ORMONI

Dal Greco:”determinano l’instaurarsi di un’emozione”

Risposta cellulare, Regolazione fisiologica

G.D.

* Premi Nobel

Frederick Sanger1918-

•Frederick Sanger determinò la struttura dell’insulina [1958*]

Vincent du Vigneaud1901-1978

•Vincent du Vigneaud sintetizzò gli ormoni polipeptidici ossitocina e vasopressina [1955*]

Rosalyn Yalow1921-

•Rosalyn Yalow sviluppò il RIA per la misura delle concentrazioni ormonali [1977*]

Struttura, Sintesi e dosaggio degli ormoni

G.D.

ORMONI

• GHIANDOLE– ENDOCRINE

• ORMONI– PEPTIDICI– STEROIDI– DERIVATI DI AMINOACIDI– DERIVATI DAI GRASSI

G.D.

• Una ulteriore caratteristica distintiva degli ormoni e’ la loro grande varietà di dimensioni.

• Ovviamente più sono grandi, più difficoltà incontrano nel raggiungere il loro bersaglio.

• Gli ormoni peptidici sono relativamente grandi e, rispetto a loro, quelli tiroidei e steroidei sono molto più piccoli.

• Alcuni ormoni paracrini (come la melatonina) e specialmente quelli autocrini (come gli eicosanoidi) sono liposolubili, poiché non devono viaggiare a lunga distanza, e sono molto piccoli, per penetrare facilmente attraverso le membrane cellulari.

• Gli ormoni in circolo possono”legarsi”a specifiche proteine di trasporto.

• Una volta legato alla sua proteina, molto più grande di lui, l’ormone diventa inattivo e viene a costituire una sorta di riserva circolante nell’organismo.

• In questo modo la sua vita si allunga notevolmente, ed e’ pronto a esercitare la propria azione biologica.

• Questo sistema elimina i tempi di attesa, non e’ necessario attendere che l’ormone venga sintetizzato in una ghiandola lontana per poi farlo pervenire dove serve.

• Gli ormoni steroidei e tiroidei circolano in questa forma, e lo stesso succede per alcuni ormoni endocrini peptidici, anche se la maggior parte di essi (in particolare l’insulina, il glucagone e l’ormone della crescita) non possiede specifiche proteine di trasporto e perciò ha un periodo di vita limitato nel torrente sanguigno.

• Gli ormoni paracrini e autocrini non necessitano di proteine-navetta poiché viaggiano su percorsi molto brevi e non è previsto che si muovano nel sistema circolatorio.

• Raggiungere le proprie cellule bersaglio non e’ un compito agevole: la maggior parte (quelle di muscoli, cuore, polmoni e specialmente cervello) è protetta dal contatto diretto con il flusso sanguigno da cellule chiamate endoteliali. Queste costituiscono una sorta di filtro, una vera e propria barriera che impedisce a sostanze indesiderate (soprattutto in funzione delle loro dimensioni) di infilarsi negli interstizi tra le cellule endoteliali e i tessuti che costituiscono i bersagli degli ormoni.

• Qualsiasi disfunzione delle cellule endoteliali può indurre il decremento della concentrazione dell’ormone attivo nello spazio interstiziale.

• L’integrità della barriera endoteliale e’ perciò essenziale per una ottimale comunicazione ormonale.

• Se l’ormone non può arrivare al suo bersaglio è come se mancasse, anche quando nel sangue ne circola una quantità superiore al normale.

• L’incapacità di raggiungere il bersaglio in presenza di elevati livelli di ormone in circolo, si definisce ”resistenza”. La più comune e’ l’insulino- resistenza, quella che caratterizza i diabetici di tipo 2.

SISTEMA ENDOCRINO

G.D.

Anatomia delle

ghiandole

endocrine

Ghiandolee

Secrezioni

G.D.

ORMONE-RECETTORELegame con un recettore

Recettore di membrana (o. peptidici)

Recettore nucleare (o. steroidi)

Sito funzionale aggiuntivo

G.D.

