Organo ufficiale della Società Infantili (SIMRI) · Fulvio Esposito (Napoli) Ahmad Kantar...

Organo ufficiale della Società Italiana per le Malattie RespiratorieInfantili (SIMRI)

Volume 12, n. 48 - Dicembre 2012Spedizione in A.P. - 45%art. 2 comma 20/blegge 662/96 - N. 1047 del 12/07/2002 - PisaReg. Trib. PI n. 12 del 3 giugno 2002

Direttore scientificoRenato Cutrera (Roma)Codirettori scientificiFrancesca Santamaria (Napoli)Luigi Terracciano (Milano)Segreteria scientificaFrancesco Paolo Rossi (Roma)Comitato editorialeEugenio Baraldi (Padova)Angelo Barbato (Padova)Filippo Bernardi (Bologna)Alfredo Boccaccino (Benevento)Attilio Boner (Verona)Fabio Cardinale (Bari)Fernando Maria de Benedictis (Ancona)Fulvio Esposito (Napoli)Ahmad Kantar (Bergamo)Mario La Rosa (Catania)Fabio Midulla (Roma)Giorgio Piacentini (Verona)Giovanni A. Rossi (Genova)Marcello Verini (Chieti)Gruppo Allergologiacoord. Gianluigi Marseglia (Pavia)Gruppo Disturbi respiratori nel sonnocoord. Luigi Nespoli (Varese)Gruppo Educazionecoord. Stefania La Grutta (Palermo)Gruppo Endoscopia bronchiale e delle Urgenze respiratoriecoord. Fabio Midulla (Roma)Gruppo Fisiopatologia respiratoriacoord. Marcello Verini (Chieti)Gruppo Riabilitazione respiratoriacoord. Giancarlo Tancredi (Roma)Gruppo Infettivologiacoord. Mario Canciani (Udine)Direttore responsabileEugenio Baraldi (Padova)© Copyright 2013 by Primula MultimediaFinito di stampare nel mese di marzo 2013EditorePrimula Multimedia S.r.L.Via G. Ravizza, 22/b56121 Pisa - Loc. OspedalettoTel. 050 9656242; fax 050 3163810e-mail: [email protected] Massimo PiccioneRealizzazione EditorialePrimula Multimedia S.r.L.StampaLitografia VARO - San Giuliano Terme (PI)

Editoriale3

View point

La polmonite acquisita in comunitàe le sue complicanze

5Community acquired pneumoniaand its complicationsS. De Stefano, F. Patreschi, R. Cutrera, T. Salerno, L.L. Di Micco,F. Santamaria

Antibiotico-resistenza in Italiae le strategie per la sua gestione

19Antibiotic-resistance in Italyand strategies for its managementF. Scaglione

La tubercolosi polmonare23

Polmonary tubercolosisL. Lancella, C. Marabotto, C. Scacchi, C. Russo, E. Vignati, A. Villani

Le infezioni polmonari pneumococciche32

Pneumococcal pulmonary infectionsA. Nucci, A. De Matteis, O. Varone, F. Lippi,C. Canessa, M. Resti, C. Azzari

Impatto della resistenza ai macrolididi Mycoplasma pneumoniae sul trattamento delle infezioni respiratorie

41Impact of macrolide-resistantMycoplasma pneumoniaeon treatment of respiratory infectionS. Esposito, C. Tagliabue, R. Tenconi, N. Principi

Polmonite da Pneumocystis48

Pneumocystis PneumoniaS. Chiurchiù, G. Bonatti, E. Manno, P. Rossi

Conferenze e meeting59

Conference and meeting

Sommario volume 1262

Volume n. 12 Summary

Indice degli Autori64

Authors Index

Indice delle parole chiave66

Keywords Index

Articoli del prossimo numero70

Forthcoming articles

INDICE SUMMARY

Il sottoscritto, CHIEDE AL PRESIDENTE della Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili di essereammesso quale socio ordinario. Pertanto, riporta i seguenti dati personali:

DATI PERSONALI

Cognome Nome

Luogo e data di nascita

Domicilio (via/piazza)

CAP Città Prov. Regione

Sede di lavoro Reparto

Indirizzo

Recapiti telefonici: Casa Studio Fax

Ospedale Cellulare e-mail

Laurea in Medicina e Chirurgia - Anno di laurea

Specializzazioni

Altri titoli

CATEGORIA

Universitario Ospedaliero Pediatra di libera scelta

QUALIFICA UNIVERSITARIA

Professore Ordinario Professore Associato Ricercatore Altro

QUALIFICA OSPEDALIERA

Dirigente di 2º Livello Dirigente di 1º Livello Altro

Con la presente autorizzo la Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili al trattamento dei miei dati personali ai sensi del D.L. del 30giugno 2003 n. 196.

Data Firma del Richiedente

Soci presentatori (cognome e nome) Firma

1)

2)

Compilare in stampatello e spedire insieme con la copia dell’avvenuto versamento (quota sociale di euro 30,00. Specializzandi euro 10,00) a:

Biomedia srl - Segreteria Amministrativa SIP - Via Libero Temolo 4, 20126 Milanoc/c postale N. 67412643 intestato a: Società Italiana di Pediatria

È obbligatoria l’iscrizione anche alla SIP (quota sociale di euro 90,00), può essere fatto un unico versamento indicando chiaramente nella causale per quali società affiliate viene effettuato il versamento.

Per informazioni: Biomedia srl - tel. 02/45498282 - fax 02/45498199 e-mail: [email protected]

Domanda di ammissione per nuovi Soci

Abbiamo dedicato questo fascicolo a “Le infezioni polmonari”, partendo dalpresupposto che è fondamentale aggiornarsi continuamente sul comportamentopratico da seguire sia nel caso delle comuni polmoniti di comunità sia di fronte adun paziente con un’infezione respiratoria più seria, anche se relativamente menocomune quale quella da Pneumocystis carinii.

Abbiamo chiesto ad alcuni esperti di aggiornarci sulla gestione in generale dellepolmoniti, ed in particolare su quelle da Streptococcus pneumoniae e da Mycoplasmapneumoniae. Le polmoniti sono ancora la causa più frequente di morte al mondo neiprimi anni di vita, la cui prevenzione, che rappresenta uno degli attuali obiettivi disalute pubblica mondiale, passa attraverso misure da seguire nei paesi sia in via di svi-luppo sia occidentali.

Inoltre, il contributo richiesto ad un esperto farmacologo torna a nostro pare-re particolarmente utile e prezioso a noi pediatri se desideriamo orientarci in manie-ra più razionale (e meno pericolosa) nella scelta dei farmaci antibatterici.

Infine, importante ed utilissimo l’aggiornamento fornito sulla tubercolosi pol-monare, sempre più presente nei nostri ambulatori e reparti di degenza: la gestioneottimale di questi malati, il cui numero sembra in preoccupante ascesa anche nellapopolazione pediatrica, prevede una ideale condivisione di intenti tra il pediatra difamiglia e l’infettivologo e/o lo pneumologo pediatra.

Buona lettura a tutti!

Francesca [email protected]

EditorialeView point

Pneumologia Pediatrica 2012; 48: 3 3

La Rivista pubblica contributi redatti in forma di edito-riali, articoli d’aggiornamento, articoli originali, articolioriginali brevi, casi clinici, lettere al Direttore, recensioni(da libri, lavori, congressi), relativi a problemi pneumolo-gici e allergologici del bambino.I contributi devono essere inediti, non sottoposti con-temporaneamente ad altra Rivista, ed il loro contenutoconforme alla legislazione vigente in materia di etica dellaricerca.Gli Autori sono gli unici responsabili delle affermazionicontenute nell’articolo e sono tenuti a dichiarare di averottenuto il consenso informato per la sperimentazionee per la riproduzione delle immagini.La redazione accoglie solo i testi conformi alle normeeditoriali generali e specifiche per le singole rubriche.La loro accettazione è subordinata alla revisione criticadi esperti, all’esecuzione di eventuali modifiche richiesteed al parere conclusivo del Direttore.

NORME GENERALITesto: in lingua italiana o inglese, materialmente digita-to, con ampio margine, con interlinea doppia, massimo25 righe per pagina, con numerazione delle pagine apartire dalla prima, e corredato di:1) titolo del lavoro in italiano, in inglese;2) parola chiave in italiano, in inglese;3) riassunto in italiano, (la somma delle battute, spaziinclusi, non deve superare le 1.500);4) titolo e didascalie delle tabelle e delle figure.Si prega di allegare al manoscritto anche il testo digita-le, purché scritto con programma Microsoft Word ver-sione 4 e succ. (per Mac OS e Win).Nella prima pagina devono comparire: il titolo (conci-so); i nomi degli Autori e l’istituto o Ente di appartenen-za; la rubrica cui si intende destinare il lavoro (decisioneche è comunque subordinata al giudizio del Direttore);il nome, l’indirizzo e l’e-mail dell’Autore cui sono destina-te la corrispondenza e le bozze.Il manoscritto va preparato secondo le norme inter-nazionali (Vancouver system) per garantire la unifor-mità di presentazione (BMJ 1991; 302: 338-341). Èdunque indispensabile dopo una introduzione, descri-vere i materiali e i metodi, indagine statistica utilizzata,risultati, e discussione con una conclusione finale. Glistessi punti vanno riportati nel riassunto.Nelle ultime pagine compariranno la bibliografia, le dida-scalie di tabelle e figure.Tabelle devono essere materialmente digitate in nume-ro contenuto (evitando di presentare lo stesso dato in piùforme), e numerate progressivamente.Figure vanno fornite su supporto digitale in uno deiseguenti formati: tif, jpg e con una risoluzione adeguataalla riproduzione in stampa (300 dpi); oppure immaginigenerate da applicazioni per grafica vettoriale(Macromedia Freehand, Adobe Illustrator per Macintosh).Sono riproducibili, benché con bassa resa qualitativa,anche documenti generati da Power Point. Al contrario,

non sono utilizzabili in alcun modo le immagini inserite indocumenti Word o generate da Corel Draw.La redazione si riserva di rifiutare il materiale ritenutotecnicamente non idoneo.Bibliografia: va limitata alle voci essenziali identificatenel testo con numeri arabi ed elencate al termine delmanoscritto nell’ordine in cui sono state citate. Se gliautori sono fino a tre si riportano tutti, se sono quattroo più si riportano solo i primi tre seguiti da “et al.”.Esempi di corretta citazione bibliografica per:articoli e riviste:Zonana J, Sarfarazi M, Thomas NST, et al. Improved defini-tion of carrier status in X-linked hypohydrotic ectodermaldysplasia by use of restriction fragment lenght polymor-phism-based linkage analysis. J Pediatr 1989; 114: 392-395.libri:Smith DW. Recognizable patterns of human malforma-tion.Third Edition. Philadelphia: WB Saunders Co. 1982.capitoli di libri o atti di Congressi:Krmpotic-Nemanic J, Kostovis I, Rudan P. Aging changes ofthe form and infrastructure of the external nose and its impor-tance in rhinoplasty. In: Conly J, Dickinson JT, (eds). “Plasticand reconstructive surgery of the face and neck”. NewYork, NY: Grune and Stratton 1972: 84-95.

Ringraziamenti, indicazioni di grants o borse di studio,vanno citati al termine della bibliografia.Le note, contraddistinte da asterischi o simboli equiva-lenti, compariranno nel testo a piè di pagina.Termini matematici, formule, abbreviazioni, unità e misu-re devono conformarsi agli standard riportati in Scienze1954; 120: 1078.I farmaci vanno indicati col nome chimico.

Per la corrispondenza scientifica:

Dott. Renato CutreraDirettore UOC BroncopneumologiaDipartimento di Medicina PediatricaOspedale Pediatrico Bambino Gesù - IRCCS Piazza Sant'Onofrio, 400165 [email protected]

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Introduzione

In età pediatrica, le polmoniti acquisite in comuni-tà (CAP) sono definite clinicamente dalla presen-za di segni e sintomi d’infezione delle basse vieaeree, contratti al di fuori dell’ospedale in pazientiprecedentemente sani. Attualmente le CAP rap-presentano le infezioni più comuni anche nei paesiindustrializzati, riguardando in media 33 su 10.000pazienti da 0 a 5 anni e 14,5 su 10.000 pazienti da0 a 16 anni [1-2]. Negli ultimi decenni, l’epidemio-logia della CAP sta cambiando rapidamente acausa dell’immunizzazione attiva verso ceppi bat-terici specifici, per la comparsa di nuovi patogeniemergenti e la concomitante insorgenza di resi-stenza ai farmaci. Fattori di rischio associati allo svi-luppo di CAP sono rappresentati dal sesso

maschile [2], dall’uso di farmaci antiacidi per ilreflusso [3], dal clima [1, 4], dalla malnutrizione eda un basso livello socio-culturale [4].L’esposizione a fumo passivo e una preesistentediagnosi di asma, sono ulteriori fattori favorenti l’in-sorgenza di CAP. Scopo di questo documento èquello di riassumere gli aggiornamenti più recentirelativi alla gestione clinica e al trattamento delleCAP in pazienti pediatrici dai tre mesi di vita in poi,escludendo i pazienti immunocompromessi, i sog-getti in ventilazione meccanica domiciliare e quelliaffetti da malattie croniche (per es. fibrosi cistica,cardiopatie, diabete, etc.). Inoltre affronteremo lagestione delle principali complicanze generali e spe-cifiche legate alle CAP e il loro trattamento. Si farà

5Pneumologia Pediatrica 2012; 48: 5-18

Sara De Stefano1, Francesca Patreschi2, Renato Cutrera2, Teresa Salerno2, Laida Lisa Di Micco1,Francesca Santamaria1

1 Dipartimento di Pediatria, Università “Federico II”, Napoli; 2 UOC Broncopneumologia,Dipartimento di Medicina Pediatrica, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, IRCCS, Roma

La polmonite acquisita in comunitàe le sue complicanze

Community acquired pneumoniaand its complications

Parole chiave: polmoniti acquisite in comunità, bambini, versamento pleurico, empiema, ascesso polmonare, antibiotici,virus, batteri

Keywords: community acquired pneumonia, children, pleural effusion, empyema, lung abscess, antibiotics, viruses, bacteria

Riassunto. Le polmoniti acquisite in comunità (CAP) rappresentano infezioni assai comuni in età pediatrica. Negli ultimidecenni, l’epidemiologia dell’infezione sta cambiando rapidamente per la comparsa di nuovi patogeni emergenti e la concomi-tante insorgenza di resistenza ai farmaci, elementi questi in grado di influenzare le scelte terapeutiche e di condizionare l’in-sorgenza di eventuali complicanze. La somministrazione precoce della terapia antibiotica modifica il decorso clinico della malat-tia, tuttavia l’agente eziologico viene isolato solo in una piccola percentuale di casi. Pertanto la terapia delle CAP nei bambiniè empirica, basandosi sull’eziologia valutata in base all’età. La revisione riassume gli aggiornamenti più recenti relativi alla gestio-ne clinica e al trattamento delle polmoniti acquisite in comunità in pazienti pediatrici dai tre mesi di vita in poi. Si parlerà anchedella gestione delle principali complicanze generali e specifiche legate alle CAP e del loro trattamento, facendo riferimento alleLinee Guida più aggiornate.

Accettato per la pubblicazione il 14 dicembre 2012.

Corrispondenza: Francesca Santamaria, Dipartimento di Pediatria, Università “Federico II”,Via Pansini 5, 80131 Napoli

e-mail [email protected]

De Stefano, et al. 6

riferimento alle Linee Guida della British ThoracicSociety del 2011, della Infectious Diseases Societyof America (IDSA) del 2011, e alle Linee Guidadella British Thoracic Society del 2005 per il trat-tamento delle complicanze [4-6].

Eziologia

A tutte le età, una corretta definizione eziologicadelle CAP è resa complessa dalla difficoltà nell’i-dentificare l’agente patogeno, in quanto ciò richie-derebbe indagini invasive, spesso non giustificatedall’andamento per lo più favorevole della malat-tia. In età pediatrica è dimostrato che infezionimiste, virali e batteriche, sono riscontrate in circaun terzo dei casi di CAP [7-8] e, nella maggiorparte dei casi, l’agente patogeno non viene identi-ficato [4-5].Tuttavia, alcune generalizzazioni circa l’eziologiadelle CAP, sono possibili in relazione all’età deipazienti. Un’eziologia virale può rappresentare l’uni-ca causa d’infezione in bambini con meno di dueanni di vita in più del 50% dei casi. Nei bambini piùgrandi, quando si sospetta una causa batterica,Streptococcus pneumoniae è il germe più comune-mente isolato, seguito da Mycoplasma pneumoniaee Chlamydia pneumoniae [4-5]. Lo Streptococcuspneumoniae è la causa più comune di polmonitebatterica durante l’infanzia, essendo responsabile dicirca un terzo delle polmoniti radiologicamentedocumentate nei pazienti di età inferiore a 2 anni,tuttavia difficilmente si identifica all’emocoltura oalla coltura dell’essudato pleurico [4-5, 9]. Lo strep-tococco di gruppo A e lo Stafilococcus aureus pos-sono provocare possibili complicanze settiche(empiema), tali da richiedere il ricovero presso l’u-nità di terapia intensiva [4, 10]. Altri batteri menocoinvolti nella patogenesi delle CAP sonoHaemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis [4-5].Tra i virus circolanti nei mesi invernali, il principaleresponsabile di CAP è il virus respiratorio sincizia-le (RSV), anche se i virus parainfluenzale e l’in-fluenzale sono abitualmente riscontrati in propor-zioni simili in bambini con CAP [4-5], mentre l’a-denovirus è l’agente causale più frequente neirestanti mesi dell’anno [11]. Diversi nuovi virussono stati identificati e associati alle CAP. In unostudio israeliano condotto su 608 bambini di etàinferiore a cinque anni, il Metapneumovirus umanoè stato identificato nell’8,3% dei casi di CAP [12],mentre un lavoro effettuato in Corea individuaBocavirus e Coronavirus come agenti eziologici di

CAP nel 15,2% e nell’1,5%, rispettivamente deicasi studiati [13]. Nel complesso, l’eziologia viralerappresenta tra il 30-67% dei casi CAP in etàpediatrica, ed è più frequente nei bambini di etàinferiore ad un anno, rispetto a quelli età superioreai due anni (77% versus 59%, rispettivamente) [7, 9].Tra i germi atipici, prevalenti in età scolare, ritro-viamo il Mycoplasma e la Chlamydia pneumoniae, ingrado di dare infezione anche nei bambini tra idue e i cinque anni [14]. Infine segnaliamo laSimkania negevensis, un organismo simile allaChlamydia, isolato frequentemente dalle secrezioninasali di bambini con CAP, anche se studi basatisulla ricerca di anticorpi specifici, suggeriscono cheesso raramente può essere implicato nella pato-genesi della CAP [15].

Approccio diagnostico

La clinica

L’anamnesi iniziale dovrebbe comprendere: età delbambino, l’esistenza di un episodio recente di infe-zione delle vie aeree superiori, lo stato di immuniz-zazione nei confronti di Streptococcus pneumoniae edel virus influenzale, l’eventuale esposizione almicobatterio tubercolare, oltre che l’identificazionedi fattori di rischio esistenti e di comorbilità [4].I bambini con CAP possono presentare: febbre,tachipnea (Tabella 1), dispnea, tosse, respiro sibi-lante o dolore toracico. Possono inoltre esserepresenti sintomi non strettamente legati alle vierespiratorie: sonnolenza, inappetenza, vomito, diar-rea, dolori addominali, irritabilità e segni di disidra-tazione. I sintomi clinici variano in base all’età, enon sempre sono specifici per porre diagnosi [4].Tra i reperti ascoltatori di più frequente riscontro, irantoli crepitanti e il soffio bronchiale, quando pre-senti, hanno una sensibilità del 75% e una specifici-tà del 57% per la diagnosi di CAP [4, 16]. Tachipneae respiro sibilante sono segni più specifici di CAP

Tabella 1 Definizione di tachipnea in base all’età. Adattata dacriteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.

Età Frequenza respiratoria (atti /minuto)

0-2 mesi >60

2-12 mesi >50

1-5 anni >40

>5 anni >20

La polmonite acquisita in comunità e le sue complicanze 7

se associati a ipossiemia [4]. Per quanto riguardal’eziologia, non c’è modo di distinguere con cer-tezza tra le forme batteriche, le virali o le infezio-ni miste, in quanto la clinica da sola non orienta.Tuttavia, una CAP batterica va sempre sospettatain caso il bambino presenti febbre continua oremittente maggiore a 38,5 °C ed in presenza ditachipnea e rientramenti intercostali [4-5], mentrela presenza di respiro sibilante rende più verosimi-le un’eziologia virale o da Mycoplasma pneumo-niae. Secondo le Linee Guida del CincinnatiChildren Hospital, in presenza di tachipnea, ipos-siemia e alitamento dalle pinne nasali in un lattan-te fino a dodici mesi di vita, la diagnosi di CAPdiventa altrettanto probabile, mentre non vi sareb-be sufficiente evidenza per fare diagnosi sulla basedi tali sintomi o di un’associazione di sintomi inbambini più grandi [17]. Infine, la diagnosi di CAPdiventa improbabile in assenza del sintomo disp-nea o del sospetto clinico da parte del pediatrache visita il paziente [18].

L’Imaging

La radiografia a raggi x (rx) del torace non va ese-guita in bambini con sintomi e segni di CAP nonricoverati in ospedale, di conseguenza non è ese-guita di routine. Essa non è utile per stabilire l’ezio-logia virale o batterica dell’infezione, né per miglio-rare la gestione clinica dei pazienti [19]. Inoltre laradiografia laterale non è necessaria per la diagno-si poiché espone a radiazioni e non deve essereeseguita routinariamente [4-5]. La radiografia èindicata in tutti i casi di pazienti con febbre di ori-gine sconosciuta nel sospetto di CAP, o in presen-za di sintomi clinici ambigui, se si sospettino com-plicanze, o infine in caso di polmoniti dal decorsoprotratto o che non rispondano al trattamento [4](Figura 1). Nel follow-up, la radiografia non è richie-sta nei pazienti che sono stati precedentemente inbuona salute e che abbiano risposto alla terapia,ma dovrebbe essere considerata in quelli con evi-denza radiografica di un addensamento tondeg-giante, di collasso lobare o nei pazienti con persi-stenza dei sintomi nonostante la terapia [20].

Il laboratorio

Per i bambini con CAP assistiti a casa non vi è indi-cazione ad effettuare alcuna indagine specifica. Incaso di ospedalizzazione, la pulsossimetria misurataper un periodo uguale o superiore ai trenta secon-di è indicata per valutare i livelli di ossigenazione

arteriosa [4]. Il dosaggio degli elettroliti e dell’azo-to ureico può essere indicato nei pazienti con infe-zione grave o che mostrino segni di disidratazionenel sospetto di sindrome da inappropriata secre-zione di vasopressina (AntiDiuretic Hormone, ADH)[4]. L’intradermoreazione di Mantoux andrà sem-pre effettuata nei soggetti in cui si sospetti l’espo-sizione al micobatterio.Gli indici di flogosi (emocromo, velocità di eritrose-dimentazione (VES) e la proteina C reattiva(Polymerase Chain Reaction, PCR)), non sono di uti-lità clinica nel distinguere l’eziologia virale o batteri-ca e non dovrebbero essere eseguiti regolarmente.Una diagnosi microbiologica deve essere ricercatanei bambini con polmonite grave tale da richiede-re ricovero in terapia intensiva o in quelli con unquadro di CAP complicata, in tutti gli altri casi, nonè indicata [4-5]. L’emocoltura dovrebbe essereeseguita in tutti i pazienti ricoverati con sospettapolmonite batterica, anche se è un esame caratte-rizzato da bassa sensibilità con riscontro di positi-vità in meno del 10% dei casi [4-5]. L’aspiratonasofaringeo o l’esecuzione di tamponi nasali sonoutili per l’identificazione mediante PCR e/o immu-nofluorescenza dei diversi virus respiratori soprat-tutto ai fini dell’isolamento del paziente e dellaprevenzione di contagi nosocomiali. La sierologiaper Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumo-niae e virus respiratori non è utile durante la faseacuta dell’infezione, in quanto la risposta è tardiva,tuttavia permette una diagnosi retrospettiva. Leagglutinine a freddo, sebbene caratterizzate da unabassa sensibilità, possono essere di ausilio per unorientamento terapeutico in fase iniziale [4].

