Parametri farmacocinetici e modelli compartimentali

 Renato Urso

Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre”

Università di Siena

polmoni

cuore

altri tessuti

reni

intestino fegato

sangue

arterioso

sangue

venoso

farmaconel sito di

assorbimento

farmaconel

sangue

farmacoescreto

metaboliti

farmaconei

tessuti

Assorbimento, distribuzione e eliminazione dei farmaci.

I dati di farmacocinetica

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

farmaco nel sitodi assorbimento

farmaco nel sangue

metabolita nel sangue

farmaco nelle urine

ore

Gli studi compiuti nell’animale da laboratorio danno indicazioni utili per la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci La farmacocinetica serve come supporto agli studi di tossicologia preclinica condotti nell’animale (tossicocinetica) perché i livelli di farmaco in circolo sono spesso più predittivi della dose nell’estrapolare i dati di tossicità all’uomo. Le informazioni ottenute sulla cinetica e sugli effetti (farmacodinamica) del farmaco nell’uomo forniscono un valido razionale per definire l’utilizzo migliore del farmaco stesso in terapia Importante è anche il fatto che la relazione tra livelli ed effetti del farmaco è in genere indipendente dalla formulazione, quindi, per esempio, se diverse formulazioni orali producono livelli di farmaco sovrapponibili, allora queste possono essere considerate interscambiabili (bioequivalenza).

Perché la farmacocinetica è importante

Descrizione dei dati di farmacocinetica

La mole di dati acquisiti durante le sperimentazioni di farmacocinetica è spesso ingente, di conseguenza diviene necessario riassumere sinteticamente tutte le osservazioni effettuate. In molti protocolli sperimentali i tempi dei prelievi sono scelti in modo da essere uguali per tutti i soggetti, quindi è buona pratica prima di elaborare i dati mettere in grafico non solo i livelli relativi ad ogni singolo soggetto, ma anche i valori medi e le deviazioni standard (d.s.).  Successivamente è sempre opportuno calcolare dei parametri che descrivano le caratteristiche più importanti di ciascuna curva e poi stimare la media e la deviazione standard di questi parametri nella popolazione. A tale scopo si definiscono i seguenti parametri:  - tempo di picco ( Tmax) - concentrazione di picco (Cmax) - semivita della fase di scomparsa terminale (t1/2)

- area sotto la curva (AUC) Quando il protocollo prevede campionamenti anche nelle urine, a questi parametri occorre aggiungere le quantità di farmaco escreto o le percentuali della dose escreta nelle urine.

Tmax e Cmax Il tempo di picco (Tmax) e la concentrazione di picco (Cmax) si ottengo direttamente dalla serie dei dati relativi ai singoli soggetti.

 

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 2 4 6 8 10

ore

ng

/ml

Tmax

Cmax

Semivita: t1/2

 Le semivita (t1/2) è un parametro che viene utizzato per

descrivere la pendenza delle curve di concentrazione nella loro fase di scomparsa terminale e il suo significato è legato ad una proprietà matematica della funzione monoesponenziale.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10

tempo (ore)

conc

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

3.00

3.50

4.00

4.50

5.00

0 2 4 6 8 10

tempo

log(

conc

)

1

10

100

0 2 4 6 8 10

tempo

conc

1

10

100

1000

0 6 12 18 24

h

ng/m

l valori osservati

valori calcolati

1

10

100

0 6 12 18 24

h

ng/m

l

valori osservati

valori calcolati

Esempi di curve multiesponenziali.

Area sotto la curva: AUC L’area del trapezio A è: ( Cn-1 + Cn ) x ( tn - tn-1 ) / 2. La parte

di area estrapolata ad infinito ( B ) si calcola dalla semivita : Clast / ( 0.693 / t1/2 . Le dimensioni sono sempre

date da tempo x concentrazione e nell’esempio riportato si avrà: AUC = ng x h x ml-1.  