Recettori• Proteine associate o non alla membrana• I recettori “riconoscono” le molecole di

segnale e le legano in modo specifico• Legame Recettore-Ligando

Variazioni del comportamento cellulare

G.D.

MECCANISMI DI AZIONE

G.D.

ORMONI EICOSANOIDI

• Gli eicosanoidi sono ormoni che non hanno recettori a distanza, ma all’interno della cellula stessa che li produce ( azione autocrina) o in quelle vicine ( azione paracrina).

• Per questo motivo essi agiscono e scompaiono in tempi brevissimi e perciò sono stati gli ultimi ad essere scoperti, anche se, paradossalmente, furono i primi ad apparire con le forme di vita: 500 milioni di anni fa quando esistevano solo organismi formati da una o da poche cellule, queste comunicavano tra loro grazie agli eicosanoidi.

• Gli ormoni endocrini che noi conosciamo sono apparsi solo più tardi, con la presenza di organismi formati da molte cellule; gli eicosanoidi non solo sono rimasti, ma hanno assunto la funzione di superormoni, con la capacità di controllo sul funzionamento di tutto l’organismo.

DERIVAZIONE DEGLI EICOSANOIDI

• Gli acidi grassi essenziali (Efa = essential fatty acids), determinano la formazione di una serie di micro ormoni chiamati eicosanoidi, i quali sono di importanza fondamentale perché influenzano tutte le funzioni del corpo umano: rappresentano infatti una sorta di internet biologica che mette in comunicazione 60.000 miliardi di cellule; se questa comunicazione è corretta abbiamo la condizione di buona salute, se si altera abbiamo la malattia e l’alterazione grave porta alla morte.

Quali sono gli eicosanoidi

 - Prostaglandine - Tromboxani - Leucotrieni - Acidi grassi idrossilati - Lipoxini - Lipoxini 15 epi - Prostamidi - Isoprostanoidi

DISFUNZIONE ENDOCRINA

ALTERAZIONE DELLA PRODUZIONE DI ORMONE DA PARTE DEL TESSUTO ENDOCRINO

ALTERAZIONE DELLA SENSIBILITA’ DEI TESSUTI BERSAGLIO ALL’ORMONE

IPOFUNZIONEIPERFUNZIONE

G.D.

ORMONI

BIOSINTESISECREZIONE

MECCANISMI DI AZIONE

G.D.

BIOSINTESI

• TESSUTO ENDOCRINO:– AMINOACIDI– COLESTEROLO– TIROSINA

• O. BIOLOGICAMENTE ATTIVI:– INSULINA, CORTISOLO

• TRASFORMAZIONE DELL’O. NELLA CELLULA BERSAGLIO O IN ALTRI TESSUTI PERIFERICI:

– TESTOSTERONE DIIDROTESTOSTERONE, ANDROGENI ESTROGENI

G.D.

BIOSINTESI DEGLI ORMONI STEROIDI

PROGESTERONEGLUCOCORTICOIDI

MINERALCORTICOIDIANDROGENIESTROGENI

G.D.

ORMONI STEROIDI• PROGESTERONE regola la gravidanza• GLUCOCORTICOIDI promuovono la

gluconeogenesi• MINERALCORTICOIDI regolano

l’equilibrio ionico • ANDROGENI promuovono lo sviluppo

sessuale maschile• ESTROGENI promuovono lo sviluppo

sessuale femminile

G.D.

Biosintesi O.Steroidi 1

GLI ORMONI STEROIDI DERIVANO DAL COLESTEROLO

G.D.

Biosintesi O.Steroidi 2

G.D.

G.D.

ORMONI PEPTIDICI

PRECURSORI INATTIVI (PREPRO)

MATURAZIONE PROTEOLITICA (PRO)

ORMONI ATTIVI

G.D.

preprohormone

Sintesi, accumulo e rilascio degli ormoni peptidici

1. Sintesi del Preproormone nel RE2. Rilascio, nel RE della sequenza segnale del preproormone formando un proormone inattivo3. Transito del proormone dal RE al Golgi4. Nella vescicola secretoria enzimi rilasciano i peptidi attivi5. Rilascio dell’ormone nel citosoplasma6. Secrezione7. Circolazione G.D.

