Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211–216Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829–835

MMWR 2003; 52:1–33

HBV

• Famiglia Hepadnaviridae primariamente infetta cellule epatiche

• 100 volte più infettivo dell’ HIV• Presente nel sangue e fluidi biologici

– Sopravvive nel sangue essicato per tempi > 1 settimana

Concentrazione di HBV nei liquidi biologiciConcentrazione di HBV nei liquidi biologici

Alta ModerataBassa/non

identificabile

sangue liquido seminale urinesiero secrezioni vaginali feci

essudati saliva sudorelacrime

latte materno

Struttura HBV

Adapted from Ganem D et al. N Engl J Med 2004; 350:1118–1129Adapted from Liang TJ et al. N Engl J Med 2002; 347:208–210Fung SK et al. Hepatology 2004; 40:790–792

HBsAg

HBcAg

Molecola DNA parzialmente bicatenario DNA polimerasi

HBeAg

8 HBV genotipi (A-H) basatisu variabilità HBsAg ≥8%

WHO Fact Sheets, available at www.who.int Accessed July 26 2005Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90–S103Lee WM N Engl J Med 1997; 337:1733–1745Lok AS N Engl J Med 2002; 346:1682–1683

Epidemiologia HBV: - i numeri -

Popolazione mondiale6 miliardi

2 miliardi con evidenza di infezione HBV

350–400 milioni con epatite cronica HBV

25–40% (75–160 milioni) muoiono di cirrosi o di HCC

Europa ~ 22.9 milioniItalia ~ 500.000 (0.8-1%)

Prevalenza HBV nel mondo

1. WHO. Hepatitis B. 2002. 2. Custer B. et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38(10 suppl):S158. 3. WHO/WPRO data.

HBsAg Prevalenza (%)1

<8: High 2–8: Intermediate <2: Low

Paese HBsAg+ (%)

China 5.3–122

South Korea 2.6–5.12

India 2.4–4.72

Taiwan 10–13.82

Viet Nam 5.7–102

Japan 4.4–133

Africa 5–192

Russia 1.4–82

Europe 0.3–122

HBV: DIMENSIONI CLINICHE DEL PROBLEMA

• Causa più frequente di cirrosi e HCC

• Occidente: - prevalenza 0,2-1% popolazione (adulti)

- 5-10% di tutte le epatopatie croniche. • Oriente: - prevalenza 5-20% popolazione

(infezione perinatale o infantile)

Distribuzione genotipi HBV

F

CD

E

A

DD

D

C

Ba

F

A,B,C,D

BjA,B,C,D

F

AD

H

H

G

Cronicizza A>D Rischio fibrosi C>BPre core mutazione B,C,D>A Rischio mortalità F>A o DHBeAg sieroconv B versus C Risposta a IFN A>D, B>C

Tassi di incidenza di EVA B in Italia (SEIEVA: 1985-2006)

0

2

4

6

8

10

12

14

'85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

casi/ 100.000

VaccinazioneAnti-HBV

• Sessuale

• Parenterale

• Perinatale

HBV Modalità di Trasmissione

HBV Modalità di Trasmissione

HBVFattori di rischio

(SEIEVA)

• Promiscuità sessuale 40 48• Altre esposizioni parenterali * 30 34• Terapia odontoiatrica 35 29• Ospedalizzazione 10

9• Interventi chirurgici 13 13• Uso di droghe e.v. 5 1• Trasfusioni di sangue 3 1

* piercing, tatuaggi, agopuntura, manicure-pedicure, rasatura da barbiere

2000 2006%

Citopatogenesi virus indottaCitopatogenesi virus indotta

HBV

INFEZIONE HBV

CTL CD8+ CTL CD8+ CTL CD8+EFFICACE PARZIALE ASSENTE

CLEARANCE EPATITE PORTATORE CRONICA ASINTOMATICO

(tolleranza)