Figura 1 Addensamento bilaterale (lobo medio, lobo inferiore sini-stro) in bambina di sette anni con storia di polmoniti ricorrenti.


L’antigene polisaccaridico urinario dello pneumo-cocco, quando assente nei bambini grandi, ha valo-re predittivo negativo per infezione, mentre nonandrebbe ricercato nei bambini più piccoli, inquanto un risultato positivo è troppo aspecifico epuò riflettere lo stato di portatore [4-5].Infine, in presenza di versamento pleurico, è neces-sario eseguire la toracentesi per la valutazionemicroscopica, la coltura dell’essudato e la ricercadell’antigene pneumococcico mediante PolymeraseChain Reaction (PCR) [21].

Indicazioni al ricoveroe al trasferimento in terapiaintensiva

Per i pazienti con più di tre mesi di vita le indica-zioni al ricovero sono:• ipossiemia (SaO2 <92%);• gravità clinica (Tabella 2);• ansia genitoriale/ incapacità di gestione a domicilio;• fattori di rischio pre-esistenti (immunodeficit /car-diopatie /pneumopatie);• pianto anormale / insufficiente risposta alla sti-

molazione;• murmure vescicolare ridotto o assente, conottusità alla percussione del torace;• fallimento del trattamento antibiotico ambula-toriale.Il trasferimento in terapia intensiva andrà previstoin caso d’incapacità da parte del paziente a man-tenere livelli di saturazione stabilmente maggiori al92% con una FiO2 di 0,6. Altre condizioni sonorappresentate dallo stato di shock, dal grave dis-tress respiratorio con esaurimento muscolare,dalle apnee, dall’insufficienza respiratoria severatale da richiedere l’ausilio della ventilazione assisti-ta o in caso si sospetti una complicanza settica [4].

Terapia

Introduzione

La gestione della terapia di un bambino con CAPimplica numerose considerazioni:• se iniziare una terapia antibiotica;• quale antibiotico usare e attraverso quale via disomministrazione;• quando modificare la terapia antibiotica per via

Tabella 2 Valutazione della gravità dell’impegno respiratorio in pazienti con polmoniti acquisite in comunità.

Lieve-moderato Severo

Lattanti Temperatura <38,5 °C Temperatura >38,5 °C

Frequenza respiratoria <50 atti /minuto Frequenza respiratoria >70 atti /minuto

Lievi rientramenti Rientramenti moderati-gravi

Alimentazione possibile Difficoltà di alimentazione

Alitamento dalle pinne nasali

Cianosi

Apnee intermittenti

Grunting

Tachicardia (per il livello di febbre)

Tempo di riempimento capillare ≥2 secondo

Bambini grandi Temperatura <38,5 °C Temperatura >38,5 °C

Frequenza respiratoria <50 atti /minuto Frequenza respiratoria >50 atti /minuto

Lieve affanno Grave difficoltà nella respirazione

Assenza di vomito Disidratazione

Alitamento dalle pinne nasali

Cianosi

Grunting

Tachicardia (per il livello di febbre)

Tempo di riempimento capillare ≥2 secondi


orale dopo averla iniziata per via endovenosa;• per quanto tempo effettuare il trattamento.Una delle questioni più complesse riguarda l’indi-cazione a somministrare o meno gli antibiotici a unbambino con CAP, data la difficoltà nel distinguerele forme batteriche da quelle virali.Le resistenze batteriche agli antibiotici sono inincremento e ciò proprio a causa del loro usoindiscriminato. Tuttavia, poiché la diagnosi eziologi-ca è spesso misconosciuta e data l’elevata fre-quenza d’infezioni miste, tutti i bambini con pol-monite accertata dovrebbero essere trattati conterapia antibiotica [4]. I bambini di età inferiore adue anni che si presentino con sintomi di entitàlieve-moderata delle basse vie aeree, non devonoessere abitualmente trattati con terapia antibioti-ca, ma piuttosto dovrebbero essere osservati abreve termine. L’anamnesi positiva per vaccinazio-ne antipneumococcica supporta tale decisione [4].La scelta dell’antibiotico è condizionata dall’epide-miologia, quindi dalla distribuzione geografica degliagenti infettivi, dalla prevalenza di farmaco resi-stenza, dalla gravità del quadro clinico e dall’età delpaziente [4, 22-26].

CAP trattate a domicilio

In tutti i bambini precedentemente sani, immuno-competenti, con un quadro di polmonite di entitàlieve-moderata, l’antibiotico di prima scelta è l’a-moxicillina ad alte dosi (90 mg/kg/die) per sette-dieci giorni [4, 22-28]. Tale antibiotico è efficacecontro la gran parte dei patogeni causa di CAP, èben tollerato ed è economico. Per alte dosi diamoxicillina la somministrazione ogni dodici ore èconsiderata efficace [29]. In alternativa si possonoutilizzare l’amoxicillina associata ad acido clavulani-co, l’azitromicina, il cefaclor, la claritromicina e l’eri-tromicina [4].L’associazione con il macrolide deve essere consi-derata a qualsiasi età se non si ottenga rispostacon la terapia di prima scelta, o se si sospetti unapolmonite da Mycoplasma o Chlamydia pneumo-niae o in tutte le forme più gravi [4, 22]. In passa-to si riteneva che le forme da Chlamydia eMycoplasma pneumoniae prevalessero nell’età sco-lare. In realtà alcuni autori hanno dimostrato pariincidenza in gruppi di bambini tra i tre e i dodicianni [4, 22, 30-31]. È inoltre ampiamente dimo-strata pari efficacia dei diversi tipi di macrolide, seb-bene la claritromicina sia maggiormente tolleratadell’eritromicina [4]. La via orale è indicata e sicu-

ra e si deve prediligere in tutte le forme [4].

CAP trattate a ricovero

Le forme lievi e moderate di CAP sono più fre-quentemente virali, maggiormente nel primo annodi vita, mentre la maggior parte delle forme gravidi CAP sono batteriche.In particolare lo Streptococcus pneumoniae,l’Haemophilus influenzae e lo Stafilococcus aureussono i più frequenti batteri isolati nelle forme gravidi CAP, sebbene siano stati anche non di radoriscontrati lo Streptococcus pyogenes e batterienterici Gram negativi. È stata anche dimostrata lacorrelazione tra batteri atipici e forme di CAPcomplicate, così com’è anche stato dimostrato cheil virus influenzale e il virus respiratorio sincizialesono frequentemente causa di polmoniti gravi e dicomplicanze [32]. Ne deriva che, nella pratica clini-ca, la diagnosi eziologica è complessa ed è moltofrequente il riscontro di coinfezioni batteriche evirali. Pertanto, particolarmente nelle forme gravi, laterapia antibiotica deve essere sempre prescritta.Nei bambini immunocompetenti che necessitinodi terapia antibiotica endovenosa gli antibiotici uti-lizzati comprendono l’ampicillina, l’amoxicillina, l’a-moxicillina clavulanato, il cefuroxime, il cefotaxime,il ceftriaxone. La scelta verrà indirizzata dalle inda-gini microbiologiche eseguite [4, 28].Lo schema terapeutico suggerito è rappresentatodalla somministrazione iniziale endovenosa dicefuroxime, cefotaxime, o ceftriaxone fino al rag-giungimento dell’apiressia, seguito dal passaggioalla terapia orale con amoxicillina-clavulanato oacetoxietilcefuroxima per un totale di dieci-quat-tordici giorni in associazione a eritromicina o clari-tromicina per dieci-quattordici giorni o azitromici-na per tre-cinque giorni [32].Nel caso in cui si sospetti un’infezione daStafilococcus aureus, vanno considerati l’oxacillina,la clindamicina e la vancomicina, quest’ultima nellearee geografiche in cui è isolato lo Stafilococcusaureus meticillino-resistente (MRSA) [4, 28, 32].

Durata del trattamento e follow-up

Nelle CAP non complicate la terapia deve essereprotratta per sette-dieci giorni, sebbene non esi-stano studi controllati che indichino la durata idea-le del trattamento. Il follow-up va eseguito dopo48-72 ore dall’inizio della terapia. In caso di persi-stenza dei sintomi andranno considerate varieevenienze: farmaco resistenza; dose inappropriatadi farmaco; insorgenza di complicanze (empiema oascesso); presenza di patologia sottostante (per


esempio: immunodepressione, fibrosi cistica).Andrà effettuata la radiografia del torace e, in casodi sospetto ascesso, andrà eseguito approfondi-mento diagnostico con tomografia computerizza-ta del polmone.Ovviamente verrà anche modificata la terapia conassociazione antibiotica e/o sostituzione della mole-cola precedentemente somministrata [4, 23, 25].

Via di somministrazione

L’efficacia della terapia antibiotica per via orale èsovrapponibile a quella per via endovenosa.Quest’ultima va considerata in caso d’impossibilitàa somministrare la terapia per os per presenza divomito o distress respiratorio o in caso di sepsi opolmoniti con complicanze. Qualora venisse inizia-ta terapia per via endovenosa, quest’ultima potràessere sostituita con la via orale non appena siriscontri un miglioramento clinico [4, 32].

Misure di supporto

Ossigenoterapia

In età pediatrica, soprattutto nel primo anno divita, in caso d’ipossia la cianosi può apparire tardi-vamente e l’unico segno può essere rappresenta-to da uno stato di agitazione [4].L’OMS suggerisce di somministrare ossigeno (O2 )a tutti i bambini con CAP gravi, in presenza di rien-tramenti intercostali profondi o frequenza respira-toria maggiore a 70 atti al minuto [33].Se disponibile, tutti i bambini ricoverati per CAPdevono eseguire monitoraggio della saturazione diO2 e, in caso di valori inferiori al 92% in ariaambiente, deve essere iniziata ossigenoterapiamediante nasocannule, maschera o cappa di Hoodal fine di mantenere una saturazione arteriosa diossigeno (SaO2) maggiore al 92% [4].Non esistono indicazioni specifiche in Letteraturariguardo alla migliore modalità di somministrazio-ne, pertanto ciò potrà essere stabilito in base allacompliance del paziente.La somministrazione mediante nasocannule è usual-mente la più tollerata, ma è necessario ricordareche con questo metodo non si deve superare unflusso di O2 pari a tre litri al minuto nel neonato esei litri al minuto nel bambino e che sopra i quattrolitri al minuto è sempre necessaria l’umidificazione.L’uso della cappetta di Hood è ideale nei bambinipiù piccoli, il flusso di O2 deve essere elevato ed ènecessario rilevare costantemente la frazione

inspirata di ossigeno (FiO2).In caso di ossigenoterapia dovrà essere eseguitoun monitoraggio continuo di SaO2, frequenzarespiratoria e frequenza cardiaca [4]. L’erogazionedi O2 deve essere discontinua quando le condi-zioni cliniche iniziano a migliorare e il valore diSaO2 in aria ambiente è circa al 90% [4, 32].

Alimentazione enterale e fluidoterapia

La regolare alimentazione e l’allattamento al senodevono essere sempre incoraggiati cercando digarantire un apporto calorico minimo di 50-60Kcal/Kg/die [4]. Tuttavia, nei casi in cui l’aumentatafatica respiratoria non permetta un adeguatonutrimento o gli accessi di tosse siano molto fre-quenti e associati al vomito con il rischio d’inala-zione, può essere indicato eseguire un’alimenta-zione enterale continua mediante sondino nasogastrico.Indicazioni alla fluidoterapia in presenza di polmoni-te sono lo stato di shock ipovolemico e l’impossibi-lità a tollerare l’alimentazione enterale. Prima disomministrare fluidi per via endovenosa, è semprenecessario dosare elettroliti ed urea per il rischio diinsorgenza della sindrome da inadeguata secrezionedi ormone antidiuretico (SIADH) in corso di pol-moniti gravi o complicate. In tali casi è necessarioridurre la somministrazione di liquidi del 40-60%rispetto ai valori normalmente richiesti [22, 34].

Antipiretici e analgesici

La terapia antipiretica con paracetamolo e ibupro-fene è indicata in caso di temperatura corporeamaggiore di 39 °C e in caso di rischio di convul-sioni febbrili [22].Il dolore, sintomo frequentemente associato allapolmonite per l’interessamento pleurico, può ulte-riormente compromettere la funzionalità respira-toria e deve sempre essere controllato da terapiaanalgesica [4, 22]. Il farmaco più appropriato è ilparacetamolo alla dose di 15 mg/kg/dose ripetibileogni quattro-sei ore. Se non sufficiente può esseresomministrato in combinazione alla codeina alladose di 0,5 mg/kg/dose ripetibile ogni otto ore.

Fisioterapia

Non esistono evidenze che supportino il ricorsoalla fisioterapia respiratoria in corso di CAP.In caso di distress respiratorio può tuttavia essereutile assumere una posizione semiseduta al fine di


garantire una migliore espansione polmonare [4].Non ci sono inoltre evidenze che motivino l’uso dimucolitici, sedativi della tosse, broncodilatatori esteroidi per via inalatoria.

Complicanze generali

Premessa

La persistenza della febbre, nonostante un ade-guato trattamento antibiotico, deve sempre indur-re il sospetto di una complicanza.

Versamento pleurico ed empiema

Sebbene ancora relativamente poco frequente,l’incidenza del versamento e dell’empiema pleuri-co è stata descritta in incremento sia in GranBretagna che negli USA [6, 35-36] e, sebbene siassoci a un bassissimo grado di mortalità, si trattadi un evento che risulta causa di un significativoincremento della morbilità [37]. Tale condizione èattualmente riscontrabile nel 40% dei pazienti conpolmonite batterica e si manifesta con maggiorfrequenza nel sesso maschile [32]. Usualmente sidistinguono tre fasi nella formazione del versa-mento pleurico:• fase essudativa, durante la quale nella cavitàpleurica si accumula liquido contenente globulibianchi;• fase fibrino-purulenta, durante la quale si depo-sita fibrina con conseguente formazione di trabe-colature e concamerazioni, aumento di densità delliquido e iniziale accumulo di essudato infiamma-torio;• fase di organizzazione con infiltrazione di fibro-blasti nello spazio pleurico e conseguente ispessi-mento e perdita di elasticità della pleura.Il meccanismo patogenetico è legato all’infezioneche provoca infiammazione, aumento di permeabili-tà vascolare con migrazione delle cellule infiamma-torie e alterazione dell’equilibrio esistente tra for-mazione di liquido pleurico (normalmente pari a 0,3mL/kg di peso corporeo) e meccanismi di drenaggiodello stesso. Fattori predisponenti sono rappresen-tati da una condizione d’immunodepressione, inala-zione di corpo estraneo, traumi, interventi chirurgici.L’agente etiologico viene isolato in una percentualevariabile dall’8 al 76% dei casi di pleuropolmonite, inbase all’uso precoce della terapia antibiotica e allediverse tecniche di isolamento disponibili [6].Il microrganismo più frequentemente isolato è loStreptococcus pneumoniae, seguito dallo Stafilococcus

aureus. Altri batteri coinvolti sono lo Streptococcuspyogenes, l’Haemophilus influenzae di tipo b, ilMycoplasma pneumoniae, lo Pseudomonas aerugino-sa, più raramente la Klebsiella, gli enterobatteri, ilProteus, la Salmonella, la Yersinia [6]. Anche la pol-monite da Mycoplasma può associarsi a versamen-to pleurico, così come la Legionella e le infezionivirali, in particolare l’Adenovirus e i virus influenzaliche frequentemente sono causa di versamenti diminore entità [6]. Infine il micobatterio tubercolarepuò causare empiema, di solito bilaterale.Tutti i bambini con versamento pleurico o empie-ma devono essere ricoverati. Clinicamente si trattadi pazienti con condizioni generali più compro-messe rispetto a bambini con semplice CAP espesso presentano dolore toracico assumendoposizioni antalgiche. Inoltre, come già sottolineatoin più occasioni, se un bambino trattato per pol-monite rimane febbrile dopo 48 ore dall’inizio dellaterapia antibiotica, andrà esclusa la presenza di unversamento tramite l’esecuzione di una radiografiadel torace. La prognosi dei bambini con pleuropol-monite è generalmente buona con raggiungimentodi una completa risoluzione del quadro radiologiconel 60-83% dei casi entro i tre mesi dall’esordio, inpiù del 90% dei casi entro i sei mesi e nella totalitàdei casi entro i diciotto mesi [6].Oltre all’anamnesi, i segni clinici che devono faripotizzare la presenza di un versamento sono l’i-pofonesi, la ridotta penetrazione d’aria e livelli diSaO2 inferiori al 92% in aria ambiente.Per la conferma diagnostica è necessario eseguireuna radiografia del torace in proiezione antero-posteriore [38] e un’ecografia necessaria per guida-re il posizionamento del tubo di drenaggio [6, 37].La tomografia computerizzata è un esame che nondeve essere eseguito abitualmente, mentre l’eco-grafia fornisce nella gran parte dei casi di pleuro-polmonite pediatrica un’adeguata descrizione delversamento [39]. L’entità delle radiazioni erogatetramite un esame di tomografia computerizzata(TC) è elevata, altamente variabile in base al tipo diattrezzatura usata e può essere equiparabile a unnumero di radiografie del torace variabile da 20 finoa 400 [6]. Inoltre non è un esame che fornisce infor-mazioni aggiuntive né sulla distinzione tra versa-mento essudativo e empiema, né sull’eventuale indi-cazione al solo drenaggio con uso di sostanza fibri-nolitica o all’intervento chirurgico [36, 40]. È inveceun esame necessario in caso di fallimento dopo trat-tamento con drenaggio intratoracico o per la dia-


gnosi differenziale in caso si sospetti una patologiarespiratoria sottostante. È infine indicata prima dieseguire una toracotomia e/o una toracoscopiaper una migliore definizione anatomica e per evi-denziare l’eventuale presenza di un ascesso.In tutti i pazienti con versamento pleurico è inve-ce necessario inviare un campione per la colturasu sangue e sull’espettorato per la ricerca dell’a-gente etiologico. Un campione del liquido pleuricodeve essere raccolto per le ricerche microbiologi-che e citologiche.Infine non c’è indicazione ad eseguire la fibrobron-coscopia routinariamente eccetto nei casi in cui sisospetti l’inalazione di un corpo estraneo [6].Riguardo al trattamento, poiché nei paesi indu-strializzati l’agente etiologico più frequentementecausa di empiema pleurico è lo Streptococcuspneumoniae, inizialmente è necessaria una terapiaantibiotica endovenosa in grado di garantire un’a-deguata copertura verso tale microrganismo,associata a una terapia di supporto rappresentatadalla somministrazione di fluidi endovena, O2 se laSaO2 è inferiore a 92% in aria ambiente, antipire-tico e analgesico. Le indicazioni sul tipo di moleco-la sono sovrapponibili a quanto già riportato perle polmoniti gravi. Nei casi in cui si sia sovrappostaun’infezione nosocomiale o in caso di complicanzapostchirurgica o in caso di pazienti immunocom-promessi lo spettro d’azione dovrà essere piùampio e comprendere anche germi aerobi Gramnegativi. Nei casi in cui si riscontri pneumatoceleè necessaria una copertura antistafilococcica.Infine bisogna sempre escludere un’infezione damicobatterio tubercolare anche se la terapia spe-cifica va somministrata solo in casi di accertatadiagnosi [6].La durata del trattamento non è ancora statacompletamente definita, ma esiste accordo nellaLetteratura nel proseguire la terapia endovenosaper una settimana dopo la defervescenza, prose-guendo poi la terapia per os per una-quattro setti-mane, ma anche più a lungo se non si è ottenutauna completa guarigione [6, 32, 41].In base all’entità e alle caratteristiche della raccol-ta pleurica e alla risposta clinica, si potrà decideretra la prosecuzione di un trattamento conservati-vo rappresentato dalla sola terapia antibiotica odalla terapia antibiotica associata al posizionamen-to di un drenaggio pleurico e un trattamento nonconservativo rappresentato dall’evacuazione chi-rurgica del liquido pleurico tramite toracoscopia

video-assistita, mini toracotomia, decorticazione.Quando e se intervenire tramite trattamento chi-rurgico è ancora argomento di ampio dibattitonella Letteratura [6, 37, 42-45]. Dalla metà deglianni Novanta numerosi autori hanno dimostratol’efficacia di un trattamento conservativo con unarisposta clinica in una percentuale variabile tra il 60e l’80% dei casi. Tale trattamento si associa però aun prolungamento della degenza. Solo in caso dimancata risposta a questo primo trattamento, èindicato un trattamento non conservativo. Tuttavia,altri autori sottolineano che intervenire precoce-mente con un approccio chirurgico, permette dieseguire tecniche meno invasive quali la toraco-scopia video-guidata (difficilmente eseguibile neicasi complicati e nell’empiema) o la minitoracoto-mia, altrimenti non efficaci nelle fasi avanzate dimalattia. D’altra parte l’intervento più tardivorende inevitabile il ricorso alla decorticazione,esponendo il paziente ad una doppia anestesia (laprima per posizionare il drenaggio, la seconda incaso di intervento chirurgico tardivo) [6].Ne deriva che ogni caso va considerato singolar-mente e discusso tramite un consulto multidisci-plinare che permetta di intraprendere la terapiaottimale. La famiglia deve essere informata di tuttele alternative e dei rischi correlati e dovrebbe par-tecipare alla scelta terapeutica.Indicazioni a posizionare un drenaggio sono versa-menti di media-grande entità e persistenza dellafebbre a 48 ore dall’inizio della terapia antibiotica[37]. Il drenaggio del liquido pleurico non è indica-to se l’entità del versamento stimata dall’ecografiaè inferiore ad un centimetro [41, 46].Prima del posizionamento del catetere è necessa-rio eseguire un controllo delle piastrine e delleprove di coagulazione. Il corretto sito d’inserzioneviene individuato tramite l’individuazione dei puntidi repere e la guida ecografica. Le dimensioni delcatetere da inserire variano in base all’età delpaziente. Generalmente però, sebbene non siaancora stato stabilito quale possa essere la dimen-sione ideale, ma essendo stato dimostrato che ilmaggior diametro non fornisce vantaggi nellarisposta terapeutica, si prediligono drenaggi di piùpiccole dimensioni per ridurre il discomfort delpaziente. Il sistema di drenaggio a cui è collegato ilcatetere deve essere posizionato sotto il livello delpaziente. Dopo l’inserzione del drenaggio è semprenecessario eseguire un controllo radiologico deltorace. Inoltre, sebbene non esistano dati sull’età


pediatrica, ma solo sull’adulto, è necessario clampareil drenaggio per un’ora dopo che sia stata drenatauna quantità di liquido pleurico pari a 10 mL/kg dipeso per evitare edema polmonare da riespansio-ne secondario a drenaggi troppo rapidi. Al contra-rio, in caso di pneumotorace, il drenaggio nondeve mai essere clampato. Quando si verificaun’interruzione improvvisa del liquido drenato ènecessario verificare l’eventuale ostruzione deldrenaggio da parte di materiale purulento piùdenso; in tal caso si può eseguire un lavaggio consoluzione salina [6].I criteri che permettano di accertare l’efficaciadella terapia sono rappresentati dalla persistenzadi apiressia, una riduzione del liquido drenato auna quantità pari a non più di 100 mL nelle 24 oree la normalizzazione dei parametri vitali [37].Il drenaggio va rimosso quando non vi sia più liqui-do drenato nonché in presenza di conferma eco-grafia della risoluzione del processo. Al momentodella rimozione è possibile passare dalla terapiaendovena a quella per os.L’uso di sostanze fibrinolitiche in associazione aldrenaggio è raccomandato per i versamenti orga-nizzati o in caso di empiema [6, 40]. Non è statadimostrata la maggior efficacia di nessuna tra lesostanze fibrinolitiche disponibili (urochinasi, strep-tochinasi, etc.), ma solo per l’urochinasi esistonostudi randomizzati perciò è da considerare lamolecola di scelta [47].Riguardo alle altre terapie, l’antipiretico e l’analge-sico vanno sempre utilizzati per alleviare la sinto-matologia dolorosa del paziente, mentre la fisiote-rapia non è mai indicata.Infine la terapia anticoagulante non è necessariaper le forme di trombocitosi secondarie. Sei studieseguiti su 1.007 bambini con trombocitosi secon-daria (>500 x 109/ L), hanno dimostrato l’assenzadi complicanze trombotiche [6].Il follow-up di bambini trattati per pleuropolmoniteva eseguito fino all’avvenuta completa risoluzionedel quadro radiologico. Ciò avviene nella quasi tota-lità dei casi entro tre-sei mesi dall’esordio. Nei casiin cui si sia dimostrata un’etiologia da Stafilococcusaureus o da Pseudomonas aeruginosa, è sempre indi-cato escludere la presenza di fibrosi cistica [6].

