Catabolismo dell’etanoloCatabolismo dell’etanolo

metabolismo dell’alcol etilico: 95 % a livello del fegatometabolismo dell’alcol etilico: 95 % a livello del fegato(fino a 100 mg/Kg/ora o fino a 150 g/(fino a 100 mg/Kg/ora o fino a 150 g/diedie))

ADH (ADH (citosolcitosol), ), AlDHAlDH: 75 : 75 ----------25%25%MEOS (MEOS (microsomimicrosomi): 25): 25----------75%75%

CatalasiCatalasi ((perossisomiperossisomi): ?): ?

Fattori limitanti l’ossidazione ed il metabolismo Fattori limitanti l’ossidazione ed il metabolismo dell’alcooldell’alcool

Disponibilità di Disponibilità di NAD+NAD+Velocità di Velocità di riossidazioneriossidazione del complesso ADHdel complesso ADH--NADHNADHSomministrazione di farmaci inibitori enzimaticiSomministrazione di farmaci inibitori enzimaticiInadeguata nutrizione proteicaInadeguata nutrizione proteicaFattori ambientali sfavorevoli (lavoro pesante, riposo Fattori ambientali sfavorevoli (lavoro pesante, riposo inadeguato, esposizione al freddo e alle altitudini inadeguato, esposizione al freddo e alle altitudini elevate)elevate)

Dosi a rischio di alcool per 25 anniDosi a rischio di alcool per 25 anni

Meno di 80 g: cirrosi rara (14/100.000)Meno di 80 g: cirrosi rara (14/100.000)8080--160 g: cirrosi 5 volte più frequente160 g: cirrosi 5 volte più frequente160160--180 g: cirrosi ad alto rischio (25 volte)180 g: cirrosi ad alto rischio (25 volte)Oltre 180 g: dose Oltre 180 g: dose cirrogenacirrogena per tuttiper tutti

Lesioni progressive epatiche da alcool Lesioni progressive epatiche da alcool

Reticolo Reticolo endoplasmaticoendoplasmatico cellulare: diminuzione del RER e aumento del RELcellulare: diminuzione del RER e aumento del RELSwellingSwelling mitocondrialemitocondriale con inclusioni paracristallinecon inclusioni paracristallineSteatosiSteatosi a piccole e grosse goccea piccole e grosse gocceLesione delle membrane cellulari e Lesione delle membrane cellulari e mitocondrialimitocondrialiDegenerazione Degenerazione acidofilaacidofila del citoplasma (corpi di del citoplasma (corpi di MalloryMallory))Aumentato consumo epatico di ossigenoAumentato consumo epatico di ossigenoAlterato metabolismo per glucidi, lipidi e proteineAlterato metabolismo per glucidi, lipidi e proteineAlterato metabolismo dei Alterato metabolismo dei cofattoricofattori enzimatici (enzimatici (folatifolati, colina, , colina, ZnZn, vit.B6 ed E), vit.B6 ed E)Fibrosi Fibrosi perivenulareperivenulare centralecentraleFlogosi portale e interstiziale con Flogosi portale e interstiziale con neutrofilineutrofiliFlogosi interstiziale con setti attivi portoFlogosi interstiziale con setti attivi porto--portali e portoportali e porto--centralicentraliRigenerazione nodulareRigenerazione nodulare

Prevalenza dell’HCV negli Prevalenza dell’HCV negli epatopaticiepatopatici

Nuovi portatori negli ultimi anni negli USA: da 8 a Nuovi portatori negli ultimi anni negli USA: da 8 a 3/100.000 e in Italia: da 2 a 1/100.000.3/100.000 e in Italia: da 2 a 1/100.000.Nell’epatite acuta l’HCV è presente nel 70Nell’epatite acuta l’HCV è presente nel 70--95% delle 95% delle forme postforme post--trasfusionali e nel 5trasfusionali e nel 5--60% delle forme 60% delle forme acquisite comunitarieacquisite comunitarieNei casi di epatite cronica l’HCV è responsabile nel Nei casi di epatite cronica l’HCV è responsabile nel 6060--90% dei casi in Europa, nel 3090% dei casi in Europa, nel 30--60% in USA e nel 60% in USA e nel 1010--30% dei casi in Cina e Medio Oriente 30% dei casi in Cina e Medio Oriente

