Elisabetta RossinResponsabile Alta Specializzazione–Unità farmaci Antiblastici

Farmacista- FarmacologaASST della Valle Olona – P.O. Busto Arsizio

elisabetta.rossin@asst-valleolona.it 0331/699754-346

PHARMACON

«Aspetti farmacologici e farmaceutici nell’allestimento degli Anticorpi Monoclonali in Oncoematologia»

FIRENZE, 20-21 ottobre 2017

• Terapie con stabilità limitata dal punto di vista chimico-fisico

• Combinazioni di farmaci anche a basso indice terapeutico

• Farmaci potenzialmente cancerogeni

• Farmaci che richiedono un controllo dell’appropriatezza, governo della scelta e degli ambiti di utilizzo e controllo della spesa dato l’elevato costo.

• Farmaci potenzialmente innovativi ad alto rischio con profilo di efficacia e tossicità non ben definito*

ONCOEMATOLOGIA: area ad elevato rischio poiché coinvolge…

Una valutazione sistematica delle indicazioni per i farmacioncologici approvati dall’EMA nel periodo 2009-2013 dimostra,secondo uno studio pubblicato sul British Medical Journal, chela stragrande maggioranza dei farmaci sono arrivati sulmercato senza solide prove di benefici sulla sopravvivenzaglobale e sulla qualità di vita. E anche dopo un follow upmedio di 5,4 anni nel periodo post-marketing continuavano anon emergere significative evidenze che questi farmacipotessero estendere la durata della vita o migliorarne laqualità nella maggior parte delle indicazioni

*Cancro. La maggior parte deinuovi farmaci immessi sulmercato non porterebbe ibenefici sperati. Uno studiosul Bmj apre la polemica(12/10/17)

UN PO’ DI

RIPASSO…

COSA SAPPIAMO ?

TARGET THERAPY-Immunoncologia

-Vaccini (???)

CHEMIOTERAPIA CLASSICAColpisce indistintamente cellule sane e

cellule malate

PASSATO PRESENTE E FUTURO

Evoluzione della terapia antitumorale

NATURA CHIMICA DELLA MOLECOLA:TECNICA DI ALLESTIMENTO DEI CHEMIOTERAPICI CITOTOSSICI

SICUREZZA E PRECAUZIONI , ANCHE NEL TRASPORTO

( modalità di conservazione, temperature controllate, compatibilità con diluenti e dispositivi medici, fotoprotezione, contenuto alcolico, concentrazione finale

della soluzione, rischio di precipitazione…)

Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mgdi paclitaxel legato all’albuminaformulato in nanoparticelle La soluzione deve essere orientata verso la parete interna delflaconcino. La soluzione non deve essere iniettata direttamente sulla polvere in quanto cosìfacendo si formerebbe della schiuma.

Una volta terminata l’aggiunta di soluzione, lasciar riposare per almeno 5 minuti affinché lapolvere sia completamente permeata. Quindi, girare e/o capovolgere delicatamente elentamente il flaconcino La sospensione ricostituita deveavere un aspetto lattiginoso edomogeneo senza precipitato visibile. L’impiego di dispositivi medici contenenti oliolubrificante al silicone (siringhe e sacche IV) per ricostituire e somministrare Abraxanepossono provocare laformazione di filamenti proteinacei.

NON miscelare con farmaci o soluzioni alcalini, in particolare 5-fluorouracile,preparazioni a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente esali di trometamolo di altri farmaci.

MAI CON SOLUZIONE FISIOLOGICA PER NON DEGRADARE LAMOLECOLA!

Punto 1: Predisposizione

Punto 2: Ricostituire Myocet doxorubicina HCl

Punto 3: Scaldare a bagnomaria o in blocco termico a secco

Paragrafo 4: Aggiustare il pH dei liposomi

Punto 5: Aggiungere alla doxorubicina i liposomi a pH regolato

REAZIONI AVVERSE CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI

Potenziali effetti collaterali:

- Stanchezza (fatigue)- Ridotta funzionalità del midollo osseo- Effetti sull’apparato gastro-intestinale- La caduta dei capelli- Modificazioni della cute- Modificazioni a carico delle unghie- Effetti sui nervi di mani e piedi- Effetti sul sistema nervoso- Modificazione della funzione renale- Modificazioni dell’udito- Alterazioni della funzione cardiaca- Insorgenza di tumori secondari

NATURA PROTEICADELLA MOLECOLA:TECNICA DI ALLESTIMENTO DEGLI ANTICORPI MONOCLONALI

SICUREZZA E PRECAUZIONI , ANCHE NEL TRASPORTO( modalità di conservazione, temperature controllate, compatibilità con diluenti e dispositivi medici, fotoprotezione, contenuto alcolico, concentrazione finale

della soluzione, rischio di precipitazione…)

Un'attenzione particolare va attribuita ai farmaci antineoplastici di origine biologica, per i quali devono esseregarantiti il mantenimento di temperature particolari (cold chain) e il trasporto con bassa vibrazione, ottenibilicon sistemi certificati di imballaggio e di consegna idonea.

(Raccomandazione n. 14, ottobre 2012)

Il termine monoclonale significa che tutti gli anticorpi prodotti da una singola plasmacellula sono specifici per un soloantigene.

Gli anticorpi monoclonali sono farmaci che distruggono alcuni tipi di cellule tumorali, senza danneggiare in misurarilevante le cellule normali.

