Francesca Arizio

Coordinatore della Ricerca Clinica

francesca.arizio@unito.it

Oncologia Polmonare

Working group AIOM CRC

Per cominciare dai fondamentali:

ICH-GCP, le tavole della legge

mailto:francesca.arizio@unito.it

Sperimentazione clinica

E’ uno studio scientifico che mira a verificarel’efficacia sui pazienti di un farmacosperimentale per malattie per le quali non esisteuna cura adeguata; o a dimostrare che un nuovofarmaco è migliore rispetto a quello già in usoper la stessa patologia.

Il protocollo clinico rappresenta il “librettod’istruzioni” per poter eseguire in manieracorretta la sperimentazione stessa.

Prima della legislazione di riferimento

- Il Codice di Norimberga

- La dichiarazione di Helsinki

- G.C.P. Good Clinical Practice

Il Codice di Norimberga, 1947

Uno dei primi importanti passi verso la Sperimentazione clinicamoderna.

Il Codice è stato redatto nel 1947, in seguito alla sentenza delTribunale Internazionale emessa al termine del processo contro imedici nazisti.

Introdotto per la prima volta il concetto del

Consenso informato

(Consenso volontario e informato)

di un soggetto a partecipare ad uno studio clinico dopo averericevuto informazioni circostanziate sugli scopi, le modalità diesecuzione e sui possibili rischi inerenti alla partecipazione.

Breve storia delle GCP

Dichiarazione di Helsinki‘Principi etici per la ricerca medica che coinvolge i

soggetti umani’-Salvaguardia degli interessi dell’uomo oggettodella ricerca che deve sempre prevalere sugliinteressi della scienza e della società-Introduzione del consenso informato e dellapossibilità di ritirarlo in qualsiasi momento-Introduzione del comitato etico indipendente-Garantire la riservatezza del soggetto

1964

Dichiarazione di Helsinki

1982

GCP

1997

DM 15 luglio

La Dichiarazione di Helsinki fu sviluppata dallaAssociazione Medica Mondiale (AMM o WMA),come un insieme di principi etici riguardantitutta la comunità medica, per ciò che concernela sperimentazione umana. È quindi consideratala pietra miliare dell'etica della ricerca umanasebbene non possegga strumenti di impegnolegale nella legislatura internazionale.

https://it.wikipedia.org/wiki/Associazione_Medica_Mondialehttps://it.wikipedia.org/wiki/Sperimentazione_umanahttps://it.wikipedia.org/wiki/Pietra_angolare

GCP e DM 15 luglio 1997-Recepimento GCP

Nel 1982 la Food and Drug Administration (FDA)statunitense mise insieme una serie di normeper la conduzione degli studi clinici: nacquero leGood Clinical Practice (GCP), recepite in Italia colDecreto Ministeriale 15 luglio 1997

Articolo 1

Le linee guida di Buona Pratica Clinica [...] riportatenell'allegato 1* costituiscono le norme tecniche e proceduralidi riferimento per l'effettuazione delle Sperimentazionicliniche e dei medicinali in Italia.

D.M. 15 luglio 1997 - Recepimento delle linee guidadell'U.E. di Buona Pratica Clinica per l’esecuzione delleSperimentazioni cliniche dei medicinali.

* L’allegato 1 riporta integralmente le GCP

Articolo 3 - Approvazione delle Sperimentazioni

[...] Comma 2

Al fine di ottenere l'approvazione [...] i Proponenti delleSperimentazioni sono tenuti a sottoporre al Comitato eticocompetente specifica domanda secondo le modalità previstedall'allegato 1 al presente decreto.

D.M. 15 luglio 1997 - Recepimento GCP

D.M. 15 luglio 1997 - Recepimento GCP

Articolo 4 - Istituzione dei Comitati etici

D.M. 18 marzo 1998 - Linee guida di riferimento perl’istituzione e il funzionamento dei Comitati etici.

D.M. 8 febbraio 2013 - Criteri per la composizione e ilfunzionamento dei Comitati etici.

Poi abrogato con l'entrata in vigore del D.M. 12 maggio 2006

La legislazione di riferimento:

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003

Applicazione GCP - Direttiva 2001/20/CE

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003 - Attuazione della direttiva2001/20/CE relativa all’applicazione della Buona PraticaClinica nell’esecuzione della Sperimentazione clinica dimedicinali per uso clinico.