Fattori Fattori predisponentipredisponenti

1) Probabile alterazione genetica (HLA, pattern 1) Probabile alterazione genetica (HLA, pattern di isoenzimi per l’ALD e di isoenzimi per l’ALD e AlDHAlDH))

2) Fattori razziali2) Fattori razziali3) Precedenti e concomitanti 3) Precedenti e concomitanti epatopatieepatopatie

4) Fattori 4) Fattori immunologiciimmunologici5) Stato nutrizionale5) Stato nutrizionale

6) Sesso 6) Sesso

Virus Virus epatiticiepatitici HBV e HCV in etilistiHBV e HCV in etilisti

1) Aumentata prevalenza degli antigeni virali 1) Aumentata prevalenza degli antigeni virali negli etilisti cronici negli etilisti cronici

2) Probabile maggiore tossicità dell’alcool2) Probabile maggiore tossicità dell’alcool3) Mancata correlazione con la gravità della 3) Mancata correlazione con la gravità della

epatopatiaepatopatia etilicaetilica4) Evoluzione nettamente peggiore nei 4) Evoluzione nettamente peggiore nei

portatori di HCV che sono anche etilistiportatori di HCV che sono anche etilisti

V. CavaV. Cava

HepaticHepaticVeinsVeins

V. PortaV. Porta

BiliaryBiliary TreeTree

HepaticHepaticArteryArtery

PortalPortal SystemSystem

Diagnosi di cirrosi epaticaDiagnosi di cirrosi epatica

Esame fisico: segni di Esame fisico: segni di epatopatiaepatopatia cronica, segni di cronica, segni di ipertensione portale, ipertensione portale, encefalopatiaencefalopatia, ittero, , ittero, dimagrimentodimagrimento

Esami di laboratorio: enzimi di necrosi epatica, di Esami di laboratorio: enzimi di necrosi epatica, di colestasicolestasi e di sintesi e di sintesi epticaeptica

Alterazioni di immagine: ecografia, TAC, EGDSAlterazioni di immagine: ecografia, TAC, EGDS

Alterazioni morfologiche: biopsia epaticaAlterazioni morfologiche: biopsia epatica

Sopravvivenza in corso di cirrosi epaticaSopravvivenza in corso di cirrosi epatica

a 5 anni a 10 annia 5 anni a 10 anni

Nel 1960 10Nel 1960 10--20% 5%20% 5%

Nel 1980, 1990 40Nel 1980, 1990 40--60% 47%60% 47%

Aspetti clinici della cirrosiAspetti clinici della cirrosi

Segni generali: Segni generali: dimagrimento, astenia, febbredimagrimento, astenia, febbreGastrointestinali: Gastrointestinali: sanguinamentosanguinamento, calcolosi, alvo alterato, calcolosi, alvo alteratoCardiocircolatori: Cardiocircolatori: circolazione circolazione iperdinamicaiperdinamica, cardiopatia, cardiopatiaPolmonari: Polmonari: deficit di ossigeno, ipertensione polmonare deficit di ossigeno, ipertensione polmonare Renali: Renali: iperaldosteronismoiperaldosteronismo con ritenzione con ritenzione idrosodicaidrosodica, SER, , SER, acidosiacidosiEmatologiciEmatologici: : splenomegalia, deficit coagulativi, splenomegalia, deficit coagulativi, emosiderosiemosiderosi, , CIDCIDEndocrinologiciEndocrinologici: : ipogonadismoipogonadismo, diabete, diabeteNeurologici: Neurologici: encefalopatiaencefalopatia portoporto--sistemicasistemicaMuscoloscheletriciMuscoloscheletrici: : osteodistrofiaosteodistrofia, crampi muscolari, crampi muscolariDermatologici: Dermatologici: nevi nevi aracneiformiaracneiformi, eritema palmare, ittero, eritema palmare, ittero

