PATOLOGIA PATOLOGIA PATOLOGIA PATOLOGIA AUTOIMMUNE E AUTOIMMUNE E AUTOIMMUNE E AUTOIMMUNE E GRAVIDANZAGRAVIDANZAGRAVIDANZAGRAVIDANZA

R.Capucci, E.Gaianigo, E. Pivato

Dipartimento della Riproduzione e AccrescimentoClinica Ostetrica e Ginecologica

Azienda Ospedaliera Universitaria di FerraraDirettore Prof. A. Patella

M.A.R.M.A.R.

• LES• SSP• DM/MP• APS• SS• AR

Gravidanze a rischio che necessitano di un

SOFISTICATO monitoraggio materno-fetale

B.Canesi,F.Brucato; Progressi in Reumatologia Vol.II n°2,8-21;2001

B.Canesi,F.Brucato; Progressi in Reumatologia Vol.II n°2,8-21;2001

Definizione

Malattie del collageno NOS in cui la risposta autoimmune non è diretta verso organi o verso antigeni specie specifici ma verso antigeni diffusamente distribuiti

Anticorpi non organo specifici (NOS)

• Sono molecole anticorpali non organo specifici, dirette contro componenti intracellulari della cellula (nucleo,DNA,mitocondri e microsomi), contro componenti della muscolatura liscia e contro i fosfolipidi della membrana cellulare.

• Sono responsabili di associazioni con diverse patologie della gestazione interrompendo il normale meccanismo di duplicazione cellulare o favorendo eventi trombotici e di occlusione vascolare.

Malattie reumatiche autoimmuni e gravidanza

• Fisiopatologia • Associazione clinica• Strategie di controllo

Punti chiave:

Malattie reumatiche autoimmuni e gravidanza

• Fisiopatologia• Associazione clinica• Strategie di controllo

Punti chiave:

• Effetti immunostimolanti associati degli estrogeni

• Immunobiologia della gravidanza

CC Whitacre et al., Science 283: 1277-1278,1999

Persani L,Milano 2010

Malattie reumatiche autoimmuni e gravidanza

• Fisiopatologia • Associazione clinica• Strategie di controllo

Punti chiave:

Anticorpi non organo specifici (NOS) (1)Atc antinucleo (ANA)

• Atc contro la doppia elica del DNA (dsDNA) fortemente associati al LES.

• Atc contro gli Ag nucleari (ENA) markers di LES ma con scarso significato prognostico.

• Atc anti ss-A(Ro) e anti ss-B(LA) principalmente di tipo IgG.

• Atc antiribonucleari U1RNP marker della connettivite mista dove è presente ad alto titolo nel 100% dei casi.

• Atc anticitocromo frequenti nella S.S., LES, S.Siogren.• Atc anti SCL 70 e anticentromero hanno significato

diagnostico e prognostico nella sclerosi sistemica.• Atc anti JO 1 marcatori sierologici per dermatomiosite e

polimiosite.• Atc anti Rana frequenti nell’A.R. ma non sono specifici

• Atc antiribosomi : alta specificità per il LES (5-10%)• Atc antimitocondrio : raramente nel LES e nella SS• Atc anticardiolipina e Atc β2 glicoproteina 1

Anticorpi non organo specifici (NOS) (2)Atc anticitoplasma

Tra gli Atc anticitoplasma organo specifici

• ANCA : autoAtc diretti verso costituenti citoplasmatici dei granulociti neutrofili e recentemente si sono rivelati utili nella diagnosi di vasculite.