La loro funzione è quella di riconoscere certi tipi di proteine che si trovano sulla superficie di alcune celluletumorali;

Monoclonal Antibodies - MABs

• “Costruiti” con tecniche dibiologia molecolare.

• Molecole chimeriche o umanizzate costituite da una regione di origine umana (Fc) e da regionevariabile di origine murina.

Gli effetti avversi degli anticorpi monoclonali sono rappresentati specialmente dareazioni allergiche o immunogeniche.Tale tipo di tossicità aumenta proporzionalmente in base alla quota di proteine di origine murina presenti nella molecola.

Pertanto il potere allergizzante degli anticorpi monoclonali può essere cosi categorizzato:

• Anticorpi murini (suffisso “omab”): alto potenziale di sensibilizzazione;• Anticorpi chimerici (suffisso “ximab”): medio potenzialedi sensibilizzazione;• Anticorpi umanizzati (suffisso “zumab”): basso potenziale di sensibilizzazione;• Anticorpi umani (suffisso “umab”): nessun potenziale di sensibilizzazione.

Le reazioni causate dall’interazione dei MABs con il sistema immunitario dei soggetti esposti possono includere:

• Formazione di anticorpi neutralizzanti (allergia o anafilassi)• Cross-reattività con proteine endogene fondamentali perl’organismo• Aumento dell’attività del sistema immunitario (sindromiinfiammatorie sistemiche, “cytokine storm”)

REAZIONI AVVERSE ANTICORPI MONOCLONALI

Durante l’allestimento, devono essere considerati FATTORI quali:

- la complessità della preparazione (intesa anche come numero di manovre da effettuare per l’allestimento)- il numero di flaconi utilizzati- le conoscenze / addestramento del personale (filtri per la somministrazione, dose di carico, dose test…)

.

Herceptin deve esseremaneggiato con attenzionedurante il procedimento diricostituzione. L'eccessivaformazione di schiumaprovocata durante la ricostituzione ol'agitazione della soluzione ricostituita possono determinare problemi in termini diquantità di Herceptin che può essere prelevata dal flaconcino.

La soluzione ricostituita non deve essere congelata.

Istruzioni per la ricostituzione:

1) Utilizzando una siringa sterile,iniettare lentamente7,2 mL di acqua per preparazioniiniettabili nel flaconcino contenente Herceptin liofilizzato, dirigendo ilgetto verso lasostanza liofilizzata.

2) Fare roteare lentamenteil flaconcino in modo da facilitare la ricostituzione.NONAGITARE!

La lieve formazione di schiuma durante la ricostituzione non è insolita. Lasciareriposare il flaconcino in posizione verticale per circa 5 minuti. Una volta ricostituito,Herceptin assume l'aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallochiaro,contotale assenza di particelle visibili.

CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI : CLASSIFICAZIONE IN CASO DI STRAVASO

�VESCICANTE

�IRRITANTE

�NON VESCICANTE NON IRRITANTE

BEVACIZUMAB

RITUXIMAB

TRASTUZUMAB

NON SI SEGNALANOPOSSIBILI COMPLICANZE A SEGUITO DI STRAVASO

CETUXIMAB : NON SI SEGNALANO POSSIBILI COMPLICANZE A SEGUITO DISTRAVASO; APPLICAZIONI DI IMPACCHI FREDDI HANNO DATO ESITI POSITIVI;RARI CASI HANNO INVECE UTILIZZATO IMPACCHI CALDI

ANTICORPI MONOCLONALI : CLASSIFICAZIONE IN CASO DI STRAVASO

DARATURUMAB• Nella scheda di sicurezza di daratumumab :" la bioterapia relativa alle grandi proteine nelle forme

asciutta e ricostituita (soluzione in buffer) non dovrebbe suscitare irritazione/corrosione della pelle, sensibilizzazione della pelle o causare danni o irritare gli occhi".

• Pertanto non ci si aspettano irritazioni o lesioni della pelle in seguito ad esposizione.

• In generale, non ci si aspetta che gli anticorpi ("proteine terapeutiche") in forma ricostituita provochino irritazione, lesioni o sensibilizzazione della pelle o causino danni/irritazione agli occhi

• Inoltre, è già stato impiegato il farmaco per via sottocutanea in diversi studi clinici dimostrando pertanto la sua non tossicità cutanea

• episodi di stravaso cutaneo del farmaco: effettuare la segnalazione di evento avverso (stravaso di daratumumab) secondo le procedure interne e successivamente comunicare l'esito di tale evento (sia se ha comportato una qualunque reazione tossicità cutanea sia nessun tipo di reazione avversa) così da

poter raccogliere dati a supporto.

L'EFFETTO CANCEROGENO DEI CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI NON È PROVOCATO DAMECCANISMI DI IMMUNOSOPPRESSIONE

MA DIPENDE DA UN 'AZIONE DIRETTA SUL MATERIALE GENETI CO CELLULARE.

L’assorbimento dei chemioterapici antiblastici può avvenire :

• per inalazione (polveri, vapori, aerosol) • attraverso la cute e le mucose quando si verifichi un contatto prolungato direttamente con i farmaci o con

superfici ed indumenti di lavoro contaminati.

Vie di contaminazione inusuali sono: contatto mucoso e delle congiuntive oculari e orofaringee (spruzzi in fase di preparazione e somministrazione), via digestiva (ingestione di cibi o bevande contaminate)

DETERMINANO:1.potere irritante a carico della cute e delle mucose (edema)2.effetti tossici locali (flebiti, allergie, necrosi dei tessuti)

3.effetti tossici sistemici (come ad esempio allergie, shock e tossicità su organi).

CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI: RISCHIO OCCUPAZIONALE

L’assorbimento di anticorpi monoclonaliper via orale o attraverso la cuteè ostacolato dalla loro stessa naturaproteica: nel primo caso per la denaturazione enzimatica a cui sono sottoposti nel tratto gastro-intestinale e nelsecondo per l’elevato peso molecolare che ne impedisce il passaggio transcutaneo.

La deposizione polmonaredelle particelle inalate (aerosol) dipende dalla loro dimensione, particolare che inmerito all’esposizione occupazionale ad anticorpi monoclonalinon è stato sperimentalmente definito.

La biodisponibilità dopo inalazione di sostanze con alto peso molecolare (>100 kDa) come gli anticorpimonoclonali è comunque almassimo del 5%.

L’esposizione per via endovenosa o sottocutaneaa cui segue una biodisponibilità significativa del prodotto puòavvenire solo nel caso di iniezioni accidentali durante la sua manipolazione .

ANTICORPI MONOCLONALI: RISCHIO OCCUPAZIONALE

…E DEGLI ANTICORPI

MONOCLONALICOSA VOGLIAMO SAPERE ANCORA

• Dove allestire gli anticorpi monoclonali? In cappe dedicate e separate dagli altri farmacichemioterapici? CROSS- CONTAMINATION?

• Devono essere utilizzati DPI E SISTEMI A CIRCUITO CHIUSO PERL’ALLESTIMENTO E LA SOMMINISTRAZIONE? TOSSICITA’?

• Il personale che manipola deve redigere un registro esposti? RISCHIOOCCUPAZIONALE?

• Come devono essere trasportati?

• Tracciabilita’: RISCHIO DI ERRORE?

Necessità di indagare ulteriormente sulla formazione del personale, sui comportamenti in fase di allestimento, sugli ambienti e la protezionistica...

VALUTARE LA DOCUMENTAZIONE ESISTENTE

Per quanto riguarda i rischi dovuti alla manipolazione dei chemioterapici antiblastici, lalegislazione vigente italiana prevede che essa avvenga secondo le procedure documentatedalle “Linee guida per la sicurezza dei lavoratori esposti a chemioterapiciantiblastici inambiente sanitario” (Gazzetta ufficiale n. 236 del 7 ottobre 1999 e successiviaggiornamenti).

Il Farmacista dell’UFA (Unità Farmaci Antiblastici) è responsabile dell’adesione alleprocedure d’allestimento e collabora con i referenti per la valutazionee gestione del rischio nellaindividuazione delle modalità operative a tutela della sicurezza degli operatori.

NORMATIVA DI RIFERIMENTO CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTIC I

Gruppo 1: cancerogeni per l'uomo

- CICLOFOSFAMIDE- CLORAMBUCIL- 1(2-CLOROETIL)-3(4-METILCICLOESIL)-1-NITROSOUREA (METIL-CCNU)- MELPHALAN- N,N-BIS-(2-CLOROETIL)-2-NAFTILAMINA (CLORNAFAZINA)- TRIS(1-AZIRIDINIL)FOSFINOSOLFURO (TIOTEPA)

Gruppo 2: sospetti cancerogeni: 2A: probabilmente cancerogeni

- ADRIAMICINA- ARACITIDINA- BIS(CLOROETIL)NITROSOUREA (BCNU)- CISPLATINO- 1-(2-CLOROETIL)-3-CICLOESIL-1-NITROSOUREA(CCNU)- MOSTARDA AZOTATA- PROCARBAZINA

2B : possibilmente cancerogeni

- BLEOMICINA- DACARBAZINA- DAUNOMICINA- MITOMICINA C

Secondo la IARC (InternationalAgency for Research on Cancer,l'Organismo dell'OrganizzazioneMondiale della Sanità deputato allavalutazione del rischio cancerogeno dasostanze chimiche per l'organismoumano) vi è la possibilità da parte didiversi farmaci antitumorali diprovocare l'insorgenza di tumori neipazienti trattati per patologie nontumorali (ad es: induzione diimmunosoppressione per itrapianti).Inoltre nuovi tumori, nonfacenti parte della storia naturale dellapatologia primitiva, sono stati segnalatiin pazienti affetti da tumori soliditrattati con antiblastici

A cura del Gruppo di Lavoro di approfondimento, sotto il coordinamento della Regione Emilia-Romagna (marzo 2014)

IN ITALIA…

ASPETTI SALIENTI….

La letteratura scientifica (studi preclinici e clinici, revisioni sistematiche, metanalisi, Linee Guida), il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e le Schede di Sicurezza (SDS) relativi ai principali MABs impiegati in

ambito onco-ematologico

non contengono dati sulla tossicità correlata all'esposizione cronica a basse dosi in ambiente sanitario (anche visto il relativamente recente utilizzo).

INFATTI…...

• Non sono disponibili dati ufficiali dai produttori su possibilirischi per personale esposto alla manipolazione dei MABinquanto non sono richiesti per motivi legati alla licenzabrevettuale .

• L’interazione dei MAB con target cellulari e la possibileconseguenza a cascata di interazioni a livello nucleare sonoancora parzialmente sconosciute.

Gli anticorpi monoclonali (MABs) sono principi attivi farmaceutici formati dasequenze di aminoacidiaventi gruppi

funzionali specifici e pertantosono sostanze chimiche ad uso umanoper le quali non si applicaesplicitamente la normativa di prodotto in materia di classificazione,etichettatura ed imballaggio delle sostanze e dellemiscelepericolose.