Fattori che influenzano il decorso Fattori che influenzano il decorso della cirrosidella cirrosi

EtàEtàEtiologiaEtiologiaAttività fisicaAttività fisicaAstinenza assoluta dall’alcoolAstinenza assoluta dall’alcoolMalattie e sindromi concomitanti: altre forme di Malattie e sindromi concomitanti: altre forme di epatite o di infezioni debilitanti, neoplasie, epatite o di infezioni debilitanti, neoplasie, emocromatosiemocromatosi, diabete, TBC, droghe, terapie , diabete, TBC, droghe, terapie immunosoppressiveimmunosoppressivePredisposizione geneticaPredisposizione genetica

Complicanze maggiori della cirrosiComplicanze maggiori della cirrosi

Sindrome Sindrome epatoepato--renalerenaleIpersplenismoIpersplenismo e anemiae anemiaEmorragie da variciEmorragie da variciEncefalopatiaEncefalopatia portoporto--sistemicasistemicaEpatocarcinomaEpatocarcinomaComplicanze infettiveComplicanze infettiveDisordini coagulativiDisordini coagulativiAlterazioni metaboliche (diabete)Alterazioni metaboliche (diabete)

AscitePeritonite spontanea battericaAscitePeritonite spontanea batterica

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5

Cumulative incidence of major complicationsin liver cirrhosis (405 pts)

-- Varices -- Ascites -- Jaundice -- G.I. Bleeding -- Encephalopathy-- HCC

Gentilini et al.1997

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

%

Varices (1)

Ascites (2)

Jaundice (3)

Encephal (4)

Bleeding (5)

HCC (6)

Compens (7)

yrs

3

2

1

54

6

7

Cumulative mortality rate according to differentcomplications

Gentilini et al., 1997

EtiologyEtiology of of cirrhosiscirrhosis

ToxinsToxins: : alcoholalcohol, , drugsdrugs

Infections:Infections: HBV, HCV, HDVHBV, HCV, HDV

Cholestasis: Cholestasis: PBC, PSCPBC, PSC

Autoimmune: Autoimmune: autoimmune autoimmune hepatitishepatitis

VascularVascular: : cardiaccardiac cirrhosiscirrhosis, , BuddBudd Chiari Chiari syndromesyndrome, veno, veno--

occlusive occlusive diseasedisease

Metabolic: Metabolic: hemochromatosis, Wilson hemochromatosis, Wilson diseasedisease, aplha, aplha--11--

antitripsinantitripsin deficiencydeficiency, NASH, NASH

CryptogeneticCryptogenetic

DEFINITION OF CIRRHOSISDEFINITION OF CIRRHOSIS

CirrhosisCirrhosis maymay bebe defineddefined asas a a hepatichepatic diseasedisease in in whichwhich the the normalnormal microcirculationmicrocirculation, the , the grossgrossvascularvascular anatomyanatomy, and the , and the hepatichepatic architecturearchitecturehavehave beenbeen variablyvariably destroyeddestroyed and and alteredaltered withwithfibrousfibrous septasepta surroundingsurrounding regeneratedregenerated or or regeneratingregenerating parenchymalparenchymal nodulesnodules. One of the . One of the keykey effectseffects of of thesethese fundamentalfundamental changeschanges isisdiversiondiversion of of bloodblood fromfrom the the hepatichepatic parenchymaparenchyma..