Esempi di Ormoni Peptidici

• Prooppiomelanocortina (POMC) ACTH

• Pro-PTH PTH (Paratormone)

• Pro-ANF ANF (Fattore Natriuretico Atriale)

• Proglucagone Glucagone

• Proinsulina InsulinaG.D.

Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come pre-pro-ormoni inattivi che includono una sequenza segnale,

l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi

PreProOrmoneprocessato

a ORMONE Altri peptidiSequenzasegnale

+ +

Il prepro-TRH (ormone rilasciante la tireotropina) contiene 6 copie dell’ormone TRH

G.D.

Elaborazione degli ormoni peptidici (2)Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici

aggiuntivi

Preproopiomelanocortina (POMC) 291 aa

-lipotropina (91 aa)(146 aa)

Peptide N-terminale(76 aa)

ACTH (39)

-lipotropina (58)

-endorfina (81 aa)

Nell’adenoipofisi umana vengono liberati come prodotti terminali ACTH, -lipotropina, -lipotropina, -endorfina e un frammento N-terminale

(76aa)

G.D.

Prepro-ANF (151 aa)

Fattore natriuretico atriale (28 aa)

Vasodilatante (37 aa)

Stimolatore del Na a lunga durata (30)Fattore kaliuretico (21 aa)

Elaborazione degli ormoni peptidici (3)Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici

aggiuntivi

G.D.

BIOSINTESI DEGLI ORMONI PEPTIDICI (4)

G.D.

Una volta secreti gli ormoni proteici hanno una breve emivita

plasmatica.La maggior parte degli ormoni

peptidici, come l’ACTH, l’ormone paratiroideo (PTH), l’insulina, il

glucagone, l’ADH, il TRH, il GnRH e l’ormone rilasciante la

corticotropina (CRH) agiscono rapidamente e vengono degradati

altrettanto rapidamente, con un’emivita plasmatica di 3-7 min

TRASPORTO E METABOLISMO DEGLI ORMONI PROTEICI

G.D.

Sebbene possano essere degradati da proteasi circolanti, la tappa iniziale della principale via di degradazione degli ormoni proteici è rappresentata dal legame dell’ormone con il recettore di membrana cellulare

Gli ormoni glicoproteici hanno un’emivita plasmatica più lunga; l’HCG, l’ormone peptidico più glicosilato, ha un’emivita plasmatica di ≈4ore

G.D.

Sebbene la maggior parte degli ormoni peptidici circoli a basse concentrazioni come frazione non legata, alcuni ormoni, come i fattori di crescita insulino-simili, sono legati a proteine di trasporto del siero.

Tale legame costituisce un serbatoio circolante e aumenta l’emivita plasmatica

G.D.

G.D.

Le glicoproteine plasmatiche di trasporto costituiscono una

riserva di ormone, protetto dal metabolismo e

dall’eliminazione renale, che può essere rilasciato alle

cellule.

Questo serbatoio prolunga notevolmente l’emivita plasmatica degli ormoni steroidei, tampona gli

incrementi i produzione ormonale e fornisce ormoni

quando la produzione diminuisce

SECREZIONE O. PEPTIDICI

ProcessamentoAccumulo in GRANULI SECRETORIFattori di rilascio o segnali neuronaliCambia la [Ca++]Fusione dei granuli secretori con la

membrana plasmaticaRilascio dell’ormone nel circolo

G.D.

SECREZIONE O. STEROIDI

DIFFONDONO NEL TORRENTE CIRCOLATORIO DIRETTTAMENTE

DOPO LA SINTESI

G.D.

TRASPORTO E METABOLISMO DEGLI ORMONI STEROIDEI

Contrariamente agli ormoni proteici gli ormoni steroidei non sono immagazzinati ma

vengono secreti appena sintetizzati.

Dopo la secrezione in circolo gli ormoni steroidei si legano a

glicoproteine di trasporto prodotte dal fegato

G.D.

