si indicavano infatti gli esami in base ai quali potevano essere identificati i pazienti a rischio intermedio (ecocardiografia, TC cuore, troponina, BNP), senza specificare quali fossero i criteri per intraprendere tali esami, nelle LG 2014 viene proposto lo score PESI (Pul-monary Embolism Severity Index)25 e la sua versione sempli-ficata sPESI (simplified Pulmonary Embolism Severity Index)26, validati entrambi in studi controllati, in grado di individuare una popolazione a rischio intermedio per la quale è utile ap-profondire rapidamente la reale gravità, con esami idonei. Lo score sPESI (Tabella 2) può essere calcolato agevolmente in quanto si compone di elementi demografici (età >80 anni), anamnestici (precedenti di cancro, scompenso cardiaco o ma-lattie polmonari croniche) e clinici (frequenza cardiaca, pres-sione arteriosa e saturazione ossiemoglobinica): a ciascuno di essi viene attribuito 1 punto e la somma dei singoli punteggi costituisce lo score finale sulla base del quale si faranno o non si faranno ulteriori accertamenti. Qualora lo score finale sia di almeno 1 punto, i pazienti saranno definiti a rischio inter-medio e sottoposti ad ulteriori valutazioni in quanto esposti a un rischio medio di mortalità a 30 giorni di circa l’11%. Il calcolo del PESI è invece più complesso (Tabella 2) in quanto vengono considerati 11 item al posto di 6 e a ciascuno di essi viene attribuito un punteggio variabile (da 10 a 60 punti): i pazienti con uno score complessivo ≥86 (classe III-IV e V) saranno inquadrati nel rischio intermedio, con una mortalità prevista dal 3.2% al 24% ed avviati ad ulteriori accertamenti. I risultati derivanti dall’esecuzione di esame ecocardiografico

Figura 3

Figura3.Algoritmo diagnostico dei pazienti con sospetta embolia polmonare, non ad alto ri-schio, che non presentano cioè un quadro di arresto cardiaco, shock o ipotensione.ACC, arresto cardiocircolatorio; CUS, ultrasonografia venosa da compressione; EP, embolia pol-monare; TC, tomografia computerizzata.§possono essere utilizzati due differenti schemi classificativi: a 3 livelli (probabilità di EP bassa, intermedia o alta) o a 2 livelli (EP improbabile o probabile). Quando vengono utilizzati D-dimeri a moderata sensibilità, il loro dosaggio dovrebbe essere limitato a pazienti con probabilità bassa o EP improbabile; quando invece vengono utilizzati D-dimeri ad alta sensibilità, il loro dosaggio può essere esteso ai casi a rischio intermedio.*l’angio-TC si considera diagnostica per EP quando mostra emboli a livello segmentario o più prossimale.**il termine “terapia” si riferisce alla terapia anticoagulante.



reparto dotato di monitoraggio, a prescindere dall’esito della troponina, che risulta peraltro normale, alla prima determinazio-ne in pronto soccorso, in circa la metà dei casi con disfunzione ventricolare destra (Casazza F., dati non pubblicati). Il dosaggio della troponina ad alta sensibilità potrebbe incrementare la quo-ta di risultati positivi alla presentazione in pronto soccorso, ma per il momento non disponiamo di tali dati.

2.3SceltadellaterapiaLa stratificazione prognostica iniziale guida l’algoritmo dia-gnostico e la scelta della terapia.

2.3.1 Paziente a rischio altoNel paziente a rischio alto, specie se in shock o con arresto cardiaco, dove la mortalità precoce varia dal 30% al 60%, occorre ricorrere a un farmaco o ad una procedura in grado

sfunzione ventricolare destra ed aumento della troponina. Se è vero che la mortalità può arrivare fino al 24.5% nella classe V, a prescindere dall’esito dell’esame ecocardiografico e della troponina, appare indicato proporre anche per tali pazienti un ricovero in reparto dotato di monitoraggio. Un secondo punto di non convergenza con le LG 2014 riguarda l’uguale valore prognostico attribuito alla presenza di disfunzione ventricolare destra e all’aumento della troponina. Noi proponiamo una di-versa flow-chart, per l’individuazione e la gestione dei pazienti a rischio intermedio (Figura 4): ai 6 item del sPESI, ne abbiamo aggiunti 3, di routinaria rilevazione, e l’algoritmo successivo è fondato sul maggior ruolo prognostico dell’ecocardiografia ri-spetto alla troponina. È pertanto sufficiente la rilevazione di una disfunzione ventricolare destra all’ecocardiogramma o alla TC (laddove la misurazione del diametro del ventricolo destro può essere fatta in modo affidabile) per avviare il paziente ad un

Tabella2.Valutazione prognostica basata su criteri clinici. Versione originale e semplificata del Pulmonary Embolism Severity Index (PESI).

Parametro Versioneoriginale Versionesemplificata

EtàSesso maschileCancroScompenso cardiaco cronicoPatologia polmonare cronicaFC ≥110 b/minPAS <100 mmHgFrequenza respiratoria >30/minTemperatura corporea <36°CAlterazione dello stato mentaleSaO2 <90%

Età in anni10 punti30 punti10 punti10 punti20 punti30 punti20 punti20 punti60 punti20 punti

Età >80 anni: 1 punto–

1 punto1 punto1 punto1 punto1 punto

–––

1 punto

Classidirischioinbaseallasommadeipunteggi

ClasseI: ≤65 punti 0 puntiRischio di mortalità a 30 giorni rischio 1%molto basso (0-1.6%) (0-2.1%)ClasseII: 66-85 puntiRischio di mortalità basso (1.7-3.5%)

ClasseIII: 86-105 punti ≥1 puntoRischio di mortalità intermedio (3.2-7.1%) rischio 10.9%ClasseIV: 106-125 punti (8.5-13.2%)Rischio di mortalità alto (4.0-11.4%) ClasseV: >125 puntiRischio di mortalità molto alto (10-24.5%)

FC, frequenza cardiaca; PAS, pressione arteriosa sistolica; SaO2, saturazione arteriosa di ossigeno.

Tabella3.Strategie di valutazione prognostica delle linee guida 2014 della Società Europea di Cardiologia10.

ClassificazionedeipazienticonEPacutasullabasedelrischiodimortalitàprecoce

Rischiodimortalitàprecoce Shockoipotensione

ClassePESIIII-IV-VosPESI≥1

DVDall’ECOoTC Biomarkerdilaboratorio

Alto +

Intermedio Intermedio-alto – + Entrambi positivi

Intermedio-basso – + Uno o nessuno positivo

Basso – – Valutazione opzionale se valutati entrambi negativi

DVD, disfunzione ventricolare destra; ECO, ecocardiogramma; EP, embolia polmonare; PESI, Pulmonary Embolism Severity Index; sPESI, PulmonaryEmbolism Severity Index semplificato; TC, tomografia computerizzata.

I Enea et al


di riperfondere nel più breve tempo possibile il polmone, il cui afflusso sanguigno è gravemente ostacolato dall’ostruzione embolica che interessa quasi sempre i vasi principali e lobari (Tabella 4). La trombolisi sistemica è la terapia di scelta e alte-plase è il farmaco comunemente utilizzato, secondo la dose classica (100 mg in 120 min, con i primi 10 mg in bolo e.v.), oppure alla dose di 0.6 mg/kg in 15 min in casi di emergenza, con un massimo di 50 mg. Altri regimi terapeutici approvati che utilizzano streptochinasi o urochinasi sono raramente uti-lizzati nella pratica clinica; il più recente tenecteplase , testato nello studio PEITHO vs placebo in pazienti a rischio interme-dio14, non è al momento approvato. In analogia con quanto proposto nei trial sulla trombolisi dell’infarto miocardico acu-to, per ridurre l’incidenza di emorragie (specie cerebrali), può essere prudente adattare la dose di alteplase al peso corporeo del paziente: la convenienza di un adattamento posologico del trombolitico, pur non essendo codificata ufficialmente, ha trovato conferma in recenti studi in cui dosi ridotte del farma-

Figura 4

Figura4.Parametri da considerare nella stratificazione del rischio nei pazienti a rischio non alto. In alto: Parametri: parametri da considerare e relativo pun-teggio (punteggio validato) del modello PESI semplificato. Altri parametri da considerare: parametri e relativo punteggio suggeriti nel percorso diagnosti-co-terapeutico dell’Ospedale San Carlo Borromeo di Milano. In basso: algoritmo per la stratificazione prognostica dei pazienti a rischio non alto del percorso diagnostico-terapeutico dell’Ospedale San Carlo Borromeo di Milano.BBD, blocco di branca destro; BiBD, blocco incompleto di branca destro; FC, fre-quenza cardiaca; PA, pressione arteriosa; SaO2, saturazione arteriosa di ossigeno.

Tabella4.Raccomandazioni per il trattamento della fase acuta nei pazienti ad alto rischio.

Terapia Classea Livellob

Terapia anticoagulante con eparina non frazionata senza ritardo.

I C

TL. I B

L’embolectomia polmonare chirurgica è raccomandata nei pazienti con controindicazioni alla TL sistemica a dosaggio pieno o nei quali la TL non abbia avuto successo.

I C

Il trattamento percutaneo con catetere può essere utilizzato in alternativa alla chirurgia nei pazienti con controindicazioni alla TL sistemica a dosaggio pieno o nei quali la TL non abbia avuto successo.

IIa C

TL, terapia trombolitica.aclasse di raccomandazione.blivello di evidenza.



watch), riservando la trombolisi rescue a coloro che evol-vono verso ipotensione o shock. Il ricovero in reparti dotati di monitoraggio dovrebbe consentire un pronto riconosci-mento dell’instabilizzazione e un’altrettanto pronta terapia riperfusiva: anche in questi casi saranno da considerare pro-cedure alternative alla trombolisi (quando controindicata), quali la chirurgia (raccomandazione di classe IIb, livello di evidenza C) o l’embolectomia con catetere (raccomanda-zione di classe IIb, livello di evidenza B). Per quanto riguar-da quest’ultima procedura in pazienti a rischio intermedio, risultati incoraggianti provengono dai recenti trial ULTIMA (Ultrasound Accelerated Thrombolysis of Pulmonary Embo-

co si sono dimostrate efficaci, riducendo considerevolmente le emorragie27. Va da sé che in casi di arresto cardiaco, il me-dico potrà utilizzare anche posologie off-label di trombolitico, per salvare la vita del paziente16.

Durante la trombolisi, per ridurre il rischio emorragico, ap-pare prudente sospendere la somministrazione di eparina non frazionata. In caso di controindicazione assoluta alla trombolisi o in caso di una sua inefficacia (e qualora le condizioni clini-che lo consentano), si dovrà verificare la possibilità di un’em-bolectomia chirurgica (raccomandazione di classe I, livello di evidenza C) o di un’embolectomia percutanea con catetere (raccomandazione di classe IIa, livello di evidenza C). Attual-mente tali procedure alternative sono assai raramente utilizza-te sia negli Stati Uniti che in Italia15,17; come per il trattamento dell’infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, occorrerebbe organizzare una rete tipo Hub & Spoke in grado di affrontare adeguatamente queste problematiche.

2.3.2 Paziente a rischio non altoNel paziente a rischio non alto, la terapia anticoagulante è la terapia di scelta e spesso l’unica terapia da praticare (Tabel-la 5). La terapia anticoagulante tradizionale è costituita dalle eparine a basso peso molecolare (EBPM) e dal fondaparinux. Rilevante sul piano clinico appare l’indicazione ad iniziare pre-cocemente la terapia anticoagulante per via parenterale nei pazienti con EP probabile, senza attendere la definitiva con-ferma diagnostica; ugualmente utile iniziare precocemente la terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) per raggiunge-re un international normalized ratio (INR) adeguato in tempi ragionevoli, ai fini di una dimissione precoce. Non essendo stato ancora disegnato uno studio atto a valutare l’efficacia e la sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) nei pazienti con disfunzione ventricolare destra e/o aumento della tropo-nina, appare attualmente prudente prevedere l’utilizzo dei nuovi anticoagulanti nel paziente a rischio basso e intermedio basso (senza disfunzione del ventricolo destro e con troponi-na normale): rivaroxaban e apixaban possono essere utilizzati fin dall’inizio, come primi e unici farmaci anticoagulanti (sin-gle drug approach), mentre dabigatran ed edoxaban possono sostituire il warfarin, dopo alcuni giorni di terapia anticoagu-lante per via parenterale.

Sull’atteggiamento da tenere nei pazienti a rischio in-termedio-alto, le LG 2014 sono più dettagliate rispetto a quelle del 2008, in cui veniva genericamente osservato che il ricorso alla trombolisi doveva essere valutato caso per caso. I risultati del trial randomizzato PEITHO14, condotto su 1005 pazienti con EP a rischio verosimilmente interme-dio-alto, hanno chiarito che la trombolisi per via sistemica (con tenecteplase a dosaggio rapportato al peso corpo-reo) è efficace nel ridurre in modo significativo l’endpoint primario, definito come un composito di morte e collasso emodinamico (2.6 vs 5.6%, p=0.015), a spese tuttavia di un rischio di ictus (in gran parte emorragico) 10 volte maggiore rispetto alla sola eparina (2.4 vs 0.2%). Risulta inoltre che la differenza significativa tra trombolisi e placebo nel rag-giungimento dell’endpoint primario è dovuta non tanto alla diversa mortalità a 7 giorni (1.2 vs 1.8%, p=0.43), quanto alla diversa quota di collasso emodinamico, ben più alta nel gruppo placebo (5 vs 1.6%, p=0.002). Ecco allora che per i pazienti a rischio intermedio-alto, le LG suggeriscono, in prima istanza, il ricovero in reparti dotati di monitoraggio per poterne osservare l’evoluzione emodinamica (wait and

Tabella5.Raccomandazioni per il trattamento della fase acuta nei pazienti a rischio non alto.

Classea Livellob

Nei pazienti con EP probabile, iniziare subito la terapia AC, anche se è ancora in corso il procedimento diagnostico.

I C

Terapia AC raccomandata nella fase acuta nella maggior parte dei casi: EBPM o fondaparinux.

I A

Iniziare terapia con AVK parallelamente all’eparina/fondaparinux, mantenendo INR 2-3.

I B

Terapiaanticoagulante-nuovianticoagulantiIn alternativa a EBPM + AVK, è raccomandato rivaroxaban (15 mg bid per 3 settimane, seguito da 20 mg/die) o apixaban (10 mg bid per 7 giorni, seguito da 5 mg bid).

I

B

Dopo trattamento in fase acuta con EBPM, in alternativa adAVK, è raccomandato dabigatran (150 mg bid o 110 mg bid nei pazienti di età ≥80 anni o in terapia con verapamil) o edoxaban.

I B

I NAO non sono raccomandati in caso di insufficienza renale di grado severo.

III A

TerapiariperfusivaNei pazienti a rischio non alto è controindicato l’uso routinario della TL sistemica primaria.

III B

Nei pazienti a rischio intermedio-alto è raccomandato uno stretto monitoraggio per identificare precocemente una instabilità emodinamica per iniziare una terapia riperfusiva rescue.

I B

Nei pazienti a rischio intermedio-alto e comparsa di segni di instabilità emodinamica, deve essere considerata la TL.

IIa B

Nei pazienti a rischio intermedio-alto e comparsa di segni di instabilità emodinamica, può essere considerata l’embolectomia chirurgica al posto della TL in caso di elevato rischio emorragico.

IIb C

Nei pazienti a rischio intermedio-alto e comparsa di segni clinici di instabilità emodinamica, può essere considerata l’embolectomia con catetere invece della TL in caso di elevato rischio emorragico.

IIb B

AC, anticoagulante; AVK, antagonisti della vitamina K; EBPM, eparina a basso peso molecolare; INR, international normalized ratio; NAO, nuovi anticoagulanti orali; TL, terapia trombolitica.aclasse di raccomandazione.blivello di evidenza.

I Enea et al


tromboplastina parziale attivato (aPTT); l’eparina calcica, an-che se oggi sempre meno utilizzata, può essere somministrata per via sottocutanea. Le EBPM e il fondaparinux costituiscono alternative efficaci e sicure che si impongono per la loro ma-neggevolezza e facilità d’uso, potendo essere somministrate a dosi fisse, modulate sul peso del paziente e sulla presenza o meno di insufficienza renale; vengono somministrate abi-tualmente per via sottocutanea, in mono o duplice sommi-nistrazione giornaliera e non richiedono monitoraggio dei parametri coagulativi.

Il prolungamento del trattamento anticoagulante dopo la fase acuta viene normalmente effettuato con la terapia orale con i farmaci AVK, salvo in casi particolari in cui è preferibile il proseguimento del trattamento eparinico. La cinetica degli AVK impedisce di raggiungere l’effetto anticoagulante con immediatezza, perciò questi farmaci non possono essere uti-lizzati nella rapida induzione necessaria nella fase acuta della malattia. Il passaggio alla terapia orale con AVK richiede un tempo in cui il trattamento parenterale dovrà embricarsi con la terapia orale fin quando sia stato raggiunto e stabilizzato il valore di INR del tempo di protrombina (PT) tra 2 e 3, indicati-vo di una buona efficacia terapeutica.

Quanto finora proposto è lo standard terapeutico nel trat-tamento anticoagulante della TEP verso il quale si devono con-frontare i trattamenti alternativi introdotti negli ultimi anni.

I NAO, inibitori diretti della trombina come dabigatran o del fattore X come rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, competono in maniera efficace con quella che finora ha rap-presentato la terapia ottimale. I NAO hanno già dimostrato nella prevenzione della malattia tromboembolica in corso di fibrillazione atriale di potersi confrontare con successo con la terapia anticoagulante orale condotta con il warfarin, princi-pale rappresentante degli AVK. Tutti gli studi finora condotti ed i registri di “real world” in questo contesto dimostrano che tutte le formulazioni di NAO hanno efficacia non inferiore in termini di prevenzione del rischio trombotico ed un profilo di sicurezza sovrapponibile o, più frequentemente, maggio-re in termini di riduzione del rischio emorragico. I NAO han-no cinetiche tali da garantire il raggiungimento del target di anticoagulazione in tempi rapidi e, grazie ad emivite brevi, consentono un’altrettanto veloce ripresa di un normale as-setto coagulativo dopo la sospensione. La farmacocinetica è prevedibile e poco variabile, con scarse interazioni con altri farmaci e/o alimenti; tali proprietà consentono una uniformi-tà della posologia senza necessità di adeguamenti, e dunque una grande maneggevolezza e comodità d’uso.

A fronte di questi vantaggi non sono al momento dispo-nibili test di laboratorio standardizzati per valutarne l’efficacia anticoagulante e, a parte l’idarucizumab, anticorpo monoclo-nale antidoto specifico per il dabigatran, non si dispone ad oggi in commercio di antidoti mirati sebbene siano in fase di sperimentazione altre molecole31. Inoltre la via metabolica di tutti i NAO prevalentemente o esclusivamente renale ne con-troindica il loro utilizzo nell’insufficienza renale grave.

Efficacia, sicurezza, pari alla terapia tradizionale, mag-giore maneggevolezza sono le caratteristiche principali di questi farmaci che ritroviamo nella terapia della TEP. I quat-tro anticoagulanti diretti oggi disponibili nella pratica clinica (dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) sono stati confrontati con il warfarin nel trattamento della fase acuta e post-acuta della malattia tromboembolica (Tabella 6)1,2,4-6,9. Tutti gli studi, condotti con metodologie analoghe anche se

lism)28 e SEATTLE II (Prospective, Single-arm, Multi-center Trial of EkoSonic® Endovascular System and Activase for Treatment of Acute Pulmonary Embolism)29 e dal registro PERFECT (Pulmonary Embolism Response to Fragmentation, Embolectomy, and Catheter Thrombolysis)30. Tali risultati preliminari, pur necessitando di conferme su casistiche più ampie, aprono nuove prospettive terapeutiche per abbattere la mortalità senza peggiorare la sicurezza.

Sintesi1. Le LG 2014 riprendono molti aspetti di quelle del 2008, in-

troducendo novità nei settori della stratificazione prognosti-ca dei pazienti a rischio non alto e della terapia. Per quanto riguarda il primo aspetto, la proposta di una valutazione cli-nica, preliminare all’esecuzione di ulteriori accertamenti, ri-sponde ad un’effettiva esigenza cui le LG 2008 non fornivano risposta. Sulla base del calcolo di un semplice punteggio al letto del paziente (PESI o sPESI), il medico potrà stratificare rapidamente il rischio di morte precoce e classificare i casi a rischio non alto in due grandi gruppi: quelli a rischio basso, che non richiedono di norma ulteriori esami e sono candi-dati ad una dimissione precoce e ad un’eventuale terapia con NAO, e quelli a rischio intermedio, che necessitano invece di una valutazione più approfondita con esami di laboratorio e di imaging. Sulla base di questi accertamenti, la categoria inizialmente inquadrata nella fascia di rischio intermedio in base al punteggio PESI o sPESI viene suddivisa in un grup-po a rischio intermedio-alto, con test di imaging e troponi-na entrambi patologici, per cui è opportuno un ricovero in ambiente protetto, dotato di sistemi di monitoraggio, e un gruppo a rischio intermedio-basso, con entrambi gli esami normali o uno solo patologico, assimilabili al gruppo a ri-schio basso. L’affidabilità di tale proposta andrà verificata in ulteriori studi di popolazione.

2. Relativamente all’aspetto terapeutico, nessuna novità di rilievo per quanto riguarda i casi a rischio alto e maggio-re prudenza nell’indicazione alla trombolisi nei pazienti a rischio intermedio-alto, per i quali è consigliata la sola anticoagulazione e il ricovero in reparto dotato di monito-raggio. In questo gruppo, la trombolisi o altra procedura di riperfusione rescue andrà riservata ai pazienti con collasso emodinamico. L’utilizzo dei NAO, antitrombina o anti-FXa, è da riservare ai pazienti a rischio non alto, basso e inter-medio-basso, sia nella forma del single drug approach sia in sostituzione del warfarin dopo alcuni giorni di eparina per via parenterale.

3.DALLATERAPIATRADIZIONALEAINUOVIANTICOAGULANTIORALI:SIGNIFICATODELL’INNOVAZIONE

L’anticoagulazione rappresenta un momento fondamentale nella terapia della malattia tromboembolica polmonare per il trattamento della fase acuta e per la prevenzione delle recidive.

Il trattamento anticoagulante della fase acuta, sia che la patologia sia limitata al solo distretto venoso (trombosi veno-sa) sia che coinvolga il circolo arterioso polmonare (EP), viene affrontato con l’utilizzo delle eparine. L’eparina sodica viene somministrata per via endovenosa adeguando le dosi in base alla risposta coagulativa, monitorata mediante il tempo di



Thrombosis as First-Line Therapy)6 con apixaban (10 mg bid per 1 settimana, quindi 5 mg bid per il restante periodo di follow-up di 6 mesi) in cui l’anticoagulante orale era sommi-nistrato fin dall’inizio (Figura 5).

Tutti questi aspetti innovativi (modalità di approccio tera-peutico, maneggevolezza a fronte di pari efficacia e sicurezza rispetto alla terapia tradizionale) sono stati evidenziati nelle LG europee 2014 e fanno parte dell’attuale pratica clinica. Tuttavia, il paziente medio valutato nei trial, come spesso accade, non è perfettamente omogeneo con la popolazione normalmente trattata. Come si può osservare nella Tabella 7 i pazienti degli studi sono mediamente più giovani e con un rischio complessivo meno alto rispetto a quelli che compaio-no nei registri di “real world”, come il registro italiano IPER (Italian Pulmonary Embolism Registry)15. I pazienti anziani e con pluripatologie devono indurre ad una maggiore cautela qualora si scelga di abbandonare l’approccio tradizionale per quello con i nuovi farmaci in virtù della scarsità di dati ancora disponibili.