In questo D.lgs, composto di 23 articoli e operativo dal 1°gennaio 2004 si ribadisce, ovviamente, la centralità delleGCP.

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003 – Applicazione GCP

Articolo 1 – Ambito di applicazione

[...] Comma 3

Con decreto del Ministro della salute, che trasponenell'ordinamento nazionale i principi di Buona PraticaClinica adottati dalla Commissione europea, sonostabilite le linee guida dettagliate conformi a taliprincipi.

Prendendo in esame tutti gli aspetti e riferendosi atutti i soggetti coinvolti in una Sperimentazione clinica.

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003 – Applicazione GCP

tra gli altri articoli...

Articolo 2 - Definizioni

Articolo 3 - Tutela dei Soggetti della Sperimentazione clinica

Articolo 4 - Sperimentazione clinica sui minori

Articolo 5 - Sperimentazione clinica su adulti incapaci di dare validamente il proprio consenso informato

Articolo 6 - Comitato etico

D.lgs. n. 211 24 giugno 2003 – Applicazione GCP

E ancora...

Articolo 7 - Parere unico (funzionamento, parere dei Centrisatellite e Tempistiche di valutazione)

Articolo 16 - Notifica di Eventi avversi

Articolo 17 - Notifica delle Reazioni avverse serie

Articolo 22 - Apparato sanzionatorio

Le Good Clinical Practices(GCP)

Le Good Clinical Practices(GCP) sono unostandard internazionale di etica e qualitàscientifica per progettare, condurre, registrare erelazionare gli studi clinici che coinvolganosoggetti umani.

Devono garantire:

1)Tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere

dei soggetti

1)Attendibilità e accuratezza dei dati

http://ichgcp.net/it/

GCP - Good Clinical Practice

Introduzione1. Glossario2. Principi di GCP3. Commissione di Revisione dell’istituzione /

Comitato Etico Indipendente (IRB/IEC) 4. Sperimentatore (Cosa deve fare e garantire)5. Sponsor (Cosa deve fare e garantire)6. Protocollo Sperimentale ed Emendamenti al Protocollo7. Dossier per lo Sperimentatore (IB)8. Documenti essenziali per la conduzione di uno Studio Clinico

Principi fondamentali delle GCP

1) TUTELA DEI SOGGETTII DIRITTI, LA

SICUREZZA E IL BENESSERE

DEI SOGGETTI DEVE

PREVALERE SUGLI

INTERESSI DELLA

SCIENZA E DELLA

SOCIETA’

IL CONSENSOINFORMATO DEVE ESSERE OTTENUTO

LIBERAMENTE PRIMA DELLA

PARTECIPAZIONE DEL SOGGETTO ALLO STUDIO E

IL PROCESSO DEVE ESSERE

DOCUMENTATO NEL SOURCE DOCUMENT

LE CURE MEDICHE E LE DECISIONI DITIPO MEDICO

SONO SEMPRE SOTTO LA

RESPONSABILITA’ DI UN MEDICO QUALIFICATO

DEVE ESSERE GARANTITA LA RISERVATEZZA

DEI DOCUMENTI

CHE POTREBBERO

IDENTIFICARE I SOGGETTI

IL TEAM DELLO STUDIO DEVE POSSEDERE

PREPARAZIONE , ISTRUZIONE ED

ESPERIENZA NECESSARIE AD ESPLETARE LE

MANSIONI ASSEGNATE

Courtesy of D.Ronzulli

2)VALIDITA’ SCIENTIFICA

LA CONDUZIONE DELLO STUDIO

E’ SUBORDINATA

ALLA DISPONIBILITA’ DI ADEGUATE

INFORMAZIONI CLINICHE E NON

CLINICHE

VALIDITA’ SCIENTIFICA

DELLO STUDIO

PRESENZA DIUN

PROTOCOLLO CHIARO E

DETTAGLIATO

CONDUZIONE DELLO STUDIO

IN CONFORMITA’

AL PROTOCOLLO PREVENTIVAME

NTE APPROVATO DA UN COMITATO

ETICO INDIPENDENTE

APPLICAZIONE DELLE

INDICAZIONI ESPRESSE DAL

COMITATO ETICO

Courtesy of D.Ronzulli

3) QUALITA’