Inoltre non ha nessun significato giuridico fare riferimento alle Schede di Dati di Sicurezza (SDS)che in questocaso sono un sistema specifico di informazione assolutamente volontario, non obbligatorio e non previsto dalRegolamento (CE) n. 726/2004, dalla direttiva 2001/83/CE del 6/11/2001 epertanto non perseguibile nelleinaccuratezze e carenze di informazioni obbligatorie prescritte dal Regolamento (UE) n. 453/2010 del 20/05/2010.

Da un’approfondita caratterizzazione del rischionon si può escluderein alcun modo che i MABs citatinonsiano agenti chimici pericolosi ai sensi dell'art. 222 D.Lgs. 81/08e pertanto l'applicazione legale dellanormativa in materia di sostanze pericolose imporrebbe, se ovviamente questa fosse applicabilepuntualmente, che questi nell’ambito della normativa sulla tutela dellasalute e della sicurezza dei lavoratoripossano essere considerati agenti chimici pericolosied in alcuni casi anche agenti cancerogeni e/o mutageni inrelazione alla potenziale esposizione dei lavoratori addetti e alla particolare fattispecie dell’eventoespositivo legato alla puntura incidentale.

VALUTAZIONE DEL RISCHIO

Pertanto è giuridicamente corretto che ildatore di lavoronel percorso che lo conduce alla valutazione del rischioda agenti chimici pericolosi, cancerogeni e mutageni,consideri una classificazione di pericolosità deglianticorpi monoclonali in compliance con il Regolamento CLP (1° giugno 2015)* , in quanto questorappresenta il riferimento giuridico che detta anche nei luoghi di vita e di lavoro i criteri per la classificazionedelle sostanze pericolose in tutta l' Unione Europea.

*A partire dal 1 Giugno 2015 il Regolamento (CE) 1272/2008 relativo alla classificazione, all'etichettatura e all'imballaggio (CLP) sarà la sola normativa vigente per laclassificazione e l'etichettatura delle sostanze chimiche e delle miscele

PRINCIPIO ALARA: AS LOW AS REASONABLY ACHIEVABLE

Per le considerazioni sopra riportate, si afferma che per la manipolazione degli anticorpi monoclonali, purnell'incertezza classificatoria dettata dall'assenza di evidenze riscontrate in relazione alla mutagenesi e allacancerogenesi, sulla base del principio generale di precauzione, dettato dai Regolamenti Europei delle sostanzechimiche, la tutela dei lavoratori deve essere applicata i più elevati livelli tecnicamente e concretamente possibili,indipendentemente dall'applicazione corretta di modelli nazionali ed europei di valutazione del rischio chimico.

Il principio di precauzione impone che nell’impiego dei MABs si debbano adottare le misure specifiche di prevenzionee protezionein completa conformità agli artt.225, 226, 229, 230 del Titolo IX Capo I D.Lgs.81/08,dato che siritiene che,pur in assenza di informazioni connesse alle proprietà cancerogene/mutagene, il rischio chimicodei lavoratori sia da considerare sempre al di sopra del rischio irrilevante per la salute.

«Standard SIFO» (2012-2016)A cura dell’Area Oncologica Nazionale della SIFO

PUNTI DI INTERESSE:-Cosa si intende per personale esposto?:

il solo personale che manipola ( e non quello di supporto)

- Quali preparazioni devono essere allestite in area di classe A ( BSC o Isolatore) e che richiedono UN REGISTRO ESPOSTI?:

… preparazioni biologiche destinate all’uso oncologico- Mabs (+ i coniugati che sono da considerare citotossici)

- Chi è responsabile di identificare e minimizzare i rischi correlati a cross-contamination?

Il farmacista-Come devono essere trasportati?......

IN ITALIA…

Mezzi e Attrezzature per il Trasporto Il Servizio di Trasporto che può essere interno o esterno all’Azienda; per ogni punto di consegna dovranno essere definite con tale Servizio:

• le mappe delle distanze con i relativi tempi di transito, � fasce orarie di trasporto per viaggi ordinari per le UU.OO destinatarie,

• modalità di attivazione di viaggi straordinari o urgenti,• tipologia e requisiti mezzi e attrezzature per il trasporto

In particolare il Servizio di Trasporto deve garantire la disponibilità e l’utilizzo di furgoni coibentati e refrigerati con possibilità di trasporto simultaneo di prodotti da mantenere a diverse temperature e con possibilità di tracciare la temperatura in continuo durante tutto il percorso con evidenza documentale (stampa report), o in alternativa usare contenitori in grado di garantire le corrette condizioni di conservazione per tutta la durata del tragitto previsto;Contenitori per il trasporto di terapie: Sono contenitori di grandi dimensioni realizzati in polipropilene. La natura isotermica del materiale li rende adatti al trasporto di terapie per brevi distanze, favorendo il mantenimento della temperatura interna attraverso l’utilizzo di piastre eutettiche. Si utilizzano principalmente per il trasporto delle terapie antiblastiche verso le sedi decentrate rispetto alla struttura in cui è presente l’UFA

Contenitori per il trasporto interno delle terapie e dei farmaci: Sono contenitori in plastica che rispettano le normative sul trasporto dei campioni biologici e citotossici. Sono sigillabili e autoclavabili in caso di incidente e rottura del prodotto all’interno. Si utilizzano per il trasporto di farmaci o piccole terapie destinate alle UU.OO interne alla struttura in cui è presente l’UFA Non essendo coibentati, in caso di invio del contenitore all’esterno è necessario inserirlo all’interno di un contenitore per trasporto esterno.