PATOGENESI DEL DANNO EPATICO

Infezione acuta da HBV: evoluzione

Epatite acuta Epatitesintomatica

fulminante

Infezione Guarigione Epatite

da HBV cronica

Infezione subclinica

Infezioneda HBV

Epatite acutasintomatica

Guarigione

Infezionesubclinica

Epatite fulminante

Infezione cronica

25%

75%

95-98%

85-90%

1%

3-4%

10-15%

Outcome of Hepatitis B Virus Infectionby Age at InfectionOutcome of Hepatitis B Virus Infectionby Age at Infection

Symptomatic Infection

Chronic Infection

Age at Infection

Chro

nic

Infe

ction

(%)

Sym

ptom

atic

Infe

ction

(%)

Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Childrenand Adults

0

20

40

60

80

100100

80

60

40

20

0

Markers HBV

Antigene Caratteristica Anticorpi relativi

HBsAg Proteina di superficie

Anti-HBs

HBcAg Proteina nucleare (non

solubile)

Anti-HBcAnti-HBc IgM

HBeAg Proteina nucleare (solubile)

Anti-HBe

HBeAg

• Marker di elevata replicazione virale

• Indice di alta infettività

Anti-HBc IgM

• 1° Anticorpo a comparire nell’epatite acuta

• Indice di risposta immunitaria recente

• Marker indiretto di citolisi HBV-relata

HBsAg + + - - -

Anti-HBs - - - - +

HBeAg + - - - -

Anti-HBe - - - + +

Anti-HBc + + + + +

Anti-HBc IgM + + + + +

ALT + + + + +

Tempo

Markers nell’epatite acuta da HBV

Markers HBV nel paziente guarito

Tempo

HBsAg - - - - - Anti-HBs + + - + - HBeAg - - - - - Anti-HBe + + + - - Anti-HBc + + + + + Anti-HBc IgM + - - - - ALT +/ - - - - -

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52

Epatite acuta B: marcatori sierologici

ItteroSintomi

ALT HBeAg Anti-HBe

Anti-HBc

Anti-HBs

IgM anti-HBc

HBsAg

Settimane dopo l’esposizione

Tito

lo

HBV-DNA

Markers HBV nel vaccinato

HBsAg -Anti-HBs +HBeAg -Anti-HBe -Anti-HBc -Anti-HBc IgM -

Infezione cronica da HBV: evoluzione

Infezione cronica

7-10%

Epatitecronica

Portatoreasintomatico

60-65%

35-40%

CirrosiOLT/decesso

HCC

25-30%

5%

Fasi dell’infezione cronica da HBV

Immuno-tolleranza

Immuno-eliminazione

Integrazione Riattivazione

HBsAg

HBV-DNA sierico

Anti-HBc IgM

ALT

HBeAg

HBV-DNA epatico

Anti-HBe

105-1010

104-108

<104>105

AcuteInfection

ChronicHepatitis Cirrhosis

<5% 20% 4-5% /yr

2-8%/yrLiver Cancer

Natural History of HBV Infection

Resolution Stabilisation CompensatedCirrhosis

Chronic Carrier Progression

Death

Decomp.Cirrhosis (death)

30 - 50 Years

HBV-relatedfactors

Host-relatedfactors

Environmentalfactors

Persistence of replicationviral mutants, genotype

Sex, Age, Immune competence status

Alcohol abuse, HDV, HCV, HIV

Markers nel portatore “asintomatico”

di HBVHBsAg +

Anti-HBs -

HBeAg -

Anti-HBe +

Anti-HBc +

Anti-HBc IgM - (< 0.2)

ALT -HBV-DNA +/ - (<104 cp/ ml)

Markers nell’epatite cronica da HBV

Forma classica (HBeAg +)

HBsAg +

Anti-HBs -

HBeAg +

Anti-HBe -

Anti-HBc +

Anti-HBc IgM +/ - (> 0.2)

ALT +

HBV-DNA +++ (104-108)

Mutanti e-minus

• Varianti di HBV che, pur replicandosi, non sintetizzano l’HBeAg

• Presenza di livelli discreti di HBV-DNA sierico in soggetti HBeAg negativi

• Responsabili dell’80% dei casi di epatite cronica B dell’adulto in Italia

Markers nell’epatite cronica da HBV

Forma da virus mutante e-minus

(Anti-HBe +)

