OBESITA'L'obesit una condizione patologica ad eziologia multifattoriale che si descrive nei pazienti con un BMI superiore o uguale a 30, e/o con un girovita superiore agli 88cm per le donne e 102 cm per gli uomini. la prevalenza dell'obesit tra 10 e 50%, in italia abbiamo una prevalenza della popolazione del 33% in sovrappeso e del 10% obesa. E' un problema molto significativo in quanto riflette un mancato adattamento dell'organismo umano a un ambiente con disponibilit nutrizionali molto diverse a quelle dove ci siamo evoluti. E' una condizione patologica che va curata, in quanto mette a serio rischio la salute del paziente attraverso la predisposizione a diverse comorbidit, oltre a ridurre statisticamente l'aspettativa di vita di circa 10 anni. In particolare il soggetto obeso corre i seguenti rischi:- si associa a insulino resistenza e allo sviluppo di diabete mellito di tipo 2- produce un aumento delle resistenze periferiche che porta ad ipertensione- si associa ad aumento della trigliceridemia e della colesterolemia favorendo l'aterosclerosi- favorisce la formazione di calcoli biliari di colesterolo- induce la riduzione della fertilit- favorisce lo sviluppo di cancro, specialmente quelli estrogeno-dipendenti come il cancro della mammella e dell'endometrio, perch nel tessuto adiposo ci sono delle aromatasi che convertono gli androgeni in estrogeni, che sono fattori di crescita per alcuni tipi di cellule dell'organismo.- causa alterazioni articolari a causa delle sollecitazioni meccaniche dovute al peso, con conseguente patologia osteoartropatica.- un fattore di rischio per l'insufficienza respiratoria, determinando una ipercapnia cronica che induce sonnolenza cronica.- un fattore di rischio per un condizionamento socio-psicologico. La condizione di obesit pu influire molto sia sulle relazioni sociali, sia sui tratti psichici della persona obesa, rendendola meno resiliente a livello psicologico.L'obesit pu essere classificata in vari modi:

In base all'aspetto metabolico in termini di - obesit esogena: da eccesso di calorie ingerite- obesit endogena: dovuta a problemi metabolici ereditati (molto pi rara).Questo ci sottolinea che la maggior parte dei casi di obesit determinato da uno squilibrio della bilancia nutrimento/consumo di energia verso il nutrimento.In base all'aspetto morfoistologico:- iperplastica: il numero di adipociti maggiore del normale

- ipertrofica: gli adipociti hanno dimensione superiore alla normaDal punto di vista eziologico:- essenziale: che dipende dal soggetto- secondaria: indotta da cause esterneIn base alle sedi si distingue un obesit:- ginoide: interessa i glutei ( a pera)- androide: interessa l'addome (a mela)

Per avere un idea delle cause che portano ad obesit possiamo riassumere con un

immagineLa famigliarit nell'obesit un dato importante, infatti:

- Il rischio di obesit nella vita adulta per un bambino obeso se due genitori sono obesi circa 80% ma pari al 40% se 1 genitore obeso.

- La correlazione del BMI in gemelli omozigotici 0.74 mentre tra gemelli dizigotici 0.32 che corrisponde ad una ereditabilit tra il 50 ed il 90%.

- La correlazione del BMI tra fratelli con un solo genitore in comune 0.19 e tra fratelli non biologici 0.06.

- Limitazioni degli studi epidemiologi: la popolazione oggetto dellindagine

La patofisiologia sottostante all'obesit comincia ad essere compresa grazie a studi condotti sulle propriet del tessuto adiposo come vero e proprio organo endocrino. Gli ormoni peptidici che mediano la segnalazione endocrina del tessuto adiposo sono le Adipochine. Questi studi hanno portato alla formulazione di un modello descrittivo, cio il modello della regolazione retroattiva della adiposit, che presuppone che ogni volta che il peso corporeo raggiunge un determinato set point (ricordare le caratteristiche degli assi endocrini), inibisca l'assunzione di cibo, e aumenti il consumo di energia, e viceversa, sotto un certo peso stimoli l'assunzione di cibo e diminuisca il consumo di energia.