Contenitori per il trasporto esterno dei farmaci Sono contenitori prodotti con tecnopolimeri dotati di pareti coibentanti e piastre eutettiche per mantenere la temperatura interna. Sono sigillabili e possono ospitare all’interno dei farmaci sfusi oppure un contenitore per il trasporto interno. Si utilizzano in caso di invio all’esterno dell’Istituto di farmaci singoli o piccole terapie antiblastiche che devono essere conservate a temperature non superiori a 25 °C. I contenitori sono di due tipi: con apertura frontale e portadocumenti nella zona superiore oppure con apertura sul lato superiore e doppia coibentazione interna. Quest’ultimo se dotato di piastre eutettiche può essere utilizzato anche per il trasporto di farmaci a bassa temperatura per brevi tragitti (max 30 minuti).

Contenitore per il trasporto di farmaci a temperatura controllata (2-8 °C) Questo contenitore è espressamente costruito per il trasporto dei farmaci a bassa temperatura. Realizzato in materiale coibentante, ha pareti molto spesse che ne garantiscono l’isotermia. Possiede alloggiamenti per inserire le piastre eutettiche e consente il trasporto di farmaci per lunghi tragitti garantendo il mantenimento della temperatura anche per diverse ore. Questo contenitore non deve essere usato per spedizioni tramite corriere (per le quali si usano imballi per spedizioni appositi contenenti ghiaccio secco) ma in caso debbano essere trasferiti dei farmaci presso un’altra struttura, attraverso il servizio trasporti dell’Istituto, garantendo così il ritorno del contenitore intatto.

“I test di carcinogenicità standard sono generalmente inappropriati per i prodotti farmaceutici diderivazione biotecnologica” .Non è inoltre rilevabile alcuno studio di tossicità a lungo termine enessuna classificazione da parte di organismiinternazionali (IARC) “.

• alcuni dei criteri che identificano i farmaci pericolosi, non sono adeguati per molecole proteinogeniche sucui non sono applicabili i convenzionali test di tossicità;

• gli studi di tossicologia condotti sull’uomo sono ancora pochi (i risultati delle ricerche precliniche spessonon sono trasferibili);

• gli effetti tossici degli anticorpi monoclonali sono stati definiti inmaggior parte dopo somministrazioneparenterale di dosi terapeutiche e potrebbero non essere paragonabili a quelli derivanti da esposizioneprofessionale, potenzialmente cronica, e a bassi dosaggi;

• un potenziale effetto sinergico o additivo dovrebbe essere considerato nel caso della manipolazione di piùanticorpi monoclonali nello stesso ambiente di lavoro.

...E NEL RESTO DEL MONDO?...GENOTOSSICITA’ –TERATOGENICITA’

Ad oggi test di teratogenicità o tossicità sullo sviluppo sono stati condotti a lungo termine solo su animali e perle molecole: bevacizumab, rituximab e trastuzumab.

In particolare non è stata rilevata alcuna informazione in merito all’utilizzo di tali prodotti in gravidanza, adeccezione di alcuni casi di oligoidramnios (condizione della gravidanza caratterizzata dalla presenza di una riduzionequantitativa del liquido amniotico) registrati in fase post-marketing in donne gravide trattate con Trastuzumab.

La potenzialeTERATOGENICITÀ degli anticorpi monoclonali potrebbe derivare dalla loro stessa natura e dal loromeccanismo d’azione.Le molecole appartenenti alla sottoclasse anticorpale IgG2 sono in gradodi attraversare laplacenta esponendo il feto ad alte concentrazioni di farmaco.

Gli anticorpi bevacizumab, cetuximab e trastuzumab interferiscono conle vie di trasduzione del segnale mediatedal Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), dal recettore per l’Epidermal Growth Factor (EGFR), e dalHuman Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2), rispettivamente, coinvolti nello sviluppo fetale(organogenesi, proliferazione e sviluppo cellulare).

A seguito della somministrazione endovenosa di rituximab è stata documentata, in studi pre-clinici e clinici, unariduzione dose-dipendente dei linfociti B fetali.

� Gruppo 1: anticorpi monoclonali che comportano un alto o moderato rischio per la salute.→ devono essere manipolati in Laboratori dedicatie adeguatamente attrezzati con strutture e dispositivi medici cheproteggano l’operatore da eventuale esposizione

→ Bevacizumab, Cetuximab, Rituximab e Trastuzumab, farmaci chehanno mostrato teratogenicità o tossicità fetale in studi condotti suanimali o uomini.

� Gruppo 2: anticorpi monoclonali che comportano un basso rischioper la salute. Attualmente, nessuno degli anticorpi monoclonali che trova indicazione nella terapia antitumorale appartiene a questa categoria.

Classificazione degli Anticorpi Monoclonali ,di Halsen e di Langfordin base al Rischio Occupazionale

1-Rischio di esposizione del personale addetto alla manipolazione dovuto alla natura o almeccanismo di azione dell’anticorpo monoclonale

2- Rischio per il paziente che riceve la terapia dovuto all’errore nella preparazione o nella suacontaminazione

Quando entrambi questi fattori sono stati valutati ed un punteggio con una valutazione complessivadel rischio combinato è stato assegnato, da tale analisi devono emergere dellemisure attuative.