Polmoniti necrotizzanti e ascesso polmonare

L’ascesso polmonare, sebbene rappresenti unarara complicanza delle CAP in età pediatrica, èuna condizione in incremento e di notevole rile-

vanza clinica [48-49].È stata dimostrata l’esistenza di fattori predispo-nenti l’insorgenza di ascessi: cisti congenite, seque-stri, bronchiectasie, alterazioni neurologiche eimmunodeficienza [4]. Esistono inoltre dati chedimostrerebbero la correlazione di alcuni sierotipidi pneumococchi con polmoniti necrotizzanti eascessi [48]; inoltre lo Stafilococcus aureus produt-tore della tossina leucocidina Panton-Valentine,può determinare una grave necrosi polmonarecon alto rischio di mortalità [50].Il sospetto di ascesso o polmonite necrotizzantepuò insorgere tramite una radiografia del torace,ma la diagnosi viene accertata tramite la TC deltorace [4].Può essere necessaria una terapia antibiotica pro-lungata prima di ottenere la defervescenza delpaziente [48]. Viene consigliata una terapia endo-venosa per due-tre settimane seguita da un ciclo diterapia antibiotica orale per un tempo complessi-vo di quattro-sei settimane. La scelta dell’antibioti-co deve prevedere un ampio spettro di coperturache comprenda germi aerobi e anaerobi. Tra l’80 eil 90% degli ascessi polmonari, regredisce grazie allasola terapia antibiotica. La maggior parte dei bam-bini diventa asintomatica entro sette-dieci giornidall’inizio della terapia, sebbene la febbre possapersistere anche per tre settimane. Nei casi piùgravi, soprattutto se associati a empiema pleurico,o nel caso non vi sia miglioramento clinico entrosette-dieci giorni dall’inizio della terapia, potràessere necessaria la terapia chirurgica [4, 32].

Sindrome uremico emolitica

Lo Streptococcus pneumoniae è una rara causa disindrome uremico emolitica. Uno studio recenteha descritto 43 casi di sindrome uremico emoli-tica pneumococcica, di cui 35 esorditi con unapolmonite e 23 con empiema [51]. Sebbene siauna complicanza rara, in caso di pallore, graveanemia e anuria, tale condizione deve essereconsiderata [4].

Sepsi

Pazienti in età pediatrica con polmonite, possonopresentarsi anche con associato quadro settico.Tale condizione tuttavia è raramente attribuibilealla sola polmonite e, in questi casi, è semprenecessario considerare la presenza di un quadro diosteomielite o artrite settica, soprattutto in caso di


infezione da Stafilococcus aureus [4].

Complicanze legate ad agenti spe-cifici

Polmonite stafilococcica

In corso di polmonite stafilococcica possonoinsorgere pneumatocele e successivo pneumoto-race [4]. Lo pneumatocele è costituito da un accu-mulo di aria delimitata da una parete sottile chetende ad allargarsi. Sebbene inizialmente non con-tenga liquido, esso può svilupparsi successivamen-te con difficile differenziazione con un ascesso.Un pneumatocele può comparire durante la con-valescenza e può risolversi spontaneamente inpoche settimane, o può protrarsi per mesi primadi regredire completamente [24].Normalmente la prognosi è benigna con comple-to recupero della funzionalità respiratoria.Le forme causate dallo stafilococco produttoredella tossina leucocidina Panton Valentine, si corre-lano più frequentemente con le forme più gravicon necrosi diffusa e alto rischio di mortalità [50].La scelta terapeutica dipende dall’incidenza, nell’a-rea geografica interessata, dell’MRSA che, se mag-giore del 20%, deve indirizzare verso l’uso dellavancomicina. La durata del trattamento non ècodificata, ma è ragionevole suggerire di prosegui-re la terapia fino al raggiungimento di un migliora-mento clinico e, successivamente, proseguire conuna terapia orale per almeno tre settimane com-plessive [32].La maggior parte dei pneumatoceli regredisceentro i due mesi, ma possono persistere radiologi-camente fino a sei mesi [32].

Polmonite da Mycoplasma pneumoniae

Nelle forme da Mycoplasma, qualsiasi altro organopuò essere interessato. Frequentemente possonoinsorgere forme di rash cutaneo anche grave; piùraramente possono insorgere: sindrome diSteven-Johnson, anemia emolitica, poliartrite, pan-creatite, epatite, pericardite e miocardite. Sonostate anche descritte complicanze neurologicheincluse encefalite, meningite asettica, mielite tra-sversa e forme di psicosi acuta [4].

Polmonite da Streptococco pneumoniae

Il pneumococco è il più comune batterio causa diCAP e il più frequente agente etiologico causa diempiema toracico. È stato inoltre riscontrato in

incremento anche nelle polmoniti necrotizzanti enella formazione degli ascessi associati a particola-ri sierotipi [48].La vaccinazione antipneumococcica non proteggeda tutti i tipi di pneumococco e alcuni studi di sor-veglianza hanno dimostrato uno shift nella preva-lenza dei diversi sierotipi [4, 52-54].Tuttavia che la correlazione di alcuni sierotipi conforme gravi di CAP, sia esclusivamente riconduci-bile all’influenza della vaccinazione eptavalente, èun’ipotesi da confermare [32]; è stato ad esempiodimostrato che l’aumentata incidenza del sierotipo19A sia indipendente dalla vaccinazione (55).La rara complicanza rappresentata dalla sindromeuremico emolitica è stata associata con maggiorfrequenza alla polmonite pneumococcica [4].

Prevenzione

Prevenzione aspecifica

È stato dimostrato che l’allattamento al seno ridu-ce del 32% l’incidenza di polmonite nei lattanti[56]. L’esposizione al fumo passivo deve essereinoltre evitata poiché rappresenta un fattore dirischio nell’insorgenza di affezioni respiratorie [4].

Prevenzione specifica

L’immunizzazione dell’età pediatrica mediante vac-cini ha determinato una riduzione nella prevalenzadi polmoniti acquisite in comunità [4].L’OMS stima che nel 2003 più di due milioni dimorti siano state evitate grazie all’immunizzazionee, tra queste, 607.000 sono state prevenute dall’u-so della vaccinazione anti-pertosse [57].La polmonite contribuisce per il 56-86% a tutte lemorti attribuite al morbillo. L’introduzione dellavaccinazione anti morbillo ha determinato undecremento della mortalità da morbillo nelmondo da 2,5 milioni l’anno prima del 1980, a345.000 unità nel 2005 [57].Nell’ambito dell’immunizzazione, l’introduzionedel vaccino antipneumococcico ha rappresentatoil più grande cambiamento nella prevenzione dellapolmonite, riducendo in modo significativo la per-centuale di polmoniti radiologicamente conferma-te nei soggetti vaccinati rispetto ai non vaccinati.Alcuni autori, hanno dimostrato un incrementodelle polmoniti complicate causate dai sierotipi dipneumococco non inclusi nel vaccino (sierotipi 1e 3); come già sottolineato, però, tale dato deve


essere confermato. Il nuovo vaccino tredicivalentegarantisce comunque la copertura anche verso inuovi sierotipi isolati (1, 3, 5, 6A, 7F e 19 A) [32].Anche la polmonite da Haemophilus influenzae ditipo B è oggi di raro riscontro grazie all’uso delvaccino Hib [4]. Infine il vaccino antinfluenzale,indicato solo per alcune categorie (pazienti conpatologia cronica, prematuri, immunodepressi), haridotto le complicanze influenzali, tra cui la polmo-nite [4, 23].

Conclusioni

Le polmoniti acquisite in comunità rappresentanouna patologia caratterizzata da un’elevata inciden-za e da un’estesa diffusione, con coinvolgimento ditutte le età e una distribuzione geografica estesasia ai paesi in via di sviluppo che ai paesi industria-lizzati. Studi recenti hanno anche dimostrato l’in-cremento di CAP di grave entità in tutto il mondo.I possibili agenti etiologici sono numerosi e la lorodistribuzione varia prevalentemente in base all’a-rea geografica e all’età del paziente.L’affinamento di nuove tecniche diagnostiche, haconsentito di arricchire le conoscenze relative

all’etiologia delle CAP, tuttavia ancora in una ele-vata percentuale di casi, l’agente patogeno nonviene identificato.I virus rappresentano l’etiologia più frequente neibambini più piccoli; dopo i tre anni prevalgono leinfezioni batteriche, in particolare le forme daStreptococco pneumoniae. A tutte le età possonoessere riscontrate forme da Mycoplasma eChlamydia pneumoniae. Molto frequenti sono lecoinfezioni virali e batteriche.La progressiva insorgenza di resistenze batterichesta selezionando ceppi batterici con più alta mor-bilità e le CAP con complicanze sono in aumento,con conseguente più alto rischio di ospedalizzazio-ne e prolungamento dei tempi medi di degenza.Sebbene nell’ultimo secolo sia stato fatto moltonella prevenzione delle CAP, grazie al progressotecnologico, l’educazione sanitaria e la diffusionedei vaccini, riteniamo che ancora molto possaesser fatto in termini di prevenzione aspecifica(fumo passivo, progresso urbanistico), prevenzionespecifica (ulteriore diffusione dei vaccini attual-mente esistenti e formulazione di nuovi) e, soprat-tutto, promuovendo a ogni livello (pediatri di base,pediatri ospedalieri, medici dell’adulto) l’uso razio-


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Introduzione

L’introduzione degli antibiotici ha portato ad unarivoluzione nel trattamento delle infezioni batteri-che riducendo drasticamente la mortalità permalattie infettive. Tuttavia insieme al grande valoredegli antibiotici è emerso sin dall’inizio il problemadelle resistenze batteriche. Oggi, la resistenza agliantibiotici è diventata una minaccia per la salutepubblica in Europa e nel mondo. Solo settantaanni dopo la loro introduzione, ora siamo di fron-te alla possibilità di un futuro senza antibiotici effi-caci, per diversi tipi di batteri che causano infezio-ni nell’uomo.In Italia secondo i dati dell’Istituto superiore di sani-tà (Ar-Iss), in Italia la resistenza agli antibiotici è moltocambiata nel corso degli anni [1]. La resistenza dei

batteri Gram-positivi è cresciuta fino al 2006 e neltrienno 2006-2008 i livelli di resistenza si sono sta-bilizzati, in qualche caso sono lievemente diminui-ti. Nelle specie Gram-negative invece si è osserva-to un trend in continuo aumento. Questo incre-mento è relativo soprattutto ai fluorochinoloni,alle aminopenicilline e agli aminoglicosidi inEscherichia coli e Klebsiella pneumoniae/oxytoca, eai carbapenemici in Pseudomonas aeruginosa, spe-cie che è stata introdotta nella sorveglianza solo apartire dal 2007. La sorveglianza ha confermato,inoltre, che i livelli di resistenza sono più alti alCentro e al Sud rispetto al Nord Italia, dato che sipuò mettere in relazione con il maggior consumodi antibiotici registrato in queste aree geografiche.


Francesco Scaglione

Dipartimento di Biotecnologie mediche e Medicina traslazionale, Università di Milano

Antibiotico-resistenza in Italiae le strategie per la sua gestione

Antibiotic-resistance in Italyand strategies for its management

Parole chiave: antibiotici, resistenza batterica

Keywords: antibiotics, bacterial resistance

Riassunto. Il problema delle resistenze batteriche è emerso sin dall’inizio, insieme all’immissione in uso degli antibiotici. Oggi,la resistenza agli antibiotici è diventato una minaccia per la salute pubblica in Europa e nel mondo. La resistenza dei batteriGram-positivi e cresciuta fino al 2006 e nel trienno 2006-2008 i livelli di resistenza si sono stabilizzati, in qualche caso sono lie-vemente diminuiti. Nelle specie Gram-negative invece si è osservato un trend in continuo aumento. Le cause si possono indi-viduare nell’elevato consumo di antibiotici e nel loro uso inappropriato sia in termini di dosi sia di durata della terapia. È notoche l’emergenza di resistenze è indotta dall’uso di basse dosi di antibiotico e dal suo uso prolungato. Vista la gravità e la diffu-sione della resistenza agli antibiotici, sin dal 2001 l’OMS ha adottato una risoluzione che richiama tutti gli Stati a proporre pianispecifici per promuovere l’uso razionale degli antibiotici. Accanto a questi fattori ve ne sono altri non meno importanti: gli anti-biotici sono inclusi in molti mangimi, che sono dati per promuovere la crescita di animali. Molti di questi antibiotici vengono poiingerite dagli esseri umani attraverso consumo di prodotti di origine animale. Presi insieme, questi fattori aumentano il rischiodi sviluppare ceppi di batteri resistenti alle classi dei più comuni antibiotici.

Accettato per la pubblicazione il 14 febbraio 2012.

Corrispondenza: Francesco Scaglione, Dipartimento di Biotecnologie mediche e Medicina traslazionale,Università di Milano, Via Vanvitelli 32, 20129 Milano

e-mail: [email protected]

Scaglione 20

Dati più recenti sulla resistenza agli antibiotici inItalia sono reperibili nel documento pubblicato nelnovembre 2012 dall’European Centre for DiseasePrevention and Control (ECDC) Antimicrobial resi-stance surveillance in Europe 2011 [2] che riportale informazioni segnalate da ventinove Paesi per ilperiodo 2008-2011. Il rapporto presenta le infor-mazioni raccolte dalla sorveglianza europea EARS-Net coordinata dall’ECDC a cui l’Istituto Superioredi Sanità fornisce i dati italiani che provengono dacirca quaranta ospedali partecipanti alle reti Ar-Isse Micronet. Il documento fornisce i dati sulla resi-stenza agli antibiotici dei sette patogeni invasivimaggiormente rappresentativi delle patologie bat-teriche (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcusaureus, Escherichia coli, Enterococcus faecalis,Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae ePseudomonas aeruginosa).

Batteri Gram-positivi

Dal rapporto emerge che la frequenza diStaphylococcus aureus resistente alla meticillina(MRSA) continua a mantenersi poco al di sottodel 40% (38% nel 2011), contro una media euro-pea inferiore al 20%.La prevalenza di Streptococcus pneumoniae resi-stente alla penicillina è rimasta relativamente bassanegli ultimi anni mantenendosi al di sotto del 10%(7% nel 2011), grazie anche all’effetto dell’utilizzodel vaccino pediatrico anti-pneumococcico. Incontrasto alla bassa resistenza alla penicillina siosserva l’elevata resistenza ai macrolidi, che rag-giunge valori che si sono stabilizzati su frequenzedi poco inferiori del 30%.La resistenza alla vancomicina negli enterococchi simantiene a bassi livelli sia nella specie Enterococcusfaecalis che nella specie Enterococcus faecium(rispettivamente 3% e 4% nel 2011).

Batteri Gram-negativi

L’aumento significativo di resistenza nei batteriGram-negativi è il problema emergente sicura-mente più allarmante per il nostro Paese. La fre-quenza di antibiotico-resistenza nei ceppi diPseudomonas aeruginosa è sempre stata elevata enon si discosta molto da quella osservata negli ulti-mi anni (intorno al 21% di resistenza alla piperacil-lina ai carbapenemi ed aminoglicosidi, intorno al15% per le ceftazidime, intorno al 25% per i fluo-rochinoloni, nel 2011).

Nelle specie Escherichia coli e Klebsiella pneumo-niae la frequenza di resistenza è in continua evolu-zione. Nei ceppi di Escherichia coli la resistenza aifluorochinoloni è andata continuamente aumen-tando da quando è iniziata la sorveglianza, passan-do dal 25% del 2003 al 41% del 2011. Stesso trendha seguito la resistenza alle cefalosporine di terzagenerazione, che è passata dal 6 al 20%. La resi-stenza agli aminoglicosidi è passata da valori intor-no al 10 a valori del 18%.Un’emergenza che, seppur presente in molti Paesi,è divenuta endemica in Italia è quella dei ceppi diKlebsiella pneumoniae produttori di carbapenema-si, enzimi che sono in grado di inattivare i carba-penemi, antibiotici di ultima risorsa per trattareinfezioni da batteri multiresistenti compresi i bat-teri Gram-negativi produttori di beta-lattamasi aspettro esteso (ESBL).In Italia, nel giro di due anni, la percentuale di ceppidi Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemiè cresciuta molto rapidamente passando dall’1,6%del 2009, al 15% del 2010, al 27% del 2011. Lamaggior parte dei ceppi di Klebsiella pneumoniaeresistenti circolanti in Italia produce un tipo di car-bapenemasi chiamato Kpc (Klebsiella pneumoniaecarbapenemase). I ceppi carbapenemasi-produtto-ri sono resistenti a quasi tutti gli antibiotici dispo-nibili: secondo i casi solo uno o due antibioticirimangono attivi come la tigeciclina e la colistina,ma spesso per quest’ultima bisogna fare i conticon la tossicità.

Cause della resistenza

Consumo di antibiotici

L’elevato consumo di antibiotici è indicato comeun fattore di incremento delle resistenze [3].L’Italia, insieme a Francia, Grecia e Cipro, è il paeseeuropeo con i più elevati consumi di antibiotici.Tale consumo, standardizzato per DDD (dosemedia giornaliera di mantenimento per un farma-co nella sua indicazione terapeutica principale inpazienti adulti) su 1.000 abitanti / die, in Italia èpassato da 24,5 nell’anno 1999 a 28,3 nell’anno2008 (+15,5%) con un incremento medio dal2000 di 15.000 dosi in più ogni anno.Tuttavia, dati confortanti derivano l’ultimo rappor-to OsMed (Osservatorio Nazionale sull’Impiegodei Medicinali) sul consumo di farmaci in Italia.Dopo circa un decennio di continuo aumento delconsumo di antibiotici, ha confermato per il secondo

Antibiotico-resistenza in Italia e le strategie per la sua gestione 21

anno una diminuzione che, seppur contenuta, è unimportante segno di inversione di tendenza. Laquantità di antibiotici utilizzati in ambiente extrao-spedaliero è infatti scesa negli ultimi due anni da25 a 23 DDD su 1.000 abitanti. Bisogna comun-que dire che anche se il trend è in discesa il con-sumo di antibiotici rimane alto.

Uso inappropriato degli antibiotici

Anche se esiste una forte correlazione tra la fre-quenza di ceppi antibiotico-resistenti e l’intensitàdel consumo per le diverse categorie di antibioti-ci, questa non basta, da sola, a spiegare l’incremen-to delle resistenze. È d’importanza rilevante anchel’uso appropriato degli antibiotici sia in termini didosi che di durata della terapia.È noto che l’emergenza di resistenze è indotta dal-l’uso di basse dosi di antibiotico e dal suo uso pro-lungato [4]. Le basse dosi, determinando basseconcentrazioni nella sede d’infezione, anche secapaci di eliminare la maggior parte della popola-zione batterica infettante, possono selezionare ipochi ceppi presenti dotati di bassa sensibilità. Perquanto riguarda la durata della terapia, è intuitivoche una pressione di selezione mantenuta a lungosi traduce nell’emergenza di ceppi resistenti.L’abitudine di mantenere una terapia antibiotica perpiù di sette-dieci giorni è una pratica che dovrebbeessere abbandonata. Solo particolari infezioni,come ad esempio le endocarditi o le osteomieliti,richiedono trattamenti di più settimane.

Strategie per ridurre il rischiodi emergenza di resistenza

Vista la gravità e la diffusione della resistenza agliantibiotici, sin dal 2001 l’OMS ha adottato una riso-luzione che richiama tutti gli Stati a proporre pianispecifici per promuovere l’uso razionale degli anti-biotici (Global strategy for containment of antimicro-bial resistance) [5]. Dal 2008 l’ECDC sostiene lagiornata europea rivolta al cittadino sull’uso appro-priato degli antibiotici (European AntibioticAwareness Day), che è diventato un appuntamentoannuale da celebrare in tutta Europa [3]. All’internodi questo programma europeo, l’Agenzia Italianadel Farmaco, l’Istituto Superiore di Sanità e il

Ministero del Lavoro, della Salute e delle PoliticheSociali hanno implementato campagne annuali dicomunicazione ad hoc (Antibiotici sì, ma con caute-la) rivolte a cittadini e operatori sanitari.Questi interventi, sicuramente di grande impor-tanza sociale, raggiungono solo marginalmente loscopo se non si interviene fortemente nella for-mazione del medico.Deve essere chiaro che almeno quattro fattorichiave sono alla base dell’emergenza di resisten-za [6-7]:• la prescrizione di antibiotici in infezioni non bat-teriche;• la selezione inadeguata dell’antibiotico;• il dosaggio inadeguato; e• la durata troppo lunga della terapia.Molti antibiotici sono prescritti nei pazienti ambu-latoriali per il trattamento d’infezioni acute deltratto respiratorio (RTI, respiratory tract infection),come il comune raffreddore, la bronchite acuta, leallergie e l’asma, nella quale l’uso di essi non è giu-stificato [8-9].Accanto a questi fattori ve ne sono altri non menoimportanti: gli antibiotici sono inclusi in molti man-gimi, che vengono somministrati per promuoverela crescita degli animali [10-11]. Molti di questiantibiotici vengono poi ingeriti dagli esseri umaniattraverso il consumo di prodotti di origine ani-male. Presi insieme, questi fattori aumentano ilrischio di sviluppare ceppi di batteri resistenti alleclassi dei più comuni antibiotici.Inoltre, mentre lo sviluppo di nuovi antibiotici con-tro batteri Gram-positivi multiresistenti è abba-stanza soddisfacente, vi è un basso sviluppo di far-maci attivi contro Gram-negativi MDR (Multi-DrugResistant). Negli ultimi dieci anni solo la tigeciclinaè stato ammessa all’uso clinico. Lo sviluppo di far-maci attivi contro la Pseudomonas aeruginosa è infase di stallo. Infine non si scorgono all’orizzontenuovi antibiotici rivolti alle infezioni acquisite incomunità [12].Questo può portare ad una situazione in cui saràpiù difficile in futuro combattere le infezioni batte-riche. Di conseguenza, gli approcci volti a conser-vare l’efficacia degli antibiotici attualmente utilizza-ti risultano quanto mai necessari.

Scaglione 22

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Introduzione

La tubercolosi (TBC) è una malattia infettiva econtagiosa causata dal Mycobacterium tuberculosis(MT) che colpisce principalmente i polmoni, mache può interessare altri organi e tessuti, comemeningi e tessuto osseo. È la malattia infettiva piùdiffusa nel mondo e la più importante causa dimorte dovuta ad un singolo agente infettante.Contrariamente alle previsioni di un controllo otti-male della malattia, effettuate circa trenta anni fa eche in Italia hanno portato alla chiusura dei dis-pensari antitubercolari, a partire dalla secondametà degli anni Ottanta si è osservata, nei Paesiindustrializzati una lenta e progressiva ripresa del-l’incidenza della malattia, in relazione soprattutto aifenomeni imigratori da Paesi ad alta incidenza diTBC, all’infezione da HIV e allo sviluppo dei bacillipoliresistenti ai farmaci.