Le adipochine prodotte dal tessuto adiposo comunicano a feedback sull'ipotalamo, proprio come un organo endocrino, fornendo informazioni sullo stato delle riserve adipose. Esistono infatti due popolazioni di neuroni con caratteristiche contrastanti, che ricevono segnali dalle adipochine e che inviano segnali ai neuroni che regolano la secrezione dei fattori di rilascio ipotalamici: i neuroni Oressigeni e i neuroni Anoressigeni. Questi neuroni si trovano nel nucleo arcuato dell'ipotalamo, e per quanto riguarda gli oressigeni, secernono Neuropeptide Y (NPY) e Agouti related protein (AgRP); gli anoressigeni secernono un derivato

della proopiomelanocortina (POMC), l' alfa-melanocortina (alfa-MSH). Questi due tipi di neurone e di ormone, inviano segnali dal significato contrapposto ai neuroni dell'ipotalamo, infatti il NPY secreto dagli oressigeni innesca una risposta ipotalamica volta al mangiare di pi, e metabolizzare di meno (Anabolismo), l' alfa-MSH secreto dagli anoressigeni induce nell'ipotalamo una risposta di tipo mangia meno, metabolizza di pi (Catabolismo). I neuroni ipotalamici quindi si trovano a dover gestire un equilibrio, dove l'induzione dell'apporto di cibo necessariamente implica la riduzione della spesa energetica, e viceversa. Questo anche a causa dei limiti imposti dalle leggi biochimiche che governano le cellule dell'organismo. Questo equilibrio viene gestito principalmente attraverso i fattori di rilascio per le tireotropine TRH e

corticotropine CRH che vanno a caricare la bilancia dalla parte della spesa energetica (vedi fig.), e attraverso l'ormone concentrante melanina (MCH) e le oressine che vanno a caricare la bilancia dalla parte dell'apporto di cibo. Dall'equilibrio di questi fattori otteniamo lo stato dell'individuo in relazione all'adipe e al nutrirsi.

NOTA: l'ipotalamo quando sposta l'equilibrio verso il consumo di energia, si intende pure un aumentata termogenesi, a causa di un attivazione del sistema ortosimpatico che va a stimolare gli adipociti tramite i recettori beta-adrenergici. Ricordiamo che la termogenesi il risultato del disaccoppiamento del trasporto degli elettroni dalla sintesi di ATP nei mitocondri del tessuto adiposo. La termogenina o proteina disaccoppiante (UCP), forma un canale nella membrana interna del mitocondrio che consente ai protoni di rientrare nella matrice mitocondriale senza dover passare attraverso il complesso dell'ATP sintasi. Questo permette la continua ossidazione delle sostanze nutritive senza la concomitante sintesi di ATP, con una risultante dissipazione di grandi quantit di calore e quindi consumo di grandi quantit delle calorie ingerite.

Compreso questo, possiamo ora vedere come sia intuibile la funzione delle adipochine secrete dal tessuto adiposo (leptina), cos come altri ormoni secreti da colon (PYY), stomaco (Grelina) e pancreas (Insulina): cio regolare l'attivit dei neuroni oressigeni/anoressigeni in base allo stato in cui si trova l'organismo. Vediamo quindi dalla figura come Leptina e Insulina siano sovrapponibili come azione, nel senso che inibiscono i neuroni oressigeni e stimolano i neuroni anoressigeni. La Grelina stimola i neuroni oressigeni, e il PYY li inibisce.

La Leptina sicuramente uno dei pi importanti tra questi ormoni, e il suo significato evolutivo probabilmente legato alla sopravvivenza in periodi di digiuno. Infatti quando i livelli di Leptina sono bassi, la regolazione che avviene a livello ipotalamico di ridurre i livelli di ormoni tiroidei, riducendo metabolismo basale, di ridurre la pulsatilit dei neuroni GnRH secernenti cio ridurre la spinta alla riproduzione, e di aumentare la produzione dei glucocorticoidi che favoriscono la mobilizzazione dei substrati energetici di riserva. Mette quindi l'organismo in uno stato di spendo poco e sfrutto le riserve adatto a periodi di carestia. Inoltre la leptina agisce direttamente a livello del fegato e del muscolo stimolando l'AMPK che, attivata, sposta il metabolismo cellulare verso il catabolismo. Inoltre, la leptina rende le cellule di muscolo e fegato pi sensibili all'insulina (questo ci fa capire perch una leptino-resistenza, si accompagni facilmente con una insulino-resistenza).

NOTA: per questo motivo che le anoressiche vanno incontro ad amenorrea, perch viene a perdersi la pulsatilit del GnRH.

Un altro ormone secreto dal tessuto adiposo la adiponectina, che sensibilizza le cellule degli altri organi all'azione dell'insulina, diminuisce la produzione di glucosio nel fegato ma soprattutto attiva, tramite il suo recettore, l'AMPK in molti tessuti, spostando l'equilibrio verso il catabolismo e quindi il bruciare grassi. L'adiponectina infatti viene chiamata anche ormone bruciagrassi.A questo punto facile capire che difetti genici che riguardano proteine di questo circuito sono responsabili dell'insorgenza di obesit. Quattro sono piuttosto rare e riguardano il recettore per la leptina, POMC e un enzima PC1 che cliva POMC (Autosomiche recessive). Queste danno iperfagia e obesit massiva infantile. Pi frequenti le mutazioni per il recettore della melanocortina MC4R dove si hanno i livelli di leptina adeguati, ma l'impossibilit a stimolare il consumo di energia.