Classificazione degli Anticorpi Monoclonali , NON SOLO in base al Rischio Occupazionale

I fattori che dovrebbero essere considerati in questa fase dovrebbero includere:

Rischio di esposizione interna • Assorbimento cutaneo • Assorbimento di inalazione • assorbimento mucosa • Assorbimento orale

Tossicità • citotossicità • Cancerogenicità • Genotossicità o mutagenicità• Teratogenicità o altre tossicità dello sviluppo • Tossicità organica a basse dosi• Immunogenicità

Sulla base della valutazione degli esperti dei fattori di cui sotto, ogni MaB dovrebbe essere assegnato ad una classificazione bassa, media o alta di rischio chimico

PROFILO DI VALUTAZIONE DEL RISCHIO DEI MABS

Alto rischio: se le valutazioni dei rischi dimanipolazione e di preparazione sono elevate o la solavalutazione del rischio di manipolazione è alta.Per questi prodotti è possibile solo la preparazione inun'unità farmacologica asettica.

Rischio medio: se la valutazione del rischio dimanipolazione è media o il livello di valutazione deirischi di preparazione è alta. Devono essere messi apunto adeguati controlli di riduzione del rischio comeevidenziato più avanti .

Basso rischio: se le valutazioni dei rischi dimanipolazione e di preparazione sono basse. Ilprodotto può essere preparato in aree cliniche senzaulteriori controlli, a parte la tecnica asettica standard.

• I mAbs possono essere manipolati in impianti asettici esistenti, purchénettamente separati da altri prodotti (WELLVENTILATED PREPARATION AREA)

• La precauzione aggiuntiva è didecontaminare il contenitore finaleper rimuovere eventuali residui esterni e per ridurreal minimo i rischi di qualsiasi esposizione non necessaria

• Idealmente questi prodotti devono essere allestiti in “a time separation” ma si accetta una deviazione da ciò dovuta aicarichi di lavoro.

• La separazione e la pulizia delle superfici deve essere eseguita tra i farmaci di natura citotossica.

• Versamento accidentale: indossare indumenti protettivi appropriati, ad esempio guanti, maschera, grembiule. Lavare ediluire il sito di eventuali fuoriuscite accuratamente con acqua e detersivo, raccogliere con materiali assorbenti esmaltire i rifiuti come un rischio biologico. Anche all'interno di Farmacia, per ADC saranno necessarie misure dicontrollo del rischio supplementare. Ad esempio quando si tratta di versamenti, è necessario evitare l'uso di agenti chepossono denaturare il coniugato poiché i pericoli connessi con la sostanza nonlegata al farmaco saranno molto piùgrandi del coniugato.

• Utilizzo di DPI• SISTEMI CHIUSI PER LA PREPARAZIONE: forniscono un ulteriore livello di sicurezza per l’operatore e riducono

potenzialmente il rischio di contaminazione microbica.

Strategie di riduzione del rischio per i mAb a medio rischio

Position Statement:Safe handling of monoclonal antibodies in healthcare settings( CANCER PHARMACISTS GROUP AND

CLINICAL ONCOLOGY SOCIETY OF AUSTRALIA)

Where MABs are prepared by a centralised servicein the same safety cabinets as cytotoxic agents,appropriatecleaning and decontamination should occur between preparations of cytotoxic agents andMABs.

If this is not possible, a closed‐ system drug transfer device should be used for the preparation of allCytotoxic items to minimise surface contamination of the end product.

Anecdotal evidence from individual institution procedures suggest that only whencompoundingoccursin a pharmacy is it appropriate to vial share.

Preparation involvingcomplex techniques and/or numerous manipulationsmay result in error if preparedby inexperienced staff.

Vial sharing outside of controlled environments, with out trained staff usingaseptic preparationtechniques, increases the risk of contamination

Biosimilar products should be handled in the same manner as the originatorproduct.

QUESITI SOTTOPOSTI ALLE DITTE:

• Esistono ulteriori informazioni rispetto a quelleriportate in RCP e nella scheda di sicurezza inmerito a particolari precauzioni da adottaredurante le fasi di ricezione, allestimento esmaltimento del farmaco stesso?

• Ci sono indicazioni in merito alla ventilazionedella cappa TRA UN ALLESTIMENTO DICHEMIOTERAPICO E UN MAB e se si, perquanto tempo è necessario ventilare ?

…E LE AZIENDE FARMACEUTICHE

COSA DICONO?

La Scheda di Sicurezza o SDS“rappresenta il documento tecnico più significativo ai fini informativi sullesostanze chimiche/biologiche e le loro miscele, in quanto contiene informazioni necessarie per una corretta esicura manipolazione delle stesse” .La SDS è undocumento obbligatorionormato da leggi nazionali e comunitarie che stabiliscono in materia diclassificazione ed etichettatura delle sostanze e dei preparati pericolosi, l’obbligo di fornire all’utilizzatoredell’agente chimico una scheda di dati di sicurezza contenente le informazioni più importanti per la tuteladell’uomo e dell’ambiente contro i rischi derivanti da agenti chimici durante il lavoro. La SDS vienepreparata ecostantemente aggiornata dai fornitorio comunque dai responsabili dell’immissione sul mercato della sostanzechimiche. …...una vera guida per una manipolazione appropriata e sicura delle sostanze. Le informazioni fornitenella SDS non solo aiutano il datore di lavoro ad effettuarevalutazioni del rischio chimico ma aiutano anche adefinire le misure di prevenzione e protezione e la gestione delle emergenze

…CI HANNO RISPOSTO SEMPRE RIFERENDOSI ALLA SCHEDA DI SICUREZZA...