Per ciò che riguarda i pazienti con cancro attivo, la scarsa numerosità dei pazienti in studio e la mancanza di osservazio-

non perfettamente sovrapponibili, hanno evidenziato quanto ipotizzato circa la non inferiorità del trattamento con NAO mi-surata in termini di ricorrenza di trombosi venosa o EP fatale e un uguale profilo di sicurezza in termini di sanguinamenti maggiori e/o cinicamente rilevanti; in alcuni casi il profilo di sicurezza è stato significativamente migliore con i NAO rispet-to al warfarin.

L’innovazione principale introdotta da questa catego-ria di farmaci sfrutta la loro rapidità d’azione, consentendo il passaggio dall’overlapping della terapia tradizionale allo switching diretto della terapia come sperimentato negli studi RE-COVER I1 e II2 dove era utilizzato il dabigatran (150 mg bid) e Hokusai-VTE9 con edoxaban (60 mg in monosomministra-zione o 30 mg/die se la clearance della creatinina (CrCl) era compresa tra 30-50 ml/min o il peso corporeo <60 kg) in cui il NAO era assunto immediatamente dopo un iniziale periodo di terapia parenterale con eparina frazionata oppure al sin-gle drug approach come praticato negli studi EINSTEIN-DVT4 ed EINSTEIN-PE5 con rivaroxaban (15 mg bid per 3 settimane per proseguire con 20 mg/die) ed AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein

Tabella6.Nuovi anticoagulanti orali: caratteristiche e risultati in termini di efficacia e sicurezza dei trial clinici di fase III per il trattamento nella fase acuta dell’embolia polmonare o della trombosi venosa profonda.

Farmaco Trial Disegno Trattamentoedosaggio

Durata(mesi)

N.pazienti

EfficaciaNAOvsAVK(TEVricorrenteoEPfatale)

SicurezzaNAOvsVKA(sanguinamentimag-giori+/-SRNM)

Dabigatran RE-COVER1 Doppio cieco a gruppi paralleli vs placebo

Enoxaparina/dabigatran (150 mg bid) vs Enoxaparina/warfarin

6 2539 con TEV

TVP: 1749 EP: 786

Recidiva di TEV o EP fatale: 2.5% dabigatran vs 2.1% warfarin (p<0.001)

Sanguinamenti maggiori: 1.6% dabigatran vs 1.9% warfarin (-SRNM; p=NS)

RE-COVER II2 Doppio cieco a gruppi paralleli vs placebo

Enoxaparina/dabigatran (150 mg bid) vs Enoxaparina/warfarin

6 2589 con TEV

Recidiva di TEV o EP fatale: 2.3% dabigatran vs 2.2% warfarin (p<0.001)

Sanguinamenti maggiori: 15 pz dabigatran vs 22 pz warfarin (-SRNM; p=NS)

Rivaroxaban EINSTEIN-DVT4 In aperto Rivaroxaban (15 mg bid x 3 sett. seguiti da 20 mg/die) vs Enoxaparina/warfarin

3, 6 o 12

3449 con TVP acuta

Recidiva di TEV o EP fatale: 2.1% rivaroxaban vs 3% warfarin (p<0.001)

Sanguinamenti maggiori: 8.1% rivaroxaban vs 8.1% warfarin (+SRNM; p=NS)

EINSTEIN-PE5 In aperto Rivaroxaban (15 mg bid x 3 sett. seguiti da 20 mg/die) vs Enoxaparina/warfarin

3, 6 o 12

4832 con EP acuta

Recidiva di TEV o EP fatale: 2.1% rivaroxaban vs 1.8% warfarin (p<0.03)

Sanguinamenti maggiori o SRNM: 10.3% rivaroxaban vs 11.4% warfarin (+SRNM; p=NS)

Apixaban AMPLIFY6 Doppio cieco a gruppi paralleli vs placebo

Apixaban (10 mg bid x 7 gg seguiti da 5 mg bid) vs Enoxaparina/warfarin

6 5395 TVP: 3532 EP: 1836

Recidiva di TEV o EP fatale: 2.3% apixaban vs 2.7% warfarin (p<0.001)

Sanguinamenti maggiori: 0.6% apixaban vs 1.8% warfarin (-SRNM; p<0.001)

Edoxaban Hokusai-VTE9 Doppio cieco a gruppi paralleli vs placebo

EBPM/edoxaban (60 mg/die o 30 mg/die se CrCl <30-50 ml/h o peso <60 kg x 3 sett. vs ENF o EBPM/warfarin

3-12 mesi

8240 TVP: 4921 EP: 3319

Recidiva di TEV o EP fatale: 3.2% edoxaban vs 3.5% warfarin (p<0.001)

Sanguinamenti maggiori o SRNM: 8.5% edoxaban vs 10.3% warfarin (+SRNM; p=NS)

AVK, antagonisti della vitamina K; CrCl, clearance della creatinina; EBPM, eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; EP, embolia polmonare; NAO, nuovi anticoagulanti orali; SRNM, sanguinamenti clinicamente rilevanti non maggiori; TEV, tromboembolismo veno-so; TVP, trombosi venosa profonda.

I Enea et al


di una spiccata trombofilia. Nell’intento di verificare la pos-sibilità di estendere il trattamento anticoagulante con i NAO per periodi più prolungati sono stati condotti alcuni trial, i principali sono esposti nella Tabella 83,7,32. Come si nota, ad eccezione del dabigatran alla dose di 150 mg bid, che nei due diversi studi è stato confrontato con un target di non inferiorità verso il warfarin (RE-MEDY, Secondary Prevention of Venous Thromboembolism)3 e di superiorità verso il pla-cebo (RE-SONATE, Twice-daily Oral Direct Thrombin inhibitor Dabigatran Etexilate in the Long Term Prevention of Recur-

ni mirate, non ci consente di esprimere un parere definitivo sulla pari efficacia o eventuale superiorità dei NAO rispetto alla terapia tradizionale; sono necessari al riguardo studi clinici randomizzati.

Gli studi citati hanno seguito i pazienti per un periodo limitato di tempo, spesso non coincidente con lo standard di terapia della TEP che deve protrarsi talora indefinitamente. È noto che la terapia anticoagulante non andrà sospesa nelle condizioni di alto rischio di recidiva, soprattutto nei casi di EP non provocata, di un secondo episodio di EP o in presenza

Figura 5

Figura5.Le tre fasi della patologia con i corrispondenti trattamenti standard. A e B descrivono i nuovi schemi di terapia introdotti dai nuovi anticoagulanti orali basati sui re-gimi utilizzati negli studi RE-COVER con dabigatran etexilato e Hokusai-VTE con edoxaban (A) e EINSTEIN-DVT con rivaroxaban e AMPLIFY con apixaban (B).INR, international normalized ratio; LMWH, eparina a basso peso molecolare; UFH, eparina non frazionata; VKA, antagonisti della vitamina K.Modificata da Goldhaber e Bounameaux83.

Tabella7. Confronto delle caratteristiche delle popolazioni nei trial sulla tromboembolia polmonare e del Registro Italiano delle Embolie Pol-monari (IPER).

RE-COVER1,2 EINSTEIN-DVT4 Hokusai-VTE9 AMPLIFY6 IPER15

Maschi (%)Età media (anni)BMI (kg/m2)Idiopatica (%)Pluripatologia o FR (%)Neoplasia (%)

585628

335

58582857435

5657

65,9109

55562790382

447027

505

BMI, indice di massa corporea; FR, fattori di rischio.



tologia prevalente: la fibrillazione atriale, l’EP, la TVP, dove il paziente viene preso in carico nel suo insieme di problemi e il trattamento anticoagulante non rappresenta che uno degli elementi di rilievo e non l’unico che merita attenzione nella criticità della malattia.

Sintesi1. L’innovazione principale derivante dall’introduzione dei

NAO nella terapia della TEP è correlata alla rapidità d’azio-ne che consente la possibilità di passaggio dalla tradizionale overlapping therapy rappresentata da una fase iniziale di te-rapia parenterale con eparine, seguita da un periodo di em-bricazione con AVK prima del solo AVK ad una switching therapy con i NAO in cui alla fase iniziale di terapia parente-rale segue, senza embricazione, il passaggio diretto alla tera-pia anticoagulante oppure a una single drug therapy in cui la terapia comincia sin dall’inizio con un NAO (Figura 5).

2. I NAO appaiono efficaci, sicuri, maneggevoli, con veloci tempi di attivazione e breve emivita, ridotte interferenze con altri farmaci ed alimenti, rendendo più semplice l’ap-proccio farmacologico nel paziente a rischio basso o inter-medio-basso eccetto che nel paziente con insufficienza re-nale severa ed epatopatia grave in cui sono controindicati.

3. Gli attuali limiti sono ancora quelli legati alle scarse infor-mazioni su popolazioni estreme: pazienti in sovrappeso o sottopeso, trattamenti molto prolungati; mancano indi-cazioni in corso di gravidanza ed allattamento. Va inoltre tenuta presente la scarsa rappresentatività nei trial dei pa-zienti anziani e con grave comorbilità, anche se dall’anali-si post-hoc di questi studi questa tipologia di popolazione sembrerebbe avere maggiori vantaggi proprio per la minore incidenza di eventi emorragici rispetto al warfarin.

4. Consigliamo l’uso dei NAO nel trattamento della malat-tia tromboembolica nei pazienti a rischio basso e interme-dio-basso, con particolare vantaggio nei pazienti con pregres-si episodi emorragici, soprattutto di emorragia intracranica, che necessitino comunque dell’anticoagulazione. Può essere considerato un approccio monoterapico fin dall’esordio con rivaroxaban o con apixaban nei pazienti a rischio più basso.

rent Symptomatic VTE)3, gli altri, condotti con rivaroxaban a 20 mg/die (EINSTEIN-Extension)32 ed apixaban a 5 e 2.5 mg bid (AMPLIFY-Extension)7, hanno testato la superiorità del farmaco solo rispetto al placebo per periodi prolungati di trattamento.

Il confronto dei pazienti in trattamento con NAO con quelli trattati con placebo ha dimostrato nei primi una mag-giore efficacia, rappresentata dalla riduzione delle recidive ma anche una relativa sicurezza, visto il basso rischio emorragi-co. Nell’unico confronto prolungato dabigatran vs warfarin, il NAO risulta altrettanto efficace (non inferiore) e con un minor rischio di sanguinamento. È interessante notare come le po-polazioni studiate, provenienti quasi interamente dagli studi di fase acuta fossero da considerare a rischio relativamente basso (età ridotta, bassa comorbilità, elevata incidenza di TVP rispetto ad EP); ciò nonostante, l’entità delle recidive presenti sia nel gruppo placebo che nel gruppo in trattamento attivo è stata relativamente alta evidenziando un dato clinico spesso trascurato riguardo alla gravità della malattia anche nei sog-getti apparentemente meno esposti.

Anche negli studi di fase estesa valgono le considerazioni precedentemente formulate circa la scarsa rappresentatività di pazienti anziani come pure di pazienti obesi o sottopeso. Rimane inevaso il quesito riguardante i soggetti affetti da ne-oplasia attiva e soprattutto mancano ancora i dati riguardanti i trattamenti molto prolungati o a tempo indefinito.

La sicurezza dimostrata dai NAO nel trattamento prolun-gato potrà indurre un’ulteriore innovazione nell’approccio terapeutico nei pazienti a rischio intermedio in cui il pro-lungamento di una terapia potenzialmente rischiosa induce spesso una non opportuna sospensione del trattamento an-ticoagulante. L’elevata incidenza di recidive documentata in questi pazienti potrà verosimilmente essere limitata con un trattamento efficace ed a relativo basso rischio emorragico.

Una considerazione conclusiva rispetto alle innovazioni indotte dai nuovi approcci terapeutici riguarda la rivisitazione delle organizzazioni assistenziali dedicate ai pazienti in terapia anticoagulante.Fino a poco tempo fa i pazienti in trattamen-to anticoagulante erano seguiti prevalentemente o integral-mente da medici e centri specialistici dedicati al monitoraggio dell’attività del farmaco. Diventa sempre più diffusa invece la realizzazione di ambulatori specialistici orientati verso la pa-

Tabella8.Principali trial nel trattamento prolungato della tromboembolia polmonare

Farmaco Trial Confronto Disegno Riduzioneattesa

Duratatrattamento

(mesi)

N.pazienti

TEVnelcontrollo

Riduzionerischioperricorrenza

SanguinamentimaggiorioSRNMnelgruppoattivo

Dabigatran150 bid

RE-SONATE3 Placebo Superiorità 70% 6 1343 5.6% 92% 5.3 vs 1.8%(+SRNM; p=0.001)

Dabigatran150 bid

RE-MEDY3 Warfarin Non inferiorità

Incremento assoluto <2.8

18-36 2856 1.3% Riduzione rischio 0.38%

vs AVK

5.6 vs 10.2% (warfarin) (+SRNM; p<0.001)

Apixaban5 mg bid

AMPLIFY-EXT7 Placebo Superiorità 41% 12 2486 8.8% 80% 4.2 vs 2.7%(+SRNM; p=NS)

Apixaban2.5 mg bid

81% 3.0 vs 2.7%(+SRNM; p=NS)

Rivaroxaban20 mg

EINSTEIN-Extension32

Placebo Superiorità 50% 6-12 1197 7.1% 82% 6.0 vs 1.2% (+SRNM; p<0.001)

AVK, antagonisti della vitamina K; SRNM, sanguinamenti clinicamente rilevanti non maggiori; TEV, tromboembolismo venoso.

I Enea et al


4.2DabigatranÈ un inibitore diretto della trombina. Gli inibitori diretti della trombina sono piccole molecole sintetiche che si legano ai siti attivi della trombina inibendo sia la trombina libera sia quel-la legata al coagulo34,35. Il blocco diretto della trombina è un meccanismo strategico estremamente favorevole in quanto costituisce lo step finale della cascata coagulativa. La trombina infatti gioca un ruolo centrale come proagulante favorendo la conversione del fibrinogeno in fibrina attivando gli altri substra-ti (fattore V, VIII, XI, XIII) ed attivando i recettori proteasi attivi delle piastrine che mediano l’aggregazione piastrinica36.

Il dabigatran produce una risposta anticoagulante preve-dibile, in quanto si lega direttamente ai siti attivi della trombi-na e solo minimamente alle proteine plasmatiche34-36.

4.2.1 Assorbimento e distribuzioneDabigatran etexilalato è un pro-farmaco lipofilo; viene assor-bito rapidamente e rapidamente convertito nel suo metabo-lita attivo, dabigatran, attraverso un meccanismo di idrolisi esterasi-catalizzata negli enterociti, nel fegato e nella vena porta. Il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) viene rag-giunto entro 2h dalla somministrazione37.

4.2.2 MetabolismoDabigatran etexilato è metabolizzato attraverso coniugazione ed idrolisi plasma-mediata che determinano la conversione nella sua forma attiva, il dabigatran38,39.

4.2.3 EscrezioneL’escrezione renale è la principale via di eliminazione; l’80% dell’eliminazione totale di dabigatran avviene attraverso il rene. La rimanente quantità di farmaco è escreta principal-mente con la bile.

La riduzione della funzione renale aumenta la disponibilità del farmaco e prolunga la sua emivita di circa 12-17h; i pa-zienti con insufficienza renale moderata (CrCl 31-50 ml/min)

5. La maneggevolezza e la sicurezza facilitano la terapia pro-lungata nella fase estesa e prospettano nuovi scenari orga-nizzativi assistenziali in cui i pazienti a più basso rischio, dopo un periodo di osservazione breve, possano essere se-guiti a domicilio attraverso la realizzazione di ambulatori specialistici orientati verso la patologia (EP e TVP) piutto-sto che verso il monitoraggio laboratoristico del parametro coagulativo.

4.MECCANISMOD’AZIONE,FARMACOCINETICAEFARMACODINAMICADEINUOVIANTICOAGULANTIORALI

4.1IntroduzioneecaratteristichegeneralideinuovianticoagulantioraliI NAO sono farmaci che, per il loro profilo farmacologico e farmacodinamico, garantiscono un rapido meccanismo d’azione, un’efficacia stabile nel tempo ed una breve emi-vita (Tabella 9). Loro caratteristiche peculiari sono, infatti, da un lato una rapida attivazione dell’effetto anticoagulante e dall’altro un’altrettanto rapida cessazione dello stesso, là ove necessario, come ad esempio nel caso di preparazione ad interventi di chirurgia. La somministrazione di dosi fis-se dei farmaci è utile ad evitare oscillazioni dell’efficacia in termini di effetto anticoagulante ed evita la necessità del prelievo di sangue periodico; infine, la minima interazione con alimenti e/o altri farmaci rende ancora più favorevoli le loro caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche (Tabella 10)33.

Essi, in base al loro meccanismo d’azione, possono esse-re divisi in due grandi gruppi: inibitori diretti della trombina come il dabigatran e inibitori diretti del FXa quali rivaroxaban, apixaban ed edoxaban.

Tabella9. Meccanismo d’azione e principali caratteristiche farmacologiche dei nuovi anticoagulanti orali.

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Target Fattore IIa (trombina) Fattore Xa Fattore Xa Fattore Xa

Raggiungimento dose di picco (h) 1.25-3 2-4 3-4 1-2

Profarmaco Sì No No No

Metabolismo tramite CYP No 32% 15% <4%

Trasporto P-gp P-gp P-gp P-gp

Biodisponibilità (%) 6 80 60 62

Assorbimento con cibi Nessun effetto +39% Nessun effetto +6-22%

Assunzione con i cibi Con o senza cibo Con o senza cibo, preferibilmente durante i pasti

Con o senza cibo Con o senza cibo

Legame alle proteine (%) 35 93 87 50

Emivita (h) 14-17 (BD) 7-11 (QD/BD) 8-15 (BD) 10-14 (QD)

Escrezione renale (%) 80 33 25 35

Assorbimento con H2B/PPI -12-30% No No No

Tollerabilità GI Dispepsia(5-10%)

Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto

BD, due volte al giorno; CYP, citocromo P450; GI, gastrointestinale; H2B, H2-antagonisti; P-gp, P-glicoproteina; PPI, inibitori di pompa protonica; QD, una volta al giorno.



2B); non è stata dimostrata la necessità di aggiustamenti della dose di somministrazione per pazienti con insufficienza epati-ca; tuttavia pazienti con severa insufficienza epatica sono stati esclusi dagli studi34-41.

4.2.4 InterazioniDabigatran evita parecchie interazioni farmacologiche poten-ziali in virtù del suo mancato legame con il citocromo P450 (CYP450). Tuttavia dabigatran interferisce fortemente con il sistema di trasporto intracellulare della P-glicoproteina (P-gp). Si tratta di un sistema di trasporto molecolare di sostanze

hanno mostrato un aumento dell’area sotto la concentra-zione plasmatica-tempo (AUC) di 3.1 volte a paragone con i soggetti sani, mentre i pazienti con insufficienza renale severa hanno un incremento di 6.6 volte rispetto ai sani; nei pazienti con insufficienza renale severa la somministrazione di dabiga-tran è pertanto controindicata (CrCl <30 ml/min)40.

Non vi sono studi riguardanti l’assunzione di dabigatran nei soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia è dimostrato che la dialisi rimuove il 65% del farmaco40.

La farmacodinamica di dabigatran non viene condizionata da età, sesso o moderata insufficienza epatica (Child-Pugh

Tabella10.Principali interazioni farmacologiche dei nuovi anticoagulanti orali.

Farmaci Apixaban Dabigatran Edoxaban Rivaroxaban

Controindicati o sconsigliati

RifampicinaInibitori proteasi HIV ItraconazoloKetoconazoloPosaconazoloVoriconazoloCarbamazepinaFenobarbitalFenitoinaErba S. Giovanni

Dronedarone

RifampicinaInibitori proteasi HIVItraconazoloKetoconazoloPosaconazoloVoriconazoloCiclosporinaTacrolimusCarbamazepinaFenobarbitalFenitoinaErba S. GiovanniDronedarone

Inibitori proteasi-HIV

RifampicinaCarbamazepinaFenobarbitalFenitoinaErba S. Giovanni

RifampicinaInibitori proteasi HIVItraconazoloKetoconazoloPosaconazoloVoriconazoloCarbamazepinaFenobarbitalFenitoinaErba S. Giovanni

Dronedarone

Indicazione alla dose ridotta del NAO

– Verapamil ClaritromicinaEritromicinaItraconazoloKetoconazoloPosaconazoloVoriconazolo CiclosporinaTacrolimus Dronedarone

–

Interazione ma non indicato adeguamento dose NAOa

Diltiazem ClaritromicinaEritromicina AmiodaroneChinidina

Verapamil AmiodaroneChinidina

ClaritromicinaEritromicina Fluconazolo Amiodarone

Nessun effetto o interazione minore

PPI PPIAtorvastatina DigossinaDiltiazem

DigossinaAtorvastatinaPPI

DigossinaAtorvastatinaPPIDiltiazemVerapamil

Non dati disponibili AtorvastatinaClaritromicinaEritromicinaFluconazoloCiclosporinaTacrolimus AmiodaroneDigossinaChinidinaVerapamil

Fluconazolo FluconazoloDiltiazem

CiclosporinaTacrolimus Chinidina

NAO, nuovi anticoagulanti orali; PPI, inibitori di pompa protonica.ain presenza di 2 o più farmaci in questa categoria, o se 1 farmaco ma in associazione a età ≥75 anni o peso ≤60 kg o clearance della creatinina ≤50 ml/min, considerare terapia convenzionale (non ci sono dati su efficacia e sicurezza dei NAO nella terapia del tromboembolismo venoso eccetto per apixaban 2.5 mg bid nella terapia estesa ed edoxaban 30 mg/die in monosomministrazione).Adattata da Heidbuchel et al.33.

I Enea et al


che il complesso della protrombinasi (fattore Va + fosfolipidi + calcio + FXa), con conseguente inibizione della formazione di trombina34. Viene metabolizzato a livello epatico, l’emivita è di 5-13h34,45. L’inibizione del FXa è dipendente dalle concen-trazioni del farmaco. Il suo metabolismo avviene attraverso il CYP450 (3A4); è inoltre anche substrato della P-gp. Pertanto, l’uso concomitante di potenti inibitori del sistema CYP3A4 e P-gp come gli antimicotici azoli e gli inibitori della proteasi dell’HIV è fortemente sconsigliato. La concomitante sommi-nistrazione di ketoconazolo produce un incremento clinica-mente rilevante della concentrazione media del rivaroxaban e della Cmax di 2 volte; allo stesso modo un aumento dell’AUC e della Cmax si verifica quando il ritonavir viene somministrato con il rivaroxaban44. Viceversa, la contemporanea sommini-strazione di sostanze con capacità di induttori del CYP3A4 o del sistema P-gp, come la rifampicina, causano una dimi-nuzione di circa il 50% della concentrazione plasmatica di rivaroxaban e pertanto andrebbe evitata46.

Come per tutti gli anticoagulanti, è necessaria una parti-colare vigilanza nel caso di concomitante uso di altri antico-agulanti o di antipiastrinici, ponendo attenzione al possibile potenziamento degli effetti antitrombotici.