Epidemiologia

La TBC rappresenta ancora oggi un problema sani-tario di grande rilievo: secondo quanto riportatonel rapporto dell’OMS “Global tuberculosis con-trol 2011”, si stima che nel 2010 vi siano stati glo-balmente circa 8,8 milioni di casi (equivalente a128 casi per 100.000 abitanti), 1,1 milioni di deces-si per TBC tra persone HIV-negative (venti deces-si ogni 100.000 abitanti) e 350 mila decessi trapersone HIV-positive [1].Quasi un milione di casi di TB nel mondo riguardal’età pediatrica, più del 10% del totale e in parti-colare i bambini di età inferiore ai cinque annisono considerati particolarmente a rischio di svi-luppare la malattia [2]. Nei Paesi socio-economi-camente evoluti la percentuale pediatrica si aggiraintorno al 5% del totale. In Italia, Paese a bassaendemia, l’incidenza nei bambini da 0 a 14 anni è


Laura Lancella1, Caterina Marabotto1, Cristina Scacchi2, Cristina Russo3, Elettra Vignati1, AlbertoVillani1

1 UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, IRCCS Roma;2 Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università “Sapienza”, Roma; 3 UOS Virologia, OspedalePediatrico “Bambino Gesù” IRCCS Roma

La tubercolosi polmonarePulmonary tuberculosis

Parole chiave: tubercolosi pediatrica, epidemiologia, test cutaneo, terapia antitubercolare

Keywords: paediatric tuberculosis, epidemiology, tuberculin skin test (TST), antitubercular treatement

Riassunto. La tubercolosi (TBC) rappresenta un’importante causa di morbilità e mortalità nel mondo. Un bambino con TBCrappresenta un evento “sentinella” che ci deve indurre a ricercare la fonte di contagio tra gli adulti che lo circondano. La dia-gnosi di TBC nel bambino è spesso difficile; per fare diagnosi di TBC devono essere considerati i dati epidemiologi, clinici, radio-logici e microbiologici. Ancora oggi la profilassi antitubercolare rappresenta lo strumento principale per il controllo della malat-tia. La terapia della malattia polmonare prevede un regime terapeutico standard con quattro farmaci antitubercolari (isoniazi-de, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo). Il trattamento si divide in una fase iniziale e in una fase di mantenimento. La dura-ta del trattamento deve essere sufficientemente lunga da eradicare la popolazione di micobatteri a lento metabolismo, respon-sabili di recidive.


Corrispondenza: Laura Lancella, Dipartimento di Medicina Pediatrica, U.O.C. Pediatria Generale e Malattie Infettive,Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, piazza Sant’Onofrio 4, 00165 Roma


Lancella, et al. 24

stata stabile dal 1999 al 2007 (circa due casi su100.000), ma vi è stato un lieve aumento nel 2008(2,8 casi su 100.000). L’incidenza di TBC nei bam-bini di età compresa tra 0-14 anni, oscilla intornoa tre-quattro casi ogni 100.000 bambini (il picco siè avuto nell’anno 2005 con 4,4 casi ogni 100.000bambini e nel 2008, dopo due anni di lieve dimi-nuzione, è risalito al di sopra dei quattro casi per100.000 bambini) [2].

Modalità di trasmissione e conta-gioLa trasmissione del Mycobacterium Tuberculosisavviene per via aerea tramite l’inalazione di goc-cioline, droplet nuclei, di 1-5 micron di diametro,emesse da un soggetto con TBC cavitaria. Infatti, lecaverne comunicano con l’esterno attraverso ibronchi e le alte vie respiratorie e in seguito adaccessi di tosse, starnuti o il semplice parlare, i bat-teri possono venire eliminati nell’aria dell’ambien-te e permanervi a lungo.La contagiosità è determinata dai seguenti fattori:• caratteristiche del caso indice (concentrazione dimicrorganismi nell’escreato, presenza di lesionicavitarie, frequenza e intensità della tosse);• grado di suscettibilità del soggetto che viene incontatto con i microrganismi (resistenza innataall’infezione, suscettibilità all’infezione determinatada cause genetiche o immunologiche);• caratteristiche dell’esposizione (frequenza e dura-ta dell’esposizione, volume d’aria condiviso con ilpaziente contagioso, ventilazione dell’ambientecondiviso);• virulenza dei microrganismi.In età pediatrica, il contagio con i bacilli di Koch avvie-ne attraverso l’esposizione, non episodica, con unadulto che presenti lesioni polmonari tubercolaricavitarie aperte, non sottoposto a terapia specifica,che, dunque, diffonde nell’ambiente il germe. I bam-bini difficilmente risultano contagiosi, avendo formepolmonari chiuse, secrezioni meno abbondanti, tossescarsa e sono generalmente escreato-negativi.Se il rischio di acquisizione dell’infezione è deter-minato principalmente da fattori esogeni, il rischiodi sviluppare la malattia, dopo essere stati infettati,dipende largamente da fattori endogeni, quali l’in-nata suscettibilità individuale alla malattia e lo statodell’immunità cellulo-mediata.

PatogenesiI bacilli che raggiungono gli alveoli nella parte dista-

le delle vie aeree, vengono fagocitati dai macrofagialveolari, che sono parte dell’immunità innata edanno all’organismo un’opportunità di arrestare èl’infezione con la totale eliminazione dei batteri.L’efficacia di questa azione dipende dalla capacitàdei macrofagi e dal ceppo di Mycobatterio. I bacilliche sopravvivono a questo primo processo prolife-rano dentro i macrofagi e nelle cellule dendritiche einducono la produzione di fattori dell’infiammazio-ne come TNF-α, IL-6, IL-12, IL-1α, e IL-1β. Inoltrel’IFN-γ secreto da cellule T-attivate e da cellule NKattiva i macrofagi e stimola l’eliminazione dei batteriattraverso la formazione dei fagosomi. Sia l’IFN-γ cheil TNF-α giocano un ruolo determinante nella for-mazione del granuloma tubercolare (Figura 1) [3-4].Nel bambino vi sono maggiori possibilità di amma-larsi poiché i principali attori di questo scenarioimmunologico sono deficitari nei primi anni di vita.I macrofagi alveolari rappresentano la prima lineadi difesa contro la TBC e hanno un ruolo crucialenell’amplificare la risposta all’infezione. Studi effet-tuati sugli animali e sugli uomini hanno dimostratoche nei bambini, a differenza degli adulti, i macro-fagi presentano una ridotta attività di microbial kil-ling e di capacità di reclutamento dei monociti nelsito d’infezione. Questo permette al micobatteriodi superare la prima barriera dell’immunità adatti-va che è rappresentata dai macrofagi. Anche lacapacità di presentare l’antigene da parte delle cel-lule dendritiche, le principali antigen presenting cell(APC) del polmone sembrano essere meno effi-caci in età pediatrica, con il conseguente ritardonell’avviare una risposta immune adeguata [5].

Diagnosi

Introduzione

La diagnosi di TBC nel bambino è spesso difficile enella maggior parte dei casi è secondaria alla sco-perta di un caso di TBC in un adulto; è la risultan-te della valutazione delle informazioni epidemiolo-giche, cliniche, radiologiche e microbiologiche.

Clinica

La maggior parte dei bambini infettati dalMycobacterium Tuberculosis, non sviluppano sintoma-tologia clinica. Un adulto immunocompetente conun’infezione non trattata ha un rischio del 5-10% disviluppare malattia nel corso della sua vita, nella metàdei casi nei primi due-tre anni. Nei bambini il rischiodi sviluppare la malattia, dopo un iniziale contattocon Mycobacterium Tuberculosis, è stato stimato esse-

La tubercolosi polmonare 25

re: 15% negli adolescenti, 24% nei bambini tra uno ecinque anni, 43% nei bambini sotto l’anno di età, neidue anni successivi all’infezione [6-7].La forma polmonare è la manifestazione clinica piùfrequente di TBC nel bambino e comprende lamalattia parenchimale e la linfodenopatia intratora-cica. L’inalazione di bacilli nelle vie aeree terminalipuò dar luogo alla formazione di un complesso diGhon che comprende un focolaio polmonare, un’a-denopatia satellite e un aumento dei vasi linfaticiintermedi tra la lesione parenchimale e la stazionelinfonodale (linfoangoite). Il complesso primariopuò evolvere in quattro modi: autolimitazione (nes-suna malattia), malattia polmonare primaria, malat-tia polmonare progressiva primaria e riattivazione.La malattia parenchimale primaria è la forma piùcomune, bambini di età inferiore ai cinque anni eadolescenti sono più frequentemente sintomatici,mentre bambini di età compresa tra cinque e diecianni possono avere forme clinicamente silenti maradiologicamente confermate. Uno scarso control-lo dell’infezione iniziale può portare allo sviluppo diuna malattia primaria progressiva. La riattivazione dimalattia si presenta durante l’adolescenza ed è piùfrequente in aree ad alta endemia per TBC e nei

pazienti con HIV [8].Nel bambino la sintomatologia è spesso assente onon specifica. I sintomi, qualora presenti, compren-dono febbre, perdita di peso, tosse produttiva,emottisi e sudorazione notturna. L’esame obietti-vo può essere completamente negativo.La linfodenopatia toracica è la forma polmonarepiù caratteristica nel bambino. È stata riscontratain più del 50% dei bambini con TBC asintomaticacome fenomeno transitorio. L’adenopatia isolata èasintomatica e viene diagnosticata solitamentenell’ambito degli screening fra i contatti di TBC. Lestazioni linfonodali coinvolte più di frequentesono le sottocarenali, ilari, mediastiniche anteriori,precarenali e paratracheali destre. I sintomi gene-ralmente compaiono quando i linfonodi determi-nano delle compressioni estrinseche delle struttu-re adiacenti [9].

Test cutaneo

A distanza di tanti anni il test alla tubercolina man-tiene ancora la sua grande validità, pur presentan-do alcuni limiti legati soprattutto alla bassa specifi-cità (falsi positivi in caso di vaccinazione con bacil-lo Calmette-Guérin (BCG) o di infezione da mico-

Figura 1 Patogenesi della tubercolosi. MT, mycobacterium tuberculosis; IL, interleuchina; IFN, interferone; MHC,Major histocompatibility complex (complesso maggiore di istocompatibilità).

Interstizio Alveolo

Linfocita T

Inclusionilamellari (surfactant)

Pneumocita di tipo II

MT

MT

MT

MT

Surfattantepolmonare

Recettoreper il

mannosio

Lipoarabino-mannano

Macrofagoalveolare

Celluladendritica(cellula che presenta

il Mycobacteriumtuberculosisal linfocita T)

Monocita

Vaso

MHC II

IFNγ

IFNγ

IL-12(+)

(+)

(+)

(+)

MHC

(+)CD4

(+)

Lancella, et al. 26

batteri non tubercolari).Il test da utilizzare è l’intradermoreazione secondoMantoux che consiste nell’inoculare sulla superficievolare dell’avambraccio cinque unità tubercoliniche(UT) di derivato proteico purificato (PPD) che sca-tenano una reazione d’ipersensibilità ritardata neisoggetti entrati in contatto con il bacillo tubercolare.La lettura del test cutaneo deve essere effettuata48-72 ore dopo l’esecuzione, misurando in milli-metri il diametro dell’infiltrato (non l’eritema). I cri-teri di lettura sono riportati nella Tabella 1.Un risultato negativo, però, non esclude completa-mente la possibilità di una malattia tubercolare inquanto vaccinazioni con virus vivi attenuati (mor-billo, parotite, rosolia, varicella, polio orale, tifoorale, febbre gialla e BCG), stati di grave malnutri-zione ed infezione da HIV o TBC disseminata pos-sono indurre uno stato di transitoria anergia.

IGRA test

Recentemente sono stati introdotti nuovi test dia-gnostici in vitro, gli IGRA (Interferon Gamma ReleaseAssays) che misurano il rilascio di IFN-γ da partedi linfociti T attivati nei confronti di antigeni delMycobacterium tuberculosis (ESAT-6; CFP-10).Queste proteine antigeniche appartengono allaregione genomica RD1, presente in Mycobacteriumtuberculosis e assente in tutti i ceppi vaccinali diMycobacterium bovis (BCG) e nella maggior partedei micobatteri non tubercolari (con l’eccezionedel Mycobacterium kansasii, Mycobacterium szulgai,Mycobacterium marinum) [10-11]. Questi testdenominati QuantiFERON®-TB (QFT®-TB) e T-SPOT.TB sono entrati diffusamente nella praticaclinica e hanno specificità maggiore rispetto al test

cutaneo, ma costi più elevati.Il test QFT®-TB Gold permette il dosaggio,mediante tecnica ELISA, dell’IFN-γ prodotto dailinfociti T sensibilizzati. Utilizza una miscela di treantigeni (ESAT-6, CFP-10 e TB7.7). Il test T-SPOT.TB permette la conta dei linfociti T sensibi-lizzati che producono IFN-γ utilizzando la tecnolo-gia Enzyme-Linked Immunospot (ELISPOT). Utilizzauna miscela di due antigeni (ESAT-6, CFP-10) erichiede la separazione delle cellule mononucleatedel sangue periferico. Tali metodiche non sonocomunque attualmente in grado di differenziareun’infezione attiva da una latente [12].Inizialmente la performance dei test immunologiciè stata valutata solamente nell’adulto, mentre adoggi molti lavori stanno studiando il valore e lapossibile applicazione di questi test in età pediatri-ca. I dati attuali mostrano che la specificità delQFT®-TB è elevata per assenza di cross-reazioneantigenica con BCG e con la maggior parte deiimicobatteri non tubercolari [13-14].La sensibilità degli IGRA nei bambini sembra esse-re invece sovrapponibile a quella della Mantoux[15-16]. L’American Academy of Pediatrics racco-manda l’uso degli IGRA al posto del test cutaneoper confermare la diagnosi di TBC latente per ilbambino immunocompetente di età uguale omaggiore a cinque anni. Per il bambino di età infe-riore a cinque anni e il bambino immunocompro-messo di qualsiasi età gli IGRA non sono racco-mandati di routine (Tabella 2) [17].

Radiologia

La radiografia del torace andrebbe eseguita in tuttii bambini in cui si sospetti una malattia tubercola-

Tabella 1 Criteri di lettura della intradermoreazione della tubercolosi secondo Mantoux. BCG, bacillo Calmette-Guérin.

Intradermoreazione della tubercolosi

<5 mm >5 <10 mm >10 <15 mm >15 mm

Intradermoreazione Vaccinazione BCG Tubercolosi Tubercolosinegativa (soprattutto se contatti,

immigrati, basso livellosocio-economico)

Micobatteri non tubercolari Vaccinazione BCG Vaccinazione BCG

Tubercolosi Micobatteri non tubercolari(neonato o non vaccinato,contagio recente,infezione da HIV)


re e nei soggetti con test cutaneo o IGRA positivi.In caso d’infezione latente la radiografia risulterànella norma.Nella TBC polmonare in età pediatrica il repertoradiografico più comune è la linfoadenopatia ilareo mediastinica, meno frequentemente le alterazio-ni parenchimali, le atelettasie, i versamenti pleurici,le forme cavitarie o miliari. Le alterazioni delparenchima polmonare possono essere presentiin qualunque lobo e coinvolgono più lobi polmo-nari nel 25% dei casi. Relativamente frequente nelbambino è la possibilità di osservare fistole ade-nobronchiali tubercolari (FABT) quale conseguen-za di una linfadenite mediastinica che fistolizzaall’interno di un bronco mentre la cavitazione è unevento raro prima dell’età adolescenziale [18].La TAC del torace è più sensibile della radiografianel delineare l’anatomia dell’apparato respiratorioe viene indicata in tutti quei casi in cui i quadriradiografici sono equivoci come nel coinvolgimen-to endobronchiale, in presenza di bronchiectasie enelle forme cavitarie.

Microbiologia

I materiali biologici più frequentemente utilizzatiper esame microbiologico sono l’espettorato, l’a-spirato gastrico, le urine e il liquido di lavaggiobroncoalveolare (BAL). In età pediatrica ottenereun espettorato è molto difficile, si utilizza quindil’aspirato gastrico eseguito al risveglio a digiuno, in

modo che possa contenere tutte le secrezionideglutite durante la notte. Sono necessari per unacorretta diagnosi almeno tre campioni raccolti intre giorni consecutivi.L’esame batterioscopico sfrutta la caratteristica deimicobatteri di trattenere coloranti anche dopo iltrattamento con soluzioni acido-alcooliche (colo-razione di Ziehl-Neelsen). Non è specifico per ilbacillo tubercolare e risulta positivo anche in pre-senza di micobatteri non tubercolari e di altri orga-nismi alcol-acido resistenti. Meno del 20% dei bam-bini con TBC accertata hanno campioni di espet-torato e di aspirato gastrico positivo per bacillialcool-acido resistenti, rispetto al 75% degli adulti,quindi in età pediatrica questo esame ha una valen-za relativa [19]. L’esame microscopico trova il suoimprescindibile complemento nell’esame colturaledato che i vantaggi dell’uno compensano i limitidell’altro: il primo è rapido, ma poco sensibile, ilsecondo è sensibile, ma lento. L’esecuzione del soloesame microscopico, infatti, non permette né diidentificare i micobatteri presenti, né di testarne lasensibilità ai farmaci. L’esame culturale rappresentaancora oggi il “gold standard” per la diagnosi. Itempi di coltura richiedono generalmente da tread otto settimane.Solo il 40% dei bambini ha un esame colturale daaspirato gastrico positivo per MycobatteriumTuberculosis, pertanto il 60% dei casi non viene dia-

Tabella 2 Caratteristiche dei test diagnostici. TST, Tubercolin Skin test; QFT®-TB Gold test, Quantiferon TB Goldtest; T-SPOT. TB test, Elispot test. BCG, bacillo Calmette-Guérin; MOTT, micobatteri non tubercolari (mycobacte-ria other than tuberculosis); PPD, derivato proteico purificato; INF, interferone.

TST QFT®-TB Gold T-SPOT.TB

Esecuzione In vivo In vitro In vitro

Visita di ritorno Sì No No

Cross-reattivitàBCG Sì No NoMOTT Sì No No

Effetto booster Sì No No

Antigeni usati PPD Esat-6 /Cfp-10 Esat-6 /Cfp-10

Tipo di risposta Ipersensibilità ritardata Produzione di IFN-γ Produzione di IFN-γ

Tipo di risultato Infiltrato cutaneo Concentrazione di IFN Numero di linfocitiantigene-specifici

Sensibilitàdella popolazione generale 75-90% 90% 92-96%

Specificità Bassa 98% 92%della popolazione generale

Lancella, et al. 28

gnosticato su base microbiologica [20].Altra metodica usata è la PCR (Polymerase ChainReaction), metodo di amplificazione degli acidinucleici, tramite reazione a catena polimerasica,che non ricerca direttamente i microorganismibensì le sequenze specifiche di acido nucleico pre-senti nel loro genoma.

Trattamento

La scelta dello schema terapeutico più adeguato incaso di sospetta infezione o malattia tubercolaredipende da diversi fattori: classificazione e localiz-zazione della malattia, potenziali effetti collaterali einterazioni dei farmaci e laddove disponibile sensi-bilità del micobatterio ai principi attivi.

Esposizione

In caso di pazienti asintomatici entrati in contattocon un caso di TBC, in presenza di intradermorea-zione di Mantoux e/o IGRA e radiografia del tora-ce negativi, si parla di “esposizione” o “contatto”.Le Linee Guida del Ministero della Salute racco-mandano nei bambini di età uguale o inferiore acinque anni e nei soggetti gravemente immunode-pressi, la profilassi con isoniazide, da iniziare subitodopo l’esposizione. Il trattamento potrà esseresospeso qualora il test cutaneo, eseguito dopodieci-dodici settimane dall’ultimo contatto, risultiancora negativo. I pazienti esposti di età superioreai cinque anni e immunocompetenti vanno solocontrollati in attesa di eseguire il secondo test [21].

Infezione

Anche nel caso di infezione tubercolare il farmacodi prima scelta è l’isoniazide al dosaggio di 5-10mg/kg/die (max 300 mg/die). La Letteratura inter-nazionale concorda nel ritenere ottimale un regi-me di durata di nove mesi, accettabile quello di seimesi. In caso di scarsa tolleranza all’isoniazide o diforme resistenti all’isoniazide si può utilizzare larifampicina per quattro mesi [22-23].

Malattia

In caso di malattia, per la corretta impostazionedella terapia antitubercolare, vanno tenuti in consi-derazione tre ordini di fattori: le caratteristiche bio-logiche del Mycobatterium Tuberculosis, la cinetica ela dinamica dei farmaci utilizzati e la patologia d’or-gano determinata dall’agente patogeno. Allo scopodi prevenire l’emergenza di ceppi farmacoresistenti

è necessaria la somministrazione contemporaneadi almeno due agenti nei confronti dei quali il bat-terio si dimostri sensibile: in pratica, nel panoramaepidemiologico attuale in cui le resistenze prima-rie sono già diffuse, il regime terapeutico standardcontiene quattro farmaci antitubercolari. La duratadel trattamento deve essere sufficientementelunga da eradicare la popolazione di micobatteri alento metabolismo, responsabili di recidive se iltrattamento è di durata inadeguata. Il trattamentosi divide in una fase iniziale, o battericida, e in unafase di mantenimento, o sterilizzante. Durante lafase iniziale viene eliminata la maggior parte deibacilli tubercolari, i sintomi si risolvono e il pazien-te cessa di essere contagioso.La fase di mantenimento è necessaria al fine di eli-minare i micobatteri persistenti e prevenire lerecidive. Attualmente i farmaci antitubercolari diprima linea impiegati sono: isoniazide (Ini), rifampi-cina (Rif), pirazinamide (Pza) ed etambutolo (Etm);i primi tre ad attività battericida, l’ultimo ad attivitàbatteriostatica e battericida se ad alto dosaggio. Ilregime standard raccomandato per il trattamentodella TBC è costituito da una terapia di due mesicon Ini, Rif, Pza ed Etm, seguito da altri quattromesi di Rif e Ini [24-25].Supplementazioni con piridossina (vitamina B6)sono raccomandate contemporaneamente all’im-piego dell’Ini per prevenire la neurite, soprattuttonei bambini malnutriti. In caso di linfoadenite media-stinica, di meningite e di pericardite è consigliato,oltre alla terapia antitubercolare, l’utilizzo dei corti-costeroidi per due-tre settimane. Negli ultimi annista acquisendo una rilevanza sempre maggiore ilproblema delle resistenze ai farmaci antitubercolari.Questa nuova situazione rappresenta la sfida mag-giore nella terapia della TBC e richiede competen-ze altamente specialistiche (Tabella 3).

Follow-up

I bambini in trattamento per malattia tubercolarevanno valutati mensilmente, per controllare la tol-leranza e gli eventuali effetti collaterali della tera-pia, l’aderenza alla terapia, l’incremento ponderalee per escludere l’eventuale diffusione della malat-tia. Se le transaminasi basali sono normali e ilpaziente non presenta fattori di rischio (età mag-giore di 35 anni, anziani, epatite cronica B, C o altreforme di epatopatia, abuso di alcool, uso di altreterapie epatotossiche, pregressa epatite in corso


di antitubercolari, gravida o nei primi tre mesi post-partum, pazienti HIV-positivi) è sufficiente un con-trollo della funzionalità epatica a due settimanedall’inizio della terapia.Se non vi è evidenza di epatotossicità al primocontrollo, il follow-up può proseguire solo concontrolli clinici, con attenta monitorizzazione dieventuali segni o sintomi. Generalmente comun-que i bambini hanno una buona tollerabilità allaterapia.Nei pazienti con TBC polmonare è raccomandatal’esecuzione di una radiografia toracica di controllodopo due mesi di terapia e alla fine del trattamen-to; controlli radiologici successivi sono necessarisolo in caso di coinvolgimento polmonare esteso.Generalmente dopo la fine del trattamento non

sono necessari altri controlli.

PrognosiSe eseguito adeguatamente il trattamento dell’in-fezione tubercolare ha dimostrato un’efficaciamolto elevata nel prevenire l’insorgenza di malat-tia in età pediatrica [26-27].La TBC rimane comunque una delle dieci maggioricause di mortalità in età pediatrica. Le stime globa-li hanno calcolato che ogni anno muoiono circa130.000 bambini a causa della TBC. Se la TBC atti-va non viene diagnosticata e trattata, il tasso di mor-talità stimato è 18 per 100.000 infetti nei bambini dietà compresa tra zero e quattro anni (la metà diquesti per meningite) e 9 per 100.000 in quelli di

Tabella 3 Schemi terapeutici raccomandati dalle Società Scientifiche British Thoracic Society (BTS), dall’AmericanThoracic Society (ATS), dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) e i dosaggi dei farmaci antitubercolaripiù utilizzati. E, etambutolo; Eth, etionamide; H, isoniazide; R, rifampicina; S, streptomicina; SNC, sistema nervo-so centrale; TBC, tubercolosi; Z, pirazinamide.