Atc antifosfolipidi (aPL)Atc antifosfolipidi (aPL)

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTICORPI

Diminuita produzione di PGI2

Aumentata produzione di TXA2 da parte delle piastrine

Interazione con ANEX V

Diminuita attivazione proteina C

SS e gravidanza

IUGR Dubbio

SGA Dubbio

AS Non confermato

Parto pretermineUnico dato confermato

Descritto un aumentato rischio di svariate complicanze

Ostensen 2008

ARMigliora in gravidanza

LES

• Prematurità• Pre-eclampsia• SGA/IUGR

• PIASTRINOPENIA• LEUCOPENIA

Gestione della gravidanza (1)

VALUTAZIONE PRENATALE

MONITORAGGIO

• Tipo e durata della malattia

• Coinvolgimento degli organi interni (es. pregressa crisi renale)

• Terapia e consulenza teratologica

• Approccio multidisciplinare• Sorveglianza parto pretermine• Uso del Doppler

Se crisi renale…

CRISI RENALE PREECLAMPSIA

Funzione epatica normale elevata

Creatinina rialzo rapidostabile o rialzo

graduale

Effetto parto su PA e Creatinina

nessuno miglioramento

Gestione della gravidanza (2)

• Valutazione congiunta Ambulatorio GAR / Ambulatorio Reumatologia

• Controllo BCF mediante ecografia ogni 15gg fino alla 14ªsettimana

• Controlli ravvicinati nella seconda metà della gravidanza ed eventuale coinvolgimento di altre figure specialiste

• A partire dalla 35ª-36ªsettimana monitoraggio cardiotocografico

• Per quanto riguarda i controlli ecografici di routine secondo le linee guida SIEOG con controllo ecocolordoppler flussimetria a 21-24 e 28 settimane.

Gestione della gravidanza (3)

• Parto vaginale

Detto ciò ……esistono 4 condizioni a cui stare più attenti:

Presenza anticorpi anti-SSA/SSB indipendentemente da malattia

Presenza anticorpi anti-fosfolipidi

MCTD connettiviti miste

UCTD connettiviti indifferenziate (associate nell’8-30%vad Atc anti Ro-SSA)*

* Castellino G,Capucci R,Govoni M, Patella A. Pregnancy in undifferentiated connective tissue disease patients:a prospective case-control study. Lupus In press.

Gestione della gravidanza (5)

• Nessuna influenza su outcome gravidico e cioè aborti, parti pretermine, IUGR, preeclampsia, tagli cesarei.

• Ecocardiografia fetale ogni 2 settimane dalla 16ªsett alla 28ªsett, poi ecosonogramma ogni 2 settimane per evidenziare precocemente anormalità fetali che possono precedere CCHB

• NO terapia in assenza di sintomi• Presenza di BAV incompleto terapia con Betametasone

4-8mg/die*

* NB: disturbi del comportamento, dislessia nel 14.3% vs 2.5%

Donne con Atc anti-Romanagment ostetrico

Pz con M.A.R. possono concludere con successo una gravidanza

Nella fase preconcezionale valutare il rischio di evoluzione

Durante la gravidanza monitoraggio da parte di equipe multidisciplinare per ridurre i possibili rischi materno fetali

Rischio di PREMATURITÁ

Rischio di SGA

IMMUNOSOPPRESSIONE FARMACOLOGICArischi e benefici

1. Cat. A: /2. Cat. B:

3. Cat. C:

Classificazione FDA per l’uso dei farmaci in gravidanza

Cleft

4. Cat. D: AZATIOPIRINA (Temprano K et al Sem Arthritis 2006)

5. Cat. X: MTX

Castellino G,Capucci R, Govoni M; Immunosoppressione farmacologica:rischi e benefici; Riv.It.Ost.Gin.2006-Vol.10,499-503

Informazioni relative all’uso dei farmaci in corso di gravidanza si possono trovare sul sito: www.perinatology.com