4.3.2 ApixabanÈ un’altra piccola molecola, inibitore reversibile del FXa; mo-stra una farmacocinetica lineare e produce prolungamenti concentrazione-dipendenti dei parametri coagulativi PT e aPTT47,48. Similmente al rivaroxaban, l’attività anti-FXa mostra una correlazione lineare con la concentrazione plasmatica di apixaban; il massimo di inibizione raggiunto è con il picco di Cmax; ha un basso volume di distribuzione dovuto princi-palmente al fatto che è legato per l’87% alle proteine pla-smatiche. La biodisponibilità di apixaban non è influenzata dal cibo e può essere assunto indifferentemente con o senza cibo48. L’emivita plasmatica è di circa 12h con una elimina-zione attraverso due meccanismi: il 25% è escreto attraverso la via renale e il rimanente attraverso la via epatobiliare e le feci. L’insufficienza renale non ha effetti sulla Cmax, tuttavia la sua AUC aumenta con il peggiorare della funzione renale. Un’AUC del 16% in pazienti con CrCl tra 51 ed 80 ml/min aumenta fino al 44% se la CrCl è di 30 ml/min. Pertanto è raccomandato di non somministrare apixaban a pazienti con insufficienza renale e CrCl 30 ml/min ed in pazienti in dialisi47.

Apixaban non è raccomandato in pazienti con severa in-sufficienza epatica; prudenza è raccomandata in pazienti con leggera o moderata insufficienza epatica (Child-Pugh A e B); tuttavia in questi casi non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio48,49.

Viene metabolizzato mediante i citocromi P3A4 e P450 ed è substrato della P-gp47. L’uso concomitante di farmaci po-tenti inibitori del CYP3A4 ed inibitori della P-gp, come taluni azoli antimicotici o inibitori della proteasi, non è raccomanda-to. La contemporanea monosomministrazione giornaliera di ketoconazolo determina un aumento di 1.5 volte della con-centrazione di apixaban48-50.

4.3.3 EdoxabanSimilmente al rivaroxaban e all’apixaban, edoxaban si lega selettivamente ai siti attivi del FXa con affinità 10 000 volte superiore per il FXa e nessun effetto inibitore sul fattore VIIa e su attivatore tissutale del plasminogeno (tPA), plasmina o tripsina51. La produzione della trombina è significativamente

fra l’interno della cellula e l’ambiente esterno. Tale sistema è ampiamente rappresentato nel tessuto gastrointestinale, nel cervello, nel rene e nel fegato ed agisce come una pompa di efflusso che previene l’accumulo di sostanze estranee all’in-terno delle cellule.

I farmaci che inibiscono il sistema di trasporto della P-gp de-terminano un aumento dell’assorbimento dei substrati e conse-guentemente un incremento dell’AUC e della Cmax del dabiga-tran; viceversa, farmaci che ne stimolano una aumento di attività causano una riduzione della quota di dabigatran disponibile42.

Studi appositi hanno dimostrato che il 42% dei pazienti ospedalizzati per fibrillazione atriale assumono farmaci che interferiscono con la P-gp.

Digossina ed atorvastatina presentano una interazione irrilevante, mentre la contemporanea somministrazione di ri-fampicina, potente induttore, causa una riduzione dell’AUC di dabigatran pari al 65% ed una riduzione della Cmax pari al 67%, mentre la contemporanea somministrazione di keto-conazolo, potente inibitore, causa un aumento dell’AUC di dabigatran pari al 130% ed un incremento della Cmax pari al 150%. L’associazione fra questi farmaci e dabigatran andreb-be pertanto evitata.

La contemporanea somministrazione di verapamil, altro inibitore del sistema P-gp provoca un aumento dell’AUC e della Cmax variabile in funzione della formulazione farmacolo-gica e del tempo di somministrazione. Il verapamil andrebbe somministrato 2h dopo l’assunzione di dabigatran.

Altri inibitori del sistema P-gp sono l’amiodarone, la clari-tromicina e la chinidina43,44.

4.3GliinibitoridelfattoreXattivatoL’azione del FXa si espleta attraverso un legame di quest’ulti-mo con il fattore Va. Tale azione avviene sulla superficie delle piastrine attivate dando luogo al complesso protrombinico attivato; quest’ultimo a sua volta induce la conversione della protrombina in trombina. Gli inibitori del FXa si legano seletti-vamente e reversibilmente in maniera diretta al sito attivo del FXa e bloccano l’interazione con il suo substrato e in definitiva l’effetto finale della produzione della trombina34.

Gli inibitori diretti del FXa agiscono bloccando sia il FXa libero, sia quello incorporato all’interno del complesso pro-trombinico. Il blocco del FXa ha parecchi vantaggi teorici: la produzione della trombina è inibita sia dalla via intrinseca che da quella estrinseca dato che il FXa è collocato nel punto di convergenza delle due vie di attivazione. Bloccando la coa-gulazione a livello più prossimale nella cascata coagulativa si previene il meccanismo di amplificazione della produzione della trombina che si verifica più a valle; in tal modo potrebbe essere necessaria una quantità minore di farmaco capace di indurre l’inibizione, a paragone della quantità richiesta per l’i-nibizione diretta della trombina. Inoltre, evitando direttamente l’inibizione della trombina si garantisce che residui di molecole di trombina sfuggano alla neutralizzazione, con conseguente facilitazione nel meccanismo dell’emostasi e incremento del profilo di sicurezza del farmaco, evitando così effetti sfavore-voli mostrati dagli inibitori diretti della trombina34.

Le caratteristiche farmacologiche e farmacodinamiche de-gli inibitori del FXa sono brevemente esaminate qui di seguito.

4.3.1 RivaroxabanRivaroxaban è un inibitore orale diretto ed altamente selettivo del FXa. Esso inibisce sia il FXa libero, sia legato alla fibrina,



mettere in moto strategie alternative (trombectomia percu-tanea o chirurgica), ma ciò non avviene se non in rari casi e in modo del tutto disomogeneo tra le strutture ospedaliere15. Comunque sia, la terapia anticoagulante è e rimane il cardine terapeutico del TEV, visto che la percentuale di pazienti ad alto rischio (o a rischio intermedio-alto) è parte modesta della casistica delle EP: le EBPM, l’eparina non frazionata e il fonda-parinux sono raccomandati nella prevenzione59 e si associano agli AVK a fondamento della terapia del tromboembolismo acuto60,61. Ecco ora inserirsi in questi ruoli i NAO, gli inibitori del FXa (apixaban, rivaroxaban ed edoxaban) e della trombina (dabigatran): rapidi nel mostrarsi attivi, con farmacocinetica e farmacodinamica ben chiare, “confortevoli” perché liberi dalla necessità del controllo della coagulazione (l’INR, il titu-lus crucis dell’anticoagulato), farmaci che beneficiano dell’as-sunzione col cibo, per la felicità di un paziente che, a causa dell’EP, tanto felice non sarà.

I NAO sono stati confrontati con la terapia anticoagu-lante tradizionale in diversi trial di TEV acuto. In questi stu-di, l’outcome principale di efficacia è stato un combinato di recidiva di TEP sintomatica e/o morte ad essa conseguente, mentre l’outcome principale di sicurezza è stata l’incidenza di emorragie maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti, fatta eccezione per lo studio di apixaban, che ha considerato soltanto i sanguinamenti maggiori.

Tutti i trial hanno confermato la non inferiorità dei NAO rispetto alla terapia standard in termini di efficacia con un beneficio tangibile in termini di sicurezza. Di seguito, e in or-dine cronologico rispetto alla pubblicazione dei trial, ne ana-lizziamo i risultati essenziali, ricordando che negli studi con rivaroxaban e apixaban l’eparina, nel braccio del NAO, non è stata somministrata o è stata utilizzata per meno di 48h realizzando il cosiddetto single drug approach, mentre negli studi con dabigatran ed edoxaban l’approccio è stato quello di dare il NAO sempre e solo dopo un periodo di alcuni giorni di trattamento parenterale con le eparine, come si era soliti fare quando si disponeva dei soli AVK.

5.2StudiRE-COVER(dabigatran)

5.2.1 EfficaciaNegli studi RE-COVER I1 e II2 è stata dimostrata la non infe-riorità del dabigatran al dosaggio di 150 mg bid rispetto alla terapia standard, eparina e warfarin. In entrambi gli studi la terapia, sia con dabigatran che standard, è stata preceduta da almeno 5 giorni di terapia parenterale. Nel primo studio l’in-cidenza di recidiva sintomatica di TEV e di EP fatali è stata del 2.4% per il dabigatran e del 2.1% per la terapia tradizionale (p<0.001). Nel RE-COVER II si conferma l’efficacia del dabiga-tran rispetto alla terapia standard (2.3 vs 2.2%; p<0.001). L’a-nalisi combinata dei due studi2 ne dà ulteriore conferma, con incidenze di ricorrenza di TEV o di EP fatali di 2.4% e 2.2% rispettivamente per dabigatran e terapia standard (p<0.001).

5.2.2 SicurezzaNel RE-COVER I1, l’incidenza di emorragia maggiore è risulta-ta analoga nei due gruppi (1.6% con dabigatran e 1.9% con terapia standard). La somma dei sanguinamenti maggiori e dei sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti è mi-nore nel gruppo trattato con dabigatran (5.6 vs 8.8%), con una forte significatività statistica (p=0.002). Tra i pazienti trat-tati con dabigatran non si sono osservati sanguinamenti in-tracranici (0/1274), eventi comunque rari anche con la terapia

ridotta a partire dalla quinta ora dalla somministrazione. Il pic-co di inibizione del FXa si ha 1.5h dopo la somministrazione del farmaco e rientra ai valori di base dopo 12h. Dopo la som-ministrazione orale di edoxaban si raggiunge rapidamente la Cmax entro 1-2h; la sua biodisponibilità orale è del 45%; è eliminato in maniera immodificata attraverso multiple vie di eliminazione con una quota di circa il 50% eliminata per via renale. Il suo tempo di dimezzamento è di 9-11h34,52. Edoxa-ban può essere rimosso con la dialisi legandosi solo in minima parte alle proteine plasmatiche53. Può essere somministrato senza alcuna relazione con i pasti; la co-somministrazione con cibo altamente grasso produce solo minimi e clinicamente irrilevanti variazioni della biodisponibilità. Come altri NAO, anche edoxaban è un substrato della P-gp; pertanto è con-troindicato l’uso di forti inibitori di questo sistema54.

Sintesi1. I NAO, grazie alle loro caratteristiche farmacocinetiche e

farmacodinamiche, mostrano elevata attività antitromboti-ca ed un altrettanto elevato profilo di sicurezza. La cono-scenza di queste caratteristiche e delle differenze fra le sin-gole molecole in termini di assorbimento e di eliminazione, nonché le diverse interazioni farmacologiche, risultano di fondamentale importanza ai fini di un loro corretto impie-go clinico, per renderne ottimale l’efficacia e minimizzare il rischio di sanguinamenti.

5.TERAPIADELLAFASEACUTA:INUOVIANTICOAGULANTIORALISONOTUTTIUGUALI?RASSEGNADEGLISTUDICLINICI

Ai NAO si riconosce ormai un ruolo nel trattamento dell’EP: i pazienti ne reclamano la facilità d’uso e la letteratura scien-tifica dà risposta positiva al quesito sulla loro efficacia e sicu-rezza. Questa sezione è volta ad analizzare i diversi farmaci a disposizione, gli inibitori del FXa (apixaban, rivaroxaban ed edoxaban) e della trombina (dabigatran), farmaci rapidi nell’azione, con farmacocinetica e farmacodinamica ben defi-nite, liberi dalla necessità del controllo dello stato coagulativo. Se ne fa una rassegna degli studi clinici, tentando una compa-razione tra i farmaci, una comparazione giocoforza indiretta, mancando studi dove i NAO si siano contrapposti tra loro.

5.1IntroduzioneL’EP è frequente55,56 e sfugge spesso a una diagnosi di certez-za57, tanto che, nella saga degli errori medici, la malattia non ha rivali56: il sospetto stenta a farsi sentire, le anamnesi sono frettolose, si dà troppo conto a diagnosi competitive e ingan-nevoli, la lettura degli esami impiegati per la diagnosi stessa è inesatta, e così via. L’EP è stata per anni una malattia orfana, frutto di una ricerca che non trovava risorse per affrontare i temi chiave della patologia. Di recente, lo sviluppo dei NAO1,9 sembra averle donato genitori adottivi, volti però a darle un’e-ducazione cortese, non aggressiva come si vorrebbe per una delle patologie a maggior mortalità tra quelle ricoverate nel-le aree di terapia intensiva, sia cardiologica che generale17,58: una revisione della mortalità nei pazienti critici ricoverati nelle aree statunitensi di terapia intensiva mostra infatti come, a fronte di un chiaro beneficio della trombolisi, ci sia stato un calo nel suo impiego17. La rinuncia alla trombolisi dovrebbe

I Enea et al


5.4.2 SicurezzaOttimi sono i risultati sul profilo della sicurezza di apixaban6: sia la riduzione di sanguinamenti maggiori (0.6 vs 1.8%, RRR 67%) che la riduzione totale di sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti (4.3 vs 9.7%, RRR 56%) si sono mostrate fortemente significative a favore di apixaban (p<0.001). Anche in questo caso, nel gruppo di pazienti trat-tati con apixaban si sono verificati meno episodi di sanguina-mento in siti critici (1 vs 2 episodi fatali, 4 vs 14 episodi non fatali in sito critico).

5.5StudioHokusai-VTE(edoxaban)

5.5.1 EfficaciaI dati dell’Hokusai-VTE9 sull’edoxaban, al dosaggio di 60 mg/die (30 mg nei pazienti con CrCl 30-50 ml/min o con peso ≤60 kg), dimostrano la non inferiorità rispetto alla terapia convenzionale (eparina e warfarin) nel ridurre gli episodi di TEV o di morte ad essa correlata (3.2 vs 3.5%, p<0.001).

5.5.2 SicurezzaSu questo versante, l’edoxaban mostra una chiara riduzione degli eventi emorragici: la sua superiorità nel ridurre i sangui-namenti maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti (8.5 vs 10.3%, RRR 17%) è statisticamente significativa (p=0.004). Anche in questo caso i sanguinamenti fatali o in siti critici si sono verificati meno frequentemente nei pazienti in terapia con edoxaban (2 vs 10 episodi fatali, 13 vs 25 non fatali in sito critico).

5.6PazientifragiliepazientipocorappresentatineglistudiI benefici dei NAO, nei diversi studi, sono stati confermati an-che nei pazienti più fragili, ovvero gli anziani, i pazienti con insufficienza renale, con malattia neoplastica, con scompenso cardiaco e così via.

L’efficacia del dabigatran è confermata nei pazienti con più di 75 anni e in quelli con insufficienza renale, mentre non vi sono dati circa la sicurezza in tali gruppi1,63.

Anche il rivaroxaban si mostra efficace nei pazienti fragi-li, così definiti per età ≥75 anni, CrCl ≤50 ml/min, peso ≤50 kg, così come nei pazienti neoplastici o con TEV estesa. Nei pazienti fragili, la RRR per i sanguinamenti maggiori è stata considerevole (71%)62,63.

La sicurezza dell’apixaban è provata negli ultrasettanta-cinquenni, nei pazienti con EP più estesa (coinvolgimento di almeno 2 lobi e del 50% della vascolarizzazione di ciascun lobo) e nei pazienti con un peso >100 kg. Allo stesso modo ne è stata provata l’efficacia nei vari sottogruppi5,62.

L’edoxaban dimostrerebbe una particolare validità in pa-zienti con disfunzione ventricolare destra: tale disfunzione, stranamente espressa solo in questo trial e non in altri, è pe-raltro definita come la presenza di livelli di NT-proBNP >500 pg/ml, anche se poi, in discussione, gli autori sostengono che “risultati simili sono stati osservati tra i pazienti con disfunzio-ne ventricolare destra descritta dalla TC polmonare”, analisi quest’ultima effettuata solo in 1002 dei complessivi 3319 pa-zienti con EP9. Analoga efficacia si registra nei pazienti con più di 75 anni, in quelli con CrCl 30-50 ml/min e con peso ≤50 kg. Sul versante della sicurezza, il farmaco si è dimostrato migliore rispetto alla terapia standard nel ridurre i sanguina-menti maggiori e i non maggiori clinicamente rilevanti proprio nei pazienti di peso ≤60 kg9,63.

standard (3/1265). Per i sanguinamenti fatali non c’è stata al-cuna differenza (un solo paziente per gruppo), così come per la necessità di trasfusioni (1.6% dabigatran vs 1.4% terapia standard). Tuttavia, il dabigatran ha prodotto più emorragie gastrointestinali (53 vs 35 casi) e più interruzioni di terapia per eventi avversi (9.0 vs 6.8%, p=0.05). Quest’ultima tendenza non è stata però confermata dalla successiva analisi combina-ta dei due studi RE-COVER2. Tra gli effetti avversi, la dispepsia è risultata fortemente associata all’uso di dabigatran (2.9 vs 0.6%, p<0.001).

Il RE-COVER II2 conferma la sicurezza della terapia con da-bigatran: l’incidenza di emorragia maggiore è stata dell’1.2% con dabigatran e dell’1.7% con warfarin, differenza che non ha tuttavia raggiunto la significatività statistica.

L’analisi combinata dei due trial2, infine, ha mostrato per-centuali minori di emorragie totali (16.1 vs 22.2%), emor-ragie maggiori (1.4 vs 2.0%) ed emorragie maggiori e non maggiori ma clinicamente rilevanti (5.3 vs 8.5%) nel gruppo di pazienti trattati con dabigatran.

5.3StudiEINSTEIN(rivaroxaban)

5.3.1 EfficaciaCosì come nell’EINSTEIN-DVT4 il rivaroxaban, al dosaggio di 15 mg bid per 3 settimane seguito da 20 mg/die in pazienti con TVP prossimale e senza EP, si dimostrava efficace tanto quanto la terapia standard (enoxaparina più AVK) nella ri-duzione dell’incidenza di TEV (2.1 vs 3.0%, p<0.001), nello studio EINSTEIN-PE5, effettuato questa volta in pazienti con EP con o senza TVP, il farmaco ha ribadito la propria efficacia rispetto alla terapia standard (2.1 vs 1.8%, p=0.003). Anche l’analisi combinata dei dati dei due trial62 conferma la non inferiorità del rivaroxaban rispetto alla terapia convenzionale (2.3 vs 2.1%, p<0.001).

5.3.2 SicurezzaNell’EINSTEIN-DVT4 l’incidenza di sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti risultava identica tra i due bracci, con una percentuale dell’8.1%. Nell’EINSTEIN-PE5 si sono riscontrate incidenze paragonabili di emorragie maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti (10.3% per il rivaroxaban vs 11.4% per la terapia standard, p=0.23); tuttavia, nel gruppo di pazienti trattati con rivaroxaban, sono stati osservati meno sanguinamenti maggiori (riduzione del rischio relativo [RRR] 50%, p=0.003). Il farmaco si è poi mostrato capace di ridurre l’incidenza di sanguinamento laddove più lo si teme, ovvero in siti critici come l’intracranico e il retroperitoneale (casi fatali 2 vs 3, casi non fatali in sito critico 7 vs 26). Sebbene l’incidenza di emorragia sia risultata complessivamente simile, l’analisi com-binata dei due trial62 mostra un RRR del 41% di sanguinamen-to maggiore nel gruppo trattato con rivaroxaban (1.0 vs 1.7%, p=0.002), con pochi casi di sanguinamento fatale (3 vs 8 casi) o non fatale in siti critici (10 vs 27 casi).

5.4StudioAMPLIFY(apixaban)

5.4.1 EfficaciaI risultati dell’AMPLIFY6 mostrano come l’apixaban, alla dose di 10 mg bid per 1 settimana seguito da 5 mg bid, sia com-parabile alla terapia tradizionale (in questo caso enoxaparina seguita da warfarin) nella riduzione delle recidive di TEV sinto-matico (incidenze di recidiva rispettivamente del 2.3 vs 2.7%, p<0.001).



bosis and Haemostasis68 ed a quella, praticamente identica, utilizzata dallo studio van Gogh, per i trial EINSTEIN69, per i sanguinamenti minori sono probabilmente le stesse definizio-ni responsabili dell’ampia variazione degli eventi65 (dal 3.8% dell’apixaban al 9.5% del rivaroxaban nell’EINSTEIN-PE): sol-tanto negli studi RE-COVER I e II la definizione dei sanguina-menti minori è abbastanza chiara, includendo le emorragie che hanno richiesto ospedalizzazione e/o la chirurgia e trasfu-sioni di <2 U di sangue intero o di globuli rossi1,2. Tutti gli altri trial hanno invece chiamato minore il sanguinamento che non soddisfa i criteri del maggiore, ma che richieda comunque un’attenzione clinica4,9.

La praticità d’uso potrebbe fare la differenza: rivaroxa-ban e apixaban offrono il vantaggio di non richiedere una terapia parenterale preliminare, anche se il loro dosaggio deve essere aggiustato dopo una (apixaban) oppure 3 set-timane (rivaroxaban), tempi di un’iniziale anticoagulazione intensiva utile ad evitare le recidive emboliche osservate in precedenti studi69,70 (non va dimenticato che molti pazien-ti hanno comunque ricevuto un’anticoagulazione per via parenterale per almeno 2-3 giorni prima della randomizza-zione, anche se è poco probabile che ciò abbia inciso sul risultato dei trial). Il single drug approach può quindi essere inteso come un’opportunità per la dimissione rapida, magari immediata, del paziente, ma non per identificare il farmaco da preferire nel paziente con EP. E a proposito di dimissio-ni immediate, come non porsi alcune domande? La valuta-zione clinica e strumentale del paziente non rischia forse di essere in questo modo un po’ precipitosa? La fase intensiva preliminare e l’aggiustamento successivo del dosaggio non richiedono tempo per organizzare il follow-up del paziente? È forse possibile chiudere il cerchio della definizione del ri-schio in un singolo passaggio di pronto soccorso? Bastano gli score PESI o sPESI a garanzia di questo processo? Chi ha analizzato la bontà predittiva di questi score in analisi post-hoc in trial sui NAO evoca la prudenza, dicendo che i pazienti a basso rischio così identificati andranno comunque trattati “in a clinical decision unit or by a closely monitored outpatient strategy”71. Anche le linee guida suggeriscono la possibilità di trattare ambulatoriamente questi pazienti, e sempre mediante una strategia di stretto monitoraggio10,60: ma quanto è fattibile l’immediata programmazione di que-sto stretto monitoraggio? E poi, perché rischiare di privarsi del tempo per riflettere sulla certezza della diagnosi della malattia embolica? Quante volte il suo riscontro è casua-le, durante lo screening di altre patologie, e quante volte si evidenzia una malattia minima, una malattia che rischia di mettere in moto un’anticoagulazione sine die se non si dà il tempo al dubbio di affiorare? Una dimissione troppo rapida non può forse esagerare i nostri errori? Si è spinti ad andar di corsa, tanto che anche per i farmaci la cui somministrazione deve essere preceduta dall’anticoagulante per via parente-rale si dà risalto all’assenza di differenze negli outcome di efficacia e sicurezza quando i pazienti venivano stratificati in base alla durata della terapia parenterale stessa9 – ci si riferi-sce all’edoxaban, mentre non ci sono dati per il dabigatran, cui si concede la riduzione del dosaggio a 110 mg bid nei pazienti di età ≥80 annioppure in quelli in terapia con vera-pamil10. Come trascurare poi il fatto che i pazienti arruolati nei trial sono ben più giovani (in media 56 anni)1,9 rispetto a quelli che incontriamo nella comune pratica clinica (media 70 anni)14? La conferma nel mondo reale delle osservazioni

Una recente metanalisi64 ribadisce come i NAO, nello spe-cifico dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, in un contesto tanto complesso come quello dell’insufficienza re-nale, mantengano i loro profili di efficacia e sicurezza, e dove la malattia del rene, nella propria gravità, riesca a influenzar-ne negativamente soltanto la sicurezza ma non l’efficacia. Va sottolineato come la suddetta metanalisi abbia raccolto tutti i pazienti studiati con i NAO, in qualsiasi situazione clinica, sia di TEV che di tromboembolismo arterioso: per questa ragione l’informazione altro non può dare che un generico, seppur valido, sostegno alla bontà dei NAO, ma non aiuta certo a districarci nei diversi percorsi prescrittivi.