HBsAg +

Anti-HBs -

HBeAg -

Anti-HBe +

Anti-HBc +

Anti-HBc IgM +/ - (> 0.2)

ALT +/ - HBV-DNA + (> 104)

87 - 97%66 - 83%Sopravvivenza a 5 anni

1.5 - 2.4%

1.8%HCC/anno

3.2 - 6.6%

3.8%Scompenso/anno

Pazienti con cirrosi

2.3 - 4.6%

2.4 - 6%Progressione in cirrosi /anno

HBeAg-HBeAg+EVOLUZIONE

Storia naturale dell’epatite cronica B in relazione allo stato HBeAg

Natural history of chronic hepatitis B

20 - 3010 mild CH

40 - 60~ 60 moderate/severe CH

10 - 2030 - 40 cirrhosis

2 - 58 - 10incidence cirrhosis(100 person/yrs)

~ 10.5HBsAg loss (%/yr)

60 - 80uncommon sustained remission (%)

Histology at diagnosis (%)

3140median age (yrs)

wildMutantPrecore-core promoterHBV

HBeAg negative HBeAg positive

Fattovich G, Semin Liver Dis 2003; 23 (1): 47-58

Profiles of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B

Hadziyannis. Semin Liver Dis. 2003;23:81-88 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962

ALT and HBV DNA Levels

Patients, %

Cirrhosis at Diagnosis, %

Fibrosis Progression

Continuously elevated above normal range

24 25 0.20/yr

Fluctuating levels above normal range

48 38 0.38/yr

Intermittently elevated levels dipping into normal range

28 15 0.08/yr

Prognostic factors for progression to cirrhosis

• older age* • Male*• recurrent acute flares• histologic staging• alcohol abuse*• Diabetes, Obesity• HCV, HDV,HIV coinfection*• Immune status

• HBV-DNA level*• HBV precore mutant• virus genotype C *

Host Virus

* Supported by strong evidence Yim and Lok Hepatology 2006

Incidenza Cumulativa di HCC (%) (n=3653)

Chen CJ et al. JAMA. 2006;295:65-73.Iloeje UH et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.

<300 (Undetectable) 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 1 million

REVEAL Studio: Livelli HBV DNA ed evoluzione

1.37%

3.57%

14.89%

1.30%

12.17%

0

5

10

15

20

3.6

9.7

2.0

1.0

10.6

0

2

4

6

8

10

12

Multivariata-rischio relativo di cirrosi (n=3482)

Viral Load at Baseline

Hui et al. Hepatology 2007

0 20 40 60 80 100 120

Time (months)

Cu

mu

lati

ve p

rob

abil

ity

of

reg

ress

ion

of

fib

rosi

s (%

)

P<0.00005

Patients with sustained disease remission

Patients without sustained disease remission

HBeAg positive chronic hepatitisspontaneous HBeAg seroconversion reduces fibrosis progression

100

80

60

40

20

0

0

10

20

30

40

50

60

70

0 5 10 15 20 25 30

HIV POS HIV NEG.

Natural history of HBV-related cirrhosis according to HIV status

(Thio CL, Semin Liver Dis 2003)

Years

Incidence cirrhosis (%)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 5 10 15 20 25 30

HIV POS HIV NEG.

incidence cirrhosis decomp(%)

Years

Development of HCCHBV is a group 1 human carcinogen

Annual incidence of HCC• 0.1% in inactive carriers • 1% in chronic hepatitis• 3-10% in cirrhosis

Prognostic factors • Male sex• Older age• Alcohol abuse• HCV coinfection• HDV coinfection• Exposure to aflatoxin

Chu CM J Gastroenterol Hepatol 2000

HBsAg

RNA

antigen

Epatite Delta

Geografica Distribuzione della Infezione HDV Geografica Distribuzione della Infezione HDV