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 4 8 12

Cn-1

Cn

tn-1 tn

A

B

Clast

ore

ng/ml

Funzioni multiesponenziali 

Una descrizione più accurata dell’esperimento si può ottenere interpolando le concentrazioni di farmaco con delle funzioni matematiche. Queste funzioni possono avere due scopi: primo rappresentare tutti i dati in forma concisa, secondo verificare se le ipotesi incorporate nelle funzioni stesse siano confermate dalle osservazioni sperimentali. Nel primo caso si può parlare di simulazione dei dati, nel secondo di modello. Le funzioni generalmente utilizzate in farmacocinetica sono le funzioni multiesponenziali e i modelli di riferimento sono i modelli compartimentali.

teCtc 0)( t1/2 = 0.693 / .

Co

AUC

tt eAeAtc 22

11)(

tt eBeAtc )(AUC

A B

t

ii

ieAtc )(i

iACo

i i

iAAUC

Modelli compartimentali I modelli che più frequentemente vengono utilizati in farmacocinetica sono i modelli compartimentali, e quindi i sistemi di equazioni differenziali lineari a coefficienti costanti. Questi modelli esprimono in termini matematici particolari ipotesi sulla cinetica di assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei farmaci e la loro funzione è quella di fornire uno strumento per descrivere e interpretare i risultati degli studi di farmacocinetica.

x(t)kf(t)dtdx(t)

C(t)KcdtdC(t)

nnnn

n

n

n

c

Kkkk

kKkk

kkKk

kkkK

K

321

333231

223221

113121

dt

tdc

dt

tdcdt

tdcdt

tdc

dt

tdC

n )(.

)(

)(

)(

)(3

2

1

)(

.

)(

)(

)(

)( 3

2

1

tc

tc

tc

tc

tC

n

c o m p . 1

c e n t r a l e

c o m p . 2

p e r i f e r i c o

k 1 2

k 2 1

k 1 0

c o m p . 1 c o m p . 2

c o m p . 1

k 1 2 k 2 0

k 1 0

2211122

221110121

2211122

2211101121

)(

xkxkdt

dx

xkxkkdt

dx

xkxkdt

dx

xkxkxkdt

dx

2201122

1121

xkxkdt

dx

xkdt

dx

110

1 xkdt

dx

Rappresentazione grafica dei modelli compartimentali: si è usata la convenzione dei vettori riga.

dx

dtk x k x k x

dx

dtk x k x

dx

dtk k x k x

dx

dtk x k x

112 1 10 1 21 2

212 1 21 2

112 10 1 21 2

212 1 21 2

( )

comp. 1

centralecomp. 2

periferico

k12

k21

k10

comp. 1

centralecomp. 2

periferico

k12

k21k01

dx

dtk x k x k x

dx

dtk x k x

dx

dtk k x k x

dx

dtk x k x

121 1 01 1 12 2

221 1 12 2

121 01 1 12 2

221 1 12 2

( )

dx dt

dx dt

K k

k K

x

x1

2

1 12

21 2

1

2

/

/

dx dt dx dt x x

K k

k K1 2 1 21 12

21 2

/ /

Utilizzo dei vettori riga (A) e vettori colonna (B).

A B

Modelli con bilancio di massa 

I modelli compartimentali sono utili anche quando è interesse del ricercatore fare dei bilanci di massa, cioè descrivere le quantità di farmaco che entrano in gioco nel determinare le concentrazioni nei diversi compartimenti. Quantità di farmaco assorbito, quantità di farmaco escreto, quantità di farmaco metabolizzato, per esempio, sono grandezze che messe in relazione alla dose somministrata forniscono importanti elementi di valutazione della cinetica del farmaco.

nv

v

v

v

V

000

000

000

000

3

2

1 vi = ai (t) / ci(t)

A(t) = V C(t)

A(t)K 1cdt

dA(t) VV

33

232

3

131

2

3232

2

121

1

313

1

2121

Kv

vk

v

vk

v

vkK

v

vk

v

vk

v

vkK

K c

compartimento

1

k10

(t)xk 110dt(t)dx1

tkextx 100,11 )(

c tDose

Ve A ek t t

11

10( )

k21

k10

compartimento

2

compartimento

1

(t)xk-(t)xk

(t)xk

110221dt(t)dx

221dt(t)dx

1

2

)()(

)( 2110

1021

211

tktkee

kk

Dosektx

Modello a un compartimento

Modello catenario a due compartimenti

e sono sempre per convenzione il maggiore ed il minore degli esponenti rispettivamente, mentre i parametri k21 e k10 sono praticamente interscanbiabili

tra loro. Con questo si vuole dire che avendo a disposizione solo le misure di concentrazione nel compartimento 1, i parametri k21 e k10 non sono

unicamente identificabili.