La piccola frazione di ormone steroideo libero,

in equilibrio con quella legata,

si lega ai recettori cellulari.

La frazione libera viene metabolizzata,

principalmente nel fegato, in un derivato idrosolubile

inattivo

G.D.

ORMONI DERIVATI DI AMINOACIDI

• La TIROSINA

• Precursore degli ORMONI TIROIDEI, MELANINE, CATECOLAMINE

OH

CH2PROTEINA

G.D.

ORMONI TIROIDEI

G.D.

FUNZIONE BIOLOGICA DEGLI ORMONI

• CRESCITA

• MANTENIMENTO DELL’OMEOSTASI

• RIPRODUZIONE

G.D.

CRESCITA

• STATURA BASSA: GH, ipotiroidismo, sindrome di Cushing, pubertà precoce, malnutrizione o patologie croniche, anomalie genetiche

• ORMONI STIMOLATORI LA CRESCITA: GH, IGF-1, ormone tiroideo

G.D.

MANTENIMENTO DELL’OMEOSTASI

• O. TROIDEO– Controlla il 25% del metabolismo basale

• CORTISOLO• PTH

– Regola i livelli di calcio e fosfato

• VASOPRESSINA– Regola l’osmolalità del sangue

• MINERALCORTICOIDI– Regola la [Na+, K+] nel sangue

• INSULINA– Regola il mantenimento del glucosio

G.D.

Cosa fanno gli eicosanoidi• Gli eicosanoidi agiscono ad assi.• Gli eicosanoidi buoni agiscono in un modo ed i cattivi

fanno l’esatto opposto. • La definizione di buoni e cattivi eicosanoidi non è del

tutto corretta, poiché senza i cosiddetti cattivi eicosanoidi non potremmo sopravvivere.

• Un chiaro esempio è dato da una categoria di eicosanoidi chiamata prostaglandine, formata da prostaglandine della serie PG1 e PG3, dette buone,mentre quelle della serie PG2 vengono denominate cattive : senza queste ultime però moriremmo per un banale taglio, perché il sangue non potrebbe coagulare.

• Ciò che conta è in realtà il loro rapporto, che deve essere chiaramente a favore dei buoni eicosanoidi.

Eicosanoidi buoni  

• Inibiscono l'aggregazione piastrinica

• Vasodilatatori  

• Antiinfiammatori

• Controllano la proliferazione cellulare  

• Migliorano la funzione immunitaria

Eicosanoidi cattivi

• Favoriscono l'aggregazione piastrinica

• Vasocostrittori

• Favoriscono l'infiammazione

• Aumentano la proliferazione cellulare

• Sopprimono la funzione immunitaria

RIPRODUZIONE

CIASCUNA FASE COINVOLGE L’ORCHESTRAZIONE DI UNA

MOLTITUDINE DI ORMONI

G.D.

DIFETTI DELLAORMONOSINTESI

DIFETTI DI SINTESI A LIVELLO DEI TESSUTI ENDOCRINI

DIFETTI DI TRASFORMAZIONE PERIFERICA DI ORMONI

G.D.

Feedback negativo

Stimolo Iniziale

RISPOSTA(effetto)

È necessario un fattore esterno per inibire il ciclo

Feedback positivo

Stimolo Iniziale

RISPOSTA(effetto)

Ciclo di feedback

AdenoipofisiTSH

TIROIDE

T3/T4

Ciclo di feedback

Follicolo

di Graaf

estradiolo

G.D.

L’autoregolazione si realizza attraverso il feedbackfeedback da parte

dell’effetto su un fattore. L’autoregolazione può anche essere

ottenuta mediante l’azione di un fattore su un altro (interazioneinterazione)

Nella macchina chimica che è il vivente l’interazione e la

retroazione sono alla base di tutti i meccanismi

IPOTALAMO

Ormone trofico 1 TRH

Adenoipofisi

Ormone trofico 2 TSH

Tiroide

Ormone 3 T3/T4

Cellula bersaglio

RISPOSTA(effetto cellulare) G.D.