HDV Prevalenzaalta

Intermedia

bassa

Molto bassa

No Dati

Taiwan

Isle Pacifico

• Esposizione per-cutanea– uso di droghe per via ematica

• Esposizione trans-mucosa– contatti sessuali

Virus dell’epatite DModalità di trasmissione

• Coinfezione– Malattia acuta severa– Basso rischio di infezione cronica

• Superinfezione– Solitamente si sviluppa una infezione cronica da HDV– Alto rischio di epatite cronica di grado severo– Si può presentare come un’epatite acuta

Epatite D – Quadri clinici

anti-HBs

Sintomi

ALT Elevate

anti-HDV totali

IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg

Coinfezione HBV - HDVAndamento sierologico

Tempo post-esposizione

Titolo

Ittero

Sintomi

ALTanti-HDV totali

IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg

Titolo

Superinfezione HBV - HDVAndamento sierologico

Tempo post-esposizione

Markers nell’epatite cronica da HDV

HBsAg +Anti-HBs - HBeAg -

Anti-HBe +Anti-HBc +

Anti-HBc IgM -

ALT +HBV-DNA -

Anti-HDV IgM +

Anti-HDV +

HCV CaratteristicheHCV Caratteristiche

Famiglia Flaviviridae1

Particella sferica provvista di rivestimento esterno2

Virus ad RNA a singola elica, a polarità positiva (~9.6 kb)1,3

1 open reading frame codifica poliproteina ~3000 - aminoacidi3

Sei genotipi virali (da 1 a 6), diversi sottotipi virali (a, b, .) 4

T½: 2.7 ore2

Produzione giornaliera: 10 trilioni (1012) virioni2

1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464.

4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.

HCV

CINETICA E VARIABILITA’ GENETICA

Turnover: 6.7 x 1012 virioni / giorno

Mutazioni: 1.44 - 1.92 x 103 sostituzioni di base / sito / anno

HCVVARIABILITA’ GENETICA:

Genotipo: eterogeneità tra diversi isolati in varie aree geografiche che riflette l’accumulo di mutazioni

durante l’evoluzione filogenetica

Quasispecie: Eterogeneità genetica entro un singolo individuo infetto dovuta ad accumulo di mutazioni

durante la storia naturale.

HCVIL VIRUS

6 GENOTIPI1a: USA, NordEuropa1b: Europa del Sud2: Giappone, Cina3: SudAmerica4: NordAfrica5: SudAfrica6: Hong-Kong

Prevalenza HCV nel mondo

1, 2, 3 1, 2, 31, 3

1,3

1

Worldwide: 6

3

4

44

4,5

Asia: 63

Europe8.9 million(1.03%)

The Americas13.1 million(1.7%)

Africa31.9 million(5.3%)

Southeast Asia32.3 million(2.15%)

Western Pacific62.2 million(3.9%)

Eastern Mediterranean21.3 million(4.6%)

Common Genotype

World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

Stimati 170-180 milioni di portatori (3,1%) globale

Prevalenza anti-HCV nella popolazione generale in alcuni comuni d’Italia

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

< 30 30 - 39 40 - 49 50 - 59 > 60

VENETO

LAZIO

CALABRIA

CAMPANIA

Classi di età

%

SICILIA

Bellentani et al Microb.Infect 2000

Distribuzione dei genotipi in soggetti con infezione cronica da HCV (Italia)

Genotipo Popolazione generale Tossicodipendenti

% %

1b 33-74 11-14

2a/2c 13-60 1-4

3a 1,8-20 21-40

1a 0,3-21 30-49

Altri 4-24 14-15

Mele et al ISS 2004

• Talassemici: 42–83%• Emofilici: 50–95%• Emodializzati: 10–57%• Operatori sanitari: 0–10%• Tossicodipendenti: 30–90%• Portatori tatuaggi: 11%• Pazienti con storia di