Consigli pratici• Evitare, se possibile, alte dosi di Cortisone

(1-2 mg/Kg/die) nel I trimestre• Dosi comprese tra 5 - 10 mg/die sono

considerate sicure

• Supplementazione di Ca e vit. D• Gestione del parto e puerperio

Caso clinico (1) 2007

• N.Z. 33aa• 2000: LES (eritema polimorfo al volto)• 2005: interessamento renale (minimal

change desease)• Pattern Auto Atc: ENA ssa

ENA sm IgGENA RNP IgGLACaPL

PosPosPosNegNeg

• Alla I visita: a) 9 settimane + 2 ggb) esame obiettivo negativoc) Toxo recettivad) indici di flogosi negativi

(Atc dsDNA 52 = neg fino a 55UI)

• Terapia: Deltacortene 5mg/diePlaquenil 200mg/dieCardioaspirinaAc.Folico e Calcio

Caso clinico (1)

• Gravidanza a decorso fisiologico• Nessuna alterazione degli indici di flogosi• Crescita fetale regolare• Parto vaginale previa induzione medica

con PG a 40 settimane (M 3300gr marzo 2008)• Allattamento al seno

Caso clinico (1)

Caso clinico (2) 2009

• N.Z. 35aa• 2000: LES (eritema polimorfo al volto)• 2005: interessamento renale (minimal

change desease)• Pattern Auto Atc: ENA ssa

ENA sm IgGENA RNP IgGLACaPL

PosPosPosNegNeg

• Alla I visita: a) 8 settimane + 2 gg

b) esame obiettivo negativoc) Toxo recettivac) indici di flogosi alterati

(C3 67, C4 66, PCR 41, Atc anti dsDNA>400)

• Doppler vasi materni: delle resistenze periferiche, Notch monolaterale

• Terapia: Deltacortene 5mg/die alterniPlaquenil 200mg/die

CardioaspirinaAc.Folico

Caso clinico (2)

16 settimane di gravidanza• Comparsa di febbricola, manifestazioni cutanee e

astenia• Indici di flogosi permangono alterati• Aumento terapia corticosteroidea 7.5mg/die / 5mg/die

17 settimane di gravidanza

RIACUTIZZAZIONE MALATTIA

• Cortisone in bolo 20mg x 2 e.v.

• Dimissione (12.08.2009): PCR 5.2, C3 86, C4 116, creatinina 0.5, miglioramento del quadro ecocardiografico materno, miglioramento sintomatologia.

• Terapia con Deltacortene 30mg/die a scalare e indici di flogosi stabili.

• Progressivo peggioramento indici di flogosi (C3 85, C4 90, PCR 6.7, Atc anti dsDNA>400)

• Comparsa di proteinuria• Ipertensione arteriosa

29 settimane: Deltacortene 7.5mg/die

33 settimane di gravidanza

• Comparsa di ipertensione sisto-diastolica

• Proteinuria• Dispnea• 30.12.2009 Taglio cesareo a 37sett+3gg

M 2610gr. APGAR 9/9

Toxoplasma recettiva

• IgG alte• IgM positive• Avidity test 51%• IgA positive

A 20 settimane di gravidanza durante il ricovero in cardiologia riscontro di:

…e allora QUANDO l’infezione? …in corso di gravidanza?

Data esame IgG IgA IgM

08.08.2009 Neg Pos Debolmente pos

25.08.2009 Neg Dubbio Dubbio

RiflessioneRiflessioneRiflessioneRiflessione

Approccio Approccio Approccio Approccio multidisciplinaremultidisciplinaremultidisciplinaremultidisciplinare

Interpretazione Interpretazione Interpretazione Interpretazione degli esami di degli esami di degli esami di degli esami di

laboratorio sulla laboratorio sulla laboratorio sulla laboratorio sulla base della clinicabase della clinicabase della clinicabase della clinica

CONCLUSIONI• Il controllo della gravidanza deve avvenire

in centri di riferimento dotati di reparto di patologia neonatale.

• Insostituibile la presenza di una equipe multidisciplinare.

• Data la varietà delle manifestazioni cliniche ostetriche nelle malattie autoimmuni non è possibile stabilire un protocollo clinico che si dimostri efficace per tutte le patologie.