Forma clinica Regime terapeutico

Fase d’attacco Mantenimento

TBC polmonare escreato-negativa 2 HRZE 4 HR o 6 HE

Forme extrapolmonari non gravi (linfo-ghiandolare) 2 HRZE 4 HR o 6 HE

TBC polmonare escreato-positiva 2 HRZE 4 HR o 6 HE

TBC polmonare escreato-negativa con esteso coinvolgimento parenchimale 2 HRZE 4 HR o 6 HE

Forme extrapolmonari gravi (senza coinvolgimento dell’SNC) 2 HRZE 4 HR o 6 HE

Forme ossee 2 HRZE 10 HR

Coinvolgimento dell’SNC 2 HRZE 10 HR

2 HRZ (S o Eth) 7-10 HR

2 HRZEth nessuno(per sei mesi)

2 HRZ (S o E) 10 HR

TBC multi-farmaco resistente Contattare esperto nel campo

Lancella, et al. 30

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EpidemiologiaLo Streptococcus pneumoniae, comunemente notocome pneumococco, è un importante patogenoresponsabile di forme non invasive di malattia,quali otiti medie acute e sinusiti, ma anche di pato-logie infettive invasive (Invasive PneumococcalDisease, IPD), quali la meningite e la sepsi pneu-mococcica. Queste ultime, nonostante i progressiin ambito diagnostico e terapeutico, hanno ancorauna morbilità e mortalità molto elevate. Nei bam-bini di tutto il mondo, ogni anno, lo Streptococcuspneumoniae causa più di 1,2 milioni di morti persepsi, meningite e polmonite [1].È inoltre un comune colonizzatore delle mucosenasofaringee, in particolare nei bambini al di sottodei due anni di età introdotti in comunità, dove siriscontrano percentuali di colonizzazione del 60%.Ne consegue perciò che proprio i bambini al disotto dei cinque anni di età, insieme ai soggetti di etàmaggiore di 65 anni e agli immunodepressi, rappre-sentano la categoria maggiormente a rischio di infe-zioni pneumococciche invasive. In particolare il piccomassimo di incidenza di malattia pneumococcica si

osserva nei bambini di età compresa tra i sei mesie i cinque anni [2].L’analisi epidemiologica della patologia daStreptococcus pneumoniae è complicata dall’esi-stenza di 90 sierotipi diversi del batterio, caratte-rizzati da una diversa composizione dei polisacca-ridi capsulari. In era pre-vaccinale l’incidenzaannuale di polmonite pneumococcica era di 15-30casi su 100.000 abitanti, raggiungendo però più di150 casi su 100.000 nella popolazione pediatrica aldi sotto dei due anni di vita [3]. I sierotipi che piùfrequentemente erano associati a IPD erano il 14,il 6B, il 19F e il 23F. Con l’introduzione del vaccinoanti-pneumococco coniugato 7-valente (PCV-7),all’inizio del XXI secolo si è registrata una dram-matica riduzione dell’incidenza delle malattie inva-sive da pneumococco, ottenendo una diminuzionedel 70% dei casi nei bambini di età zero-due annie, seppur in modo minore, anche tra i bambini dietà maggiore, gli adulti e le persone anziane nonvaccinate [4].

Alessia Nucci, Arianna De Matteis, Ornella Varone, Francesca Lippi, Clementina Canessa,Massimo Resti, Chiara Azzari

Dipartimento di Immunologia Pediatrica, Università degli Studi di Firenze, Ospedale Pediatrico“Anna Meyer”, Firenze

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Le infezioni polmonari pneumococcichePneumococcal pulmonary infections

Parole chiave: polmonite pneumococcica

Keywords: pneumococcal pneumonia

Riassunto. Lo Streptococcus pneumoniae è l’agente più comune di malattia batterica invasiva. Ogni anno a livello mondiale,nella sola popolazione pediatrica, è responsabile di più di un milione di decessi per polmonite, meningite e setticemia. La dif-fusione della vaccinazione con il vaccino coniugato 7-valente ha permesso di ridurre drasticamente l’incidenza e la mortalitàdelle patologie infettive invasive da pneumococco. Nonostante gli indubbi benefici apportati dal vaccino, la riduzione delleforme infettive mediate dai sierotipi in esso contenuti non ha però determinato una riduzione delle forme complicate di infe-zione pneumococcica, in particolare degli empiemi pleurici. L’abuso della terapia antibiotica, il normale trend secolare e in partela selezione creata dal vaccino hanno infatti comportato un aumento della diffusione dei sierotipi pneumococcici più aggressi-vi. La risposta a tale problematica, secondo i dati preliminari di efficacia, sembra essere il vaccino 13-valente.


Corrispondenza: Clementina Canessa, Dipartimento di Immunologia Pediatrica, Università degli Studi di Firenze,Ospedale Pediatrico “Anna Meyer”, viale Pieraccini 24, 50139 Firenze


Pneumologia Pediatrica 2012; 48: 32-40

Le infezioni polmonari pneumococciche 33

Patogenesi

Lo Streptococcus pneumoniae è l’agente più comu-ne di malattia batterica invasiva.L’infezione è più frequente nel periodo invernale.La trasmissione avviene per via aerea tramite dro-plet di saliva e secrezioni respiratorie. Il periodod’incubazione è variabile da uno a sette giorni maquello di contagiosità non è noto. Il serbatoio ècostituito dal rinofaringe dei portatori sani e deimalati [5]. La colonizzazione iniziale dell’orofaringeè mediata dal legame dei batteri alle cellule epite-liali per mezzo di adesine proteiche di superficiementre il principale fattore di virulenza del batte-rio è costituito dalla capsula polisaccaridica: essarappresenta infatti la conditio sine qua non delpotere patogeno dello Streptococcus pneumoniae,grazie alla sua potente azione antifagocitaria [6].Fattori predisponenti sono le infezioni virali dellealte vie respiratorie (come l’influenza), l’inalazionedi anestetici irritanti, traumi toracici, l’insufficienzacardiaca e in generale tutti i fattori in grado difavorire l’insorgenza di edema polmonare, formedi immunodeficienze congenite che coinvolgonol’immunità umorale (come l’agammaglobulinemiaX-linked), deficit dei primi fattori della cascata delcomplemento (C1-C4) e terapie immunosop-pressive [7]. I principali fattori di rischio invecesono rappresentati dall’età inferiore ai due anni emaggiore di 65 anni, dalla presenza di bambini infamiglia che frequentano asili nido e dalla presen-za di patologie croniche sottostanti (quali diabetemellito, cardiopatie, neoplasie, insufficienza renale esoprattutto patologie polmonari croniche). In par-ticolare sono considerati ad elevato rischio di IPD(frequenza di malattia invasiva maggiore ai 150 casisu 100.000 abitanti per anno) soggetti con anemiafalciforme, asplenia congenita/acquisita, disfunzionesplenica, infezione da HIV, impianto cocleare [5]. Iprincipali sierotipi implicati nelle IPD sono l’1, 4, 5,7F, 8, 12F, 14, 18C, e 19A [8].

La polmonite pneumococcica

Si sviluppa la polmonite quando i batteri raggiun-gono e si moltiplicano negli spazi alveolari.L’interazione cellule dell’ospite-batterio che nederiva è la principale responsabile delle manifesta-zioni cliniche della patologia. Tipicamente uno-tregiorni prima dell’inizio della malattia i soggetti pre-sentano sintomi di un’infezione virale del tratto respi-ratorio ovvero rinite, febbre di grado non elevato e

malessere generale. Successivamente si ha la com-parsa improvvisa di brividi violenti e febbre eleva-ta (39-42 °C). La maggior parte dei pazienti appa-re sofferente, manifesta una tosse produttiva conun espettorato striato di sangue e, in genere, dolo-re toracico (segno di pleurite). Si può svilupparedispnea, cianosi periorale, rientramenti costali, ali-tamento delle pinne nasali e distensione addomi-nale (soprattutto nel lattante). Nel caso di interes-samento dei lobi polmonari superiori si può pre-sente meningismo; se invece è interessato il lobopolmonare inferiore destro, per irritazione dia-frammatica, si può verificare una sintomatologiasimil-appendicitica con dolore addominale riflesso[2]. La malattia è solitamente localizzata ai lobiinferiori dei polmoni, con il tipico pattern radiolo-gico di polmonite lobare. I reperti auscultatori tipi-ci in fase acuta sono rantoli crepitanti, riduzionedel murmure vescicolare e, in alcuni casi, soffiobronchiale [9]. I pazienti normalmente guarisconorapidamente dopo l’inizio di un’appropriata tera-pia antibiotica, con completa risoluzione del qua-dro radiologico in due-tre settimane.La mortalità è del 5%, ma la probabilità di deces-so è influenzata dal sierotipo del microrganismo,dall’età e dalla patologia di base del paziente. Lamortalità è considerevolmente più elevata inpazienti con malattia provocata dallo Streptococcuspneumoniae di tipo 3, così come in pazienti anzia-ni e con batteriemia documentata. Anche i pazien-ti con disfunzione splenica o splenectomia posso-no contrarre una malattia pneumococcica grave, acausa della minore eliminazione batterica dal tor-rente ematico e dalla produzione insufficiente dianticorpi precoci. In questi pazienti la malattia èassociata ad un decorso fulminante e ad un eleva-to tasso di mortalità [10].

Complicanze

Nonostante l’introduzione della vaccinazione anti-pneumococcica abbia determinato una riduzionedella morbidità della polmonite pneumococcica,l’empiema rimane un importante problema clini-co, rappresentando la più comune complicanza dipolmonite da Streptococcus pneumoniae. Si riscon-tra infatti in circa il 2% dei casi di ospedalizzazioneper polmonite da qualunque causa e in circa il 40%di quelle da pneumococco [11]. Empiemi causati dapneumococco si riscontrano prevalentemente nellafascia di età compresa tra i due e i sei anni di vita.

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Se ne deve sospettare la presenza qualora persi-stano versamento pleurico, febbre e leucocitosidopo quattro-cinque giorni di terapia antibioticaspecifica [9].L’incidenza degli empiemi pleurici è variabile neltempo ma è andata aumentando negli ultimi quin-dici-venti anni [12]. Tale incremento sembra esse-re in parte correlato alla diffusione di sierotipipneumococcici particolarmente aggressivi e noncontenuti nel vaccino 7-valente e in parte all’in-cremento delle infezioni da stafilococco (soprat-tutto meticillino-resistente) facilitate dall’uso indi-scriminato degli antibiotici. L’introduzione dellavaccinazione con vaccino 7-valente (dal 2001 negliUSA e successivamente in Europa) non è statainfatti in grado di frenare l’incremento dei casi diempiema pleurico iniziato nel decennio preceden-te. Mentre l’incidenza delle ospedalizzazioni dellepolmoniti pneumococciche si è notevolmenteridotta grazie all’uso del vaccino, quella degliempiemi ha continuato invece ad aumentare [13].Non tutti i sierotipi pneumococcici sono in gradodi causare empiema con la stessa probabilità.I sierotipi più frequentemente associati ad empie-ma sono infatti l’1, 3, 7F, 14 e 19A [11, 14], ovveroquelli non contenuti nel vaccino 7-valente. In unrecente studio americano si è visto come, su 49casi pediatrici di empiema pleurico, i principali sie-rotipi rappresentati sono il 3 (26,5%) e 19A(22,4%), seguiti dai sierotipi 7F e 1 [15]. I dati pre-liminari di efficacia del vaccino 13-valente, checontiene anche i sierotipi 1, 3 e 19A, stanno peròdimostrando la rapida diminuzione anche degliempiemi pneumococcici.Recentemente è emerso inoltre che l’uso di farma-ci antinfiammatori non steroidei (FANS), usati comu-nemente come antipiretici ed analgesici in corso dipatologie infiammatorie acute, in soggetti con pol-monite pneumococcica determina un prolungamen-to della durata di malattia e un rischio di sviluppo dicomplicanze 8,1 volte superiore rispetto al control-lo [16-18]. In particolare si è visto che l’ibuprofenesembra essere associato a un rischio di empiema diquattro volte superiore rispetto ai pazienti che nonne hanno fatto uso [17]. Tale correlazione vede mol-teplici spiegazioni. Prima fra tutte, la somministrazio-ne del farmaco, mascherando importanti segni diflogosi, porta ad una erronea valutazione della gravi-tà della patologia e ad un ritardo della valutazione daparte del curante in quanto il bambino viene tratta-to a domicilio per un tempo maggiore.

Inoltre, è stato dimostrato che l’ibuprofene, aseconda del dosaggio utilizzato, può avere effettipro-infiammatori, aumentando la chemiotassi deineutrofili e il livello di citochine pro-infiammatorienella sede di infezione [19]. Non si ha inveceaumento del rischio di empiema pleurico con lasomministrazione né di corticosteroidi né di para-cetamolo né di aspirina [18, 20].Un versamento parapneumonico di scarsa entitàsi forma in quasi il 50% dei casi ma solo in unaminoranza è necessaria una toracentesi. Tale pro-cedura si rende necessaria in caso di raccolta sac-cata, pH del liquido pleurico inferiore a 7,2, con-centrazione di glucosio nel liquido pleurico infe-riore 60 mg/dL, positività del liquido pleurico alleindagini di laboratorio, presenza di abbondantepus nel liquido pleurico (Figura 1) [9].Una batteriemia si verifica nel 25-30% dei pazien-ti con polmonite pneumococcica e in più dell’80%dei pazienti affetti da meningite. Tuttavia i batterinon sono generalmente presenti nel torrenteematico in pazienti affetti da sinusite e otite media.La diffusione in circolo dei batteri può portare acomplicanze quali l’endocardite (che si può verifi-care sia in pazienti con valvole cardiache normalisia danneggiate in precedenza, determinando fre-quentemente un danno del tessuto valvolare [21])o l’artrite pneumococcica, forma rara di artritepurulenta acuta.

Figura 1 Immagine radiografica di polmonite pneumococcicacomplicata da versamento pleurico.

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Diagnosi

La ricerca degli antigeni solubili permette di otte-nere una rapida ed accurata diagnosi di infezionepneumococcica. Sono disponibili in commercio kitper test di agglutinazione su latex, utilizzati per laricerca di antigeni batterici specifici su liquidi bio-logici come liquor e sangue [22] o kit per il saggioimmunologico di campioni di urine per la ricercadel polisaccaride C dello streptococco.Tali test risultano però positivi anche in bambinisani portatori dello pneumococco in faringe. Perquesta ragione, il test non è raccomandato in etàpediatrica [2]. Gli esami colturali, considerati a tut-t’oggi come test di riferimento per la diagnosticadelle IPD, sono lenti e possono risultare falsamen-te negativi a causa di molteplici fattori, primo fratutti una terapia batterica in atto.Lo strumento migliore di cui attualmente dispo-niamo per ottenere una diagnosi non solo qualita-tiva eziologica e sierotipica del batterio, ma anchequantitativa, è la PCR (Polymerase Chain Reaction).Tale tecnica molecolare, ideata da Kary Mullis nel1983, permette di identificare piccolissime quanti-tà di acidi nucleici da qualunque patogeno senzadipendere dalla vitalità del germe (non viene per-ciò alterata da una precedente terapia antibiotica)offrendo risultati in tempi brevi, utilizzando appa-recchiature semplici e automatizzate e ad un costoinferiore rispetto alle altre metodiche elencate[23-24]. La PCR serve dunque a fare diagnosi diinfezioni batteriche e virali in modo molto piùrapido e sensibile rispetto alle tecniche tradiziona-li. Dieci anni dopo la nascita della PCR standard èstato messo a punto un nuovo modello di analisiancora più rapida, la Real-time PCR (RT-PCR) [25]:tale metodica permette di effettuare contempora-neamente la fase di amplificazione e quella dellarivelazione accorciando notevolmente i tempidella procedura.Per monitorare l’andamento epidemiologico deigermi, allo scopo di scegliere adeguatamente i sie-rotipi su cui poter costruire un vaccino specifico, sipossono eseguire studi di sierotipizzazione delpatogeno causale. La PCR real-time si è dimostra-ta efficace nella sierotipizzazione dei patogeni,mostrando addirittura una maggiore sensibilitàrispetto alla Multiplex PCR [26] per la sierotipiz-zazione dello pneumococco in qualsiasi liquidobiologico (sangue, liquido cerebro-spinale, liquidopleurico, tampone nasofaringeo).

Terapia

Se si sospetta un’infezione pneumococcica, la tera-pia iniziale in attesa della conferma diagnosticadeve basarsi sulle caratteristiche locali di resisten-za. La terapia più adatta si avvale dell’uso degli anti-biotici β-lattamici o dei macrolidi ma, a partiredagli anni Settanta, un numero sempre maggiore diceppi batterici isolati ha mostrato un qualchegrado di resistenza alla penicillina ed agli altri β-lat-tamici e, più recentemente, anche ai macrolidi. Laselezione dei ceppi antibiotico-resistenti in tutto ilmondo contribuisce per la maggior parte alla pre-valenza di resistenza multifarmacologica [27]. I bat-teri con sensibilità intermedia (MIC da 0,1 a 1,0mg/mL) possono essere trattati con dosi ordinarieod elevate di penicillina G o altri β-lattamici. Nelcaso di infezioni gravi e mediate da pneumococchialtamente resistenti (MIC>1,0 mg/ml), dato chetendono ad essere resistenti anche a tutte le cefa-losporine di prima e a diverse di seconda genera-zione, possono essere impiegate cefalosporine diterza generazione (come la cefotaxime, il ceftria-xone, la cefepime e la cefpodoxime) da sole o inassociazione alla vancomicina e/o rifampicina. Vistaperò un’aumentata frequenza di ceppi isolati conridotta sensibilità al ceftriaxone o al cefotaximesono stati testati alcuni dei fluorochinolonici piùrecenti quali l’ofloxacina e la sparfloxacina chesembrano promettenti per il trattamento delleinfezioni da pneumococchi fortemente resistentialla penicillina [28].

Prevenzione

L’intervento preventivo contro l’infezione dapneumococco si rende necessario al fine di preve-nire le IPD, di ridurre il carriage, di limitare la tra-smissione inter-individuale, di indurre una diminu-zione dell’antibiotico-resistenza e, di conseguenza,di permettere il recupero dell’efficacia della terapiaantibiotica. La molteplicità dei sierotipi diStreptococcus pneumoniae ha reso estremamentecomplessa la preparazione di un vaccino efficace.Uno dei principali bersagli della risposta immunitariaanti-pneumococco è rappresentato dal polisaccari-de capsulare. Gli antigeni polisaccaridici capsularisono però individuali per ogni sierotipo di pneumo-cocco e un vaccino prodotto contro un singolo sie-rotipo avrebbe quindi un utilizzo limitato. Per questomotivo la ricerca si è rivolta alla produzione di vac-cini che contenessero antigeni derivati dal maggiornumero possibile di sierotipi pneumococcici [2].

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Il primo vaccino utilizzato, messo in commercionel 1977, conteneva quattordici antigeni polisacca-ridici, ma è stato ben presto sostituito nel 1983 dalvaccino 23 valente (PPV23) [29], contenente ipolisaccaridi capsulari purificati da ventitré sieroti-pi pneumococcici (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V,10A, 11A, 12F, 14, 15B, 15F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F,23F, 33F), responsabili di quasi la totalità dei casi dibatteriemia e meningite nei bambini e dell’85% deicasi di otite media acuta [30].L’Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP) ha consigliato la vaccinazione per gli adultisani oltre i 65 anni e per soggetti di età compresatra i 2 e 65 anni con fattori di rischio. Ma i poli-saccaridi contenuti nel vaccino avevano la capacitàdi stimolare direttamente le cellule B producentiimmunoglobine (Ig) senza però interagire con lecellule T (senza perciò indurre memoria immuno-logica né switch isotipico da IgM a IgG). Inoltre ititoli anticorpali medi ottenuti dopo la sommini-strazione vaccinica erano particolarmente bassinei bambini, in particolare sotto i due anni: si trat-ta di un limite importante, considerato che pro-prio questa è la fascia d’età più colpita da menin-gite e sepsi pneumococcica [31]. Il vaccino, poi,non aveva alcuna efficacia nel ridurre lo stato diportatore.Allo scopo di superare le numerose limitazioni delvaccino 23-valente, nel 2000 negli Stati Uniti èstato messo a punto il vaccino 7 valente (PCV7,Prevenar®, Wyeth), contenente i sierotipi 4, 6B, 9V,14, 18C, 19F, 23F [32]. Tale vaccino è “timo-dipen-dente”, in grado cioè di creare una memoriaimmunitaria con produzione di IgG. Si è dimostra-to immunogeno anche nei bambini di età inferio-re ai due anni, perfino alla prima somministrazionea tre mesi. L’immunizzazione con PCV7 ha dimo-strato un’elevata efficacia clinica nel ridurre ilrischio di meningiti e setticemie (90-95%) [33], edha rivelato inoltre un’ottima capacità di ridurre lostato di portatore nasofaringeo [34], garantendocosì anche ai soggetti non vaccinati una maggioreprotezione dalle IPD sfruttando la così detta herdimmunity (immunità di gregge). Infatti nel 2004negli USA l’incidenza di IPD si è ridotta del 77%nei bambini di età inferiore all’anno, del 83% neibambini di un anno e del 73% nei bambini con etàmaggiore di due anni [4]. Gli studi di sicurezza, effet-tuati su decine di migliaia di dosi somministrate, nonhanno mai evidenziato effetti avversi gravi. Ancheper quanto riguarda le reazioni locali (rossore,

edema, dolore) queste si verificano raramente,con una frequenza analoga a quella del vaccinoper difterite, tetano e pertosse. Pertanto l’ACIPraccomanda la vaccinazione con PCV7 ai bambinidi età inferiore ai 23 mesi, ai bambini di età com-presa fra 24 e 59 mesi con fattori di rischio (emo-globinopatie, asplenia, immunodeficienze, patologiecroniche) e ai bambini che frequentano centri diassistenza diurna, asili nido e scuole materne.A fronte degli indubbi benefici portati dalla vacci-nazione anti-pneumococcica, si è verificato peròun incremento del numero di casi di infezioni inva-sive dovuti a sierotipi non contenuti nel vaccino(sierotipi non vaccinali), fenomeno noto come“replacement” o rimpiazzo dei sierotipi [40]. Talefenomeno ha condotto alla formulazione di nuovivaccini contenenti i sierotipi più frequentementecapaci di dare malattie invasive [35]. Nel febbraio2010 la Food and Drug Administration (FDA) haconferito la licenza al vaccino anti-pneumococcico13-valente (PCV13, Prevenar 13®, Merck). Ilnuovo vaccino raccoglie l’eredità di Prevenar,amplificandone la copertura contro le infezioni dapneumococco attraverso l’aggiunta di sei nuovisierotipi (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A). La proteina carrierutilizzata è la CRM197. L’uso del vaccino 13-valen-te è stato approvato nei bambini di età compresatra 6 settimane e 71 mesi [36]. Viene sommini-strato per via intramuscolare in tre dosi entro ilprimo anno di vita (età a più alto rischio di espo-sizione) secondo il protocollo al terzo, quinto eundicesimo-tredicesimo mese, generalmente inco-somministrazione all’esavalente (DTPa-HBV-IPV-Hib) [37]. Nei bambini che effettuano la primadose tra i sette e gli undici mesi di vita sono pre-viste due sole dosi, mentre una sola iniezione èsufficiente nei bambini di età maggiore ai dodicimesi. Il vaccino PCV13 può essere usato anche inbambini che abbiano completato la vaccinazionecon PCV7, oppure in bambini di età maggiore aicinque anni con una condizione patologica di basetale da avere un maggior rischio di contrarremalattia pneumococcica. La somministrazione diPCV13 deve sempre essere separata dall’ultimadose di PCV7 da almeno otto settimane [5]. Ilnuovo vaccino possiede un buon profilo di tolle-rabilità, con effetti collaterali per lo più lievi, deltutto comparabili a quelli degli altri vaccini: febbre,irritabilità, sonnolenza, perdita di appetito e reazio-ni locali come eritema, dolore e indurimento insede d’iniezione [38]. La riduzione delle infezioni


da pneumococco determinata dal vaccino hariguardato ovviamente quelle dovute ai sierotipi inesso contenuti (sierotipi vaccinali) e, seppure piùlimitatamente, anche infezioni dovute a sierotipiimmunologicamente correlati (vaccine-related)come ad esempio i sierotipi 23B e 6A. L’uso delvaccino ha inoltre determinato una riduzione delleinfezioni dovute a ceppi di pneumococco antibioti-co-resistenti [39], in quanto la maggior parte di essiappartengono ai sierotipi contenuti nel PCV13 (4,6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F). Sarà fondamentale aquesto punto effettuare una stretta sorveglianzadei sierotipi circolanti, per verificare l’attesa emer-genza di sierotipi non vaccinali nella popolazione.Nel frattempo, per tentare di arginare il fenomenodel replacement dei sierotipi sono in fase di svilup-po vaccini anti-pneumococco di natura proteica.Questi vaccini, conosciuti come PbPVs (Protein-based Pneumococcal Vaccines), si basano su poten-ziali antigeni proteici cross-reattivi con una poten-ziale protezione sierotipo-indipendente. I nuovi vac-cini si basano prevalentemente su citolisine e pro-teine di superficie [41]. La loro efficacia è stata perora testata però solo in laboratorio e su animali.