Analogamente, non si potrà ancora far chiarezza sull’uso dei diversi NAO nei pazienti poco rappresentati negli studi, primi tra tutti i pazienti neoplastici, presenti in percentuali assolute (DVT e/o EP) che vanno dal 2.7% dell’AMPLIFY6 al 9.4% dell’Hokusai-VTE9: il numero complessivo di tali pazien-ti, ma con EP, arruolati nei trial raggiunge quasi il migliaio (357 nell’Hokusai-VTE, 221 nei due RE-COVER, 143 nell’AM-PLIFY e 223 nell’EINSTEIN-PE). In ognuno dei trial, la recidiva di TEV tendeva ad essere minore nei pazienti in terapia con i NAO rispetto a quelli trattati con la terapia standard (solo l’AMPLIFY non riporta i dati)65. Esiste un’analisi combinata degli studi EINSTEN dei sottogruppi di pazienti con neopla-sia66 che senz’altro incoraggerà lo sviluppo della ricerca in tali pazienti, dove rivaroxaban si dimostra altrettanto efficace ma più sicuro rispetto alla terapia tradizionale (recidiva di TEV 5 vs 7%, emorragie maggiori 2 vs 5%). Anche i pazienti con concomitante malattia coronarica, e quindi con antiaggrega-zione in corso, sono poco rappresentati negli studi clinici: al massimo raggiungono il 16.6% nella popolazione dell’EIN-STEIN-PE5. Non sembra ci siano differenze in termini di ef-ficacia rispetto alla terapia standard, ma non si può negare che l’età dei pazienti (in media più giovani di più di 10 anni rispetto a quanto mostri il mondo reale dell’EP11) possa aver inciso favorevolmente sul versante della sicurezza.

5.7ConfrontotraifarmaciÈ difficile dare un’indicazione sulla preferenza dell’uno ri-spetto all’altro dei NAO nell’acuzie della malattia embolica polmonare. Alcune metanalisi63,67 tentano di compararne l’efficacia e la sicurezza, ma giungono a risultati che non si possono considerare in alcun modo conclusivi. Se si analizza-no i profili dei pazienti arruolati nei differenti trial, si scopre infatti quanto diversi siano il grado di impegno emodinamico dell’EP sofferta, la definizione della sua estensione anatomi-ca, del grado di disfunzione ventricolare destra, la sua stessa genesi (provocata o non provocata), le comorbilità presenti e l’approccio terapeutico applicato (single drug approach o ap-proccio standard), per non parlare della tipologia di studio (in aperto vs doppio cieco). Sono queste le ragioni che frenano il giudizio su quale sia il nuovo farmaco da preferire.

Gli outcome primari di non inferiorità per l’efficacia e quelli di sicurezza sono stati brillantemente raggiunti da tutti: non c’è variazione sostanziale in termini di endpoint di effi-cacia (dal 2.1% di TEV sintomatica, fatale e non fatale, del rivaroxaban nell’EINSTEIN-PE al 3.2% dell’edoxaban), di reci-diva sintomatica non fatale di EP (dallo 0.5% del RE-COVER II all’1.2% dell’edoxaban) e di sanguinamenti maggiori (dallo 0.6% dell’apixaban all’1.6% del RE-COVER I)1,9. Se i sangui-namenti maggiori sono stati definiti in modo univoco, ricor-rendo alla classificazione dell’International Society on Throm-

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chirurgia geriatrica e delle patologie traumatiche. La diagnosi del TEV rappresenta tuttora una sfida per il medico e per il sistema sanitario nel suo complesso: l’esordio clinico è fre-quentemente subdolo ed elusivo e, così, rende difficoltosa una diagnosi precoce, critica per prevenire il danno embolico ed anche quello tardivo. Circa il 70-80% delle TVP decorre asintomatica; il 50% dei pazienti con TVP prossimale ha un’EP asintomatica; il 10-20% delle TVP localizzate alla gamba si estende alle vene prossimali; e il 25-30% delle TVP prossimali è sintomatica79.

6.2Ilpaziente“tipo”perlaterapiaconinuovianticoagulantioralinellafaseacutadell’emboliapolmonareLa determinazione di quale paziente si possa giovare della terapia con i NAO nella fase acuta della TEP viene specifi-cato dalle LG ESC 201410. Esse sottolineano come il tratta-mento dell’EP differisca in base alla stratificazione del rischio di mortalità a breve termine che può essere suddiviso in alto rischio (>15%) e non alto rischio (<15%)10,80. Dal punto di vista clinico l’EP viene definita ad “alto rischio” in presenza di instabilità emodinamica cioè di shock od ipotensione (pressio-ne arteriosa sistolica <90 mmHg o riduzione della pressione arteriosa sistolica ≥40 mmHg, per almeno 15 min, in assenza di cause scatenanti quali aritmie, ipovolemia o sepsi).

Nei pazienti a non alto rischio per distinguere i pazienti a rischio intermedio da quelli a basso rischio si usa il PESI score nella forma originale o semplificata81. Se lo score sPESI è =0, il rischio è basso e non occorre eseguire il dosaggio della troponina o l’ecocardiografia in pronto soccorso. Secondo le LG europee, se lo score è ≥1, occorre eseguire un esame eco-cardiografico e dosare la troponina: qualora la troponina sia elevata e l’ecocardiografia sia compatibile con EP, il paziente viene inquadrato nella fascia a rischio intermedio-alto; se in-vece un solo parametro è alterato o non lo sono entrambi, il paziente è definito a rischio intermedio-basso.

Nel paziente con TEP in fase acuta, l’approccio farmaco-logico con i NAO è possibile nei pazienti a rischio interme-dio-basso e basso. Nei pazienti con disfunzione del ventri-colo destro, per il rischio di dover ricorrere alla trombolisi, non vi è, ad oggi, indicazione all’utilizzo dei NAO, sebbene esistano già delle esperienze cliniche in tal senso e, con un buon margine di sicurezza, si possa prospettare il loro utiliz-zo anche in questa tipologia di pazienti immaginando poi di poter usare una dose sicura di trombolitico82; oppure, ove, dopo alcuni giorni di terapia a base di eparine, a un control-lo ecocardiografico, vi sia una regressione della disfunzione ventricolare destra.

6.3Dallaterapiadellafaseacutaallaterapiadellafaseprolungataneipazientiarischiointermedio-bassoebassoLa terapia tradizionale prevede che alla terapia della fase acu-ta anticoagulante parenterale mediante somministrazione di eparine (eparina sodica per via endovenosa, fondaparinux o EBPM) in genere per i primi 5-10 giorni segua una terapia anticoagulante orale mediante AVK a lungo termine. Poiché la terapia con AVK non induce un immediato effetto anticoa-gulante, per avere efficacia tale terapia deve essere iniziata in parallelo con il trattamento anticoagulante mediante eparine con uno stretto monitoraggio dell’INR che deve essere conti-nuato per almeno 5 giorni e fino a quando il valore di INR non

dei trial sui NAO nell’EP sarà probabilmente più difficile di quanto stia avvenendo per gli stessi farmaci nella fibrillazio-ne atriale. Infine, capovolgendo il discorso, in situazioni in cui non si sia da subito certi di esser di fronte a un paziente con EP a basso rischio (e non è sempre facile esserlo), perché rinunciare a una prudente osservazione, magari per evitare di trovarci nell’imbarazzo di dover ricorrere a una terapia trombolitica o ad una strategia invasiva quando il paziente ha in corpo un NAO, farmaco che prevedeva l’esclusione della trombolisi o del’invasività per poter esser dato?

Sintesi1. I NAO rappresentano fin d’ora qualcosa di più che una sem-

plice alternativa allo standard nel trattamento dei pazienti con EP. Gli stessi pazienti di qui a poco li reclameranno72,73, affascinati dalla loro facilità d’uso, un uso che spetta a noi rendere saggio. Il medico infatti li prescriverà, ma solo dopo aver compreso, e senza affanni, il rischio della malat-tia, ciò che l’ha causata e la vulnerabilità del paziente. Solo così, forte della propria consapevolezza, potrà disegnarne la soluzione terapeutica, che si vuole sapiente e niente affatto frettolosa.

6.QUALÈILPAZIENTETIPOPERLATERAPIACONINUOVIANTICOAGULANTIORALI?

I NAO forniscono una valida alternativa nel trattamento del TEV, tradizionalmente rappresentato dalla terapia anticoagu-lante parenterale a cui va embricato un trattamento antico-agulante a lungo termine mediante AVK. I NAO consentono di superare molte limitazioni pratiche della terapia con AVK, sia nella fase acuta, sia nel lungo termine, sia nella fase estesa della terapia del TEV come indicato nelle LG ESC 2014 per la diagnosi e il trattamento della embolia polmonare10.

6.1Tromboembolismovenoso:ilpesoepidemiologicoIl TEV, che comprende due fenotipi clinici diversi, TVP ed EP, rappresenta una patologia frequente costituendo la terza causa di morte dopo la sindrome coronarica acuta e l’ictus.

L’incidenza della TVP è di 1.5/1000/anno (0.15%) mentre l’incidenza di EP è di 1/1000/anno (0.1%) ed inoltre l’inciden-za di TEV incrementa in modo esponenziale con l’età per arri-vare a 5/1000/anno (0.5%) nei soggetti di età >80 anni11,74,75.

È stato stimato che ogni anno si verificano circa 1.6 mi-lioni di casi di TEV in Europa11. La mortalità correlata al TEV risulta elevata: il 6% dei pazienti decede entro 30 giorni dal primo episodio di TVP per arrivare al 12% dei pazienti dopo un episodio di EP75-78. Inoltre, la ricorrenza di eventi è frequen-te: circa il 30% dei pazienti con primo episodio di TEV ha una recidiva entro 10 anni75-78. Temibili sono le complicanze a distanza del TEV78 quali:

– sindrome post-trombotica degli arti inferiori, che si verifica nel 20-50% dei pazienti dopo un episodio di TVP e può determinare insufficienza severa delle vene profonde con ulcera;

– ipertensione polmonare cronica tromboembolica, che è associata ad elevata mortalità e morbilità (1% dei casi a 6 mesi, 3% ad 1 anno per arrivare quasi al 4% a 2 anni).

Inoltre il TEV è in costante aumento per diversi motivi, fra i quali l’allungamento della vita media, l’incremento della



l’EBPM rispetto agli AVK84. In questi pazienti, ed in particolar modo nei pazienti affetti da EP, il trattamento con EBPM si dovrebbe effettuare per 3-6 mesi (raccomandazione di classe IIa, livello di evidenza B).

Nei pazienti a rischio intermedio-basso o basso i NAO rappresentati da apixaban, edoxaban, rivaroxaban (inibitori diretti del FXa) e dabigatran (inibitore diretto della trombina) sono stati valutati in confronto alla terapia convenzionale con AVK in 6 grandi studi di fase III per il trattamento del TEV: EIN-STEIN-DVT4 ed EINSTEIN-PE5 per il rivaroxaban, RE-COVER I1 e II2 per dabigatran, AMPLIFY6 per apixaban ed Hokusai-VTE9 per edoxaban. In questi studi il trattamento con i NAO ha dimostrato di essere efficace tanto quanto il trattamento con AVK (strategia usuale) nel prevenire episodi ricorrenti di TEV o EP fatale (definiti come endpoint primario di studio) mentre ha mostrato un’incidenza simile o addirittura ridotta di san-guinamenti maggiori e/o sanguinamenti clinicamente rilevan-ti non maggiori (definiti come endpoint di sicurezza) rispetto al trattamento con AVK. Nella Tabella 6 sono riportate le ca-ratteristiche principali, l’efficacia e la sicurezza dei trial di fase III. In base ai criteri di inclusione e di trattamento dei pazienti arruolati negli studi suddetti, è possibile identificare due stra-tegie di trattamento (Figura 7)10.

6.4Strategiadoubledrug–singledoseCosì come il trattamento anticoagulante orale mediante AVK, dabigatran ed edoxaban, in base al protocollo dei loro stu-di di validazione, possono essere somministrati solo dopo un trattamento anticoagulante parenterale di almeno 5 giorni. In particolare, dabigatran va somministrato alla dose di 150 mg bid ridotto a 110 mg bid nei pazienti di età ≥80 anni o in trattamento farmacologico concomitante con verapamil (raccomandazione di classe I, livello di evidenza B). Per quanto riguarda edoxaban il dosaggio raccomandato è di 60 mg/die ridotto a 30 mg/die per valori di CrCl compresi tra 30 e 50 ml/min o per peso corporeo <60 kg o in trattamento farmacolo-gico concomitante con verapamil (raccomandazione di classe

si mantiene per almeno 24h sopra il valore di 2 con un range terapeutico compreso tra 2 e 3. Tale terapia viene raccoman-data generalmente per 3 mesi60.

Sono da preferire le EBPM o il fondaparinux rispetto all’e-parina sodica in quanto associate ad un rischio inferiore di svi-luppo di sanguinamenti maggiori e di trombocitopenia indot-ta da eparina (raccomandazione di classe I, livello di evidenza A). Invece l’eparina sodica viene raccomandata nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (CrCl <30 ml/min) o in caso di obesità di grado severo83 (Figura 6).

La terapia mediante AVK rappresenta da più di 50 anni il gold standard della terapia anticoagulante orale, fatta ecce-zione per i pazienti affetti da TEV e neoplasia dove si è dimo-strata più efficace, nella prevenzione delle recidive di TVP o EP,

Figura 6

EMBRICARE SUBITO VKA

• EBPM o Fondaparinux appena possibile

• ENF se alto rischio emorragico o CKD severa • alterna va a VKA + Eparine: APIXABAN, RIVAROXABAN DABIGATRAN, EDOXABAN

Classe LOE

1 A

1 C

1 B

Figura6.Indicazioni con la rispettiva classe di raccomandazione e li-vello di evidenza per la scelta della strategia iniziale del trattamento dell’embolia polmonare a non alto rischio. CKD, insufficienza renale cronica (clearance della creatinina <30 ml/min); EBPM, eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazio-nata; LOE, livello di evidenza; VKA, antagonisti della vitamina K.Modificata da Konstantinides et al.10.

Figura 7

Double Drug Single Dose

EBPM

o F

onda

parin

ux o

EN

F EBPM

Fondaparinux

Sosp

etto

dia

gnos

tico

di E

mbo

lia P

olm

onar

e

1° giorno 5° giorno

ENF

o

o

VKA (mantenendo il targer dell’INR a 2.5)

Dabigatran 150 mg x 2 die (110 mg x 2 die per età ≥ 80 anni o verapamil)

Edoxaban 60 mg die (30 mg die per Cl-Crea 30-50 mL/min,

peso < 60 Kg o verapami)

90° giorno

Rivaroxaban 15 mg x 2 die x 3 settimane seguite da 20 mg die

Apixaban 10 mg x 2 die x 7 giorni seguiti da 5 mg x 2 die

Single Drug Double Dose

Strategia

Usuale

Figura7.Embolia polmonare acuta: possibili strategie di trattamento secondo le linee guida europee 2014.EBPM, eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; VKA, antagonisti della vitamina K.Modificata da Konstantinides et al.10.

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con un basso rischio di sanguinamento (raccomandazione di classe IIa, livello di evidenza B). Questi pazienti presentano, infatti, un rischio di recidiva molto più elevato (4.5% all’anno) rispetto ai pazienti nei quali è presente un fattore di rischio temporaneo e reversibile (2.5%)85. Sono inoltre candidati ad un trattamento anticoagulante prolungato i pazienti che han-no già avuto uno o più episodi di EP o TVP (in questo caso la durata della terapia diventa indefinita; raccomandazione di classe I, livello di evidenza B), i pazienti con trombosi residua nelle vene prossimali, i pazienti con disfunzione ventricolare destra che persiste al momento della dimissione, i pazienti af-fetti da sindrome da anticorpi antifosfolipidi, i pazienti affetti da trombofilia ereditaria omozigote86.

Prolungare la terapia anticoagulante oltre i primi 3 mesi espone sicuramente il paziente ad un aumentato rischio di insorgenza sia di sanguinamenti maggiori che di sanguina-menti non maggiori clinicamente rilevanti. Le LG raccoman-dano in corso di estensione della terapia anticoagulante di eseguire, ad intervalli regolari, una valutazione del rapporto tra il beneficio della riduzione della recidiva trombotica e il rischio di sanguinamento (raccomandazione di classe I, livello di evidenza C).

Per la prevenzione delle recidive di TVP o EP è possibi-le utilizzare come trattamento anticoagulante prolungato i seguenti NAO: dabigatran, rivaroxaban ed apixaban. Il loro utilizzo è stato valutato in quattro studi di fase III riguardo al trattamento prolungato del TEV ad alto rischio di recidiva dove i pazienti con EP rappresentavano circa un terzo dell’in-tera popolazione (Tabella 8): il RE-SONATE ed il RE-MEDY per il dabigatran3, l’EINSTEIN-Extension per il rivaroxaban4 e l’AM-PLIFY-Extension per l’apixaban7.

Il dabigatran può essere utilizzato al dosaggio di 150 mg bid ridotto a 110 mg bid nei pazienti di età ≥80 anni od in trattamento farmacologico concomitante con verapamil; il rivaroxaban può essere utilizzato al dosaggio di 20 mg/die, mentre l’apixaban può essere utilizzato al dosaggio di 2.5 mg bid (raccomandazione di classe IIa, livello di evidenza B). In particolare, nello studio AMPLIFY-Extension, il basso dosag-gio di apixaban, è risultato efficace nella prevenzione e con sanguinamenti paragonabili a quelli in corso di terapia con placebo7.

Nonostante sottogruppi di pazienti oncologici siano pre-senti in quasi tutti gli studi, l’esiguità del loro numero e la mancanza di uno studio di confronto con EBPM ad oggi non induce ancora la sostituzione delle EBPM con i NAO in questo gruppo di pazienti. Il trattamento con EBPM dovrebbe essere considerato per un livello di tempo indefinito o fino a quando non venga curata la neoplasia (raccomandazione di classe IIa, livello di evidenza C).

6.7Aspetticlinicipraticidell’utilizzodeinuovianticoagulantioraliLa Figura 9 propone una flow-chart per la scelta dell’antico-agulante nel trattamento del paziente con EP a non alto ri-schio. I NAO possono essere utilizzati nel trattamento dell’EP a non alto rischio in tutti i pazienti salvo alcune limitazioni. È sconsigliato il loro utilizzo in presenza di CrCl <30 ml/min (e per l’apixaban <25 ml/min); in presenza di pressione arteriosa sistolica >180 mmHg o diastolica >100 mmHg; in caso di gra-vidanza o allattamento; nei pazienti affetti da neoplasia che richiedono un trattamento anticoagulante mediante EBPM; nei pazienti affetti da insufficienza epatica associata a coagu-

I, livello di evidenza B). Tale strategia di trattamento si può definire “double drug – single dose” dove per “double drug” si intende la necessità di un duplice trattamento mediante anticoagulante parenterale e NAO, mentre per “single dose” si intende il mantenimento dello stesso dosaggio di NAO per i 90 giorni successivi.

6.5Strategiasingledrug–doubledoseIl rivaroxaban e l’apixaban, in base al protocollo dei loro studi di validazione, possono essere somministrati fin da subito o dopo 1-2 giorni di terapia con un anticoagulante parente-rale. Per il rivaroxaban il dosaggio iniziale è di 15 mg bid per le prime 3 settimane e successivamente dal dosaggio di 20 mg/die (raccomandazione di classe I, livello di evidenza B), mentre per l’apixaban il dosaggio iniziale è di 10 mg bid per i primi 7 giorni e successivamente alla dose di 5 mg bid (rac-comandazione di classe I, livello di evidenza B). Tale strategia di trattamento si può definire “single drug – double dose” dove per “single drug” si intende la possibilità di trattamen-to della TVP o dell’EP mediante il solo NAO senza l’utilizzo dell’anticoagulante parenterale, mentre per “double dose” si intende un dosaggio del NAO più alto nel primo periodo di trattamento (3 settimane per il rivaroxaban e 7 giorni per l’apixaban) rispetto al periodo successivo fino a completare i 90 giorni di terapia.

6.6Pazienteinterapiaconinuovianticoagulantioralicuiproseguirelaterapiaanticoagulanteoltrei3mesiLe LG ESC 2014 forniscono anche le raccomandazioni relative a quale sia il “paziente tipo” che possa giovarsi dell’estensio-ne della terapia anticoagulante dopo i primi 3 mesi mediante AVK o NAO (Figura 8). Il prolungamento della terapia, oltre i primi 3 mesi, viene raccomandato dalle LG nei pazienti affetti da EP o TVP nei quali non si possa identificare un tempora-neo e reversibile fattore di rischio per TEV (es. un intervento chirurgico, un trauma, l’immobilizzazione, la gravidanza, l’u-tilizzo di contraccettivi orali o di terapia ormonale sostitutiva)

Figura 8

• OAC ( VKA o NAO ) per 3 mesi se EP provocata

• OAC per ALMENO 3 mesi se EP non provocata

• OAC a lungo termine se EP non provocata a basso rischio di emorragia

• OAC a lungo termine se recidiva di EP

• NAO preferibili se trattamento a lungo termine

Classe LOE

1 B 1 A

2 a B

1 B

2 a B

Figura8.Indicazioni con la rispettiva classe di raccomandazione e livel-lo di evidenza per la durata del trattamento con i nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione delle recidive di embolia polmonare.EP, embolia polmonare; NAO, nuovi anticoagulanti orali; OAC, terapia anticoagulante orale; VKA, antagonisti della vitamina K.Modificata da Konstantinides et al.10.



tici farmacologici sono gravati da una maggiore incidenza di complicanze, rendendo più difficile definire nel singolo caso il giusto rapporto costo-beneficio per poter scegliere l’approc-cio terapeutico più adeguato.

Il principale fattore di fragilità è sicuramente rappresen-tato dall’età; si accetta comunemente un limite di 75 anni (e così è stato fatto nei grandi trial sui NAO) oltre il quale un pa-ziente anziano si può definire fragile, anche se, naturalmente, è importante valutare l’età biologica del paziente stesso. La fragilità dell’anziano è dovuta alle ben note variazioni fisiolo-giche (es. la farmacocinetica dei singoli principi attivi) che pos-sono rendere il paziente più sensibile all’azione dei farmaci, sia per la più frequente associazione di importanti comorbilità (insufficienza renale, insufficienza epatica, broncopneumopa-tia cronica ostruttiva, disturbi gastroenterici, cancro, ecc.). In Tabella 11 sono elencati i principali fattori legati all’età che possono rendere il paziente anziano più sensibile all’azione dei farmaci in generale e dei NAO in particolare. Verosimil-mente, nella pratica clinica, è proprio l’associazione di una e, soprattutto, più comorbilità al fattore età che rende più o meno fragile un paziente e di conseguenza più difficile l’ap-proccio terapeutico. Tra l’altro è importante osservare che la fragilità non è una condizione statica, ma più spesso evoluti-va, e in un paziente anziano l’evoluzione può essere impreve-dibile, fatto questo che può aggiungere ulteriori incertezze in merito alle decisioni terapeutiche.