PopperPopper H., Orr W., H., Orr W.,

DiagnosisDiagnosis of of cirrhosiscirrhosis

PhysicalPhysical examinationexamination

Signs of chronic liver diseaseSigns of chronic liver diseaseFeatures of portal hypertensionFeatures of portal hypertensionHepatic encephalopatyHepatic encephalopatyJaundice, weight lossJaundice, weight loss

Laboratory evaluationLaboratory evaluation

Tests of hepatocellular necrosisTests of hepatocellular necrosisTests of cholestasisTests of cholestasisTestts of synthetic Testts of synthetic functionfunction

ImagingImaging modalitiesmodalities

UltrasoundUltrasoundCTCTMRIMRIEGDSEGDS

LiverLiver biopsybiopsy

GradingGradingStagingStaging

Vasodilator / Vasocontrictor Mismatch in theVasodilator / Vasocoasocontrictor Mismatch in thePathogenesis of the Increased IntrahepaticPathogenesis of the Increased Intrahepatic

Vascular Resistance in CirrhosisVascular Resistance in Cirrhosis

Nitric OxideNitric Oxide3

COOther ?

VasodilatadorsVasoconstrictorsVasoconstrictors

EndothelinAngiotensin

NorepinephrineVasopresine

Others ?

Vasopressin

EndothelinAngiotensin

Norepinephrine

LeucotrienesThromboxane

Other ?

ComplicationsComplications of of cirrhosiscirrhosis

AscitesAscitesSpontaneous bacterial peritonitisSpontaneous bacterial peritonitisHepatorenal syndromeHepatorenal syndromeHypersplenism and anemiaHypersplenism and anemiaVariceal hemorrhageVariceal hemorrhageHepatic Hepatic encephalopathyencephalopathyHepatocellular carcinomaHepatocellular carcinomaInfectious complicationsInfectious complicationsCoagulation disordersCoagulation disordersMethabolicMethabolic disorders (disorders (diabetesdiabetes))

Nodulo di HCC di medie dimensioni:Nodulo di HCC di medie dimensioni:caratterizzazione mediante caratterizzazione mediante colorcolor--

DopplerDoppler

Trombosi portale Trombosi portale dxdx neoplasticaneoplastica

Nodulo di HCC di medie dimensioni:Nodulo di HCC di medie dimensioni:caratterizzazione mediante caratterizzazione mediante colorcolor--

DopplerDoppler

Nodulo di HCC su Nodulo di HCC su cirosicirosi epatica:epatica:caratterizzazione mediante TC del tipico caratterizzazione mediante TC del tipico

aspetto aspetto ipervascolareipervascolare

Diagnosis and Assessment of Hepatic FibrosisDiagnosis and Assessment of Hepatic Fibrosis

METAVIR SCORE:METAVIR SCORE:

Stage F0 = No fibrosisStage F0 = No fibrosis

Stage F1 = Portal Fibrosis without SeptaeStage F1 = Portal Fibrosis without Septae

Stage F2 = Portal Fibrosis with Rare SeptaeStage F2 = Portal Fibrosis with Rare Septae

Stage F3 = Many Septae, No CirrhosisStage F3 = Many Septae, No Cirrhosis

Stage F4 = CirrhosisStage F4 = Cirrhosis

The most carefully validated with clinical history data (HCV)The most carefully validated with clinical history data (HCV)

Metavir fibrosis unitMetavir fibrosis unit: (Knodell fibrosis score X 0.8780) + 0.2775: (Knodell fibrosis score X 0.8780) + 0.2775

NATURAL COURSE OF LIVER CIRRHOSISNATURAL COURSE OF LIVER CIRRHOSIS

Liver cirrhosis is a long process lasting between 15 and Liver cirrhosis is a long process lasting between 15 and 20 years.20 years.

Several modifications take place during the course of Several modifications take place during the course of the disease, often due to compensatory mechanisms.the disease, often due to compensatory mechanisms.

Through early diagnosis and the correct treatment of Through early diagnosis and the correct treatment of complications due to cirrhosis, it is possible to prolong complications due to cirrhosis, it is possible to prolong life.life.