Esempio di riflesso endocrino - L’ormone paratiroideo -

OSSO RENE

Aumento della concentrazione plasmatica di Ca2+

Produzione di 1,25 di(OH)-D3

Aumento dell’ assorbimento intestinale del

Ca2+

Aumento del riassorbimento renale

del Ca2+

PTH

Cellula Paratiroidea

Bassa concentrazione plasmatica di Ca2+ (range 2.2 - 2.4 mM)

_

Feedbacknegativo

Aumento del Riassorbimen

toOsseo del

Ca2+

G.D.

DIFETTI DI SINTESI A LIVELLO DEI TESSUTI

ENDOCRINI

G.D.

IPOFUNZIONE PRIMARIA

• Assenza congenita o distruzione del tessuto endocrino:

– Infezioni batteriche e virali (necrosi del surrene da M.tuberculosis, distruzione pancreas endocrino da infezioni virali)

– Neoplasie (metastasi tumorali in gh.endocrine)– Malattie autoimmuni (tiroiditi autoimmuni)– Infarti ed emorragie (necrosi pituitaria post-partum)– Cause iatrogene (ablazione chirurgica,

somministrazione di farmaci)

G.D.

IPOFUNZIONE SECONDARIA• Sistema ipotalamo-anteroipofisi-

gh.endocrina bersaglio:– Ipotalamo (releasing hormone) ipofisi (stimolina)

gh.bersaglio (tiroide T3,T4) Retroinibizione

• Sistema ipotalamo-anteroipofisi:– Ipotalamo (stimolina) anteroipofisi (GH, PRL, MSH)

tessuti bersaglio periferici Retroinibizione

• Sistema di regolazione sintesi ormone-effetti sui tessuti bersaglio:

– Regolazione degli orm. ipotalamo-neuroipofisari (ADH, ossitocina) o.paratiroidei (PTH, calcitonina) orm. pancreas endocrino (insulina, glucagone, gastrina, secretina) o.midollare surrene (catecolamine)

G.D.

MESSAGGIO EMESSOMESSAGGIO RICEVUTO

G.D.

RECETTORI

G.D.

RESISTENZA DEI TESSUTI PERIFERICI

G.D.

INSENSIBILITA’ DEI TESSUTI BERSAGLIO ALL’ORMONE

• Agenesia del tessuto bersaglio• Difetti qualitativi o quantitativi dei

recettori• Interferenze interazione recettore-

ormone (antagonisti, autoanticorpi)• Difetti nel meccanismo di

trasduzione del segnale

G.D.

IPERFUNZIONE ENDOCRINA

G.D.

IPERFUNZIONE PRIMARIA

• La NEOPLASIA è la causa dell’eccesso primario:

• Secrezione eutopica– Neoplasia derivata da una cellula di una gh.endocrina

(adenomi, adenocarcinomi)» Sindromi pure: calcitonina (carcinoma midollare

della tiroide originante dalle cellule C parafollicolari)

» Sindromi MEN: autosomica dominante• Secrezione ectopica

– Neoplasia derivata da un’altra cellula dell’organismo che, in conseguenza della trasformazione neoplastica, produce l’ormone (es. produzione di ACTH, normalmente sintetizzato dalla ipofisi anteriore, da parte del carcinoma della midollare del surrene)

G.D.

IPERFUNZIONE SECONDARIA

• Iperstimolazione• Eccesso di stimoli fisiologici ormonali (es. adenoma

ipofisario secernente iperstimola la tiroide) o patologici (es. Auto-anticorpi anti-TSH, come nella iperfunzione tiroidea, l’effetto è più lungo) o stimoli fisiologici non ormonali ( es. Ritenzione di fosfati nell’insufficienza renale cronica che produce ipocalcemia PTH)

• Ipoinibizione• Carenza di fattori che inibiscono la secrezione di un

ormone (es. Carenza ipotalamica di dopamina che induce la secrezione di prolattina con conseguente galattorrea ed amenorrea nella donna ed infertilità nel maschio)

G.D.