Nei trial clinici relativi al TEV la definizione di fragilità in-clude i pazienti anziani (>75 anni), con insufficienza renale e quelli a basso peso corporeo (Tabella 12), quindi comprende solo alcuni dei marker potenziali di fragilità. Eventi TEV sono particolarmente frequenti nei pazienti fragili. Ad esempio, il rischio di TEV nei pazienti >85 anni è 100 volte superiore ri-spetto ai pazienti <45 anni e il rischio di recidiva di un episodio di TEV aumenta del 15-20% per ogni decade di età. Circa il 60% degli eventi TEV si verifica in pazienti >70 anni, mentre il 25% dei pazienti ospedalizzati per TEV presenta insufficienza

lopatia ed aumentato rischio di sanguinamento; nei pazienti affetti da cirrosi epatica cronica di grado moderato o severo (Child-Pugh B o C) per il rivaroxaban e l’edoxaban, e di grado severo (Child-Pugh C) per l’apixaban e il dabigatran; nei pa-zienti in trattamento farmacologico con potenti inibitori della P-gp (come il verapamil) è prevista una riduzione del dosaggio per l’edoxaban e il dabigatran, mentre non è raccomandato l’utilizzo del rivaroxaban e vi è l’indicazione ad usare con cau-tela l’apixaban65.

7.CONTROVERSIESULL’UTILIZZODEINUOVIANTICOAGULANTIORALI:ILPAZIENTEONCOLOGICO,ILPAZIENTEFRAGILE,ILPAZIENTECONINSUFFICIENZARENALE,ILPAZIENTEOBESO

Anche se i NAO rappresentano un’importante innovazione nel-la terapia e prevenzione del TEV e permettono un trattamento con migliore rapporto costo-beneficio rispetto alla terapia tra-dizionale, esistono ancora diverse aree di incertezza nel loro utilizzo. Le aree di incertezza riguardano essenzialmente quelle categorie di pazienti che normalmente sono poco rappresen-tate nei grandi trial clinici, essendo invece di comune riscontro nella pratica clinica quotidiana: i pazienti affetti da patologia neoplastica (cancro attivo), insufficienza renale, obesità e dal cosiddetto paziente “fragile”. Il concetto di “fragilità”, in re-altà, include anche l’insufficienza renale, pertanto analizzere-mo in primis tali pazienti, includendo le considerazioni relative all’insufficienza renale. Sottoparagrafi specifici verranno dedi-cati al paziente obeso e al paziente oncologico.

7.1PazientefragileLa “fragilità” è un concetto emergente in medicina e si rife-risce ad una tipologia di pazienti che per età e/o comorbilità associate risulta a maggior rischio di eventi e quindi di pro-gnosi avversa87. In questi pazienti anche gli interventi terapeu-

Embolia polmonare non alto rischioTrombosi venosa profonda

Scelta di AVK da partedel paziente (ben informato)

Insufficienza renale graveCrCl <30 ml/min

Scenari clinici con efficaciadei NAO non dimostrata*

Inizia NAO

Inizia ep

arine/AV

K

Figura9.Flow-chart per la scelta dell’anticoagulante orale nel trattamento del paziente con embolia polmonare a non alto rischio. AVK, antagonisti della vitamina K; CrCl, clearance della creatinina; NAO, nuovi anticoagulanti orali. *in presenza di malattia epatica associata a coagulopatia, o insufficienza epa-tica severa (cirrosi epatica Child-Pugh B e C).

I Enea et al


non in politerapia87. Può risultare difficile, pertanto, nella pra-tica clinica quotidiana, estendere ai pazienti fragili del mondo reale i risultati dei grandi trial.

In ogni caso, attraverso le analisi di sottogruppi prespe-cificati eseguiti in tutti i principali trial registrativi dei NAO, è possibile ricavare dati interessanti relativi al profilo di effica-cia-sicurezza dei NAO. In sintesi, i risultati di queste sottoa-nalisi hanno dimostrato per i pazienti fragili un’efficacia so-vrapponibile per dabigatran, rivaroxaban ed apixaban ed una differenza statisticamente significativa in favore di edoxaban (p=0.0408). Per quanto riguarda la sicurezza (sanguinamen-ti maggiori) nessuna differenza significativa era osservata per edoxaban ed apixaban, un maggiore sanguinamento per pa-zienti >85 anni per dabigatran e un migliore profilo di sicurez-za per rivaroxaban (1.3 vs 4.5% di sanguinamenti maggiori; hazard ratio [HR] 0.27, intervallo di confidenza 95% [IC] 0.13-0.54). È necessario osservare che nelle sottoanalisi i criteri di inclusione non erano perfettamente sovrapponibili (Tabella 13)2,6,9,62. Tali differenze, apparentemente modeste, possono però avere un peso maggiore nella pratica clinica quotidiana, per cui non sempre è possibile tradurre i risultati in suggeri-menti pratici quando si deve valutare il singolo paziente.

Per quanto riguarda l’insufficienza renale, in particolare, va considerata la diversa farmacocinetica dei singoli principi attivi. Circa l’80%, il 33%, il 25% e il 50% di dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban sono eliminati per via re-nale come principi attivi. È noto inoltre che in presenza di in-sufficienza renale si verifica un’aumentata incidenza di eventi TEV e di complicanze emorragiche in corso di terapia antico-agulante89. Per questo motivo la funzione renale deve essere valutata sempre prima di prescrivere i NAO, preferenzialmen-te mediante la formula di Cockcroft-Gault, che include nella formula il peso corporeo (le altre formule danno invece una stima della superficie corporea a 1.73 m2). Nei trial clinici sul TEV i pazienti con severa insufficienza renale cronica sono sta-ti di fatto esclusi (Tabella 13) e le indicazioni relative al loro utilizzo e al dosaggio derivano essenzialmente dall’analisi di sottogruppi o da precedenti studi di farmacocinetica89. In sin-

renale medio-severa88. Purtroppo nei trial clinici il numero di pazienti fragili arruolati è esiguo: i pazienti anziani, ad esem-pio, rappresentano solo il 10-17% del totale e di fatto sono esclusi i pazienti con insufficienza renale medio-severa (CrCl <30 o <25 ml/min; Tabella 13). Inoltre l’anziano fragile ar-ruolato è spesso un “fragile atipico”: spesso di età <75 anni, fisicamente attivo, con poche o nessuna comorbilità e quindi

Tabella11.Paziente anziano (>75 anni): fattori che possono influen-zare la sensibilità alla terapia anticoagulante orale.

• Alterata composizione massa corporea (aumento del grasso corporeo; riduzione acqua totale): alterata farmacocinetica dei NAO.

• Riduzione albumina serica: minore volume distribuzione dei NAO.

• Minore apporto dietetico/ridotto assorbimento della vitamina K: minore capacità di sintetizzare fattori di coagulazione funzionanti.

• Riduzione progressiva della funzione epatica (aumento del tempo di protrombina/INR; riduzione albumina): maggiore sensibilità all’azione dei NAO.

• Progressiva riduzione della funzione renale: diretta influenza sull’escrezione dei NAO.

• Comorbilità associate.• Alterazione della funzione di assorbimento gastroenterico.• Aderenza.• Politerapia (inclusi farmaci che possono avere interferenze con

i NAO).

INR, international normalized ratio; NAO, nuovi anticoagulanti orali.

Tabella12.Definizione di paziente fragile nei trial sulla tromboem-bolia polmonare.

EtàInsufficienza renale cronica Media SeveraPeso corporeo

>75 anni

CrCl 30-50 ml/minCrCl <30 ml/min

<50 kg

CrCl, clearance della creatinina.

Tabella13.Principali dati epidemiologici dei grandi trial e sottogruppi di pazienti fragili.

EINSTEIN-DVT/PE62(pooled)

RE-COVERI-II2(pooled)

AMPLIFY6 Hokusai-VTE9

FarmacoN. pazientiEtà media (anni)CrCl <30 ml/minEliminazione renaleCancroDose consigliata in presenza di IR moderata (CrCl 30-50 ml/min)Sottogruppi prespecificati Età >75 anni IR CrCl 30-49 ml/min CrCl <80 ml/min Peso <50 kg Peso <60 kg

Rivaroxaban828155

22 (0.4%)33%

≈5.2%15 mg bid per 3 settimane

seguiti da 20 mg/die

1283 (15.5%)

654 (7.9%)–

108 (1.3%)–

Dabigatran510757

15 (0.4%)80%≈5%

150 mg bida

529 (10.4%)

–1373 (26.9%)

57 (1.1%)–

Apixaban524457

6 (0.1%)27%≈3%

2.5 mg bidb

749 (14.3%)

–1388 (26.5%)

–457 (8.7%)

Edoxaban824055

29 (0.5%)50%≈9%

30 mg/die

1104 (13.4%)

541 (6.6%)––

1043 (12.7%)

CrCl, clearance della creatinina; IR, insufficienza renale.aesperienza molto limitata per CrCl <50 ml/min.bsolo se coesistono 2 fattori su 3 di fragilità (età >80 anni, peso <60 kg, creatinina >1.5 mg/dl).



mero limitato di pazienti dei trial registrativi (Tabella 13), dove il paragone non è stato eseguito vs EBPM ma verso la combinazione di EBPM/AVK. Complessivamente l’analisi di sottogruppi con cancro nei trial dei NAO ha dimostrato per tutti i principi attivi un’efficacia e sicurezza sovrapponibile ai pazienti non affetti da cancro92. Queste osservazioni sono state confermate da 3 recenti metanalisi e revisioni sistema-tiche93-95. In tutte le analisi il profilo di efficacia e sicurezza è risultato favorevole: il rischio di TEV e/o di morte associata a TEV è risultato sovrapponibile alla terapia tradizionale come pure il profilo di sicurezza per quanto riguarda le emorragie maggiori. Ad esempio la metanalisi del gruppo di Agnelli93 ha incluso 6 studi clinici randomizzati (due con dabigatran, due con rivaroxaban, uno con edoxaban, uno con apixa-ban) per un totale di 1132 pazienti. Una recidiva di TEV si è verificata in 23/595 (3.9%) e 32/537 (6.0%) pazienti con cancro trattati rispettivamente con NAO e terapia conven-zionale (odds ratio [OR] 0.63; IC 95% 0.37-1.10). Emorragie maggiori si sono invece verificate in 3.2% e 4.2% pazienti rispettivamente (OR 0.77; IC 95% 0.41-1.44).

Questi dati, tuttavia, vanno interpretati con cautela. Non solo i pazienti con cancro rappresentavano un piccolo sotto-gruppo dei grandi trial, come abbiamo già osservato, ma vero-similmente includevano pazienti oncologici molto selezionati. Inoltre manca ad oggi uno studio di confronto diretto con la terapia di prima scelta, ossia le EBPM. In sintesi i dati attuali, anche se indirettamente e con i limiti sopracitati, sostengono un potenziale ruolo importante dei NAO nel paziente oncolo-gico (che spesso necessita di terapie a medio-lungo termine) e pongono le basi per suggerire, per il prossimo futuro, trial clinici dedicati a questi pazienti, ma non ne possono ancora sostenere un utilizzo esteso.

Sintesi1. Il profilo di efficacia-sicurezza dei NAO e le loro favorevoli

caratteristiche di farmacocinetica e farmacodinamica (ra-pida insorgenza d’azione, minore necessità di monitorag-gio, dose fissa, minori interferenze farmacologiche), unita-mente ai risultati preliminari dell’analisi di sottogruppi dei principali trial registrativi, sostengono l’utilizzo dei NAO anche in pazienti fragili, anziani, obesi o con insufficienza renale moderata. Tuttavia vanno seguiti alcuni importanti accorgimenti relativi all’adeguamento della dose e a crite-ri di esclusione, diversi da farmaco a farmaco, in base alle caratteristiche cliniche del paziente. L’assenza di trial dedi-cati a questi pazienti e le sfumate (ma sensibili) differenze nei criteri di analisi dei sottogruppi rende più difficile un confronto diretto dei singoli principi attivi. D’altra parte, la complessità dei pazienti che si riscontrano nella pratica clinica, dove più spesso coesistono multiple comorbilità piuttosto che isolati fattori di fragilità, non permette di of-frire semplici formule per guidare la terapia medica nella pratica clinica quotidiana. Sarà la valutazione complessiva del paziente e soprattutto la corretta valutazione del rap-porto rischio-beneficio che ci dovrà guidare nella scelta del trattamento più indicato nel singolo paziente.

2. Per i pazienti oncologici, invece, il potenziale beneficio dei NAO dovrà essere supportato da trial clinici dedicati, per cui non è ancora possibile consigliare, sulla base dei dati disponibili, un loro esteso utilizzo in questo ambito.

tesi, mentre nei pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <25-30 ml/min) i NAO sono controindicati, nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30-50 ml/min) possono invece essere utilizzati essendo confermati in questi pazienti il loro profilo di efficacia e sicurezza. Preferenzialmente vanno utilizzati gli inibitori del FXa e in alcuni casi è consigliato un aggiustamento della posologia89 (Tabella 13). Per apixaban una riduzione della dose viene consigliata quando coesistono almeno due su tre dei fattori di fragilità (età >80 anni, peso <60 kg, creatinina >1.5 mg/dl); per rivaroxaban non è prevista una riduzione della posologia nell’insufficienza renale mode-rata, mentre se ne sconsiglia l’uso nell’insufficienza renale se-vera; dabigatran non andrebbe consigliato con una CrCl <50 ml/min; infine la dose consigliata di edoxaban in presenza di insufficienza renale moderata è di 30 mg/die.

Appare evidente, quindi, in questi pazienti soprattutto se in terapia anticoagulante a lungo termine, la necessità di un periodico monitoraggio della funzione renale.

7.2PazienteobesoAnche l’obesità è un ben noto fattore di rischio per gli even-ti TEV90 e la proporzione sempre maggiore di pazienti obesi (indice di massa corporea [BMI] >30 kg/m2) nella popolazione generale rende necessario comprendere se e come l’obesità possa influenzare l’efficacia e la sicurezza dei NAO. Nei princi-pali trial registrativi l’obesità non era un criterio di esclusione e non sono state previste modifiche del dosaggio dei farmaci da protocollo (solo per un basso peso corporeo era previsto un adeguamento del dosaggio di apixaban ed edoxaban). An-che in questo caso, però, la percentuale di pazienti obesi ar-ruolati era modesta: ad esempio il 14% dei pazienti arruolati nello studio EINSTEIN aveva un peso >100 kg. Negli studi di sottogruppo, comunque, non sono state dimostrate variazio-ni significative del profilo di efficacia e sicurezza dei NAO in pazienti obesi89, anche se nello studio RE-COVER1 si segnala una tendenza (non significativa) ad una incidenza maggiore di eventi TEV in pazienti con BMI >30 kg/m2, dato questo che sembra contrastare con i risultati dello studio RE-LY43 (anche se naturalmente con endpoint diverso).

7.3PazienteoncologicoCancro e TEV sono strettamente associati. I pazienti con tu-more maligno hanno un rischio di eventi TEV da 4 a 6 volte maggiore rispetto ai controlli, mentre il rischio di recidiva è di 3 volte maggiore; un evento TEV si verifica nel 20% dei pazienti con cancro e in pazienti con TEV (registro RIETE [Re-gistro Informatizado de la Enfermedad Trombo Embólica]) un cancro era presente nel 20% dei casi91; infine il TEV è un fattore prognostico negativo nei pazienti con cancro92. Attualmente, grazie al loro profilo di efficacia e sicurezza, le EBPM costituiscono la terapia di prima scelta nei pazienti con cancro e TEV: rispetto al warfarin hanno dimostrato la loro superiorità per quanto riguarda la riduzione di recidive di TEV, oltre a presentare altri ben noti vantaggi nel tratta-mento di questi pazienti.

I potenziali vantaggi dei NAO rispetto alla terapia tradi-zionale si possono estendere naturalmente anche ai pazienti con cancro, soprattutto in coloro che richiedono terapie a medio-lungo termine. Purtroppo ad oggi non è stato con-dotto nessuno studio randomizzato specificatamente rivolto a pazienti oncologici, ed i dati della letteratura disponibili derivano dall’analisi di sottogruppi comprendenti un nu-

I Enea et al


8.UTILIZZODEINUOVIANTICOAGULANTIORALINELLAFASEESTESA:ACHIEPERQUANTOTEMPO

Dopo un primo episodio di EP le lg esistenti raccomandano almeno 3 mesi di terapia anticoagulante in tutti i pazien-ti10,60. Le stesse lg, fatta eccezione per quelle spagnole pub-blicate nel 200496, non danno però precise indicazioni sulle modalità di esecuzione del follow-up e sulla durata della te-rapia anticoagulante. Generalmente il follow-up cessa con la sospensione della terapia anticoagulante anche se è noto che, dopo un episodio di EP, i pazienti abbiano una morta-lità globale più alta rispetto alla popolazione di controllo e possano andare incontro a complicanze, quali recidive di EP, infarto miocardico ed ictus, ed in rari casi sviluppare iperten-sione polmonare cronica (Tabella 14)97.

8.1FasieduratadeltrattamentoL’utilizzo della terapia anticoagulante nella fase estesa (>3 mesi) ha lo scopo di ridurre il rischio di recidiva di EP non legato all’episodio acuto (profilassi secondaria)60.

La durata del trattamento dipende dal rischio di recidiva di EP, dal rischio emorragico e infine dalla preferenza del sin-golo paziente. I fattori di rischio di recidiva possono essere divisi, per semplicità, in clinici e strumentali (Tabella 15); essi hanno un peso diverso nell’incidenza delle recidive (Figura 10)98. Nei casi di EP non provocata sono stati proposti vari modelli predittivi per individuare i pazienti a basso rischio di recidiva (Tabella 16)99-101, nessuno di essi è stato però valida-to in studi prospettici.

Per quanto riguarda il rischio emorragico, a seconda del profilo di rischio individuale, l’incidenza annuale di emorra-gie maggiori durante terapia anticoagulante varia tra lo 0.8% a oltre il 6%, mentre l’incidenza annuale di sanguinamenti fatali è compresa tra lo 0.1-0.5%102-104. In particolare, la fre-quenza di sanguinamenti maggiori, durante i primi 3 mesi di terapia anticoagulante, è di circa il 3%. La nona edizio-

Tabella14.Epidemiologia degli eventi avversi dopo un episodio di embolia polmonare acuta.

Complicanze Incidenza Predittori

Recidiva di TEV 22% nei primi 5 anni (27% dopo EP non provocata, 13% dopo EP provocata)

Clinici:• EP non provocata • Recidiva di EP• Neoplasia (manifesta o occulta)• Obesità• Sesso maschileStrumentali:• TVP residua• Persistenza di DVD• Innalzamento del D-dimero dopo sospensione TA • Trombofilia

IPCT 0.5-3.8% nei primi 2 anni EP non provocata, recidive di EP, PAPs ≥50 mmHg all’esordio, estesi difetti di perfusione alla diagnosi, giovane età, trombofilia

ETA Annualmente 2-3% (0.5-2% dopo EP provocata, 4-6% dopo EP non provocata)

EP non provocata, FR tradizionali per l’aterosclerosi

Tutte le cause di morte 25-30% nei primi 5 anni (50% delle morti causate da neoplasia)

EP non provocata, recidive di EP, neoplasia attiva, gravi comorbilità cardiopolmonari, età avanzata

DVD, disfunzione ventricolare destra; EP, embolia polmonare; ETA, eventi trombotici arteriosi; FR, fattori di rischio; IPCT, ipertensione polmo-nare cronica tromboembolica; PAPs, pressione arteriosa polmonare sistolica; TA, terapia anticoagulante; TEV, tromboembolismo venoso; TVP, trombosi venosa profonda.Modificata da den Exter et al.97.

Tabella15. Fattori di rischio per recidiva di embolia polmonare (EP).

Clinici Neoplasia (manifesta o occulta) Recidiva di EP EP non provocata vs provocata Obesità Sesso maschile

Strumentali Carico trombotico residuo Persistenza di disfunzione ventricolare destra Innalzamento del D-dimero TrombofiliaFigura 10

Provocato da fa ore di rischio alto

Provocato da fa ore di rischio moderato o basso

Non provocato

Provocato da neoplasia

Rischio

di

recidiva

Figura10.Peso diverso dei principali fattori di rischio nell’incidenza delle recidive di embolia polmonare.Modificata da Uresandi et al.98.



8.2LimitidellaterapiaanticoagulantetradizionaleL’esigenza di ricercare nuovi farmaci anticoagulanti nasce dai limiti dei farmaci tradizionali.

Per quel che riguarda le EBPM,i limiti sono rappresentati dalla via di somministrazione (parenterale), dal rischio di trom-bocitopenia, dalla ridotta escrezione in caso di insufficienza renale, dal possibile rischio di osteoporosi nell’uso prolungato.

ne delle LG dell’American College of Chest Physicians60 ha proposto uno score di rischio emorragico basato su una serie di variabili derivate dalla letteratura. In accordo con questo score il rischio di emorragie maggiori, dopo i primi 3 mesi di trattamento, è basso (0.3%) in assenza di variabili, moderato (0.6%) in presenza di una variabile e alto (≥2.5%) in presenza di ≥2 variabili (Tabella 17)60.

Tabella16.Modelli predittivi del rischio di recidiva dopo un primo episodio di embolia polmonare non provocata.

MencontinueandHERDOO2 ViennaPredictionscore DASHscore

Autori Rodger e al.99 Eichinger e al.100 Tosetto e al.101

Pazienti Primo episodio di TEV non provocato

Primo episodio di TEV non provocato

Primo episodio di TEV non provocato

N. pazienti 646 929 1818

Disegno Studio prospettico di coorte Studio prospettico di coorte Metanalisi

Variabili predittive Uomini: esclusiDonne, età ≥60 anni, segni di PTS, BMI ≥30 kg/m2, D-dimero ≥250 µg/l durante anticoagulazione

Sesso, localizzazione del TEV, D-dimero dopo anticoagulazione

D-dimero elevato dopo anticoagulazione, età <50 anni, sesso maschile, terapia ormonale nelle donne

Score rischio basso ≤1punto ≤180 punti ≤1punto

Rischio di recidiva annuale di TEV nel basso rischio

1.6% 4.4% 3.1%

BMI, indice di massa corporea; PTS, sindrome post-trombotica; TEV, tromboembolismo venoso.

Tabella17. Fattori di rischio di sanguinamento in corso di terapia anticoagulante e stima del rischio di sanguinamenti maggiori.

Fattoridirischio

Età >65 anniEtà >75 anniPrecedenti emorragieNeoplasiaNeoplasia con metastasiInsufficienza renaleInsufficienza epaticaTrombocitopeniaPregresso ictusDiabeteAnemiaTerapia antiaggreganteScarso controllo terapia anticoagulanteComorbilità e ridotta capacità funzionaleRecente intervento chirurgicoCadute frequentiAbuso di alcool

Stimadelrischiodiemorragiamaggiore(%)

Rischiobasso0Fattoridirischio

Rischiomoderato1Fattoredirischio

Rischioalto≥2Fattoridirischio

Anticoagulazione ≤3 mesi Rischio basale (%) Rischio aumentato (%) Rischio totale (%)

0.61.01.6

1.22.03.2

4.88.012.8

Anticoagulazione >3 mesi Rischio basale (%) Rischio aumentato (%) Rischio totale (%)

0.30.50.8

0.61.01.6

≥2.5≥4.0≥6.5

Modificata da Kearon et al.60.