.

…..»I dati riportati in questa scheda di sicurezza sono basatisulla nostra conoscenza attuale,non rappresentano tuttaviaalcuna garanzia delle caratteristiche del prodottoe nonmotivano alcun rapporto giuridico contrattuale»

Contrariamente alle sostanze citotossiche tradizionali, gli anticorpi monoclonali (mAB)non danneggiano direttamente od indirettamente il DNA o l’RNA e pertanto non sonoclassificati come carcinogeni, mutageni o teratogeniper i pazienti o per il PersonaleSanitario che li manipoli .

Il National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) negli Stati Unitid’America ha adottato una serie di criteri oggettivi per identificare le caratteristiche dellesostanze pericolose .

Nella definizione “sostanze pericolose” rientrano diverse categorie di farmaci (includendoanti-tumorali, anti-virali, ormoni, farmaci bio-ingegnerizzati ed altre classi farmaceutiche)escludendo però gli anticorpi monoclonali, esclusione fatta per quelli coniugati ad agenticitotossici o radio-isotopi.Per queste ragioni Herceptin® SC ed Herceptin® IV non sono considerati farmacipericolosi e pertanto non si richiede l’utilizzo di cappe a flusso laminare per la protezionedell’operatore durante la manipolazione; l’utilizzo del dispositivo è però richiesto al fine digarantire una manipolazione asettica.Il profilo di sicurezza di manipolazione è ulteriormente avvalorato dalle informazionicontenute nella Scheda di Sicurezza per entrambe le formulazioni sottocute ed endovena

E’ stata osservata tossicità embrio–fetale della maitansina, il chesuggerisce che DM1, il componente di trastuzumab emtansine dinatura maitansinica, citotossico e inibente i microtubuli, mostreràuna teratogenicità analoga e sarà potenzialmente embriotossico.

3.5 Mutagenicità delle cellule germinali (Categoria 1B) H340Può provocare alterazioni genetiche.3.6 Cancerogenicità (Categoria 2) H351 Sospettato di provocare il cancro.

Non stati effettuati i test standard per indagare la mutagenicità, inquanto tali esaminon sono rilevantiper questa molecola.Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per ladefinizione del potenziale carcinogenico del rituximab.

Non sono stati condotti studi animali per testare la potenziale carcinogenicità o tossicitàgenetica di ramucirumab.

Sulla base del meccanismo d'azione di ramucirumab, è probabile che quest’ultimo inibiscal'angiogenesi e provochi effetti negativi sulla fertilità (ovulazione), losviluppo dellaplacenta, feti in via di sviluppo e lo sviluppo postnatale in modelli animali.

Il NIOSH (Istituto nazionale per la sicurezza e la salute sullavoro) non include il cetuximab nellasua "lista di antineoplastici e altri Farmaci pericolosi nell’ambito sanitario ", perché" il cetuximabnon soddisfa il Criteri di un farmaco pericoloso "come per i criteri NIOSH Hazardous Drug Alert

Nella sezione Controllo dell’Esposizione/Protezione Individuale vieneriportato: “Per lapreparazione di farmaci in ambito clinico, adottare le buone pratiche cliniche relative allapreparazione di farmaci. Qualora vi sia rischio di esposizione personale,utilizzare uncontenitore approvato dotato di sistema di sfiato quale una cappa aspirante o una cabinadi sicurezza biologica se disponibile».

E infatti nella nostra ASST, LAMEDICINA DELLAVORO, si è così espressa:

“…nelle UU.OO in cui vengono allestite e somministrate terapiefarmacologiche con farmaci citostatici e/o citotossici per terapieoncoematologiche… si espone il personale sanitario ad un rischio personalespecifico la cui presenza e valutazione deve essere oggettodi monitoraggio egestione a norma di legge, individuando le procedure di sicurezza, le barrierefisiche e immateriali nonché le corrette modalità di smaltimento deireflui/residui.

…e che per quanto concerne il rischio correlato al BCG, detto farmaco nondovrebbe essere allestito in UFA al fine di annullare in detto sito le fonti dirischio biologico”.

I FARMACI CITOTOSSICI PER TERAPIE ONCO EMATOLOGICHE E ATC…

ANTINEOPLASTICI E IMUNOMODULATORI L1.CITOSTATICI L012.ALTRI ANTINEOPLASTICI L01X3.ANTICORPI MONOCLONALI L01XC

-ANTICORPI MONOCLONALI CONIUGATI CON CITOTOSSICI, ES:TRASTUZUMAB EMTANSINE-ANTICORPI MONOCLONALI CONIUGATI CON RADIONUCLIDI :AMBITO DI RADIOFARMACIA E MEDICINANUCLEARE

OPPURE AD ESEMPIO:

1. CITOSTATICI L012.SOSTANZE ACHILANTIL01A3. ANALOGHI DELLA MOSTARDAAZOTATA L01 AA

CITOTOSSICI / BIOLOGICI PER TERAPIECON INDICAZIONI NON ONCO-EMATOLOGICHE

Rischio Chimico:J05AB06 (ANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO, ANTIVIRALI PER USO SISTEMICO, ANTIVIRALI AD

AZIONE DIRETTA….)