OGNI INFORMAZIONE RELATIVA ALO STUDIO DEVE

ESSERE REGISTRATA,TRATTA

TA E CONSERVATA IN MODO TALE DA CONSENTIRE UN

ACCURATO RESOCONTO ,

INTERPRETAZIONE E VERIFICA

I PRODOTTI IN SPERIMENTAZIONE

DEVONO ESSERE PREPARATI GESTITI E CONSERVATI NEL

RISPETTO DELLE NORME DI BUONA

FABBRICAZIONE (GMP)

ATTUAZIONI DISISTEMI E

PROCEDURE CHE GARANTISCANO LA QUALITA’ DI OGNI SINGOLO ASPETTO

DELLO STUDIO

Courtesy of D.Ronzulli

A novembre 2016 è stata eseguita la più granderevisione delle GCP degli ultimi 20 anni. Infatti,in risposta alle problematiche emerse nelleispezioni effettuate durante il corso degli anni, èstato elaborato un addendum (E6 R2) perincoraggiare l’implementazione di approccimigliorati e più efficienti per la progettazione,conduzione, registrazione e il reporting di studiclinici, sempre continuando a garantire laprotezione dei soggetti umani e l’affidabilità deirisultati. L’addendum introduce 26 nuoviarticoli, alcuni relativi agli sponsor, alcuni ai siti ealtri a entrambi

ICH E6 (R 2) -1° Step 2 July 2015 EMA document: 23/July/2015-Start of public consultation : 04/Aug/2015-Start of public consultation : 04/Aug/2015-End of consultation (public comments): 3/Feb/2016 (for EU/US)

-Publication of final guideline: November 2016

It will be a unified standard for EU, Japan, US,Canada and Switzerland to facilitate the mutualacceptance of clinical data by the RegulatoryAuthorities in these jurisdictio

INTEGRATED ADDENDUM TO ICHE6 (R1):GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE

INTEGRATED ADDENDUM TO ICHE6 (R1):GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE

Punti chiave

1)Qualità dei source document

2)Quality management

3)Risk based management

4)Validazione e gestione dei sistemi elettronici

5)Controllo della sperimentazione, non solo da parte dello sponsor ma anche da parte dello sperimentatore

I source document devono rispondere oltre ai requisiti di

• Accurate

• Legible

• Contemporaneous

• Original

• Attributable

Anche Complete

• Passiamo da ALCOA ad ALCOAC

1

2-3-4

5.5 Trial management data handling and report keeping

5.18. Monitoring

L’assicurazione della qualità dello studio deve essere gestita e monitoratacontinuamente dallo sponsor, anche quando la gestione viene data ingestione ad una CRO, e deve prevedere un approccio basato sul rischio. Ilrischio connesso all’attuazione dello studio deve essere identificato nelprotocollo di studio sia per quel che riguarda la parte gestionale (sistemieletttronici, strutture, parti terze e SOP) che quella scientifica (tipologia distudio, raccolta dati). Dovrà essere previsto un opportuno piano dimitigazione del rischio definito oltre che nel protocollo nel management plane negli accordi sottoscritti tra le parti.

Nel protocol deviation plan si devono stabilire i limiti accettabili del rischiodurante lo studio e le procedure da mettere in atto per prendere le decisioniin seguito all’occorrere delle deviazioni stesse.

Le valutazioni sul rischio devono essere effettuate durante tutte le fasi dellostudio con revisioni periodiche. La valutazione del rischio impatta poi sullastesura del monitoring plan, si parla infatti di risk based monitoring. Parte delmonitoraggio può essere effettuato in modo centralizzato, questo però nonsostituisce il monitoraggio on-site e l’utilizzo del monitoraggio centralizzatodeve essere in ogni momento bilanciata attentamente al rischio connesso conl’esecuzione dello studio.

5

4. Investigator

Per quanto riguarda le responsabilità di gestione dello sperimentatore questariguarda la formazione e supervisione del personale, ma anche l’utilizzo nellostudio di parti terze, i ruoli di ogni parte coinvolta deve essere chiaramenteesplicitato e documentato.

Il medico

Il personaleinfermieristico

Il comitato etico

Coordinatore della ricercaAutorità competente

BiologoFarmacista

Gli sponsor

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“La malattia è il lato notturno della vita, una cittadinanza più onerosa. Tutti quelli che nascono hanno una doppia

cittadinanza, nel regno della salute e in quello della malattie. Preferiremmo tutti servirci soltanto del passaporto buono, ma

prima o poi ognuno viene costretto, almeno per un certo periodo, a riconoscersi cittadino di quell’altro paese.”

(Susan Sontag)