I Enea et al


mg/die oppure placebo per 6-12 mesi. I pazienti del gruppo rivaroxaban hanno avuto una significativa riduzione delle reci-dive di TEV rispetto al gruppo placebo (1.3 vs 7.3%; HR 0.18; IC 95% 0.09-0.39; p<0.001).

Analogamente a quanto emerso con il dabigatran, le emorragie maggiori e clinicamente rilevanti sono state più frequenti nel gruppo rivaroxaban rispetto al gruppo pla-cebo (6.0 vs 1.2%; HR 5.19; IC 95% 2.3-11.7; p<0.001). Rivaroxaban non è stato comparato, nella fase estesa, con gli AVK.

L’apixaban è stato valutato nello studio AMPLIFY-Exten-sion7. Sono stati arruolati 2482 pazienti con TEV conferma-to, trattati per almeno 6-12 mesi con terapia anticoagulan-te e successivamente randomizzati a ricevere apixaban alla dose di 2.5 mg o 5 mg bid oppure placebo, per 12 mesi. Le recidive di TEV o morte sono risultate essere significati-vamente ridotte da entrambi i dosaggi di apixaban rispetto al placebo (1.7% per apixaban 2.5 mg e 5 mg vs 8.8% del placebo, p<0.001 per entrambi i dosaggi di apixaban). Con entrambi i dosaggi di apixaban non si è avuto incremen-to delle emorragie maggiori o clinicamente rilevanti non maggiori rispetto al placebo (2.7% con placebo, 3.2% con apixaban 2.5 mg e 4.3% con apixaban 5 mg). Questi ultimi dati rendono attrattivo l’uso dell’apixaban nella fase estesa della terapia del TEV. Anche apixaban non è stato compara-to nella fase estesa con gli AVK.

8.5QuandopreferireinuovianticoagulantioraliequandogliantagonistidellavitaminaKI NAO sono da preferire: in presenza di problemi logistici per il monitoraggio degli AVK; se il tempo nel range terapeutico è <60%; nei pazienti con anamnesi di emorragia cerebrale; su richiesta esplicita del paziente qualora questi sia persona affidabile.

La preferenza invece ricadrà sugli AVK se il tempo nel range terapeutico è >60%, in presenza di basso rischio emorragico o insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min) ed infine di verosimile scarsa compliance nella regolare as-sunzione dei NAO.

Sintesi1. Gli studi finora pubblicati sui NAO hanno affrontato la

fase estesa ma non la fase indefinita; in un solo studio (RE-MEDY)3 vi è stato un confronto diretto con warfa-rin mentre negli altri il confronto è stato verso placebo. I pazienti con cancro attivo erano poco rappresentati: i risultati preliminari sul trattamento a lungo termine del TEV in questa popolazione suggeriscono che i NAO potrebbero diventare una valida alternativa alla terapia anticoagulante convenzionale con EBPM92. Saranno per-tanto necessari ulteriori studi clinici di comparazione tra NAO ed EBPM, ipotizzando magari l’uso di dosi di NAO diverse da quelle attualmente raccomandate108. I NAO non possono poi essere utilizzati in pazienti con insuf-ficienza renale grave (CrCl <30 ml/min), nelle gravide e durante l’allattamento, in presenza di patologie epatiche associate a coagulopatie con rischio emorragico signifi-cativo (pazienti cirrotici Child-Pugh B e C).

L’impiego di fondaparinux è limitato dalla somministrazio-ne parenterale, dalla ridotta escrezione in caso di insufficienza renale moderata (necessità di ridurre la dose del 50%) o grave (farmaco controindicato); sono inoltre scarsi i dati di sicurezza in caso di impiego prolungato.

Gli AVKpresentano numerose limitazioni, quali la risposta imprevedibile, una finestra terapeutica ristretta, un’azione a lenta insorgenza e cessazione, la necessità di monitoraggio, le interazioni con cibi e farmaci.

8.3InuovianticoagulantioraliI NAO hanno alcuni vantaggi sostanziali: un rapido inizio d’a-zione, una breve emivita, l’assenza di importanti interazioni con il cibo o altri farmaci, un minore rischio di emorragie ce-rebrali e non richiedono un monitoraggio di routine.

Tra gli svantaggi ricordiamo: la scarsità di antidoti disponi-bili in commercio, sebbene molte molecole siano attualmente in fase di sperimentazione31; la non disponibilità di un test di laboratorio standard per una valutazione quantitativa dell’ef-fetto dei farmaci in circostanze particolari (sanguinamento maggiore, procedura chirurgiche d’urgenza); sono inoltre controindicati in presenza di insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min)105,106. Risulta infine indispensabile, per il loro uti-lizzo, una buona affidabilità nella regolare assunzione del far-maco da parte dei pazienti.

8.4TrialcliniciefaseestesaGli studi clinici in fase III che hanno valutato l’efficacia dei NAO, nella fase estesa della profilassi secondaria dell’EP, sono quattro. Il RE-SONATE e il RE-MEDY hanno valutato il dabi-gatran, l’EINSTEIN-Extension il rivaroxaban e l’AMPLIFY-Exten-sion l’apixaban.

Nello studio RE-SONATE3 sono stati arruolati 1343 pa-zienti con TEV confermato, dopo almeno 3 mesi di terapia anticoagulante, per assumere dabigatran 150 mg bid oppure placebo per 6 mesi. I pazienti che hanno assunto dabigatran hanno avuto una bassa incidenza di recidive di TEV (0.4%) rispetto a quelli che hanno assunto placebo (5.6%; HR 0.08; IC 95% 0.02-0.25; p<0.001), a costo di una più alta inci-denza di eventi emorragici maggiori e clinicamente rilevanti (5.3 vs 1.8%; HR 2.92; IC 95% 1.52-5.60; p=0.001). Nello studio RE-MEDY3 2856 pazienti con TEV confermato, dopo almeno 3 mesi di terapia anticoagulante, sono stati rando-mizzati a ricevere dabigatran 150 mg bid oppure warfarin per un periodo compreso tra 6 e 36 mesi. Le recidive di TEV sono state pari all’1.8% nel gruppo dabigatran e all’1.3% nel gruppo warfarin. Dabigatran è risultato essere non in-feriore a warfarin nella prevenzione secondaria del TEV (HR 1.44; IC 95% 0.78-2.64; p<0.01). Si sono avuti meno eventi emorragici maggiori o clinicamente rilevanti nel gruppo da-bigatran rispetto al gruppo warfarin (5.6 vs 10.2%; HR 0.54; IC 95% 0.41-0.71; p<0.001). Lo studio ha anche rilevato, analogamente a quanto già emerso nello studio RE-LY43, un aumento dell’incidenza di eventi coronarici acuti nel gruppo dabigatran (0.9 vs 0.2%; p=0.02). Tale aumento non è stato rilevato nello studio RE-SONATE e questo ha fatto ipotizzare che il dabigatran non aumenti gli eventi coronarici acuti ma li prevenga meno rispetto al warfarin107.

Il rivaroxaban è stato studiato nello studio EINSTEIN-Ex-tension4, in cui sono stati arruolati 1197 pazienti con TEV confermato trattati per 6-12 mesi con rivaroxaban o AVK e successivamente randomizzati ad assumere rivaroxaban 20



esclusione dagli studi registrativi per i NAO (velocità di filtra-zione glomerulare [GFR] <30 ml/min per dabigatran, rivaroxa-ban ed edoxaban, 25 ml/min per apixaban).

Le attuali LG ESC raccomandano la verifica della CrCl pri-ma dell’introduzione dei NAO e li controindicano nei sogget-ti con GFR <30 ml/min. Nei pazienti con funzionalità rena-le normale (CrCl >80 ml/min) o lieve insufficienza renale, la valutazione va effettuata annualmente, mentre nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl tra 30 e 60 ml/min) il monitoraggio andrebbe effettuato ogni 3-6 mesi e ogni qual-volta si sospetti un peggioramento. Per quanto concerne la valutazione della funzionalità epatica, i pazienti con valori di transaminasi superiori al doppio del normale sono stati esclusi dagli studi pubblicati, pertanto non vi è esperienza specifica. È comunque opportuna una valutazione laboratoristica prima dell’inizio della terapia in quanto tutti i NAO sono notoria-mente controindicati in pazienti con insufficienza epatica gra-ve o malattia epatica associata a coagulopatia.

I NAO si differenziano dalla terapia classica, oltre che per una rapidità di inizio dell’azione terapeutica, anche per un miglior profilo di efficacia e sicurezza, che rende la gestione della terapia meno complessa rispetto al monitoraggio conti-nuo richiesto dall’utilizzo degli AVK. Pertanto, poiché gli ef-fetti farmacologici dei NAO sono altamente prevedibili, non è necessario un monitoraggio di routine dei parametri emoco-agulativi. Tuttavia, ci sono alcune situazioni cliniche (paziente fragile, anziano con insufficienza renale e/o epatica) in cui la misurazione di alcuni parametri di laboratorio può risultare utile per escludere una sottostante tendenza al sanguinamen-to o verificare periodicamente l’assenza di controindicazioni alla prosecuzione del trattamento112.

Nel caso del dabigatran, la normalità del PT non rap-presenta un indicatore sensibile per dosare l’effetto antico-agulante del farmaco mentre la determinazione dell’aPTT, secondo la maggior parte degli autori113, consente di ipo-tizzare qualitativamente la presenza o l’assenza dell’effetto terapeutico. Tuttavia le evidenze scientifiche sono ancora ampiamente contraddittorie. Infatti, mentre nelle LG dell’A-merican Society of Hematology si afferma che “in un pa-ziente in trattamento attivo con dabigatran, in corso di san-guinamento, un aPTT normale indica una scarsa probabilità che l’evento sia iatrogeno”114, alcuni autori115 hanno recen-temente evidenziato che, a seconda dei reagenti usati, il 15-35% dei pazienti con livelli plasmatici di dabigatran >100 ng/ml presenta un valore di aPTT nel range di normalità. Tale risultato è in antitesi anche con le raccomandazioni di altre Società Scientifiche in cui si afferma che “al di sopra di 100 ng/ml, il valore di aPTT è sempre prolungato”116. Per definire in termini quantitativi il dosaggio ematico del dabigatran si può utilizzare invece il tempo di aggregazione dell’ecarina e il tempo di trombina diluito117, mentre il monitoraggio dell’INR durante terapia con dabigatran è notoriamente gra-vato da falsi positivi in termini di aumento dei valori ottenu-ti118. Per quanto concerne gli inibitori diretti del FXa è noto che mentre apixaban119 non altera l’aPTT, rivaroxaban120 ed edoxaban121 si associano spesso a valori aumentati di aPTT e PT. Il meccanismo biochimico di tale differenza tra moleco-le che agiscono sullo stesso fattore della coagulazione non è noto. L’utilizzo di test cromogenici, volutamente calibrati sulla specifica molecola, sembra offrire una buona sensibili-tà per la stima della concentrazione plasmatica dei NAO122. Tuttavia non sono ancora disponibili kit approvati dalla Food

2. Nei trial clinici randomizzati sono stati poi arruolati pa-zienti più giovani, con basso rischio emorragico, senza forte indicazione a proseguire la terapia anticoagulante (trombo-filia forte, recidiva di TEV, ecc.) e con meno comorbilità rispetto ai pazienti della vita reale. Erano inoltre poco rap-presentati i pazienti sottopeso e gli obesi. I dati provenien-ti dall’utilizzo dei NAO nel mondo reale destano qualche preoccupazione in quanto sembrano evidenziare una per-centuale di emorragie maggiori 4 volte superiore rispetto a quanto riportato dagli studi clinici108.Possibili chiarimenti in merito alle attuali limitazioni su l’uso dei NAO potranno arrivare da studi clinici ad hoc108-110.

3. Per quel che attiene all’efficacia, i NAO hanno dato ottimi risultati nella fase estesa del trattamento del TEV. Hanno presentato, rispetto alla terapia tradizionale, una minor fre-quenza di eventi emorragici106. È probabile che, per quanto detto, il loro uso possa risultare particolarmente vantaggio-so, rispetto alla terapia tradizionale, nei soggetti a più alto rischio di recidiva di TEV e che necessitano pertanto di un trattamento profilattico protratto.

9.QUALEFOLLOW-UPCLINICOLABORATORISTICOPERILPAZIENTEINTERAPIACONINUOVIANTICOAGULANTIORALI?

Le LG ESC 2014 su diagnosi e trattamento dell’EP10 confer-mano gli indubbi vantaggi dell’utilizzo dei NAO (classe di rac-comandazione I, livello di evidenza B) anche nella patologia tromboembolica, soprattutto quando viene presa in conside-razione la terapia a lungo termine (classe di raccomandazio-ne IIa, livello di evidenza B). Tuttavia, nonostante la semplifi-cazione dell’approccio terapeutico che i NAO offrono nella pratica clinica come farmaci di prima scelta nella fase acuta dell’EP (rivaroxaban, apixaban) oppure dopo la prima fase di trattamento eparinico (dabigatran, edoxaban), essi esigono, non meno di altri trattamenti consolidati, un adeguato fol-low-up clinico-strumentale e laboratoristico, soprattutto in considerazione della limitatezza dei dati di letteratura ad oggi disponibili.

Come è noto, inibendo un solo fattore della coagulazio-ne, i NAO sono distinti in: 1) inibitori diretti del fattore II at-tivato (dabigatran)10; 2) inibitori diretti del FXa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban)5,7,9.

Il dabigatran è un pro-farmaco con un’emivita plasmatica di 12-14h, una eliminazione renale dell’80% e un legame far-maco-proteico del 30%37. Esso può, quindi, essere, almeno in parte, eliminato attraverso la dialisi. Anche l’apixaban ha un’emivita di circa 12h e deve essere somministrato 2 volte al giorno. Viene escreto per il 20-30% per via renale e per il 45-55% per via fecale111. Il rivaroxaban, a differenza dei precedenti, ha un effetto prolungato che consente la singola somministrazione giornaliera45. Sia il rivaroxaban che l’apixa-ban si legano quasi completamente alle proteine plasmatiche e non sono quindi dializzabili. L’edoxaban, ultimo tra i NAO ad essere sviluppato e recentemente autorizzato anche in Europa, si caratterizza per la completa assenza di interazioni con il cibo, la bassa percentuale di escrezione per via renale e la singola somministrazione giornaliera. Come è noto, le concentrazioni plasmatiche di tutti i NAO tendono ad aumen-tare progressivamente con la riduzione della funzione renale. Infatti, l’insufficienza renale è stata considerata un criterio di

I Enea et al


cizimab, altri antidoti attualmente in fase di sperimentazione sono:

• molecole inorganiche (es. PER977)127; • molecole biologiche con legami competitivi (es. andexa-

net-alfa)128; • molecole biologiche che non si legano in maniera specifi-

ca (protamina, rPF4).

Ulteriori strategie sono rappresentate dalla somministra-zione di proteine della coagulazione come concentrati del complesso protrombinico e di fattore VIIa ricombinante. An-che se i dati finora disponibili non possono essere considera-ti definitivi, quando la possibilità di poter sfruttare antidoti specifici per i NAO diventerà concreta, anche la percezione di sicurezza per il loro utilizzo verrà maggiormente percepita. In conclusione, uno strumento di indirizzo per la gestione del paziente in terapia con i NAO, pur dovendo fornire raccoman-dazioni finalizzate a rispondere ad esigenze di appropriatezza e corretto utilizzo, non può, in ogni caso, sovrapporsi alle sin-gole valutazioni del professionista strettamente connesse alle specifiche condizioni di ciascun paziente.

10.INUOVIANTICOAGULANTIORALIELAPRATICACLINICAQUOTIDIANA:MANEGGEVOLEZZA,INTERAZIONIFARMACOLOGICHE,SICUREZZAERISCHIOEMORRAGICO,PROTOCOLLOPERILTRATTAMENTODELLEEMORRAGIEEGESTIONEDELPERIOPERATORIO

La terapia del TEV si compone di 3 fasi: una fase acuta (5-7 giorni), una di lungo termine (fino a 3 mesi dall’episodio acu-to) ed una di fase estesa per quei pazienti considerati ad ele-vato rischio di recidiva (durata indefinita). Il trattamento anti-coagulante è il fondamento della terapia del TEV in quanto è in grado di ridurre la mortalità e le recidive nel breve e nel lun-go termine. La disponibilità di farmaci anticoagulanti orali che non richiedono controlli di laboratorio o adeguamento della posologia rappresenta un notevole avanzamento per tutte le fasi di trattamento del TEV in termini di fattibilità1,2,4-6,9.

10.1ManeggevolezzaLa necessità di embricare l’anticoagulante parenterale al war-farin in attesa del raggiungimento di un adeguato INR non è una prerogativa dei NAO grazie alla loro rapidità di azione (T max 1-4h). Il momento del “bridge” eparina/warfarin è stato dimostrato essere uno dei momenti più delicati della terapia anticoagulante per il maggior rischio di sanguinamento. Inol-tre i NAO vengono somministrati a dose fissa senza necessità di titolare il livello di anticoagulazione come invece avviene per il warfarin. Queste caratteristiche rendono i NAO più ma-neggevoli della terapia anticoagulante convenzionale e por-tano ad una riduzione del numero degli esami di laboratorio. Infatti non è richiesto un monitoraggio di laboratorio per la terapia anticoagulante con NAO, tuttavia, una sorveglianza clinica del paziente e il controllo periodico (ogni 3-6 mesi) del-la crasi ematica e della funzione renale si rendono necessari per questo tipo di trattamento.

10.1.1 Modalità di approccio Grazie allo sviluppo clinico di due diversi regimi, i NAO posso-no adattarsi all’impiego in diversi contesti clinici ed assisten-ziali. L’approccio eparina/NAO è stato valutato nel trattamen-

and Drug Administration. Queste metodiche vengono oggi utilizzate comunemente per misurare l’inibizione indiretta sul FXa indotta da farmaci quali l’eparina non frazionata, l’EBPM e il fondaparinux. Per quanto non sia raccomandato utilizzare saggi non specificatamente calibrati sugli inibitori diretti del FXa per stimarne la concentrazione plasmatica, alcuni test generici, ampiamente diffusi nella maggior parte dei laboratori, possono presentare cut-off di determinazio-ne sufficientemente bassi per individuare concentrazioni di rivaroxaban ≤5 ng/ml123. Pertanto, tale strategia può essere utilizzata, se necessario, in pazienti in terapia con NAO pri-ma di un intervento chirurgico o dell’uso di trombolitici124. In alternativa, l’utilizzo di un test con elevate concentrazioni di reagenti con veleno di vipera di Russell diluito, calibrato con il farmaco specifico da dosare, può essere utilizzato per stimare la concentrazione plasmatica dell’inibitore diretto del FXa125. Altri test di laboratorio, come l’attività del pla-sminogeno, il dosaggio del D-dimero, della proteina S, della proteina C, del fattore di von Willebrand, non sembrerebbe-ro influenzati dalla presenza degli inibitori diretti del FXa126. In generale, va comunque sottolineato che a oggi non è ancora stato sviluppato un test di laboratorio di semplice esecuzione ed ampiamente disponibile per il quale sia stata dimostrata una correlazione tra i risultati e l’attività clinica del farmaco.

Inoltre, indipendentemente dal test scelto, è necessario verificare accuratamente il momento dell’ultima somministra-zione del NAO, considerando che i valori di picco vengono generalmente raggiunti poche ore dopo l’assunzione e deca-dono progressivamente fino a raggiungere il valore minimo dopo circa 12h o 24h, a seconda che il farmaco sia assunto 1 o 2 volte al giorno. Per i motivi finora riportati, in assenza di un chiaro marcatore di compliance (come l’INR per il warfa-rin), due aspetti molto importanti da monitorare nei pazienti trattati con i NAO sono l’aderenza e la persistenza in terapia.

In generale, andrà effettuata una visita basale prima di ini-ziare la terapia per stabilire la possibilità prescrittiva e, succes-sivamente, visite di controllo al primo mese in tutti i pazienti, al primo e al dodicesimo mese nei pazienti a terapia a tempo indefinito e, fra questi, nei pazienti con comorbilità, fragili, oncologici, con insufficienza renale o a maggiore rischio cli-nico anche al terzo, e sesto mese dall’inizio della terapia. A ogni visita di controllo sarà, quindi, importante raccogliere in maniera sistematica una serie di informazioni per quanto concerne: (a) il grado di aderenza al trattamento con i NAO; (b) la comparsa di reazioni avverse e in particolare di eventi trombotici e/o emorragici; (c) la concomitante assunzione di farmaci a rischio di interazioni; e (d) quando necessario, alcuni parametri di laboratorio per monitorare gli effetti emocoagu-lativi, la funzionalità renale ed epatica (Tabella 18).

Tale scrupolosità clinica nei riguardi del paziente in terapia con NAO nasce anche dalla mancanza di un vero e proprio antidoto e di una specifica strategia per i sanguinamenti e le situazioni che richiedono una procedura di emergenza. Re-centemente, sono stati pubblicati i risultati dello studio di fase III RE-VERSE AD (Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran)31, il primo a valutare l’effetto di un agente di inversione specifico per un NAO, ovvero l’idarucizumab che lega specificatamente la molecole del dabigatran, neutraliz-zando l’effetto anticoagulante senza interferire con la cascata coagulativa ed è in commercio. Oltre agli anticorpi monoclo-nali disegnati specificamente per legarsi al NAO, come l’idaru-



Tabella18.Schema riassuntivo per la gestione del follow-up del paziente in terapia con nuovi anticoagulanti orali.

Follow-up Verifica MisuraMolecola

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Basale

Laboratorio

Emoglobinemia

Indicato

Creatininemia

ALT, AST

1°meseead

ognivisita Eventi Trombosi e/o

emorragia

Aderenza Farmaco residuo

Interazioni Inibitori o Induttori P-gp e CYP3A4

3°mese

(sol

o se

CrC

l < 3

0 m

l/min

) Eventi Trombosi e/o emorragia



Laboratorio

Emoglobinemia

Creatininemia

ALT, AST

6°mese

(sol

o se

CrC

l 30-

60 m

l/min




Laboratorio

Emoglobinemia

Creatininemia

ALT, AST

Ogni12°mese

(ter

apia

a t

empo

inde

finito




Laboratorio

Emoglobinemia

Creatininemia

ALT, AST

Suspecificaindicazione

(eve

nti t

rom

boem

bolic

i, em

orra

gia

acut

a, in

terv

enti

chiru

rgic

i, ec

c.)

Laboratorio

INR Non indicato

PT Non indicato Indicato Non indicato Indicato

aPTTIndicato (>2x ULN)

Non indicato Indicato

TT diluitoIndicato

(>200 ng/ml; >65 s)Non indicato

Anti-FXa Cromogenico Non indicato Indicato

ECTIndicato (>3x ULN)

Non indicato

ALT, alanina aminotransferasi; aPTT, tempo di tromboplastina parziale attivato; AST, aspartato aminotransferasi; CrCl, clearance della creatinina; CYP, citocromo P450; ECT, tempo di aggregazione dell’ecarina; FXa, fattore X attivato; INR, international normalized ratio; P-gp, P-glicoprotei-na; PT, tempo di protrombina; TT, tempo di trombina; ULN, limite superiore di normalità.