GANCICLOVIR è indicato: nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni da citomegalovirus gravi che mettono a rischio la vita o la vista dei pazienti immunocompromessi;nella prevenzione delle infezioni da citomegalovirus in pazienti trapiantati;ha evidenziato analogie con farmaci antitumorali (mutagenicità, cancerogenicità) si raccomanda di adottare le precauzioni del caso nelle fasi di utilizzo e smaltimento del prodotto. Inparticolare devono essere evitati l'inalazione della polvere liofilizzata ed il suo contatto diretto con la pelle. Anche il contatto della soluzione ricostituita con la pelle e le mucose deveessere evitato. Nel caso ciò dovesse succedere lavare accuratamente con sapone ed acqua; se sono coinvolti gli occhi sciacquarli abbondantemente con acqua.

Rischio Biologico:L03AX03…..ANTINEOPLASTICI E IMMUNOMODULATORI, IMMUNOSTIMOLANTI

OncoTICE è usato come trattamento del carcinoma in situ (CIS) della vescica a cellule uroteliali piatte e come trattamento coadiuvantedopo Resezione Trans-Uretrale (TUR) di uncarcinoma primario, o recidiva di carcinoma papillare superficiale dellavescica a cellule urotelialiOncoTICE contiene micobatteri attenuati vivi. A causa del potenziale rischiodi trasmissione, esso deve essere preparato, manipolato ed eliminato come materiale a rischio (rifiutospeciale).

DEVONO ESSERE ALLESTITI IN CAPPE A FLV(SEPARATE PER EVITARE CROSS-CONTAMINATION)

COME ESPRESSAMENTE RICHIESTO O CON DEDICATI DISPOSITIVI A CIRCUITO CHIUSO.

…E GLI ANTICORPI MONOCLONALI PER TERAPIE NON ONCO EMATOLOGICHE?

ES: RITUXIMAB PER ARTRITE REUMATOIDE?

Sarebbe NECESSARIOredigere Linee Guida/Politiche Aziendali-Regionali per lapreparazione di Anticorpi Monoclonalicon precise indicazioni sulle precauzioni daadottare, le tecniche di sterilità, il correttoallestimento, conservazione e i requisiti delle areein cui deve avvenire l’allestimento.

O forse si potrebbe integrare laRaccomandazioneMinisteriale n°14!

Ciascuna Organizzazione/Ospedale può creareal proprio interno, magaripartendo dallatabella aggiornata proposta da NIOSH, unelenco delle sostanze “pericolose” dal punto divista del possibile rischio occupazionale, checomprenda più in generale una valutazionecomplessiva del rischio secondo i criteriprecedentemente visti ; la valutazione devedipendere dalla via di somministrazione,meccanismo diretto o indiretto di azione ointerferenza sul DNA, dispositivi di protezionedisponibili in generale dal RISCHIODIERRORE NELLA TERAPIAFARMACOLOGICA.

National Institute for

Occupational Safety and Health

NIOSH Revision of ASHP Definition

The 1990 ASHP definition of hazardous drugs was revised by the NIOSH Working Group on Hazardous Drugs for theAlert. Drugs considered hazardous include those that exhibit one or more of the following six characteristics in humansor animals:„•Carcinogenicity•„Teratogenicity or other developmental toxicity•Reproductive toxicity•Organ toxicity at low doses•Genotoxicity•Structure and toxicity profiles of new drugs that mimic existing drugs determined hazardous by the above criteria

ALCUNI ESEMPI: Proposed Additions to the NIOSH 2016 Hazardous Drugs List

Table 1. Group 1: Antineoplastic drugs, including those with the manufacturer’s safe-handling guidance (MSHG) DrugAHFS classification MSHG Supplemental information:

GemtuzumabPertuzumabBrentuximab vedotin

Table 2 Group 2: Non-antineoplastic drugs that meet one or more of the NIOSH criteria for a hazardous drug, including those with the manufacturer’s safe-handling guidance (MSHG): GanciclovirDexrazoxane QUINDI ANCHE SAVENE!!!!!!! ANTIDOTO PER ST RAVASO DA ANTRACICLINE…

IN CONCLUSIONE…

... dobbiamo adottare il principio precauzionale della

sorveglianza sanitaria (con registro esposti) e garantire in

via prioritaria, nell’ambito di utilizzo degli anticorpi monoclonali

ONCOEMATOLOGICI,LA CENTRALIZZAZIONE

DELLE TERAPIE FINALIZZATA A RAGGIUNGERE:

-Sterilità del preparato con tecnica asettica ( ricordiamoci il caso del bevacizumab intravitreale)!!!!

- Formazione del personale, compresa la corretta manipolazione, tecnicadi allestimento/decontaminazione/smaltimento e

utilizzo dei sistemi a circuito chiuso e in generale gestione del farmaco(compreso il biosimilare)!!!

- Economicità delle terapie: centralizzare e DRUG DAY per ridurre la duplicazione dell’offerta rappresenta sempre un

ottimo modello di GOVERNANCE!

- Farmacovigilanza: segnalazione di reazione avverse

- Monitoraggio AIFA: coerenza con le indicazioni registrate

-Tracciabilità dellapreparazione magistrale secondo le NBP

-Gestione del rischio di errore, COMPRESA LA DUPLICAZIONE DELLATERAPIA e di dosaggi di attacco /

mantenimento o di dosaggi non corretti in assenza di sistemi di gestione informatizzata con calcolo automatico delle dosi o

di alert sulle variazioni di peso del paziente( protocollo valutato dal farmacista: non si deve disgiungere mai la terapia

citotossica associata all’anticorpo monoclonale).

Xie Xie Xie Xie Xie Xie Xie Xie Do jeh Do jeh Do jeh Do jeh

Tak tesekkür ederim

Grazie

tesekkür