Storia naturale dell’epatite cronica Storia naturale dell’epatite cronica nonAnonA--nonBnonB

* 1974: evidenza di forme virali croniche non * 1974: evidenza di forme virali croniche non dovute a virus A o Bdovute a virus A o B

* 1977: scoperta di agenti trasmissibili* 1977: scoperta di agenti trasmissibili* 1980: rilievo di diversi agenti infettivi* 1980: rilievo di diversi agenti infettivi* 1979* 1979--82: scoperta delle complicanze croniche82: scoperta delle complicanze croniche* 1980* 1980--83: 83: inattivazioneinattivazione farmacologicafarmacologica dei virusdei virus* 1989: scoperta dell’HCV, agente principale delle * 1989: scoperta dell’HCV, agente principale delle

forme croniche (1,8forme croniche (1,8--2,5 morti/100.000 in USA)2,5 morti/100.000 in USA)

MODELLI DI STUDIOMODELLI DI STUDIO

Studio statistico delle Studio statistico delle epatopatieepatopatie alcoliche rispetto alle altre formealcoliche rispetto alle altre formePossibile correlazione con il consumo di alcool (CAGE, ecc.)Possibile correlazione con il consumo di alcool (CAGE, ecc.)Studio accurato delle alterazioni iniziali al Studio accurato delle alterazioni iniziali al m.e.m.e. a scansionea scansioneDeterminazione quantitativa degli enzimi preposti al metabolismoDeterminazione quantitativa degli enzimi preposti al metabolismoAnalisi quantitativa dei prodotti della Analisi quantitativa dei prodotti della lipoperossidazionelipoperossidazione nel nel sangue, nell’aria espirata e nel sangue, nell’aria espirata e nel frustolofrustolo epaticoepaticoAnalisi dello stato Analisi dello stato immunologicoimmunologico cellulare e cellulare e plasmaticoplasmaticoAnalisi dei Analisi dei markersmarkers sierologicisierologici della della fibrillogenesifibrillogenesi nelle varie fasi nelle varie fasi della malattia epatica da alcooldella malattia epatica da alcoolAnalisi accurata delle alterazioni contemporanee a carico degli Analisi accurata delle alterazioni contemporanee a carico degli organi extraepaticiorgani extraepatici

ClinicalClinical aspectsaspects of of cirrhosiscirrhosisGeneralGeneral featuresfeatures: : fatiguefatigue, , weightweight lossloss, , musclemuscle wastingwasting, , feverfever

GastrointestinalGastrointestinal: : gastrointestinalgastrointestinal bleedingbleeding, , cholelitiasischolelitiasis, , parotidparotid sizesize

CardiocirculatoryCardiocirculatory:: hyperdinamichyperdinamic circulationcirculation, , cardiaccardiac deficitdeficit

PulmonaryPulmonary: : decreaseddecreased oxygenoxygen saturationsaturation, , pulmunarypulmunary hypertensionhypertension, HPS, HPS

RenalRenal: : hyperaldosteronismhyperaldosteronism, RTA, , RTA, hepatorenalhepatorenal syndromesyndrome

HematologiHematologicc: : splenomegalysplenomegaly, , hemosiderosishemosiderosis, DIC, , DIC, coagulationcoagulation deficitdeficit

EndocrinologicEndocrinologic:: hypogonadismhypogonadism, , diabetesdiabetes

NeurologicNeurologic: : hepatichepatic encephalopatyencephalopaty

MuscoloskeletalMuscoloskeletal:: oosteoarthropody steoarthropody osteodystrophyosteodystrophy, , musclemuscle crampscramps

DermatologicDermatologic:: spidersspiders, , palmarpalmar erythemaerythema, , clubbingclubbing, , jaundicejaundice

Capillarization of SinusoidsCapillarization of Sinusoids

Liver with chronic Liver with chronic injuryinjuryNormal LiverNormal Liver

Basal membraneBasal membrane--like ECM in space like ECM in space of Disse Quiescent vitamin Aof Disse Quiescent vitamin A--rich rich hepatic stellate cells Hepatocytic hepatic stellate cells Hepatocytic

microvilli and sinusoidal fenestrations

Fibrillar ECM in space of Fibrillar ECM in space of Disse Activated hepatic Disse Activated hepatic

stellate cells Loss of stellate cells Loss of hepatocytic microvilli and hepatocytic microvilli and sinusoidal fenestrations

microvilli and sinusoidal fenestrationssinusoidal fenestrations