Conclusioni

Un programma di sorveglianza attiva effettuato indieci ospedali negli anni 2002-2003 in Italia ha

dimostrato che PCV-7, PCV-10 e PCV-13 avreb-bero potuto prevenire, rispettivamente, il 70, l’80 equasi il 90% delle IPD nei bambini di età inferiorea due anni [42]. Riguardo i bambini di età inferio-re ai cinque anni, studi condotti negli stessi annihanno dimostrato che PCV-7, PCV- 10 e PCV-13avrebbero potuto prevenire rispettivamente il 65-80%, l’80-90% e il 90-100% dei casi di IPD nelperiodo compreso tra il 1997 e il 2003 [42-44]. Èpertanto fondamentale, visto l’impatto epidemio-logico delle infezioni invasive da pneumococco el’efficacia dimostrata dai vaccini 7 e 13-valente,aumentare la copertura vaccinale inserendo lavaccinazione nei calendari vaccinali di ogni nazionee regione.Attualmente i dati disponibili mostrano che ilvaccino PCV-13 è la migliore strategia proponibi-le per la vaccinazione di massa. È essenziale però,visto il cambiamento nella distribuzione dei sie-rotipi pneumococcici in seguito all’introduzionedel vaccino PCV-7, monitorizzare l’attuale distri-buzione dei vari sierotipi tramite un’attenta sor-veglianza epidemiologica, ai fini di pianificare cor-rettamente una strategia di vaccinazione dimassa. Le tecniche di diagnostica molecolare,quali la RT-PCR, rappresentano un valido stru-mento in tal senso, vista la loro elevata sensibilitàe specificità.

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Introduzione

Mycoplasma pneumoniae (MP), benché sia talvoltala causa di patologia extra-respiratoria [1], è pre-valentemente un patogeno respiratorio che ècausa di un elevato numero di infezioni delle altee delle basse vie aeree, soprattutto in bambini inetà scolare e in adolescenti. Si può trovare un qua-dro d’infezione da MP in soggetti con faringoton-sillite acuta e ricorrente [2-3] e in una percentua-le fino al 40% di bambini con polmonite acquisitadi comunità (CAP) [4]. Inoltre, alcuni studi hannomostrato che MP può essere causa di wheezing

acuto e contribuire alle riesacerbazioni asmatichee all’asma cronico, condizionando il grado di seve-rità della malattia stessa [5].Nonostante alcuni medici pongano in dubbio larilevanza clinica del trattamento antibiotico nelcondizionare il decorso naturale delle patologierespiratorie associate all’infezione da MP [6], lamaggior parte degli esperti raccomandano l’usosistematico del trattamento antibiotico in pazienticon infezione respiratoria da MP, soprattutto neicasi in cui siano coinvolte le basse vie aeree [2, 4].


Susanna Esposito, Claudia Tagliabue, Rossana Tenconi, Nicola Principi

Clinica Pediatrica 1, Dipartimento di Fisiopatologia e dei Trapianti, Università degli Studi di Milano,Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

Impatto della resistenza ai macrolididi Mycoplasma pneumoniae sul

trattamento delle infezioni respiratorieImpact of macrolide-resistant

Mycoplasma pneumoniaeon treatment of respiratory infection

Parole chiave: bambini, fluorochinoloni, macrolidi, resistenza ai macrolidi, Mycoplasma pneumoniae, tetracicline

Keywords: children, fluoroquinolones, macrolides, macrolide-resistant, Mycoplasma pneumoniae, tetracycline

Riassunto. Sebbene alcuni medici mettano in dubbio la rilevanza clinica del trattamento antibiotico nell’influire sui cambia-menti del corso naturale delle malattie respiratorie da Mycoplasma pneumoniae (MP), la maggior parte degli esperti suggeri-scono che gli antibiotici debbano essere utilizzati sistematicamente in pazienti con infezioni respiratorie da esso provenienti, inparticolare in quelle che coinvolgono le basse vie respiratorie. Macrolidi (ML), tetracicline (TC) e fluorochinoloni (FQ) sono ifarmaci di scelta per l’infezione da MP, tuttavia solo gli ML sono approvati per l’età pediatrica. L’obiettivo principale di questolavoro è quello di analizzare le conoscenze relative alla resistenza di MP ai ML, e di discutere l’approccio più ragionevole peril trattamento dei pazienti con infezione da MP in un periodo in cui ceppi resistenti sono identificati sempre con maggior fre-quenza. I risultati mostrano che non è necessario nessun cambiamento nella prescrizione degli ML nei Paesi in cui l’incidenzadi MP resistente agli ML è bassa, mentre in Paesi in cui i ceppi di MP resistenti agli ML sono molto comuni la sostituzione diun ML con una TC o un FQ deve essere considerata a seconda della gravità della malattia. Non vi è, però, alcuna necessità dimodificare in modo sistematico l’uso degli ML in caso di malattia da lieve-moderata; devono, invece, essere prescritti altri anti-biotici se i sintomi persistono o vi sono segni di peggioramento clinico.


Corrispondenza: Susanna Esposito, Clinica Pediatrica 1, Dipartimento di Fisiopatologia e dei Trapianti,Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, via Commenda 9, 20122 Milano


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Gli antibiotici beta-lattamici, che sono considerati ifarmaci di scelta nel trattamento delle infezionirespiratorie poiché sono attivi contro la maggiorparte dei batteri patogeni per il tratto respiratorio,sono inefficaci contro MP poiché il target di que-sta classe di antibiotici è la parete batterica, e MPmanca di parete. Al contrario, i macrolidi (ML) e letetracicline (TC), che agiscono come inibitori dellasintesi proteica, e i fluorochinoloni (FQ), che agi-scono contro la topoisomerasi e di conseguenzainibiscono la sintesi di DNA e la replicazione, sonosolitamente molto efficaci contro MP in vitro e rap-presentano il trattamento di scelta per tutti i qua-dri di infezione associati a batteri atipici, compresoMP [4]. Solo gli ML, però, sono raccomandati in etàpediatrica poiché l’uso delle TC e degli FQ puòessere associato ad un elevato numero di eventiavversi età-correlati. Le TC sono associate a ridu-zione della crescita ossea, ipoplasia dentale edecolorazione dentale permanente e sono da uti-lizzare solo in soggetti di età uguale o maggiore aotto anni [7]. Alcuni FQ sono approvati per l’usoin bambini e adolescenti ma la maggior parte di taliantibiotici non è approvata per l’uso in età pedia-trica per il timore di problematiche articolari emuscolo-scheletriche reversibili [8]. Di conseguen-za il loro uso in età pediatrica è raccomandatosolo in soggetti con fibrosi cistica o in soggetti conquadri di infezione potenzialmente mortali quan-do altri farmaci non possono essere utilizzati.A partire dal 2000 in tutto il mondo è stata ripor-tata l’insorgenza di ceppi di MP resistenti agli ML,seppur la prevalenza cambi da Paese a Paese. Inogni modo la rilevanza clinica di ciò non è stataancora stabilita. Conoscere in che modo la pre-senza di ceppi di MP resistenti agli ML possa con-dizionare l’esito della malattia da MP è crucialepoiché le epidemie di infezione da MP stannodiventando progressivamente crescenti [9].L’obiettivo di questo articolo è quello di analizza-re le conoscenze relative alla resistenza agli ML diMP e valutare le possibilità di trattamento di taliinfezioni, in un’epoca in cui vengono sempre piùspesso isolati ceppi resistenti.

Epidemiologia della resistenzadi Mycoplasma pneumoniae aimacrolidi

La prima segnalazione di mutazioni nucleotidicheassociate a resistenza di MP verso ML è stata pub-blicata da Okazaki e collaboratori in Giappone nel

2001 [10]. Gli autori non solo hanno descritto lerelazioni tra il modello di mutazione puntiforme diceppi resistenti agli ML e i loro fenotipi di resi-stenza, ma hanno anche mostrato che l’esposizio-ne in vitro di ceppi di MP sensibili all’eritromicinapotrebbe indurre la comparsa di resistenze. Daallora, altri studi hanno confermato che questoproblema microbiologico è in aumento in tutto ilmondo, anche se la sua più alta prevalenza è stataosservata in Asia orientale. In Cina è stata riporta-ta una percentuale di isolamento di MP resistenteagli ML che arriva fino al 92% [11-12], e studi con-dotti in Giappone tra il 2002 e il 2008 hanno tro-vato un progressivo aumento della resistenza agliML che va dal 5% a oltre il 40% degli isolati di MP[13]. Inoltre, di recente, è stata decritta in questoPaese un’epidemia di infezione da MP nel corsodella quale sono stati trovati oltre l’80% degliagenti patogeni resistenti [14]. Negli Stati Uniti, lacomparsa di resistenza è stata solo recentementeriportata in un numero molto limitato di casi [15-16], anche se una segnalazione indica che i tassi diceppi ML-resistenti sono in aumento (almenonella parte centrale degli USA), e rappresentanol’8,3% di tutti i MP identificati [17]. In Europa lasituazione varia da Paese a Paese ma, in genera-le, la prevalenza di ceppi resistenti non è supe-riore al 10% [18-20] e in alcuni Paesi, come iPaesi Bassi, non sono mai stati identificati ceppiresistenti [21]. Eccezioni sono quelle comunicateda Chironna e collaboratori [22] e da Averbuche collaboratori [23].I primi autori trovarono genotipi ML-resistenti inundici su 43 bambini affetti da MP (26%) duranteun’epidemia di infezione da MP in ItaliaMeridionale nel 2010 [22]. Livelli analoghi di resi-stenza sono stati riportati da Averbuch e collabo-ratori [23] in Israele. Tuttavia, indipendentementedalla prevalenza della resistenza di MP, la resisten-za è sempre risultata essere più frequente neibambini che negli adulti [24].Sulla base dei dati in vitro, si ritiene che la compar-sa di ceppi resistenti potrebbe essere direttamen-te indotta da uso ML in vivo anche dopo pochigiorni di terapia, in particolare quando MP è diret-tamente esposto a concentrazioni di farmaco sub-letali come riportato da Pereyre e collaboratorinel caso dell’azitromicina [25]. Questa ipotesi èfortemente supportata dal fatto che la prevalenzadi MP ML-resistente è più alta in luoghi in cui gliML sono più ampiamente utilizzati, come Asia

Impatto della resistenza ai macrolidi di Mycoplasma pneumoniae... 43

orientale o in Italia. Tuttavia, la miglior prova di unarelazione diretta tra la comparsa di resistenza invivo di MP agli ML e il loro uso viene da studi subambini ricoverati in ospedale per CAP da MP, incui le caratteristiche genetiche degli agenti pato-geni isolati sono state adeguatamente analizzateprima e dopo la terapia [22]. In alcuni casi, le ana-lisi per la determinazione dei genotipi di resisten-za agli ML sono risultate negative al momento delricovero, ma positive dopo appropriato tratta-mento con claritromicina, questo quindi potrebbeindicare che le mutazioni sono state indotte dallasomministrazione di antibiotici. Tuttavia, è possibileche le infezioni respiratorie siano talvolta dovute auna popolazione mista di ceppi resistenti e sensi-bili, e che la somministrazione di ML abbia selezio-nato le specie resistenti identificate alla fine deltrattamento con gli ML [23].

Rilevanza clinica di Mycoplasmapneumoniae resistente ai macroli-diNella maggior parte dei casi, le infezioni respirato-rie causate da MP sono lievi o moderate, ed i segnied i sintomi acuti della malattia tendono a scom-parire spontaneamente dopo alcuni giorni o dopoun ciclo di terapia antibiotica con un farmaco effi-cace [4]. Le infezioni gravi sono rare, anche sesono stati riportati casi di versamento pleurico,polmonite necrotizzante, ascessi polmonari, bron-chiolite obliterante, polmonite organizzata, e sin-drome da distress respiratorio [26]. I dati raccoltida pazienti con CAP da MP resistente agli MLsembrano suggerire che la presenza di ceppimutati non aumenti la gravità delle manifestazionicliniche della malattia nei bambini e gli adulti. I sin-tomi, infatti, nella maggior parte dei pazienti sonosimili a quelli riportati in soggetti con ceppi sensi-bili agli ML e sono stati osservati solo pochi casigravi [15, 20, 23, 27].Tuttavia, in confronto a pazienti con ceppi sensibi-li trattati con ML, la maggior parte dei soggetti conMP ML-resistente hanno segni e sintomi più persi-stenti e ciò, in alcuni casi, ha portato il medicocurante a sostituire gli ML con TC o FQ per otte-nere un miglioramento clinico più rapido.Suzuki e collaboratori hanno evidenziato che ilnumero totale di giorni di febbre risulta più eleva-to nei bambini con ceppi resistenti agli ML rispet-to a quelli con ceppi sensibili (mediana 8 contro 5giorni, p=0,019), così come il numero di giorni di

febbre durante la terapia con ML (3 contro ungiorno, p=0,002) [28]. Inoltre, la terapia con ML èstata cambiata nel 63,6% dei casi resistenti controil 3,8% dei casi sensibili (odds ratio 43,8, p<0,001).Matsubara e collaboratori hanno confrontato 47bambini con MP ML-sensibile e 22 bambini conMP ML-resistente e non hanno rilevato differenzesignificative tra i due gruppi in termini di sesso, età,tempo intercorso tra la comparsa dell’infezione ela prima visita, esami di laboratorio, diagnosi o gra-vità dei sintomi [29]. Tuttavia, l’efficacia del tratta-mento con ML (misurata valutando la durata dellafebbre e della tosse dopo la prima somministra-zione di antibiotico) è stata del 91,5% nei casidovuti a MP ML-sensibile e del 22,7% nei casidovuti a ceppi ML-resistenti (p<0,01) [29].Morozumi e collaboratori hanno studiato 58 bam-bini contagiati MP ML-sensibile e 53 bambini infet-tati da ceppi ML-resistenti, e hanno riscontratoche il trattamento è stato cambiato da ML a mino-ciclina o levofloxacina in quattro pazienti (6,9%)del primo gruppo e diciannove (35,8%) del secon-do gruppo (p=0,0023) [30]. La durata media dal-l’inizio dell’utilizzo dell’ML alla defervescenza èstata di 1,6±0,8 giorni nel caso di MP ML-sensibi-le e di 4,1±2,3 giorni nel caso di MP ML-resisten-te (p=0,0020) [30].Infine, Kawai e collaboratori hanno studiato trentabambini con CAP trattati con ML: ventuno conMP ML-resistente e nove con MP ML-sensibile[31]. Essi hanno valutato non solo il decorso clini-co della malattia, ma anche le concentrazioni diagenti patogeni nelle secrezioni respiratoriedurante e dopo la terapia. Il quantitativo di MP nelgruppo di controllo era diminuito rapidamente 48ore dopo l’inizio della terapia con ML, mostrandouna stretta relazione con l’outcome clinico, il quan-titativo era invece significativamente più elevatonei campioni prelevati da pazienti con infezione daceppi resistenti [31]. Inoltre, in quindici dei ventu-no pazienti ML-resistenti, la febbre si è protrattaper più di 48 ore dopo l’inizio della terapia con MLe, quando si è passati alla minociclina, la febbre èscomparsa entro 48 ore in tutti i casi. Tuttavia, intutti gli studi sopra menzionati [26-31], è stato rife-rito che nonostante il proseguimento di una tera-pia inefficace il decorso clinico di un considerevo-le numero di pazienti con MP ML-resistente nonera diversa da quella dei soggetti con patogeniML-sensibili. Dal momento che gli ML sono dotatidi proprietà anti-infiammatorie [32] e l’infezione daMP induce nelle cellule epiteliali di polmone umano

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un’importante risposta citochimica che è conside-rata avere un ruolo cruciale nella patogenesi dellamalattia clinica [33-34], si è ipotizzato che, almenoin alcuni casi, anche se l’ML in vitro è risultato inat-tivo contro l’agente infettivo, potrebbe aver risoltoi sintomi clinici della CAP inibendo la produzionedi citochine [28]. Purtroppo, i dati disponibili nonconsentono di accertare questa ipotesi perchénon è ancora stato effettuato nessuno studio checonfronti gli outcome clinici di pazienti con ceppiML-resistenti trattati con e senza ML.È interessante notare che Okada e collaboratori[14] hanno recentemente descritto 258 bambinicon polmonite da MP arruolati tra gennaio edicembre 2011 basandosi su radiografie del tora-ce, real-time PCR, e titoli anticorpali. Le colturedegli MP ottenute da campioni nasofaringei, utiliz-zando adeguati elementi per la preparazione dellacoltura, sono stati sottoposti a real-time PCR percalcolare la riduzione nella concentrazione di MPnei pazienti trattati con minociclina (MIN), doxici-clina (DOX), o tosufloxacina (TFX). Mediantesequenziamento del DNA sono state identificatele mutazioni del gene 23S di RNA ribosomiale checonferiscono all’MP un’elevata resistenza ai macro-lidi. Tra i 202 isolati di MP provenienti da pazienticon polmonite, 176 (87,1%) erano resistenti agliML. L’infezione da MP ML-resistente era significati-vamente correlata all’età scolare (p<0,01) e allainiziale somministrazione di macrolidi (p<0,01).MIN o DOX (n=125), TFX o levofloxacina(n=15) sono stati utilizzati per il trattamento defi-nitivo di pazienti con MP ML-resistente. MIN oDOX, rispetto a TFX, sono risultate significativa-mente più efficaci nel conseguire la defervescenzaentro 24 ore e nel ridurre il numero di copie diDNA di MP dopo tre giorni dall’inizio (p≤0,05).Questi risultati evidenziano che in questo studiogli ML sono apparsi inappropriati come terapia diprima scelta nei confronti di MP ML-resistenti, intermini di accorciamento del decorso clinico e diriduzione della carica di MP. Il controllo e la pre-venzione delle epidemie di MP resistenti agli ML inetà pediatrica richiede diminuzioni precoci dellaconcentrazione di MP, nonché il miglioramento deiparametri clinici.

Gestione delle infezioni respirato-rie associate ad infezione daMycoplasma pneumoniae resisten-te ai macrolidi

In generale, il trattamento dell’infezione da MP è

complicato dalla difficoltà di identificare il patogenostesso [4]. L’uso della coltura richiede tecniche spe-cializzate, una corretta processazione dei campioni,e molti giorni per valutare la crescita del patoge-no; inoltre, la correttezza della coltura dipendemolto dalla abilità del tecnico di laboratorio. Lavalutazione della risposta immunitaria spesso for-nisce solo informazioni di tipo retrospettivo relati-vamente ad un’infezione acuta poiché è necessa-rio mostrare un incremento di almeno quattrovolte del titolo anticorpale su di un siero raccoltoin fase di convalescenza. Queste metodiche dia-gnostiche non costituiscono perciò il miglior stru-mento per la gestione del paziente.Le tecniche di Biologia molecolare per l’isolamen-to del DNA di MP in secrezioni delle alte vieaeree sono veloci, facili da eseguire, e con un buonrapporto costo-efficacia anche perché lo stato diportatore di MP non è comune. Poiché però talimetodiche non sono utilizzate di routine in tutti ilaboratori, la maggior parte delle infezioni respira-torie da MP rimane non diagnosticata dal punto divista eziologico e l’ipotesi che l’agente causale sial’MP è fatta per lo più sulla base di dati clinici, dilaboratorio e radiologici.È comune l’attribuzione di ben specifiche caratte-ristiche cliniche e radiologiche all’infezione da MP,ma recenti dati hanno posto il dubbio sulla lorospecificità quando confrontati con le manifestazio-ni cliniche individuali [26]. Diversi studi hannodimostrato come non sia possibile predire la pre-senza di MP come agente eziologico sulla basedella presentazione clinica o dei parametri di labo-ratorio usati di routine. Inoltre, la radiografia deltorace non può essere utilizzata per diagnosticarein modo preciso un’infezione da batteri atipici, poi-ché come altri test di screening presentano deilimiti in termini di sensibilità, specificità e variabilitàtra diversi operatori [26]. Tutti questi limiti diven-tano ben più rilevanti quando si tratta di un’infe-zione da un ceppo resistente agli ML; nonostanteinfatti le tecniche di diagnostica molecolare sianoin grado di identificare le eventuali mutazioni nelDNA di un isolato di MP [15], esse non possonoessere utilizzate in pazienti seguiti a domicilio enon sono inclusi tra gli esami di laboratorio nor-malmente eseguiti nella maggior parte degli ospe-dali per l’identificazione dell’eziologia delle infezio-ni respiratorie. Di conseguenza, nella pratica di ognigiorno, non solo è difficile identificare i casi associa-ti ad infezione da MP, ma è pressoché impossibile


identificare a priori quelli associati ad infezione dapatogeni resistenti. Tutto ciò rappresenta un limitenella diagnostica poiché l’identificazione rapida diMP, inclusi i ceppi resistenti agli ML, potrebbe per-mettere un miglior controllo della diffusione del-l’infezione e prevenire le epidemie.Detto ciò, il primo problema da risolvere è la realenecessità dell’uso sistematico di una terapia anti-biotica per trattare l’infezione da MP. Diversemeta-analisi hanno preso in considerazione i piùrecenti studi che confrontano tra loro nel tratta-mento dei casi da lievi a moderati di CAP gli anti-biotici che sono attivi in vitro contro i batteri atipi-ci con i beta-lattamici, e hanno concluso che nonvi è una stringente evidenza sulla necessità di trat-tare i patogeni atipici sistematicamente, con l’unicaeccezione della Malattia dei Legionari [35-46].Tuttavia, i dati raccolti da pazienti con ceppi resi-stenti agli ML, secondo cui la presenza di agentipatogeni resistenti può essere associata ad unaumentato rischio di segni e sintomi persistenti,suggeriscono che il trattamento di MP con farma-ci efficaci sia utile anche nei casi lievi (sebbene nonin tutti i pazienti), pertanto sembra ragionevoleprescrivere sistematicamente farmaci efficaci.Inoltre, studi pubblicati 30-50 anni fa mostrereb-bero una chiara risposta delle CAP da atipici adantibiotici attivi contro di essi [38-42].

Conclusioni

Sulla base di studi di prevalenza delle resistenzeagli ML tra i ceppi di MP, a nostro avviso attual-mente non è necessario nessun cambiamento

nella prescrizione di ML nei Paesi in cui l’incidenzadi MP ML-resistenti è bassa. Tuttavia, nei Paesi incui ceppi di MP ML-resistenti sono molto comuni,la sostituzione di un ML con una TC o FQ dovreb-be essere considerata a seconda della gravità dellamalattia. La presenza di ceppi resistenti agli ML èstata principalmente associata alla persistenza deisintomi clinici in casi di malattia lieve-moderata.Tuttavia, la durata media dei sintomi è solo di circatre giorni e non è stato riportato nessun aumen-to nell’incidenza di complicanze. Inoltre, un certonumero di casi trattati con antibiotici inefficaci,hanno avuto outcome simili a quelli osservati neipazienti infettati da ceppi sensibili. Questo sembraindicare che non c’è bisogno di un cambio siste-matico nell’uso degli ML in caso di malattia lieve-moderata, ma che devono essere prescritti altriantibiotici se i sintomi persistono o compaionosegni di peggioramento clinico (inclusi i casi gravigià in fase iniziale). Tra gli altri antibiotici potenzial-mente efficaci, la scelta deve essere fatta tenendoin considerazione le loro attività in vitro ed i loropotenziali effetti collaterali. Tra gli FQ, la ciprofloxa-cina non è una scelta adeguata a causa dell’eleva-ta concentrazione minima inibente e, pertanto, èmeglio preferire FQ più adatti quali la levofloxaci-na. Come recentemente riportato da Okada ecollaboratori, nella prima grande epidemia infezio-ne da MP ML-resistente in Giappone, la minocicli-na o la doxiciclina sembrano la soluzione miglioretra le TC [14]. Tuttavia, per risolvere definitiva-mente il problema della reale importanza clinicadella resistenza ai macrolidi e della scelta del

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Introduzione

La polmonite da Pneumocystis jirovecii (PPJ) èun’importante causa di morbilità e mortalitànella popolazione pediatrica con immunodeficit.La risposta immunitaria a questo patogeno è ilrisultato di un’interazione complessa tra il com-par timento innato, cellulare e umorale.L’epidemiologia dell’infezione si è modificata conil tempo sulla base dell’introduzione di nuoveterapie che, se da un lato ne hanno ridotto l’in-cidenza (terapia antiretrovirale) dall’altro, alte-rando la risposta immunitaria (terapia immuno-soppressiva), ne hanno incrementato la suscetti-bilità. L’infezione da Pneumocystis avviene solita-mente nelle prime fasi della vita esitando, neisoggetti immunocompetenti, in quadri asintoma-tici o paucisintomatici. Invece, i soggetti con defi-cit (sia acquisito che congenito) dell’immunitàsono suscettibili a infezioni sintomatiche talvoltamortali.