trasfusione di sangue e/o chirurgia maggiore: 21%

• Carcerati: 15–46%• Pazienti nei reparti di

emergenza: 18%• Alcolisti: 15–25%

• Pazienti sottoposti a cure dentarie: 9%

• Riceventi organi trapiantati da donatori anti-HCV positivi: 62-90%

• Pazienti con handicap o istituzionalizzati: 4–7%

• Partners di pazienti anti-HCV positivi: 0–18%

• Prostitute: 0.7–6%• Omosessuali: 3–18%• Bambini di madri anti-HCV

positivi: 0–6%

Prevalenza anti-HCV in gruppi a rischio

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005

anni

Incidenza dell’epatite acuta nonA-nonB/HCV in Italia. SEIEVA 1985-2006

Cas

i per

100

.000

HCVTARGET CELLULARI

Recettore: CD81

- Epatociti- Cellule Kupffer- Monociti circolanti

- Linfociti B- Linfociti T (?)- Cellule endoteliali- Cellule epiteliali- Glia (?)

Weak and Th2 oriented

Vigorous, multispecific and Th1-oriented

EARLY HCV-SPECIFIC T CELL RESPONSES

Control of infection

Self-limited hepatitis C

Likelihood of viral escape lowLikelihood of viral escape high

Viral persistence

Progressive changes of HCV quasispecies

Marcatori di Infezione da HCV

Epatite acuta che guarisce

Sintomi +/-

Tempo dopo esposizione

Tito

lo

anti-HCV

ALT

Normale

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4annimesi

HCV RNA

Ag

Epatite acuta che cronicizza

Sintomi+/-

Tempo dopo esposizione

Tito

lo

Anti-HCV

ALT

Normale

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4annimesi

HCV RNA

Ag

Epatite C: Clinica

• Incubazione Media 40-50 gg. (15-150 gg.)

• Ittero Lieve (<10% dei casi)

• Mortalità in acuzie Molto bassa

• Cronicizzazione 60%-80% (asintomatica)

• Cirrosi 10%-20%

• Mortalità 1%-5% (dopo >20 anni)

Storia Naturale dell’ epatite C

Studi Prospettici

Per lo più “benigna”

Bassa morbilità

Bassa mortalità

Studi Prevalenza

Maggjore causa di:

- Cirrosi / HCC

- OLT

- Morte per epatopatia

Dr Jekyl or Mr Hyde?

Evoluzione della Infezione da HCV

Fegato Normale

Infezione acuta

Infezione cronica (75-85%)

Epatite cronica

Infezione risolta spontaneamente (15-25%)

Cirrosi (20%)

HCC (1-4% per aa)

Scompenso (~ 20%)

Lenta progressione (~ 75%)

epatite Stabile (80%)

Rate

di p

rogr

essi

one

mal

attia

(vel

oce)

(lent

o)

≤ 20 anni dopo infezione

Alcool, co-infection con HIV o HBV, steatosi, BMI, ferro, età >40aa ,sesso maschile

≥ 30 anni dopo infezione

Sesso femminile, giovane età

Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–52

13%

31%

55%

0%

6%

11%

0%

6%

15%

0

10

20

30

40

50

Lieve CH Moderata CH Severa CH

Cirrosi HCCmorte per epatopatia

Inizialebiopsia

Epatite Cronica C non trattata Evoluzione a 10 anni

Epatite Cronica C

Fattori Associati con progressione Fibrosi

Età alla diagnosi p = 0.02(> 45 anni)

Media ALT p = 0.001(>100 U/L)

Alcool introdotto p = 0.05(> 40 g / die)

HAI biopsia iniziale p = 0.02(A0 / A1 vs A2)

Steatosi p = 0.05

Alberti et al 2003

Progressione a CirrosiEVOLUZIONE DELL’EPATITE CIN CIRROSI EPATICA

Manifestazioni extraepatiche nell’epatite C

Cervello(depressione)

Rene(glomerulonefriti)

Alterazione Tiroide

Pelle(dermatiti)

Vasculiti sistemiche

crioglobulinemia

Linfomi

Storia naturale della cirrosi HCV correlataStudio prospettico su 404 casi - Follow-up media 85.7±36 mesi

Riscontro complicanza comparsa per prima

0,4

3

7

16

2,5

0 5 10 15 20

Encefalop.

Sanguin. Varici

Ittero

Ascite

HCC

%

(Benvegnù, J Hepatol 1999)