I Enea et al


Pertanto, è indispensabile valutare potenziali interferenze farmacologiche con i NAO sia al momento della prescrizione sia periodicamente.

Nella Tabella 10 vengono riportate quelle che sono le prin-cipali interazioni farmacologiche dei NAO.

10.3SicurezzaerischioemorragicoDai 6 studi di fase III sul trattamento del TEV è emerso che i NAO sono parimenti efficaci e probabilmente più sicuri della terapia convenzionale (EBPM seguita da AVK).

Nello studio EINSTEIN-PE, che ha arruolato 4832 pazien-ti con EP, la frequenza di sanguinamento maggiore è stata dell’1.1% nel gruppo randomizzato a rivaroxaban e del 2.2% nel gruppo in terapia convenzionale (HR 0.49, IC 95% 0.31-0.79), mentre frequenze simili si sono verificate in termini di sanguinamento clinicamente rilevante (HR 0.90, IC 95% 0.76-1.07). Nello studio AMPLIFY, l’apixaban ha mostrato una ridu-zione sia in termini di sanguinamento maggiore (RR 0.31, IC 95% 0.17-0.55) che di sanguinamento clinicamente rilevante (RR 0.44, IC 95% 0.36-0.55). Nei 1830 pazienti inclusi con EP all’arruolamento, il sanguinamento maggiore si è verificato nello 0.4% e nel 2.8% dei pazienti randomizzati, rispettiva-mente, ad apixaban e a terapia convenzionale. Risultati simili si sono osservati per dabigatran negli studi RE-COVER I e II con una riduzione dei sanguinamenti totali del 30% (HR 0.70, IC 95% 0.61-0.79) rispetto al warfarin. Edoxaban nello studio Hokusai-VTE ha dimostrato una riduzione dei sanguinamenti clinicamente rilevanti del 20% circa rispetto a warfarin (HR 0.81, IC 95% 0.71-0.94). Dati simili sono stati dimostrati nella popolazione con EP (3319 pazienti), rispettivamente 10.1% e 11.2% di sanguinamenti clinicamente rilevanti nei due grup-pi. Questi dati di sicurezza sono stati confermati a favore dei NAO in una metanalisi che ha incluso 11 539 pazienti con EP (OR 0.30, IC 95% 0.10-0.95 per sanguinamento maggiore, e OR 0.89, IC 95% 0.77-1.03 per sanguinamento clinicamente rilevante).

Per quanto riguarda il tipo di sanguinamento, i dati cumu-lati degli studi di fase III sul TEV hanno dimostrato una ridu-zione significativa del sanguinamento intracranico (RR 0.37, IC 95% 0.21-0.68) e del sanguinamento fatale (RR 0.36, IC 95% 0.15-0.84), mentre per il sanguinamento maggiore ga-strointestinale si è osservata una tendenza alla riduzione con i NAO ma i dati non sono definitivi (RR 0.78, IC 95% 0.47-1.31). Il beneficio clinico netto (recidiva di TEV, morte corre-lata a TEV o sanguinamento maggiore) è stato a vantaggio dei NAO rispetto alla terapia convenzionale (3.2 vs 4.0%, RR 0.79, IC 95% 0.70-0.90), mentre la frequenza di morte per tutte le cause è stata simile tra i due gruppi (RR 0.98, IC 95% 0.84-1.14).

10.4GestionedellecomplicanzeemorragicheLe attuali LG raccomandano l’impiego di concentrato del complesso protrombinico per ristabilire i livelli dei fattori co-agulativi in pazienti che presentino un sanguinamento mag-giore in corso di trattamento con AVK133. Dopo somministra-zione dei concentrati si assiste ad una rapida normalizzazione o comunque ad una riduzione dei tempi coagulativi. Non esi-stono ad oggi dati definitivi circa il beneficio clinico connesso con l’uso di tali concentrati.

Per quanto riguarda i NAO, la somministrazione di con-centrato del complesso protrombinico ha portato alla norma-lizzazione completa e rapida dei tempi coagulativi in volontari

to della fase acuta/lungo termine negli studi RE-COVER I1 e II2 e nello studio Hokusai-VTE9. Dabigatran ed edoxaban si confrontavano direttamente con warfarin, mentre nella fase acuta veniva utilizzata eparina (o fondaparinux) in entrambi i bracci di trattamento. Negli studi AMPLIFY1 e EINSTEIN-DVT4 e EINSTEIN-PE5, con l’approccio single-drug, apixaban e riva-roxaban si sono confrontati con la terapia tradizionale. Infatti, grazie ad un incremento nella dose iniziale del farmaco (nella prima settimana per apixaban e nelle prime 3 settimane per rivaroxaban) lo stesso farmaco è stato utilizzato per la fase acuta e per la fase a lungo termine del trattamento del TEV.

Entrambe le modalità di approccio descritte permettono di agevolare la gestione della terapia anticoagulante nei di-versi scenari clinici in cui si può presentare il paziente con EP acuta.

10.1.2 Terapia domiciliarePer quanto già descritto sopra, ovvero la rapidità d’azione, la somministrazione a dose fissa senza necessità di monitoraggio di laboratorio e le modalità di approccio terapeutico, i NAO hanno la potenzialità di facilitare la terapia domiciliare129,130. Al momento ci sono pochi dati sulla terapia domiciliare con NAO, circa il 52% e il 90% dei pazienti inclusi negli studi EIN-STEIN-DVT e EINSTEIN-PE sono stati ricoverati. La proporzione di pazienti con EP ricoverati per ≤5 giorni è del 45% in chi ha ricevuto rivaroxaban e del 33% in chi ha ricevuto la terapia anticoagulante convenzionale.

L’utilizzo dei NAO con lo schema single drug è di partico-lare interesse nei pazienti con EP a basso rischio (sPESI =0). In una coorte di 106 pazienti con TEV a basso rischio, di cui 35 con EP, che hanno ricevuto una terapia domiciliare con rivaroxaban con lo schema single drug, non si sono verifica-te recidive di TEV né sanguinamenti maggiori o clinicamente rilevanti nel periodo di terapia (0%, IC 95% 0-3.4%)131,132.

10.2InterazionifarmacologicheNonostante le minori interazioni dei NAO rispetto alla tera-pia con AVK, alcune considerazioni devono esser effettuate nel momento della prescrizione di queste molecole. Un’at-tenta valutazione delle comorbilità e dei farmaci che ciascun paziente, candidato alla terapia con NAO, assume, si deve accompagnare alla conoscenza delle caratteristiche dei vari farmaci in termini di assorbimento, metabolismo, eliminazio-ne e all’esistenza di interazioni note.

Un importante meccanismo di interazione comune a tut-ti i NAO è quello legato al trasportatore della P-gp a livello intestinale. Molti farmaci di comune utilizzo soprattutto nei pazienti con fibrillazione atriale come verapamil, droneda-rone e amiodarone sono inibitori della P-gp e il loro utilizzo concomitante ai NAO ne aumenta i livelli plasmatici. Riva-roxaban ed apixaban presentano un metabolismo epatico attraverso il CYP3A4. L’induzione o l’inibizione di questo citocromo può modificare i livelli plasmatici di questi far-maci in maniera sostanziale e pertanto il loro utilizzo viene sconsigliato in co-assunzione di forti induttori/inibitori come ad esempio rifampicina o carbamazepina. Per quanto riguar-da edoxaban, solo una piccola percentuale del farmaco è metabolizzata dal CYP3A4, mentre non è descritto questo tipo di metabolismo per dabigatran. I NAO sono inoltre con-troindicati nei pazienti in terapia con antiretrovirali. Esisto-no interferenze potenziali per molti altri farmaci come ad esempio gli antineoplastici, ma ad oggi non esistono dati.



da considerarsi in tutti i pazienti in cui l’ultima assunzione di NAO si sia verificata nelle ultime 2h.

La Figura 11 riporta un algoritmo per la gestione del pa-ziente con emorragia in corso di terapia con NAO.

10.5GestionedelperioperatorioLa gestione del trattamento anticoagulante nel perioperatorio in pazienti in terapia con NAO per il trattamento del TEV deve essere differenziata in base al tempo trascorso dall’evento acuto (Tabella 19). In tutti i pazienti dovrebbe essere conside-rata la dilazione dell’intervento ad almeno 3 mesi dall’evento tromboembolico acuto. Qualora questo sia possibile, sarà suf-ficiente programmare la sospensione della terapia anticoagu-lante almeno 48h prima dell’intervento (un tempo più lungo sarà necessario in caso di insufficienza renale concomitante), per poi iniziare la profilassi del TEV appena possibile dopo l’in-tervento e, se indicato, riprendere la terapia anticoagulante non appena sia assicurata un’emostasi adeguata. Nel caso in cui l’intervento chirurgico sia necessario nei primi 3 mesi dal TEV acuto, dovrà essere considerato il posizionamento di filtro cavale e la riduzione del periodo di sospensione della terapia anticoagulante al minimo indispensabile.

sani trattati con rivaroxaban, ma lo stesso effetto non si è osservato in volontari sani trattati con dabigatran134. Pertanto, l’impiego di concentrati del complesso protrombinico è rac-comandato in pazienti che presentino sanguinamento mag-giore durante il trattamento con farmaci ad azione anti-FXa ma non con dabigatran. Dati clinici sono attualmente dispo-nibili sull’uso di anticorpi target specifici (antidoti) creati per bloccare rapidamente l’effetto anticoagulante di NAO. Idaru-cizumab, un frammento di anticorpo sviluppato per bloccare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ne ha annullato com-pletamente l’effetto in pochi minuti quando somministrato come singolo bolo endovenoso in 90 pazienti (con emorragia grave o necessità di procedure invasive in urgenza) trattati con dabigatran135,136. Andexanet alfa, una molecola ricombinante di FXa umano modificato per essere cataliticamente inattivo ma conservare alta affinità di legame per inibitori indiretti del FXa, è stato in grado di annullare l’effetto anticoagulante di apixaban in 34 volontari137. È inoltre iniziato lo sviluppo clinico di piccole molecole in grado di antagonizzare l’effetto di di-versi agenti anti-Xa parenterali e orali. Tuttavia, data la breve emivita dei NAO, il valore clinico degli antidoti nella vita reale rimane da definire. La somministrazione di carbone attivo è

Figura11.Gestione del paziente con emorragia in corso di terapia con nuovi anticoagulanti orali (NAO).PCC, concentrato del complesso protrombinico; TEV, tromboembolismo venoso.

I Enea et al


nella forma originale o semplificata che si aggiunge alla valu-tazione dei biomarcatori di danno miocardico e della funzione del ventricolo destro all’ecocardiografia.

Pertanto, nei pazienti a rischio intermedio-alto con PESI classe III-V o sPESI ≥1, positività della troponina e presenza di disfunzione del ventricolo destro, consigliamo una strategia del “wait and watch” e, in questo caso, la possibilità che interven-ga la necessità della trombolisi, preclude, al momento, l’uso dei NAO; sebbene anche questi pazienti a rischio intermedio-al-to, una volta superata la fase acuta, se emodinamicamente e, quindi, clinicamente stabili, con funzione ventricolare destra migliorata a un controllo ecocardiografico, potrebbero giovar-si della terapia con i NAO, al momento non ci sono evidenze cliniche sufficienti in questa popolazione; nei pazienti a rischio intermedio-basso o basso vi è indicazione a iniziare la terapia direttamente con i NAO in alternativa alla terapia tradizionale.

L’innovazione terapeutica dei NAO consiste nella modali-tà di somministrazione della terapia, nella possibilità data di passare da una overlapping therapy ad una switching therapy con dabigatran (150 mg bid) ed edoxaban (60 mg/die in mo-nosomministrazione), che possono essere utilizzati dopo alcu-ni giorni di terapia parenterale, o a una single drug therapy con rivaroxaban (15 mg bid per 21 giorni, quindi 20 mg/die) o apixaban (10 mg bid per 7 giorni, quindi 5 mg bid).

Inoltre, l’uso dei NAO comporta una rivisitazione dell’or-ganizzazione assistenziale in termini di previsione di ricoveri brevi per il più basso rischio per i quali consigliamo comun-que un’osservazione di 48h per la definizione della diagnosi di certezza, una migliore definizione del rischio prognostico e la messa in atto di un percorso di follow-up clinico-strumentale che conduca alla diagnosi eziologica in ambulatori dedicati

11.CONCLUSIONI

Lo sviluppo rapido, tumultuoso della categoria dei NAO e di un’altrettanto rapida introduzione nel nostro armamentario te-rapeutico ha comportato una vera rivoluzione in Cardiologia.

I NAO più semplici da assumere, senza necessità di mo-nitoraggio routinario, con poche o nessuna interazione con i cibi, poche interazioni farmacologiche, sono sicuramente destinati, e lo stanno già facendo, a inserirsi a buon diritto nel panorama attualmente occupato da altri anticoagulanti, siano essi eparina non frazionata, EBPM o warfarin.

L’inibitore diretto della trombina dabigatran, gli inibitori del FXa rivaroxaban, apixaban e il neonato edoxaban hanno sicuramente modificato il nostro approccio alla terapia e pre-venzione del TEV in generale e della TEP in particolare.

Abbiamo inteso collocare la scelta e l’utilizzo dei NAO nell’ambito della gestione della TEP proposta dalle LG ESC 2014 rivisitate alla luce di nuove evidenze e/o di nuove esperienze.

Della TEP, malattia multifattoriale e di difficile diagnosi, abbiamo sottolineato l’importanza della severità all’esordio, intesa come “ripercussione funzionale” dell’ostruzione ana-tomica rilevabile con la semplice misurazione pressoria e il cal-colo dell’indice di shock, che da soli ci consentono di definire la presenza o assenza di stabilità emodinamica e, quindi, di definire la PET ad alto rischio o a non alto rischio. Escludendo l’alto rischio, che costituisce il 10% circa dei pazienti con TEP, la possibilità di scelta e utilizzo dei NAO si pone per quel 90% dei pazienti a non alto rischio che rimangono estremamente eterogenei dal punto di vista prognostico.

Nell’ambito di quest’ultimo gruppo di pazienti le LG ESC 2014 hanno introdotto un’ulteriore possibilità di stratificazio-ne prognostica che si basa sulla clinica, attraverso il PESI score

Tabella19.Gestione del perioperatorio in pazienti in terapia con nuovi anticoagulanti orali.

Chirurgia maggiore in elezione

<3mesidall’ultimoepisodiodiTEVacutoSe possibile ritardare l’intervento chirurgico ≥3 mesi dall’ultimo TEV acuto.Interrompere NAO ≥48h prima dell’intervento chirurgico.Considera l’inserimento di filtro cavale preoperatorio (postoperatorio se controindicazione per riprendere la terapia anticoagulante entro 5 giorni dall’intervento).Inizia profilassi con EBPM al più presto possibile, ove non è possibile la terapia per os, come per i pazienti non NAO. In assenza di filtro cavale riprendere terapia anticoagulante <5 giorni dall’intervento .

≥3mesidall’ultimoepisodiodiTEVacutoInterrompere NAO ≥48h prima dell’intervento.Inizia profilassi con EBPM al più presto possibile, ove non è possibile la terapia per os, come per i pazienti non NAO.Se indicato, riprendere terapia anticoagulante prima possibile ≥7 giorni dall’intervento.

Chirurgia urgente/procedure invasive

Interrompere NAO e valutare orario dell’ultima assunzione e regime.Valutare emocromo e funzione renale. Considerare test coagulativi.Somministrare carbone attivo (30-50 g) se ultima assunzione NAO <2h.Considerare inserimento di filtro cavale preoperatorio, se <3 mesi dall’ultimo TEV acuto.Trasfondere con plasma se sanguinamento intra- o perioperatorio inatteso.Trasfondere con globuli rossi concentrati se necessario.Se possibile ritardare chirurgia ≥12h dall’ultima assunzione NAO.

A.Chirurgianecessaria<12hdall’ultimaassunzionediNAOSomministrare antidoto, se disponibile, o PCC 30-50 UI/kg (possibile ripetere 25 UI/kg in caso di sanguinamento intraoperatorio inatteso).

B.Chirurgia>12hdall’ultimaassunzionediNAOSomministrare antidoto o PCC 30 UI/kg se:- insufficienza renale ed intervento <24h dall’ultima assunzione NAO- in caso di sanguinamento intraoperatorio inatteso.

EBPM, eparina a basso peso molecolare; NAO, nuovi anticoagulanti orali; PCC, concentrato di complesso protrombinico; TEV, tromboemboli-smo venoso.



supportato da trial clinici dedicati, per cui non è ancora pos-sibile consigliare, sulla base dei dati disponibili, un loro esteso utilizzo in questo ambito.

A fronte della semplificazione dell’approccio terapeutico della TEP con i NAO, segnaliamo la necessità di un monito-raggio clinico-laboratoristico, soprattutto nei pazienti anziani, con insufficienza renale e/o epatica, volto a verificare: 1) la costanza del paziente nell’assumere la terapia; 2) l’eventuale comparsa di reazioni avverse; 3) la stabilità clinica del paziente in relazione alle comorbilità; 5) il controllo di eventuali intera-zioni farmacologiche; 4) il corretto follow-up della TEP.

In generale consigliamo una visita basale prima di iniziare la terapia per valutare la possibilità prescrittiva, quindi visite di controllo al primo, terzo, sesto e dodicesimo mese dall’inizio della terapia secondo i criteri specificati nel testo. Durante tali visite andrà controllato anche il rischio emorragico, che sap-piamo può variare soprattutto negli anziani. Infatti, sebbene tutti i NAO abbiano dimostrato pari efficacia e in alcuni casi maggiore sicurezza rispetto agli anticoagulanti tradizionali, la mancanza di un antidoto specifico induce una certa pru-denza. In ogni caso i concentrati di complesso protrombinico si sono mostrati efficaci nel caso di rivaroxaban, mentre per il dabigatran la Food and Drug Administration ha approvato l’uso dell’anticorpo monoclonale idarucizumab; l’andexanet alfa è in fase di sperimentazione; per tutti si consiglia l’utilizzo del carbone attivo a 2h dalla loro assunzione.

Per quanto riguarda la gestione del perioperatorio, scon-sigliamo, ove possibile, di sottoporre a intervento chirurgico i pazienti prima di 3 mesi dopo TEP, mentre, se fosse comun-que necessario, consigliamo il posizionamento di un filtro ca-vale temporaneo. Nel caso di intervento chirurgico, la terapia a base di NAO va sospesa 48h prima, a meno che non vi sia insufficienza renale, nel qual caso occorre aumentare il tempo della sospensione.

Naturalmente siamo consapevoli che molto potrà essere aggiunto nei prossimi mesi dai trial clinici soprattutto per ciò che riguarda l’utilizzo nel rischio intermedio-alto e nei pazienti con cancro.

12.RIASSUNTOI nuovi anticoagulanti orali (NAO) hanno cambiato radicalmente l’approccio alla terapia e alla prevenzione della tromboembolia pol-monare. Gli autori del presente position paper affrontano in suc-cessione alcuni temi riguardanti i NAO quali: 1) il loro meccanismo d’azione e la loro farmacodinamica e farmacocinetica; 2) l’utilizzo in fase acuta con l’approccio “double drug single dose” oppure “single drug double dose”; 3) l’utilizzo in fase estesa con dimostra-ta efficacia e con bassa incidenza di eventi emorragici; 4) l’utilizzo incoraggiante, anche se numericamente limitato, in particolari sot-togruppi di pazienti quali gli oncologici, quelli in sotto- o sovrap-peso, quelli con insufficienza renale (clearance della creatinina >30 ml/min), gli anziani (>75 anni); 5) propongono un possibile percor-so clinico-laboratoristico per il follow-up; 6) effettuano una disami-na delle principali interazioni farmacologiche, del loro potenziale rischio emorragico e su come affrontare le eventuali complicanze emorragiche. Gli autori concludono che l’utilizzo dei NAO sia nella fase acuta sia nella fase estesa risulta parimenti efficace alla terapia tradizionale ma gravato da un minor numero di eventi emorragici maggiori, caratteristiche che ne rendono più sicuro l’impiego nei pazienti a maggiore rischio di recidive.

Parole chiave. Embolia polmonare; Nuovi anticoagulanti orali; Tromboembolia polmonare; Tromboembolismo venoso.

rivolti al paziente con TEP. A tal proposito il ruolo dei NAO nel follow-up dei pazienti con TEP è assolutamente promettente soprattutto nei pazienti a più alto rischio di recidive che neces-sitano di un trattamento protratto nel tempo.

La durata della terapia anticoagulante nella fase estesa (>3 mesi), che ha lo scopo di ridurre il rischio di recidiva di EP non legato all’episodio acuto (profilassi secondaria), dipende dal rischio di recidiva di EP, dal rischio emorragico e infine dalla preferenza del singolo paziente. Il rischio di recidiva è maggiore nei pazienti di sesso maschile, obesi, portatori di neoplasia manifesta o occulta, con TEV idiopatico che pre-sentino residuo trombotico, disfunzione del ventricolo destro all’ecocardiografia, innalzamento del D-dimero dopo la so-spensione della terapia, trombofilia: questi i pazienti che si possono giovare di un trattamento prolungato.

Nella fase estesa l’utilizzo dei NAO supera i limiti della te-rapia tradizionale, la trombocitopenia da eparina o da EBPM, così come i limiti dell’imprevedibilità della risposta agli AVK. D’altro canto tutti gli studi con i NAO hanno affrontato la fase estesa ma non la fase indefinita e, inoltre, in un solo studio la terapia con NAO è stata confrontata a quella con warfarin. Quindi, ad oggi, i pazienti che riteniamo possano giovarsi di terapia con i NAO nella fase estesa sono tutti i pazienti naïve con TEV idiopatico a rischio intermedio-basso o basso e, fra i pazienti già in terapia con AVK,quelli con problemi logistici per il monitoraggio degli AVK, se il tempo nel range terapeu-tico è <60%, e nei pazienti con anamnesi di emorragia cere-brale. I pazienti in terapia con AVK proseguiranno questa te-rapia se il tempo nel range terapeutico è >60%; la preferenza invece ricadrà sugli AVK se i pazienti presentano insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min) o verosimile scarsa compliance nella regolare assunzione dei NAO.

Relativamente all’efficacia e sicurezza in popolazioni par-ticolari di pazienti, l’obesità non è criterio di esclusione dagli studi e non sono previste modifiche posologiche fino a BMI 30 kg/m2.

Nel caso di pazienti di età >75 anni, con insufficienza re-nale e basso peso corporeo, dabigatran, rivaroxaban e apixa-ban mostrano efficacia sovrapponibile, edoxaban mostra una significativa differenza in positivo; in termini di sicurezza edoxaban e apixaban avrebbero all’incirca uguale sicurezza mentre mostrerebbe un migliore profilo il rivaroxaban a fronte di una maggiore tendenza ai sanguinamenti del dabigatran.

L’insufficienza renale severa (CrCl <25-30 ml/h) controin-dica l’uso dei NAO; nel caso di insufficienza renale modera-ta è richiesto l’aggiustamento posologico di alcuni NAO. Per apixaban una riduzione della dose viene consigliata quando coesistono almeno due su tre dei fattori di fragilità (età >80 anni, peso <60 kg, creatinina >1.5 mg/dl); per rivaroxaban non è prevista una riduzione della posologia nell’insufficienza renale moderata, mentre se ne sconsiglia l’uso nell’insufficien-za renale severa; dabigatran non andrebbe consigliato con una CrCl <50 ml/min; infine la dose consigliata di edoxaban in presenza di insufficienza renale moderata è di 30 mg/die.