Caso clinicoA.B., figlia di genitori consanguinei di primo grado,nata a termine, dopo una gravidanza fisiologica. Inanamnesi un precedente aborto materno.La bambina presenta uno stato di benessere gene-rale, con un discreto accrescimento staturo-ponde-rale fino all’età di cinque mesi quando si verifica unepisodio febbrile associato a tosse e dispnea.Nonostante il trattamento antibiotico domiciliare,effettuato per due settimane, la sintomatologia pro-gredisce con un quadro di insufficienza respiratoria(saturazione arteriosa di ossigeno, SaO2=65%) chenecessita di ricovero in Rianimazione.All’ingresso, la piccola si presenta in condizioni gene-rali discrete, al torace ridotta penetrazione d’ariabilateralmente alle basi con sibili espiratori, SaO2all’87% con ossigeno (O2) a 6 L/min 100%; restanteobiettività nella norma. Gli esami ematochimici ese-guiti in urgenza mostrano una Proteina C Reattiva(PCR) negativa, globuli bianchi 16.070/mm3, di cui il7,7% di linfociti (valore assoluto 1.240/mm3) e

Sara Chiurchiù, Giulia Bonatti, Emma Manno, Paolo Rossi

Dipartimento Pediatrico Universitario-Ospedaliero, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma

48

Polmonite da PneumocystisPneumocystis Pneumonia

Parole chiave: polmonite da Pneumocystis, immunodeficienza, profilassi-terapia, popolazione pediatrica

Keywords: Pneumocystis pneumonia, immunodeficiency, prophylaxis-therapy, pediatric population

Riassunto. Il Pneumocystis jirovecii è un fungo extracellulare obbligato, specie specifico, caratterizzato da un particolare tropi-smo per il polmone. L’infezione viene acquisita nei primi mesi di vita decorrendo nella maggior parte dei casi in maniera asin-tomatica o paucisintomatica; al contrario, nel soggetto immunodepresso può essere causa di un quadro polmonare severo, finoall’insufficienza respiratoria. I reperti clinici, laboratoristici e radiologici sono spesso aspecifici e la diagnosi definitiva viene effet-tuata mediante esami microbiologici su campioni prelevati dalle vie respiratorie (aspirati e lavaggio bronco-alveolare). Studiimmunologici hanno dimostrato l’importanza delle cellule fagocitiche, delle cellule alveolari e dei linfociti, sia B che T, nel con-trollo di questo microrganismo. L’utilizzo della terapia antiretrovirale e immunosoppressiva, il trattamento tempestivo e la pro-filassi nei pazienti a rischio, soprattutto nei paesi industrializzati, hanno variato l’epidemiologia, la morbilità e la mortalità dellapolmonite da Pneumocystis. Riportiamo un caso clinico di immunodeficit primitivo diagnosticato in seguito al riscontro di unaPPJ e una breve revisione dei dati della Letteratura.


Corrispondenza: Paolo Rossi, Dipartimento Pediatrico Universitario-Ospedaliero,Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, piazza Sant’Onofrio 4, 00165 Roma


Pneumologia Pediatrica 2012; 48: 48-58

Polmonite da Pneumocystis 49

l’85,1% di neutrofili (valore assoluto 13.680/mm3).Viene eseguita una radiografia del torace che rile-va una diffusa interstiziopatia con opacità pseudo-nodulari confluenti, soprattutto nelle regioni para-ilari (Figura 1).Inizia quindi trattamento con claritromicina, ceftria-xone e desametasone per via endovenosa e ossige-no con CPAP (Continous Positive Arizway Pressure,pressione positiva continua delle vie aeree).Data la mancata risoluzione del quadro dal puntodi vista clinico-laboratoristico e radiologico, vengo-no effettuati ulteriori approfondimenti diagnostici.Gli esami microbiologici eseguiti su aspirato rinofa-ringeo, tampone rettale, tampone nasale e le emo-colture risultano negativi così come gli esami siero-logici e le PCR (Polymerase Chain Reaction) viraliper CMV (citomegalovirus), EBV (virus di Epstein-Barr), HBV (virus dell’epatite B), HSV (virus dell’-herpes simplex) e HIV.Viene quindi eseguita una tomografia computeriz-zata (TC) polmonare che mostra “zone di diffusoimpegno interstizio-alveolare in sede ilo-periilare alivello dei lobi superiori e in campo medio bilate-ralmente, con aree più periferiche di aumentatadensità parenchimale con aspetto ‘a vetro smeri-gliato’ adiacenti alle suddette zone; consolidazioniparenchimali con bronchi pervi nel contesto loca-lizzate in sede basale bilaterale” (Figura 2).Lo studio del liquido del Lavaggio Bronco-Alveolare (BAL) risulta positivo per Pneumocystisjirovecii (ricerca diretta dell’antigene conImmunofluorescenza). Inizia, così, il trattamentospecifico con trimetoprim-sulfametossazolo(TMP-SMX) per via endovenosa con progressivomiglioramento del quadro clinico e radiologico.Dopo ventuno giorni di terapia, inizia profilassi pervia orale.Conseguentemente ai dati laboratoristici e micro-biologici, vengono eseguiti approfondimenti immu-nologici che rilevano una linfopenia grave, caratte-rizzata da riduzione del subset T cellulare ed ipo-gammagloblinemia per cui inizia terapia sostitutivacon immunoglobuline endovena (Tabella 1). Vieneeffettuata, quindi, diagnosi di deficit immunitariosevero combinato T- B+ NK+, non definito a livel-lo molecolare.La bambina è stata successivamente sottoposta atrapianto allogenico di cellule staminali emopoieti-che periferiche da donatore aploidentico con nor-male decorso post-trapianto.

Eziologia

Il Pneumocystis fu descritto per la prima volta nel1909 dal medico brasiliano Carlos JustinianoRibeiro Chagas (1879-1934) esaminando i polmo-ni di cavie infettate da Tripanosoma cruzi. L’annosuccessivo, il dottor Antonio Carini (1872-1950)lo isolò dal polmone dei ratti e lo fece esaminaredai ricercatori dell’Istituto “Pasteur” di Parigi che,stabilendone la diversità dai tripanosomi, lo nomi-narono Pneumocystis carinii. Dopo l’identificazionedi tale microrganismo negli umani da parte deldottor Otto Jirovec (1907-1972) e della sua équi-pe, esso fu rinominato Pneumocystis jirovecii.

Figura 1 Radiografia del torace.

RAD_Torace APP 4-10 Kg

SIN

3 cm

Figura 2 Tomografia computerizzata ad alta risoluzione del tora-ce, prima del trattamento con trimetoprim-sulfametossazolo.

P

Chiurchiù, et al. 50

La classificazione di questo microrganismo è stata alungo dibattuta. Chagas e Carini lo associavano alTripanosoma cruzi e al Tripanosoma lewisi, ma glistudi ultrastrutturali non dimostrarono gli elemen-ti caratteristici dei protozoi e dei batteri (citosche-letro, complesso degli organelli). Negli anniOttanta le analisi biochimiche dell’rRNA e delDNA mitocondriale hanno identificato ilPneumocystis come un fungo unicellulare, extracel-lulare obbligato e specie specifico [1-2].

Dal punto di vista morfologico, vengono identifica-te quattro forme: trofozoite, pre-cisti, cisti e spo-rozoita (Figura 3) [3-4].

Fattori di virulenza

Gli studi sulla superficie del Pneumocystis hannodimostrato la presenza di una glicoproteina disuperficie predominante, nominata glicoproteinadi superficie maggiore o glicoproteina A (gpA).

Tabella 1 Diagnostica immunologica. IL, interleuchina; Ig, immunoglobulina.

Esami immunologici Valore riscontrato Valori di riferimento

Linfociti (cell /mm3) 3.000 4.000-13.500

CD3+ Pan T (%) 13.00 52.00-81.00

CD4+ T-Helper (%) 10.50 35.00-60.00

CD8+ T-Suppr /Cytotox (%) 1.30 12.00-26.00

CD19+ Pan B (%) 77.80 15.00-36.00

CD16+ 56+ (%) 7.30 3.00-16.00

Cellule T memory-naïve

CD4+ CD45RA+ (%) 6.50

CD4+ CD45RO+ (%) 4.00

CD8+ CD45RA+ (%) 1.20

CD8+ CD45RO+ (%) 0.10

Proliferazione linfocitaria

K 706 <2.000

PHA 1.936 >30.000

PHA+ IL-2 2.130 >40.000

OKT3 6.937 >20.000

OKT3+ IL-2 6.502 >30.000

Indagini genetiche negative

Immunoglobuline

IgA (mg/dl) 14 10-85

IgG (mg/dl) 223 351-919

IgM (mg/dl) 162 38-204

Immunofenotipo

Aspirato midollare Non popolazioni anomale.Linfociti B: 14,5% della cellularità totale,presenti in tutti gli stadi maturativi.CD34+: 7% della cellularità totale.Curve di maturazione dei monociti e dei granulocitiben rappresentate.Linfociti T CD3+: 1% della cellularità totale.


Essa è un complesso glicoproteico ricco in man-nosio, glucosio e galattosio.Diversi lavori hanno stabilito un ruolo nell’intera-zione tra questa glicoproteina e le molecole del-l’ospite (tra cui la fibonectina, la vitronectina e ilsurfattante), così come un ruolo nell’adesione allecellule epiteliali alveolari, nella colonizzazione enell’attivazione della risposta infiammatoria. La gpAè codificata da una famiglia di circa cento geniognuno dei quali ne esprime una diversa isoformaportando ad un’ampia variabilità di superficie.Ogni microrganismo può esprimere solo un’iso-forma di gpA, antigenicamente diversa dalle altreglicoproteine di superficie maggiori espresse daaltri ceppi. Tale caratteristica condiziona la possibi-lità che un soggetto possa re-infettarsi con unceppo differente [5-6].

Il β-glucano è il maggior componente della paretedel Pneumocystis in forma cistica e ha un ruolo rile-vante nella stabilità della parete cellulare e nell’in-duzione della risposta immunitaria dell’ospite sti-molando la produzione di TNF-alfa, IL-8 e dellaProteina Infiammatoria Macrofagica-2 (MIP-2). Lecellule dell’ospite si legano al β-glucano attraversodiversi recettori, tra cui il CD11b/CD18 (CR3), ladectina 1 e il Toll-like Receptor 2 (TLR2) [6-7].

Meccanismo d’azione e rispostaimmunitaria

Introduzione

La modalità d’infezione del PJ non è tuttora piena-mente chiarita. Le forme trofiche aderiscono, tra-mite le interdigitazioni delle loro membrane, alle

Figura 3 Ciclo biologico dello Pneumocystis Jirovecii. Fase asessuata: le forme trofiche (o trofozoiti) (1) si replicanoattraverso un meccanismo mitotico, da (2) a (3); Fase sessuata: forme trofiche aploidi coniugano (1) e produconouno zigote o sporocita (cisti precoce o precisti) (2); lo zigote va incontro a meiosi e successiva mitosi producendootto nuclei aploidi (cisti latenti) (3); dopo il rilascio di questi, il sacchetto sporale, così svuotato, generalmente col-lassa conservando alcuni residui citoplasmatici (4). Modificata da [4].

B) FASE SESSUATA

A) FASE ASESSUATA

Aploide

Diploide

Coniugazione

Cisti vuota

Precisti

Meiosi

Glicogeno

Cisti precoce

Maturazione

Forma trofica

Nucleo

Mitocondrio

2 3

1

1

2

3

4


proteine delle cellule alveolari di tipo 1 dell’ospite(fibronectina, vitronectina) che, attraverso il reclu-tamento dei recettori delle integrine, attivano spe-cifici signaling pathway responsabili dell’adesione edella proliferazione del microrganismo. La rispostafinale al Pneumocystis è un’interazione complessatra cellule epiteliali alveolari e risposta immunitariainnata, cellulare e umorale [6].

Macrofagi alveolari

I macrofagi alveolari (MA) sono le principali cellu-le fagocitiche del tratto respiratorio inferiore e,quando stimolati dalle citochine infiammatorie(come l’INF-γ), sono i principali responsabili del kil-ling diretto del Pneumocystis, sia in forma di cistiche di trofozoite. Inoltre hanno un ruolo centralenel controllo del microrganismo e dell’infiamma-zione in quanto stimolano la risposta immunitariaadattativa.Come avviene per altri organismi con parete cel-lulare ricca in glicoproteine mannosilate, anche ilPneumocystis si lega ai recettori del mannosio pre-senti sulla superficie degli MA. Il legame del recet-tore del mannosio con la gpA promuove la fago-citosi. Inoltre, porta all’attivazione dell’NFkB cheinduce la secrezione delle citochine pro-infiamma-torie [7]. Tale risposta risulta ridotta nei pazientiHIV-positivi [8]. Nella stessa popolazione, uno stu-dio di Koziel ha dimostrato una diminuzione dell’e-spressione dei recettori del mannosio sugli MA [9].Oltre ai recettori del mannano, i fagociti presenta-no recettori per i β-glucani. In particolar modo, traquesti, sembra avere un ruolo preponderante ladectina-1 che promuove la fagocitosi e quindi il kil-ling del fungo attraverso la produzioni di speciereattive dell’ossigeno [10].

Cellule dendritiche

Oltre ai macrofagi, anche le cellule dendritichesono importanti effettrici della risposta immunita-ria nel polmone situandosi nell’epitelio delle vieaeree, nei setti alveolari e intorno ai vasi polmo-nari. Dato il loro ruolo di cellule presentanti l’anti-gene, le cellule dendritiche attivate produconocitochine e migrano nei linfonodi drenanti doveinnescano la risposta T cellulare (Th1 e Th2).Come noto, i neonati, sia HIV-positivi che HIV-negativi, sono maggiormente suscettibili alle infe-zioni da Pneumocystis. A conferma di ciò, è statodimostrato che essi eliminano più lentamente il

microrganismo. Questo sembra essere correlato aun difetto fisiologico di fattori di maturazione dellecellule dendritiche con conseguente indebolimen-to della fagocitosi e della migrazione delle stesseverso i linfonodi [11-12].

Neutrofili

I neutrofili sono associati con la risposta infiamma-toria e, quindi, sono responsabili della severitàdella malattia piuttosto che della risoluzione del-l’infezione. A dimostrazione di ciò l’incidenza diinfezioni da Pneumocystis è rara nei pazienti affettida difetti dei neutrofili [7].

Cellule epiteliali polmonari

Le cellule epiteliali polmonari hanno un ruolo pri-mario nell’infezione da Pneumocystis in quanto so-no responsabili dell’aderenza del trofozoite e del-la cisti. Come tutte le cellule epiteliali, anche que-ste sono in grado di secernere citochine infiam-matorie e chemochine (IL-6, IL-8, MonocyteChemoattractant Protein-1, Neutrophil Chemoat-tractant Protein-2) [7].

Linfociti T CD4+

I linfociti T CD4+ hanno un ruolo centrale nelladifesa dall’infezione da Pneumocystis agendo comecellule della memoria che coordinano la rispostainfiammatoria dell’ospite reclutando e attivandocellule effettrici responsabili dell’eliminazione delfungo. Questa funzione è resa evidente dalla stret-ta correlazione tra il ridotto numero di linfociti TCD4+ nel sangue periferico dei pazienti HIV-posi-tivi e il rischio aumentato di sviluppare una PPJ [5].Diversi studi effettuati su soggetti HIV-positivihanno confermato la proporzionalità inversa traaumento d’incidenza di PPJ e riduzione di cellule TCD4+, definendo come livello una conta di 200-250 cellule/mm3 [13-14]. Nei bambini di età infe-riore a un anno, però, la correlazione con la linfope-nia non è così evidente. Infatti, al momento del con-tagio, la maggior parte di essi presenta una conta lin-focitaria superiore a 1500 cellule/mm3 [15].A conferma dell’associazione tra la deplezione dicellule T CD4+ e la PPJ vi è il dato che, con l’intro-duzione della terapia antiretrovirale e il ripristinodella conta linfocitaria, la frequenza di tale infezionenei pazienti HIV-positivi si è drasticamente ridotta[5]. Inoltre, altri studi effettuati su paziente non HIV-positivi, che avevano ricevuto terapia immunosop-pressiva post-trapiantologica o chemioterapica,


hanno dimostrato una correlazione simile traconta dei linfociti T CD4+ e suscettibilità all’infe-zione polmonare da Pneumocystis [16].Uno studio condotto su un modello animale diimmunodeficienza con SCID (recombinant activatinggene Rag1-Rag 2), ha confermato che la perdita dilinfociti T CD4+ aumenta la suscettibilità all’infe-zione da Pneumocystis [17].Ulteriori esperimenti hanno provato che, anche inpresenza di un numero fisiologico di linfociti TCD4+, difetti di molecole co-stimolatorie (CD28,CD2) sono causa di disregolazioni dell’ambientecitochinico e cellulare (accumulo di linfociti TCD8+, ridotto titolo anticorpale, incremento di IL-10 e IL-15) con conseguente difetto di cellule Tdella memoria e aumento del rischio di infezioneacuta da Pneumocystis. Tale processo potrebbeessere la causa della suscettibilità iniziale a questopatogeno opportunista in individui HIV-positivinon ancora linfopenici [18-19].Nonostante le cellule T CD4+ siano necessarienella clearance del Pneumocystis, alcuni studi hannodimostrato che le risposte T-mediate possono esse-re la causa diretta del danno polmonare. In pazien-ti immunocompromessi, in seguito a una rapidaripresa nel numero di linfociti, dovuta all’inizio di unaterapia antiretrovirale ad elevata efficacia (HAART)in individui HIV-positivi o all’interruzione di unaterapia steroidea o chemioterapica, si può instaura-re una forma severa di PPJ (Sindrome Infiammatoriada Immuno-Ricostituzione, IRIS). In questo proces-so, sembrano avere un ruolo chiave i linfociti TCD4+ che, attivandosi contro il patogeno, inne-scano una risposta infiammatoria amplificata. Lecellule T CD8+, invece, agirebbero come modera-tori della risposta mediante la stimolazione di cel-lule T regolatorie (CD25+ CD4+) [20-21].

Cellule T regolatorie

Il ruolo delle cellule T regolatorie è quello di tene-re sotto controllo l’infiammazione e il danno pol-monare associati all’infezione da Pneumocystis, sianell’ambito dell’IRIS che in caso d’infezione denovo. Tra queste cellule sono state descritte leCD4+CD25+ che sopprimono la proliferazione,la produzione di citochine e l’attività citotossica siadei linfociti T CD4+ che CD8+ [22-23].

Linfociti T CD8+

Mentre il contributo centrale dei linfociti T CD4+nel controllo dell’infezione da Pneumocystis è

ampiamente descritto, il ruolo difensivo dei linfoci-ti T CD8+ risulta essere controverso, soprattuttonel contesto di deficit della linea CD4+.Esperimenti su animali immunocompetenti hannodimostrato che, in caso d’infezione da Pneumocystis,sia i linfociti T CD4+ che CD8+ vengono richiamatinel polmone e sinergicamente controllano il pato-geno [24].Studi animali variabilmente immunosoppressihanno mostrato risultati contrastanti. Se da unaparte, infatti, alcuni di questi lavori hanno messo inevidenza che i linfociti T CD8+ possono contri-buire a una risposta protettiva nei confronti delPneumocystis, dall’altra, è stato riportato il fallimen-to nel controllo del microrganismo da parte di talicellule [25].Da studi effettuati su diversi modelli animali condeficit di linfociti T CD4+, si è evinto che differen-ti deplezioni e alterazioni geniche sarebbero allabase del ruolo dicotomico, a volte protettivo avolte distruttivo, delle cellule T CD8+ in risposta alPneumocystis [26].

Linfociti B e anticorpi

I linfociti B contribuiscono al controllo dell’infe-zione attraverso la produzione di anticorpi emediante l’attivazione di linfociti T CD4+ [5].Questo ruolo è stato dimostrato sia in studi spe-rimentali su modelli animali con deficienza dellecellule B che in studi clinici su soggetti che effet-tuavano chemioterapia targettata sui linfociti B. Atal riguardo uno studio del 2008 ha dimostratoun incremento dell’incidenza di PPJ in pazientiaffetti da linfoma non-Hodgkin, sottoposti a trat-tamento chemioterapico specifico contro le cel-lule B [27].Il riscontro di PPJ in pazienti con mutazioni gene-tiche a carico delle immunoglobuline [28] e l’os-servazione che la maggior parte degli adulti sani èsieropositivo e raramente presenta l’infezione,sono due valide evidenze che l’immunità umoralecontro il Pneumocystis ha una funzione protettivarilevante.Il ruolo anticorpale contro questo fungo è statodimostrato anche in alcuni studi effettuati su topicon SCID affetti da PPJ in vari stadi. In questimodelli, l’inoculo di siero iperimmune specifico(immunizzazione passiva) contro il fungo ha con-tribuito efficacemente a ridurre il numero dimicrorganismi patogeni e ad incrementare la lon-gevità degli ospiti [29].


Un interessante studio di Wiley ha messo in evi-denza che l’inibizione dell’interazione tra cellule Be T, mediata dal pathway CD40-CD40L, esita in undifetto della clearance dell’organismo patogenocorrelata ad una diminuzione dei livelli di IgG-spe-cifiche e dell’attivazione delle cellule T [30].

EpidemiologiaLe popolazioni target del Pneumocystis sono conse-guenza dei meccanismi patogenetici del microrgani-smo stesso e della risposta immunitaria dell’ospite.Storicamente, in Europa nel secondo Dopoguerrail Pneumocystis veniva riscontrato prevalentemen-te come causa di polmonite nei bambini prematu-ri e malnutriti. Negli anni Sessanta e Settanta la PPJera diagnosticata principalmente nei pazienti conpatologie ematologiche. La prevalenza è aumenta-ta drasticamente con la diffusione epidemica del-l’infezione da HIV negli anni Ottanta e continua adessere attualmente un problema rilevante neipaesi in via di sviluppo. Nei paesi industrializzati,invece, l’utilizzo della terapia anti-retrovirale e l’usodella profilassi ne hanno ridotto l’incidenza neisoggetti HIV-positivi [31]. Allo stesso tempo, però,la diffusione di trattamenti immunosoppressivi echemioterapici ha creato una nuova popolazione arischio di PPJ [5, 32-33].I fattori di rischio sono, dunque, le neoplasie (pre-valentemente quelle ematologiche) in cui il rischiod’infezione in assenza di profilassi è stimato esseredal 22 al 45% [34], i trapianti (sia di organi solidiche di cellule staminali) con un rischio pari 5-25%e le collagenopatie [13].Sono inoltre da considerare suscettibili d’infezionisevere da Pneumocystis i pazienti con immunode-ficienze primitive come l’immunodeficienza dadeficit di espressione delle molecole HLA di clas-se 2, l’immunodeficienza combinata grave, la sin-drome di Wiskott-Aldrich, la sindrome da Iper-IgMe la agammaglobulinemia X-linked [35-37].Grazie ai progressi diagnostico-terapeutici, lasopravvivenza dei pazienti affetti da PPJ è inaumento; la mortalità associata a tale patologiacontinua, però, in caso di mancato o inadeguatotrattamento a rimanere elevata [13].