)()()(

)( 2110

10211

211

tttktkeeAee

kkV

Dosektc

A = 10 g/ml

= 0.1 1/h

= 0.01 1/h

litri 1.1111)01.01.0(10

100001.0

)(

1/h 01.0

1/h 1.0

1021

211

10

21

kkA

DosekV

k

k

litri 1.111)1.001.0(10

1000001.0

)(

1/h 1.0

1/h 01.0

1021

211

10

21

kkA

DosekV

k

k

0.1

1

10

100

0 12 24 36 48 60 72

tempo (h)

con

cen

traz

ion

e

k21=0.6

k21=0.04

k21=0.08

k21=1.0

k21=0.3

k01=0.1

Profilo plasmatico di un farmaco per diversi valori della costante di assorbimento

)()()(

)( 210

1021

21

tttKtkeeAee

kKV

DoseFKtc

k21

k10k20

compartimento

2

compartimento

1

Biodisponibilità

10101 CL

DoseF

kV

DoseFAUC

evev

osos

DoseAUC

DoseAUCF

/

/

0.001

0.01

0.1

1

0 4 8 12 16 20 24

tempo (h)

conc

entr

azio

ne

farmaco

metabolita

metabolita ev

K2=0.5

k10=0.2

0.001

0.01

0.1

1

0 4 8 12 16 20 24

tempo (h)

conc

entr

azio

ne

farmaco

metabolita

metabolita ev

K2=0.5

k10=1.0

Cinetica plasmatica del farmaco e del suo metabolita

compartimento1

(centrale)

compartimento2

(periferico)

k21

k12

k10

2211122

221110121 )(

xkxkdt

dx

xkxkkdt

dx

)()(

)(

2

1

tt

tt

eeCtx

eBeAtx

tt eV

kDosee

V

kDosetc

)(

)(

)(

)()(

1

21

1

211

)(

)(

)(

)(2

4)(

2

4)(

1

21

1

21

10212

102112102112

10212

102112102112

V

kDoseB

V

kDoseA

kkkkkkkk

kkkkkkkk

Modello a due compartimenti con eliminazione dal compartimento centrale

dA(t)/dt = CL C(t)  dove CL é la matrice delle clearance di trasferimento tra i compartimenti. Allora: 

dA(t)/dt = CL V-1 A(t)oppure: 

dC(t)/dt = V-1 CL C(t) e quindi: CL = Ka V oppure: CL = V Kc

Clearance

La clearance associata all’uscita dal sistema è un parametro particolarmente importante in farmacocinetica perché caraterizza la capacità che l’organismo ha di espellere le molecole di farmaco. Questo parametro viene comunemente calcolato dal seguente rapporto: 

CL = F. D / AUC Dove per CL non si intende più la matrice, ma semplicemente la clearance associata all’eliminazione, F è la frazione della dose D che entra in circolo e AUC è l’area sotto la curva.

flusso (volume diviso tempo) = volume = Vquantità nel volume V = A(t)concentrazione nel volume V = C(t)quantità che esce nell’unità di tempo = . C(t)

V C(t) = A(t) / V

Clearance e flusso

tVtk eAeAtA

tAktAV

tCdt

tdA

)0()0()(

)()()()(

CL = Dose / AUC =

Modello a due compartimenti con eliminazione dal compartimento periferico (si utilizzano i vettori riga)

compartimento1

(centrale)

compartimento2

(periferico)

k21

k12

k20

22021 )()(

xkdt

tdx

dt

tdx

2021

1220

0

1

kk

kk

dtx

Dose

Compartimento 2 c2(t) = x2(t) / V2

Compartimento 1 c1(t) = x1(t) / V1

2202,2,2

1,1,1

xkccdt

dx

ccdt

dx

inout

inout

1,2

222,

2,1

11,

inp

pout

inout

cV

xKcKc

cV

xc

221

112

V

Kk

Vk

p

EV

kk

kk

dtc

Dose

1

2021

1220

0

1

2,

2,2,

inss

outss

inss

c

ccE