Per quanto riguarda i pazienti con cancro la terapia di scelta rimane quella con EBPM; tuttavia, complessivamente, l’analisi di sottogruppi di pazienti con cancro nei trial con i NAO ha dimostrato, per tutti i principi attivi, un’efficacia e una sicurezza sovrapponibili ai pazienti non affetti da cancro e tali farmaci sarebbero sicuramente vantaggiosi nel medio e lungo termine. A tutt’oggi, manca uno studio di confronto con le EBPM e il potenziale beneficio dei NAO dovrà essere

I Enea et al


Maura, Gabrielli Domenico, Geraci Giovanna, Giardina Achille, Greco Cesare, Gregorio Giovanni, Iacoviello Massimo, Khoury Georgette, Ledda Antonietta, Lucà Fabiana, Lukic Vjerica, Ma-cera Francesca, Marini Marco, Masson Serge, Maurea Nicola, Mazzanti Marco, Mennuni Mauro, Menotti Alberto, Menozzi Alberto, Mininni Nicola, Moreo Antonella, Moretti Luciano, Mor-tara Andrea, Mureddu Gian Francesco, Musumeci Giuseppe, Na-vazio Alessandro, Nicolosi Pier Luigi, Oliva Fabrizio, Parato Vito Maurizio, Parrini Iris, Patanè Leonardo, Pini Daniela, Pino Paolo Giuseppe, Pirelli Salvatore, Procaccini Vincenza, Pugliese France-sco Rocco, Pulignano Giovanni, Radini Donatella, Rao Carmelo Massimiliano, Riccio Carmine, Rossini Roberta, Ruggieri Maria Pia, Sanna Fabiola, Sauro Rosario, Severi Silva, Sicuro Marco, Sisto Francesco, Tarantini Luigi, Uguccioni Massimo, Urbinati Stefano, Valente Serafina, Vianello Gabriele, Zuin Guerrino.

13.APPENDICEConsensusDocumentApprovalFaculty

Abrignani Maurizio Giuseppe, Alunni Gianfranco, Amico Antonio Francesco, Amodeo Vincenzo, Angeli Fabio, Aspromonte Nadia, Audo Andrea, Battistoni Ilaria, Bianca Innocenzo, Bisceglia Irma, Bonvicini Marco, Cacciavillani Luisa, Calculli Giacinto, Caldaro-la Pasquale, Capecchi Alessandro, Caporale Roberto, Caretta Giorgio, Casolo Giancarlo, Cassin Matteo, Casu Gavino, Cemin Roberto, Chiarandà Giacomo, Chiarella Francesco, Chiatto Ma-rio, Cibinel Gian Alfonso, Ciccone Marco Matteo, Clerico Aldo, Colivicchi Furio, De Luca Giovanni, De Maria Renata, Del Sinda-co Donatella, Di Fusco Stefania Angela, Di Lenarda Andrea, Di Tano Giuseppe, Egidy Assenza Gabriele, Egman Sabrina, Fattirolli Francesco, Favilli Silvia, Ferraiuolo Giuseppe, Francese Giuseppina

14.BIBLIOGRAFIA1. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al.; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-52.2. Schulman S, Kakkar AK, Gold-haber SZ, et al.; RE-COVER II Trial In-vestigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129:764-72. 3. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al.; RE-MEDY and RE-SONATE Trial Investi-gators. Extended use of dabigatran, war-farin, or placebo in venous thromboembo-lism. N Engl J Med 2013;368:709-18. 4. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al.; EINSTEIN Investigators. Oral rivar-oxaban for symptomatic venous thrombo-embolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510.5. Buller HR, Prins MH, Lensin AW, et al.; EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivar-oxaban for the treatment of symptom-atic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366:1287-97.6. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al.; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thrombo-embolism. N Engl J Med 2013;369:799-808. 7. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al.; AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thrombo-embolism. N Engl J Med 2013;368:699-708.8. Raskob G, Buller H, Prins M, et al.; Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban for the long-term treatment of the venous thromboembolism: rationale and design of the Hokusai-venous thromboembo-lism study - methodological implications for clinical trials. J Thromb Haemost 2013;11:1287-94.9. Buller HR, Décousus H, Grosso MA, et al.; Hokusai-VTE Investigators. Edox-aban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:1406-15.

10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnel-li G, et al.; Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embo-lism of the European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC guidelines on the diagno-sis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014;35:3033-69.11. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and as-sociated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98:756-64.12. Guidelines on diagnosis and man-agement of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, Eu-ropean Society of Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1301-36.13. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embo-lism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embo-lism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008;29:2276-315.14. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al.; PEITHO Investigators. Fibrinolysis for pa-tients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med 2014;370:1402-11.15. Casazza F, Becattini C, Bongarzoni A, et al. Clinical features and short term out-comes of patients with acute pulmonary embolism. The Italian Pulmonary Embolism Registry. Thromb Res 2012;130:847-52.16. Casazza F, Bongarzoni A, Guenza-ti G, Tassinario G, Mafrici A. Fulminant pulmonary embolism, successfully treated with thrombolysis. Analg Resusc Curr Res 2015;4:1.17. Stein PD, Matta F. Thrombolytic ther-apy in unstable patients with acute pulmo-nary embolism: saves lives but underused. Am J Med 2012;125:465-70.18. Casazza F, Becattini C, Guglielmelli E, et al. Prognostic significance of free-float-ing right heart thromboemboli in acute pulmonary embolism: results from the Ital-ian Pulmonary Embolism Registry. Thromb Haemost 2014;111:53-7.19. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at

the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med 2001;135:98-107.20. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pul-monary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-20.21. Gibson NS, Sohne M, Kruip MJ, et al. Further validation and simplifica-tion of the Wells clinical decision rule in pulmonary embolism. Thromb Haemost 2008;99:229-34.22. Le Gal G, Righini M, Roy PM, et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Gene-va score. Ann Intern Med 2006;144:165-71.23. Klok FA, Mos IC, Nijkeuter M, et al. Simplification of the revised Geneva score for assessing clinical probability of pulmonary embolism. Arch Intern Med 2008;168:2131-6.24. Schouten HJ, Geersing GJ, Koek HL, et al. Diagnostic accuracy of convention-al or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;346:f2492.25. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, et al. Derivation and validation of a prognos-tic model for pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1041-6.26. Jimenez D, Aujesky D, Moores L, et al. Simplification of the pulmonary embolism severity index for prognostica-tion in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Arch Intern Med 2010;170:1383-9.27. Wang C, Zhai Z, Yang Y, et al. Effi-cacy and safety of low dose recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary thrombo-embolism: a randomized, multicenter, controlled trial. Chest 2010;137:254-62.28. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, et al. Randomized, controlled trial



of ultrasound-assisted catheter-direct-ed thrombolysis for acute intermedi-ate-risk pulmonary embolism. Circulation 2014;129:479-86.29. Piazza G, Hohlfelder B, Jaff MR, et al.; SEATTLE II Investigators. A prospec-tive, single arm, multicenter trial of ul-trasound-facilitated, catheter-directed, low-dose fibrinolysis for acute massive and submassive pulmonary embolism. The SEATTLE II study. JACC Cardiovasc Interv 2015;8:1382-92.30. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS, et al. Pulmonary Embolism Response to Frag-mentation, Embolectomy, and Catheter Thrombolysis (PERFECT): initial results from a prospective multicenter registry. Chest 2015;148:667-73. 31. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20.32. Romualdi E, Donadini MP, Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treat-ment study (EINSTEIN-extension study). Expert Rev Cardiovasc Ther 2011;9:841-4. 33. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrilla-tion. Europace 2015;17:1467-507.34. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22.35. Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353:1028-40.36. Bauer KA. New anticoagulants: anti IIa vs anti Xa - is one better? J Thromb Thrombolysis 2006;21:67-72.37. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008;47:285-95.38. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, Stangier J, Rother W. The metabolism and disposition of the oral direct throm-bin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386-99.39. Stangier J, Rathgen K, Stahl H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dab-igatran etexilate, a new oral direct throm-bin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303.40. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of oral dabigatran etexilate. An open-label, parallel group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010;49:259-68.41. Eisert WG, Hauel N, Stangier J, Wienen W, Clemens A, van Ryn J. Dabig-atran: an oral novel potent reversible non-

peptide inhibitor of thrombin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:1885-9.42. Yasuda K, Lan LB, Sanglard D, Fu-ruya K, Schuetz JD, Schuetz EG. Interac-tion of cytochrome P450 3A inhibitors with P-glycoprotein. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:323-32.43. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.44. Nutescu E, Chuatrisorn I, Hellenbart E. Drug and dietary interactions of warfarin and novel oral anticoagulants: an update. J Thromb Thrombolysis 2011;31:326-43.45. Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmaco-dynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 - an oral, direct factor Xa inhibitor - after multiple dosing in healthy male sub-jects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873-80.46. Kubitza D, Becka M, Voith B, et al. Safety, pharmacodynamics, and pharma-cokinetics of single doses of BAY 59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412-21.47. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacoki-netics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81.48. Nutescu E. Apixaban: a novel oral inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm 2012;69:1113-26.49. Frost CE, Yu Z, Wang J, et al. Sin-gle-dose safety and pharmacokinetics of apixaban in subjects with mild or mod-erate hepatic impairment [abstract]. Clin Pharmacol Ther 2009;85(Suppl 1):S34.50. Frost CE, Byon W, Song Y, et al. Ef-fect of ketoconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of apixaban, an oral di-rect factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2015;79:838-46.51. Furugohri T, Isobe K, Honda Y, et al. DU-176b, a potent and orally active fac-tor Xa inhibitor: in vitro and in vivo phar-macological profiles. J Thromb Haemost 2008;6:1542-9.52. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachi-bana M, et al. Clinical safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010;50:743-53.53. Camm AJ, Bounameaux H. Edox-aban: a new oral direct factor Xa inhibitor. Drugs 2011;71:1503-26.54. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel factor Xa in-hibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the effective aNticoaG-ulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocar-dial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635-41.

55. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I4-8.56. Schiff GD, Hasan O, Kim S, et al. Di-agnostic error in medicine: analysis of 583 physician-reported errors. Arch Intern Med 2009;169:1881-7.57. Wiener RS, Schwartz LM, Woloshin S. Time trends in pulmonary embolism in the United States: evidence of overdiagno-sis. Arch Intern Med 2011;171:831-7.58. Di Chiara A, Chiarella F, Savonitto S, et al.; BLITZ Investigators. Epidemiology of acute myocardial infarction in the Italian CCU network: the BLITZ study. Eur Heart J 2003;24:1616-29.59. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians ev-idence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e278S-325S.60. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clini-cal Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.61. Buller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3:1554-60.62. Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R, et al.; EINSTEIN Investigators. Oral ri-varoxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous throm-boembolism: a pooled analysis of the EIN-STEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J 2013;11:21.63. Beyer-Westendorf J, Ageno W. Bene-fit-risk profile of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Thromb Hae-most 2015;113:231-46.64. Lega JC, Bertoletti L, Gremillet C, Boissier C, Mismetti P, Laporte S. Consis-tency of safety profile of new oral antico-agulants in patients with renal failure. J Thromb Haemost 2014;12:337-43.65. Dobesh PP, Fanikos J. New oral anticoagulant for the treatment of ve-nous thromboembolism: understand-ing differences and similarities. Drugs 2014;74:2015-32.66. Prins MH, Lensing AW, Brighton TA, et al. Oral rivaroxaban versus enoxaparin with vitamin K antagonist for the treatment of symptomatic venous thromboembolism in patients with cancer (EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-PE): a pooled subgroup analysis of two randomised controlled trials. Lancet Haematol 2014;1:e37-46.67. Kang N, Sobieraj DM. Indirect treatment comparison of new oral an-ticoagulants for the treatment of acute

I Enea et al


venous thromboembolism. Thromb Res 2014;133:1145-51.68. Schulman S, Kearon C; Subcom-mittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Com-mittee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005;3:692-4.69. Buller HR, Cohen AT, David-son B, et al.; van Gogh Investigators. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med 2007;357:1094-104.70. Fiessinger JN, Huisman MV, David-son BL, et al. Ximelagatran vs low-molec-ular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a ran-domized trial. JAMA 2005;293:681-9.71. Fermann GJ, Erkens PM, Prins MH, Wells PS, Pap AF, Lensing AW. Treatment of pulmonary embolism with rivaroxaban: outcomes by simplified Pulmonary Embo-lism Severity Index score from a post hoc analysis of the EINSTEIN PE study. Acad Emerg Med 2015;22:299-307.72. Prins MH, Bamber L, Cano SJ, et al. Patient-reported treatment satisfaction with oral rivaroxaban versus standard ther-apy in the treatment of pulmonary embo-lism. Thromb Res 2015;135:281-8.73. Bamber L, Wang MY, Prins MH, et al. Patient-reported treatment satisfaction with oral rivaroxaban versus standard ther-apy in the treatment of acute symptomatic deep-vein thrombosis. Thromb Haemost 2013;110:732-41.74. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Ar-terioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:370-2.75. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, et al. Quality of life in long-term survi-vors of acute pulmonary embolism. Chest 2010;138:1432-40.76. Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, et al. Risk factors for chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension. Eur Re-spir J 2009;33:325-31.77. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, et al. Prognostic and aetiological factors in chronic thromboembolic pulmonary hy-pertension. Eur Respir J 2009;33:332-8. 78. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al.; Thromboembolic Pulmonary Hyper-tension Study Group. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350:2257-64.79. Zhan C, Miller MR. Excess length of stay, charges, and mortality attributable to medical injuries during hospitalization. JAMA 2003; 90:1868-74.80. Cohen AT, Dobromirski M, Gurwith MM. Managing pulmonary embolism

from presentation to extended treatment. Thromb Res 2014;133:139-48.81. Gómez-Outes A, Suárez-Gea ML, Lecumberri R, Terleira-Fernández AI, Var-gas-Castrillón E. Direct oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembo-lism, with a focus on patients with pulmo-nary embolism: an evidence-based review. Vasc Health Risk Manag 2014;10:627-39.82. Sharifi M, Bay C, Skrochi L, Ra-himi F, Mehdipour M; MOPETT Investi-gators. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis. Am J Cardiol 2013;111:273-7.83. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pul-monary embolism and deep vein thrombo-sis. Lancet 2012;379:1835-46.84. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al.; CLOT Investigators. Low-molecular-weight heparin vs. a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53. 85. Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of anticoag-ulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous throm-boembolism. N Engl J Med 1999;340:901-7.86. Grifoni S, Vanni S, Magazzini S, et al. Association of persistent right ventric-ular dysfunction at hospital discharge after acute pulmonary embolism with recurrent thromboembolic events. Arch Intern Med 2006;166:2151-6.87. Bauersachs R. Managing venous thromboembolism with novel oral anti-coagulants in the elderly and other high-risk patients groups. Eur J Intern Med 2014;25:600-6.88. Prandoni P. Treatment of patients with acute deep venous thrombosis and/or pulmonary embolism: efficacy and safety of non-VKA oral anticoagulants in selected populations. Thromb Res 2014;134:227-33.89. Morril AM, Ge D, Willet KC. Dosing of target-specific oral anticoagulants in special populations. Ann Pharmacother 2015;49:1031-45.90. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obe-sity as a risk factor in venous thromboem-bolism. Am J Med 2005;118:978-80.91. Monreal M, Falga C, Valdés M, et al.; RIETE Investigators. Fatal pulmonary embolism and fatal bleeding in cancer patients with venous thromboembolism: findings from the RIETE registry. J Thromb Haemost 2006;4:1950-6.92. Franchini M, Bonfanti C, Lippi G. Cancer-associated thrombosis: investigat-ing the role of new oral anticoagulants. Throm Res 2015;135:777-81.93. Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, Becattini C. Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer. A sys-tematic review and meta-analysis. Chest 2015;147:475-83.

94. Posch F, Konigsbrugge O, Zielinski C, Pabinger I. Treatment of venous thrombo-embolism in patients with cancer: a net-work meta-analysis comparing efficacy and safety of anticoagulants. Thromb Res 2015;136:582-9.95. Van der Hulle T, den Exter Pl, Kooiman J, van der Hoeven JJ, Huisman MV, KloK FA. Meta-analysis of the effica-cy and safety of new oral anticoagulants in patients with cancer-associated acute venous thromboembolism. J Thromb Hae-most 2014;12:1116-20.96. Uresandi F, Blanquer J, Conget F, et al. Guidelines for the diagnosis, treatment, and follow up of pulmonary embolism. Arch Bronconeumol 2004;40:580-94.97. den Exter PL, van der Hulle T, Lankeit M, Huisman MV, Klok FA. Long-term clin-ical course of acute pulmonary embolism. Blood Rev 2013;27:185-92.98. Uresandi F, Monreal M, Garcia Braga-do F, et al. National Consensus on the di-agnosis, risk stratification and treatment of patients with pulmonary embolism. Spanish Society of Pneumology and Tho-racic Surgery (SEPAR). Society Espanola Internal Medicine (SEMI). Spanish Society of Thrombosis and Haemostasis (SETH). Spanish Society of Cardiology (ESC). Spanish Society of Medicine Accident and Emergency (SEMES). Spanish Society of Angiology and Surgery Vascular (SEACV). Arch Bronconeumol 2013;49:534-47.99. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ 2008;179:417-26.100.Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation 2010;121:1630-6.101.Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, et al. Predicting disease recurrence in pa-tients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed predic-tion score (DASH). J Thromb Haemost 2012;10:1019-25.102.Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2010;152:578-89.103.Ost D, Tepper J, Mihara H, et al. Du-ration of anticoagulation following venous thromboembolism: a meta-analysis. JAMA 2005;294:706-15.104.Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guide-lines. Chest 2012;141(2 Suppl):e44S-88S.



105.Bauer KA. Pros and cons of new oral anticoagulants. Hematology Am Soc He-matol Educ Program 2013;2013:464-70. 106.Schulman S. Advantages and limita-tions of the new anticoagulants. J Intern Med 2014;275:1-11.107.Prandoni P. The treatment of venous thromboembolism with novel oral antico-agulants: warnings and limitations. Blood Transfus 2015;13:178-80.108.Weitz JI, Bauersachs R, Beyer-West-endorf J, et al.; EINSTEIN CHOICE Investi-gators. Two doses of rivaroxaban versus aspirin for prevention of recurrent venous thromboembolism. Rationale for and design of the EINSTEIN CHOICE study. Thromb Haemost 2015;114:645-50.109.Westendorf JB, Forster K, Pannach S, et al. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood 2014;124:955-62.110.van Es N, Di Nisio M, Bleker SM, et al. Edoxaban for treatment of venous throm-boembolism in patients with cancer. Ratio-nale and design of the Hokusai VTE-cancer study. Thromb Haemost 2015;114:1268-76.111.Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apix-aban, an oral, direct and highly selective factor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic and antihemostatic studies. J Thromb Hae-most 2008;6:820-9.112.Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm As-sociation Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15:625-51.113.van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate - a novel, re-versible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116-27.114.Cushman M, Lim W, Zakai NA. 2011 Clinical practice guide on anticoagulant dosing and management of anticoagu-lant-associated bleeding complications in adults. Washington, DC: American Society of Hematology, 2011.115.Adcock DM, Gosselin R. Direct oral anticoagulants (DOACs) in the laboratory: 2015 review. Thromb Res 2015;136:7-12.116.Baglin T, Hillarp A, Tripodi A, Elalamy I, Buller H, Ageno W. Measuring oral di-rect inhibitors (ODIs) of thrombin and factor Xa: a recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagula-tion of the Scientific and Standardization

Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013;11:756-60.117.Pengo V, Crippa L, Falanga A, et al.; Italian Federation of Thrombosis Centers. Questions and answers on the use of dab-igatran and perspectives on the use of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. A consensus docu-ment of the Italian Federation of Throm-bosis Centers (FCSA). Thromb Haemost 2011;106:868-76.118.DeRemer CE, Gujral JS, Thornton JW, Sorrentino RA. Dabigatran falsely elevates point of care international normalized ra-tio results. Am J Med 2011;124:e5-6.119.Hillarp A, Gustafsson KM, Faxalv L, et al. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor apixaban on routine coagulation assays and anti-FXa assays. J Thromb Hae-most 2014;12:1545-53.120.Francart SJ, Hawes EM, Deal AM, et al. Performance of coagulation tests in pa-tients on therapeutic doses of rivaroxaban. A cross-sectional pharmacodynamic study based on peak and trough plasma levels. Thromb Haemost 2014;111:1133-40.121.Morishima Y, Kamisato C. Laborato-ry measurements of the oral direct factor Xa inhibitor edoxaban. Am J Clin Pathol 2015;743:241-7.122.Barrett YC, Wang Z, Frost C, Shenk-er A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010;104:1263-71.123.Gosselin RC, Francart SJ, Hawes EM, Moll SM, Dager WE, Adcock DM. Heparin-calibrated chromogenic anti-Xa activity measurements in patients receiv-ing rivaroxaban: can this test be used to quantify drug level? Ann Phamacother 2015;49:777-83.124.Hankey GJ, Norrving B, Hacke W, Steiner T. Management of acute stroke pa-tients taking novel oral anticoagulants. Int J Stroke 2014;9:627-32.125.Gosselin RC, Francart SJ, Hawes EM, Adcock Funk DM. Comparison of anti-Xa and DRVVT assays in quantifying drug levels in patients on therapeutic dis-es of rivaroxaban. Arch Pathol Lab Med 2014;138:1680-4.126.Mani H. Interpretation of coagula-tion test results under direct oral anticoag-ulants. Int J Lab Hematol 2014;36:261-8.127.Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE, et al. Use of PER977 to reverse the antico-agulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014;371:2141-2.

128.Crowther M LG, Conley P, Hollen-bach S, et al. Sustained reversal of apix-aban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial [abstract]. Eur Heart J 2014;35(Suppl 1):P738.129.Beam DM, Kahler ZP, Kline JA. Imme-diate discharge and home treatment with rivaroxaban of low-risk venous thrombo-embolism diagnosed in two US emergency departments: a one-year preplanned anal-ysis. Acad Emerg Med 2015;22:788-95. 130.Vedovati MC, Becattini C, Germi-ni F, Agnelli G. Efficacy and safety of di-rect oral anticoagulants after pulmonary embolism: a meta-analysis. Int J Cardiol 2014;177:601-3. 131.van Es N, Coppens M, Schulman S, Middeldorp S, Buller HR. Direct oral anti-coagulants compared with vitamin K an-tagonists for acute venous thromboembo-lism: evidence from phase 3 trials. Blood 2014;124:1968-75. 132.Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strate-gies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost 2011;9:1705-12.133.Baker RI, Coughlin PB, Gallus AS, Harper PL, Salem HH, Wood EM; Warfarin Reversal Consensus Group. Warfarin rever-sal: consensus guidelines, on behalf of the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust 2004;181:492-7.134.Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijp-kens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, cross-over study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573-9.135.Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Idarucizumab, a specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sus-tained reversal of dabigatran induced anti-coagulation in elderly and renally impaired subjects. Blood 2014;124:344.136.Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idaru-cizumab for the reversal of the anticoagu-lant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-con-trolled, doubleblind phase 1 trial. Lancet 2015;386:680-90.137.Crowther MA, Kitt M, Lorenz T, et al. A phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of PRT064445, a novel, universal antidote for direct and indirect factor Xa inhibitors. J Thromb Hae-most 2013;11(Suppl 2):AS 20.1.

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