Trasmissione e Clinica

L’infezione si pensa avvenga per trasmissioneinterumana attraverso le secrezioni respiratorie(il DNA del Pneumocystis è frequentementeriscontrato nel tratto respiratorio di soggetti

immunocompetenti che potrebbero quindi fun-gere da reservoir) o per trasmissione ambientale,sebbene non sia stato ancora esattamente defini-to il reservoir ambientale [38-39].L’infezione da Pneumocystis può avvenire comeinfezione de novo, come riattivazione o come re-infezione da parte di un diverso ceppo.L’esposizione iniziale al Pneumocystis generalmentesi verifica durante i primi mesi di vita ed è nellamaggior parte dei casi asintomatica o paucisinto-matica manifestandosi come una infezione dellealte vie aeree autolimitantesi [13]. In neonati pre-maturi o con patologie gravi, invece, può presen-tarsi in forma clinicamente aggressiva [40].Nei soggetti con AIDS i sintomi sono general-mente insidiosi (settimane) e aspecifici con unaprogressione graduale [41], al contrario dei sog-getti non HIV-positivi in cui la PPJ si presenta, disolito, in una forma più acuta e severa con unarapida progressione dei sintomi (giorni).Generalmente, la PPJ si manifesta con tosse nonproduttiva, febbre e dispnea. Meno comuni sono ildolore toracico e la tosse produttiva. Forme par-ticolarmente severe sono associate a pneumoto-race spontaneo e insufficienza respiratoria. Neibambini più piccoli, i sintomi possono essere aspe-cifici e l’infezione può presentarsi con scarso appe-tito, calo ponderale, astenia e distress respiratorioingravescente, apnea e cianosi [13].

Diagnosi

Come sopra detto la Clinica è spesso aspecifica.I reperti radiologici del torace sono generalmentesimili nei pazienti HIV positivi e negativi. La radio-grafia del torace, solitamente, presenta infiltratipolmonari interstiziali bilaterali diffusi che possonoessere caratterizzati da opacità finemente granula-ri, reticolari o a vetro smerigliato [13]. Nei casisospetti che presentino un reperto radiograficonormale o dubbio, può essere utile ricorrere allaTC polmonare ad alta risoluzione che tipicamenterivela una diffusa opacità a vetro smerigliato [42].Il microrganismo non è coltivabile, pertanto la dia-gnosi definitiva avviene attraverso l’identificazionemicroscopica del Pneumocystis da campioni biolo-gici come l’espettorato (con specificità del 98,6%e sensibilità 55,5%) [43], l’aspirato rinofaringeo, ilBAL (sensibilità del 55-97%) [15-44].La biopsia transbronchiale non è indicata comeesame routinario nei bambini. Essa dovrebbe esse-re effettuata solo in caso di BAL negativo o non


diagnostico, nel sospetto di PPJ [27, 45]. Le tecni-che generalmente utilizzate per l’identificazione delmicrorganismo sono l’esame istologico (Papanicolau,argento-metenamina secondo Gomori, blu di tolui-dina O, Wright-Giemsa o calcofluoro bianco) e/ol’immunofluorescenza (con anticorpi monoclona-li). Il tipico reperto patologico è del materiale pro-teinaceo schiumoso eosinofilico alveolare in asso-ciazione con il Pneumocystis in forma cistica o ditrofozoite.Un’alternativa ai metodi tradizionali è la PCRapplicata al BAL, all’espettorato o all’aspirato naso-faringeo. In linea generale, rispetto alle metodichesopra citate, questo esame è più sensibile maanche meno specifico [46].

Profilassi

La profilassi contro il Pneumocystis è indicata quan-do la conta dei linfociti T CD4+ è inferiore ai500/mm3, nei bambini di età compresa tra uno ecinque anni, e inferiore ai 200/mm3, nei bambinioltre questa età [47]. In caso d’infezione verticaleda HIV, la terapia profilattica dovrebbe essere ini-ziata dalle sei settimane di vita e continuata fino altermine del primo anno d’età [48].Tra i pazienti immunocompromessi non HIV-posi-tivi, i soggetti maggiormente esposti a rischio di PPJe, quindi, quelli in cui è maggiormente consigliata laprofilassi sono: i trapiantati di polmone, i soggetticon malattia da citomegalovirus, i trapiantati sotto-posti a terapia immunosoppressiva anti-rigetto, ipazienti trattati con corticosteroidi ad alto dosag-gio e per lunghi periodi, i soggetti con prolungataneutropenia e quelli con storia di pregressa PPJ odi infezioni opportunistiche ricorrenti [49-50].Generalmente per entrambe le categorie di sog-getti, la profilassi viene effettuata con TMP-SMX. Talimolecole agiscono sinergicamente nell’inibizionedella sintesi di acido folico, a due livelli diversi delprocesso, in modo da potenziarne l’effetto. La doseraccomandata a fine profilattico, nei bambini di etàcompresa tra un mese e 18 anni, è 450 mg/m2

(max 960 mg), per os, due volte al giorno per tregiorni a settimana (in giorni consecutivi o alternati).In caso d’intolleranza, tale terapia può essere sosti-tuita con altri farmaci quali il dapsone, il dapsoneassociato a pirimetamina e leucovorin, pentamidi-na e atovaquone [47].

Terapia

Il farmaco di prima scelta nel trattamento della PPJnella popolazione pediatrica è il TMP-SMX.Nei bambini di età compresa tra un mese e diciot-to anni la dose raccomandata è 60 mg/kg ognidodici ore; la dose totale giornaliera può alternati-vamente essere data in tre-quattro dosi.Inizialmente il farmaco dovrebbe essere sommini-strato per via endovenosa e, nei soggetti con PPJdi grado lieve-moderato senza diarrea e/o malas-sorbimento, poi essere assunto per os fino a com-pletamento di un ciclo di 14-21 giorni.Le più frequenti reazioni avverse sono eruzionicutanee, complicanze ematologiche, gastrointesti-nali, epatiche e renali. In caso d’intolleranza o falli-mento terapeutico, il farmaco di seconda scelta èla pentamidina isetionato per via endovenosa chesi associa, però, a considerevole tossicità (insuffi-cienza renale, pancreatite e tossicità cardio-vasco-lare) [47].Trattamenti alternativi, nei pazienti con PPJ dimoderata entità, sono l’atovaquone, l’associazioneclindamicina-primachina e l’associazione dapsone-trimetoprim [13].Il quadro respiratorio associato alla PPJ può rapi-damente peggiorare, dopo l’inizio della terapiaantibiotica, fino all’insufficienza respiratoria connecessità di ventilazione meccanica. Per preveniretale complicanza può risultare utile una precocesomministrazione di corticosteroidi sistemici(prednisolone 2 mg/kg per os, per cinque giorni, daridurre fino alla sospensione in sedicesima giorna-ta) [47, 51-52].

Conclusione

Il Pneumocystis Jirovecii è un patogeno opportunistacausa di severi quadri clinici in pazienti immuno-compromessi. La diagnosi di PPJ in un soggettodeve, porre il sospetto di un immunodeficit sotto-stante da indagare. I trattamenti immunosoppres-sori e antiretrovirali hanno modificato nel tempol’epidemiologia della PPJ. La profilassi e la terapiaspecifica, se iniziate precocemente, riducono l’inci-denza della patologia polmonare e delle sue com-plicanze.


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Conferenze e meetingConferences and meetings

59

GENNAIO 2013

4° Congresso regionale della Società Italianadi Allergologia e Immunologiapediatrica (SIAIP)4° Congresso pediatrico empoleseupdate in Allergologia,Broncopneumologia, InfettivologiaFirenze, 25-26 gennaio 2013Segreteria organizzativaiDea congress - RomaTel. 06.36381573Fax 06.36307682E-mail: [email protected]

Il paziente respiratorio: dalla clinicaalle strategie terapeutiche. 15a ed.Napoli, 31 gennaio-1° febbraio 2013Segreteria organizzativaiDea congress - RomaTel. 06.36381573Fax 06.36307682E-mail: [email protected]

FEBBRAIO 2013

SIPPS & FIMPaggiorna 2013Universo Pediatria: le competenzemultidisciplinari per un’appropriatezzadiagnostica e terapeuticaCaserta, 7 febbraio-23 maggio 2013Segreteria organizzativaMGM Congress - NapoliTel. 081.5454285Fax 081.5465507E-mail: [email protected]

Asma bronchiale e BPCOStrategie per la governanceVerona, 13-14 febbraio 2013Segreteria organizzativaiDea congress - RomaTel. 06.36381573Fax 06.36307682E-mail: [email protected]

2013 AAAAI Annual MeetingAmerican Academy of Allery, Asthma& ImmunologySan Antonio (Texas, USA), 22-26 febbraio 2013Segreteria scientificaE-mail: [email protected]

International Meeting on Asthma COPDand Concomitant DisordersVenezia�, 28 febbraio-2 marzo 2013Segreteria organizzativaE-mail: [email protected]; [email protected]

MARZO 2013

La pediatria nella pratica clinica. 2a edizione76° Corso di aggiornamentoSocietà Italiana diPediatria (SIP) sezione lombardaMilano, 7-9 marzo 2013Segreteria organizzativaiDea congress - RomaTel. 06.36381573Fax 06.36307682E-mail: [email protected]

Allergy and AsthmaFirenze, 10-12 marzo 2013Segreteria organizzativaiDea congress - RomaTel. 06.36381573Fax 06.36307682E-mail: [email protected]



60

Giornate europee della tosse nel bambinoCosa c’è dietro la tosse?Bergamo, 15-16 marzo 2013Segreteria organizzativaIdeA Z project in progress - Abbiategrasso (MI)Tel. 02.9462227Fax 02.87152261E-mail: [email protected]

ARIR 2nd International Conferenceon Respiratory PhysiotherapyFacing a new reality: from hospital to homeGenova, 21-23 marzo 2013Segreteria organizzativaVictory Project Congressi - MilanoTel. 02.89053524Fax 02.201395E-mail: [email protected]

Insufficienza respiratoria cronica:gestione clinico funzionale e riabilitativaIncontri tra Medicina generalee specialisti: giornata di studioin PneumologiaMilano, 26 marzo 2013Segreteria organizzativaProvider A.O. San Paolo - MilanoFax 02.89123901E-mail: [email protected] [email protected]

APRILE 2013

15° Congressi Nazionale SIAIP(Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica)Guardando al futuroNapoli, 11-13 aprile 2013Segreteria organizzativaiDea congress - RomaTel. 06.36381573Fax 06.36307682E-mail: [email protected]

19-21 settembre 2013

XVII Congresso Nazionaledella Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili

Bolzano - Bozen

EDUCATIONAL AIMSThis course aims to provide participants with practical guidance for suspecting, screening anddiagnosing primary ciliary dyskinesia (PCD).

TOPICS• Epidemiology and burden of PCD• Screening tools and diagnostic procedures• PCD genetics• Major clinical presenting features• Diagnostic challenges in PCD (genetics, upper and lower airways disease with particular attention to the differential diagnosis of non-CF bronchiectasis in adults and in children)

• PCD treatment, including chest physiotherapy• Quality of life from physicians, patients and families perspectives• PCD in adult life with particular attention to fertility issues• Future of cilia research in Europe

TARGET AUDIENCE• General paediatricians• Paediatric and adult pulmonologists• Ear, nose and throat specialists• Paediatric and adult allergists• Pathologists

VENUEFederico II University Congress CentreVia Partenope 3680121 Naples, Italy

Per informazioni:

http://www.ersnet.org/education/courses/item/4499-primary-ciliary-dyskinesia-sharing-knowledge-and-experience-across-europe.html

21-23 November 2013 (Naples, Italy)

Primary ciliary dyskinesia: sharing knowledge and experience across Europe

NoteNotes

�

64 Sommario del volume 12Volume n. 12 Summary

Numero 46Pneumologia interventisticain Pediatria

Classificazione delle ostruzioni delle alte ebasse vie respiratorie in età pediatricaClassification of obstruction of the upperlower andrespiratory tract in childrenR. Nenna, J. Rabasco, A. Nicolai, S. Salvadei,L. Petrarca, G. Cangiano, P. Papoff, C. Moretti,F. Midulla

La sedazione per broncoscopia in etàpediatricaSedation for bronchoscopy by pediatriciansP. Papoff, M. Manganaro, E. Caresta, C. Cerasaro,R. Grossi, S. Benedetti Valentini, R. Cicchetti,C.S. Barbàra, F. Midulla, C. Moretti

Il lavaggio broncoalveolare in età pediatricaBronchoalveolar lavage in childrenS. Panigada, M. Silvestri, N. Ullmann, M. Ghezzi,O. Sacco

I corpi estranei inalati in età pediatricaInhaled foreign bodies in childrenA.G. Casalini, M. Majori, V. Fainardi

Pneumologia interventistica in PediatriaTrattamento delle ostruzioni delle alte vierespiratorieInternational Pneumology in PediatricsTreatment of upper airways obstructionS. Bottero, M. Trozzi

Patologie e trattamento delle basse vierespiratoriePathology and treatment of lower airway diseasesL. Mirabile, R. Baggi

Numero 45Asma e non solo...

Asma pediatrico:Linee Guida a confrontoAsthma Guidelines for children:similarities and differencesL. Terraccino, S. Arrigoni, A. Caddeo, E. Calcinai,L. Dahdah, F. Ferrara

Nuove terapie delle malattie allergicheNew treatments of allergic diseasesD. Roma, E. Monteferraio, S. Graziani, L. Chini,V. Moschese

Nuove tecnologie di nebulizzazionee raccomandazioni per l’appropriatasomministrazione dei broncodilatatorie dei corticosteroidi in età pediatricaNew nebulizer technologies and recommendationsfor appropriate administration of bronchodilatatorsand corticosteroids in childrenGruppo di Lavoro Terapia Inalatoria Nebulizzata:

A. Kantar, R. Cutrera, E. Baraldi, S. Barberi,A. Boccaccino, F. Cardinale, L. Indinnimeo,G.L. Marseglia, M. Miraglia Del Giudice,F. Paravati, G.L. Piacentini, V.M. Ragazzo,G.A. Rossi, A. Varrichio

Il ruolo del montelukast nella terapiadel wheezing e dell’asma in età pediatricaMontelukast therapy in prescholar wheezingand pediatric asthmaA. Di Marco, R. Cutrera

Sommario Volume 12Volume n. 12 Summary

65

Numero 48Infezioni polmonari

La polmonite acquisita in comunitàe le sue complicanzeCommunity acquired pneumonia and its complicationsS. De Stefano, F. Patreschi, R. Cutrera, T. Salerno,L.L. Di Micco, F. Santamaria

Antibiotico-resistenza in Italiae le strategie per la sua gestioneAntibiotic resistance in Italyand strategies for its managementF. Scaglione

La tubercolosi polmonarePulmonary tubercolosisL. Lancella, C. Marabotto, C. Scacchi, C. Russo,E. Vignati, A. Villani

Le infezioni polmonari pneumococcichePneumococcal pulmonary infectionsA. Nucci, A. De Matteis, O. Varone, F. Lippi,C. Canessa, M. Resti, C. Azzari

Impatto della resistenza ai macrolididi Mycoplasma pneumoniaesul trattamento delle infezioni respiratorieImpact of macrolide-resistantMycoplasma pneumoniaeon treatment of respiratory infectionS. Esposito, C. Tagliabue, R. Tenconi,N. Principi

Polmonite da PneumocystisPneumocystis PneumoniaS. Chiurchiù, G. Bonatti, E. Manno, P. Rossi

Numero 47Novità del Congresso SIMRI 2012

La bronchiolite obliterante: è poi così rara?Bronchiolitis obliterans: is it so rare?S. Cazzato, F. Visciotti, G. Graziani, A. Pession

Ossigenoterapia: tra alti e bassi flussiOxygen therapy: between high and low flowsE. Bignamini, I. Esposito, M. Goia, A. Veljkovic

Premi SIMRI 2012SIMRI awards 2012

C A S O C L I N I C OAnafilassi da azitromicina:descrizione di tre casiAzithromycin anaphylaxis:a report of three casesS. Pantano, F. Mori, E. Novembre

Sommario Volume 12Volume n. 12 Summary

66 Indice degli AutoriAuthors Index

Indice degli AutoriAuthors Index

Arrigoni Sn. 45, 5

Azzari Cn. 48, 32

Baggi Rn. 46, 49

Baraldi En. 45, 27

Barbàra CSn. 46, 14

Barberi Sn. 45, 27

Benedetti Valentini Sn. 46, 14

Bignamini En. 47, 11

Boccaccino An. 45, 27

Bonatti Gn. 48, 48

Bottero Sn. 46, 39

Caddeo An. 45, 5

Calcinai En. 45, 5

Canessa Cn. 48, 32

Cangiano Gn. 46, 5

Cardinale Fn. 45, 27

Caresta En. 46, 14

Casalini AGn. 46, 32

Cazzato Sn. 47, 5

Cerasaro Zn. 46, 14

Chini Ln. 45, 14

Chiurchiù Sn. 48, 48

Cicchetti Rn. 46, 14

Cutrera Rn. 45, 27, 57; n. 48, 5

Dahdah Ln. 45, 5

De Matteis An. 48, 32

De Stefano Sn. 48, 5

Di Marco An. 45, 57

Di Micco LLn. 48, 5

Esposito Sn. 48, 41

Esposito In. 47, 11

Fainardi Vn. 46, 32

Ferrara Fn. 45, 5

Ghezzi Mn. 46, 21

Goia Mn. 47, 11

Graziani Gn. 47, 5

Graziani Sn. 45, 14

Grossi Rn. 46, 14

Indinnimeo Ln. 45, 27

Kantar An. 45, 27

Lancella Ln. 48, 23

Lippi Fn. 48, 32

Majori Mn. 46, 32

Manganaro Mn. 46, 14

Manno En. 48, 48

Marseglia GLn. 45, 27

Midulla Fn. 46, 5, 14

Mirabile Ln. 46, 49

Mirabotto Cn. 48, 23

Miraglia Del Giudice Mn. 45, 27

Monteferraio En. 45, 14

Moretti Cn. 46, 5, 14

Mori Fn. 47, 32

Moschese Vn. 45, 14

67Indice degli AutoriAuthors Index

Nenna R n. 46, 5

Nicolai An. 46, 5

Novembre En. 47, 32

Nucci An. 48, 32

Panigada Sn. 46, 21

Pantano Sn. 47, 32

Papoff Pn. 46, 5, 14

Paravati Fn. 45, 27

Patreschi Fn. 48, 5

Pession An. 47, 5

Petrarca Ln. 46, 5

Piacentini GLn. 45, 27

Principi Nn. 48, 41

Rabasco Jn. 46, 5

Ragazzo VMn. 45, 27

Resti Mn. 48, 32

Roma Dn. 45, 14

Rossi GAn. 45, 27

Rossi Pn. 48, 48

Russo Cn. 48, 23

Sacco On. 46, 21

Salerno Tn. 48, 5

Salvadei Sn. 46, 5

Santamaria Fn. 48, 5

Scacchi Cn. 48, 23

Scaglione Fn. 48, 19

Silvestri Mn. 46, 21

Tagliabue Cn. 48, 41

Tenconi Rn. 48, 41

Terraccino Ln. 45, 5

Trozzi Mn. 46, 39

Ullmann Nn. 46, 21

Varone On. 48, 32

Varrichio An. 45, 27

Veljkovic An. 47, 11

Vignati En. 48, 23

Villani An. 48, 23

Visciotti Fn. 47, 5

68 Indice delle parole chiaveKeywords Index

Aereosol (aereosol) n. 45, 27

ALTE (ALTE) n. 47, 17

Alte vie respiratorie pediatriche (pediatric upperairways) n. 46, 39

Anafilassi (anaphylaxis) n. 47, 32

Anti-citochine (anti-cytokine) n. 45, 14

Anti-IgE (anti-IgE antibodies) n. 45, 14

Antibiotici (antibiotics) n. 48, 5, 19

Anticorpi monoclonali (monoclonal antibodies)n. 45, 14

Ascesso polmonare (lung abscess) n. 48, 5

Asma (asthma) n. 47, 17

Asma allergico (allergic asthma) n. 45, 14

Asma pediatrico (pediatric asthma) n. 45, 5, 57

Australia (Australia) n. 45, 5

Azitromicina (azithromicyn) n. 47, 32

Bambini (children) n. 46, 21, 32, 49; n. 48, 5, 41

Batteri (bacteria) n. 48, 5

Bronchiolite (bronchiolitis) n. 47, 17

Bronchiolite obliterante (bronchiolitis obliterans)n. 47, 5

Broncodilatatore (bronchodilator) n. 45, 27

Broncoscopia (bronchoscopy) n. 46, 14, 32

Broncoscopia flessibile (flexible bronchoscopy)n. 46, 21

BTS (BTS) n. 45, 5

Canada (Canada) n. 45, 5

Chirurgia delle vie aeree (airway surgery) n. 46, 39

Corpi estranei (foreign bodies) n. 46, 32

Corticosteroidi (corticosteroids) n. 45, 27

Empiema (empyema) n. 48, 5

Epidemiologia (epidemiology) n. 48, 23

Età pediatrica (pediatric age) n. 46, 5

Fluorochinoloni (fluoroquinolones) n. 48, 41

Immunomodulatori (immunemodulators) n. 45, 14

Immunodeficienza (immunodeficiency) n. 48, 48

Immunoterapia (immunotherapy) n. 45, 14

Inalazione (inhalation) n. 46, 32

Insufficienza respiratoria (respiratory failure) n. 47, 11

Ipercapnia (hypercapnia) n. 47, 11

Lavaggio broncoalveolare (Bronchoalveolar lavage)n. 46, 21

Linee Guida GINA (Guideline GINA) n. 45, 5

Macrolidi (macrolides) n. 48, 41

Malattie ostruttive vie aeree (obstructive lung dis-eases) n. 46, 49

Montelukast (montelukast) n. 45, 57

Mycoplasma pneumoniae (Mycoplasma pneumoni-ae) n. 48, 41

NAEPP (NAEPP) n. 45, 5

Nebulizzatore (nebulizer) n. 45, 27

Non-anestesisti (non-anestesists) n. 46, 14

Ossido nitrico (nitric oxyde) n. 47, 17

Ossigenoterapia (oxygen therapy) n. 47, 11

Ostruzione (obstruction) n. 46, 5

Patologie ostruttive (obstructive pathology) n. 46, 39

Polmonite da Pneumocystis (Pneumocystis pneumo-nia) n. 48, 48

Polmonite pneumococcica (pneumococcal pneumo-nia) n. 48, 32

Polmoniti acquisite in comunità (community acquiredpneumonia) n. 48, 5

Popolazione pediatrica (pediatric population)n. 48, 48

Profilassi-terapia (prophylaxis-therapy) n. 48, 48

Indice delle parole chiaveKeywords Index

69Indice delle parole chiaveKeywords Index

Resistenza ai macrolidi (macrolide-resistant) n. 48, 41

Resistenza batterica (bacterial resistance) n. 48, 19

Respiro sibilante (wheezing) n. 45, 57

Sedazione (sedation) n. 46, 14

SIDS (SIDS) n. 47, 17

Stent (stent) n. 46, 49

Terapia antitubercolare (antitubercular treatement)n. 48, 23

Test cutaneo (tuberculin skin test (TST)) n. 48, 23

Test di funzionalità respiratoria (respiratory functiontests) n. 47, 5

Tetracicline (tetracycline) n. 48, 41

Tomografia computerizzata (computed tomography)n. 47, 5

Tubercolosi (tubercolosis) n. 47, 17

Tubercolosi pediatrica (pediatric tubercolosis)n. 48, 23

Versamento pleurico (pleural effusion) n. 48, 5

Vie aeree (airway) n. 46, 32

Vie respiratorie (respiratory tract) n. 45, 27; n. 46, 5

Virus (viruses) n. 48, 5

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Casi clinici per imparare

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Un caso di tosse cronicaA case of chronic coughG. Abbati, et al.

…Non sempre asma…...Not always asthma...M. Cerasa, et al.

Un caso “atipico” di wheezing acutoA case of “atypical” acute wheezingP. Comberiati, et al.

Mycoplasma pneumoniae:dalla polmonite atipica primaria alle complicanze extrapolmonariMycoplasma pneumoniae:from primary atypical pneumonia to extrapulmonary complicationsS. Leonardi, et al.

Polmonite eosinofila cronica:descrizione di un caso pediatricoChronic pulmonary eosinophilia:description of a pediatric caseA. Licari, et al.

Anafilassi da azitromicina:descrizione di tre casiAzithromycin-induced anaphylaxis:description of three casesS. Pantano, et al.

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