Oliva Neoplasie di origine mieloide Firenze 2016.pptx · EHA SWG Guidelines “Patient-Reported...

Neoplasie di origine mieloide: uno scenario in evoluzione | Firenze 23 – 24 novembre 2016 |

Nuovi farmaci e QoL nel paziente a basso rischio

Esther Oliva


Qualità della Vita legata ai Tra/amen2


Conclusioni

Qualità della Vita e MDS

Contenu8


Qualità di vita (QoL) legata alla salute

•  “il valore assegnato alla vita modificata dalla patologia e influenzato dalla malattia e/o dal suo trattamento …”

Patrick & Erickson, 1993 •  “la percezione della posizione dell’individuo nella vita,

nel contesto della cultura e del sistema dei valori in cui vive, rapportata alle sue mete, aspettative, standard e apprensioni”. WHO,1994


Patient-Reported Outcomes (PROs)

Definizione: Una misura dello stato delle condizioni del paziente che si basa si ciò che

viene riportato direttamente dal paziente senza emendamento o interpretazione di ciò che viene riferito dal paziente da parte di un clinico o di altro individuo.

Qualità della Vita (QoL): •  Multidimensionale, cambia nel tempo •  Si basa sulla percezione del paziente (soggettiva) •  Misurata accuratamente in un individuo o un gruppo Sintomo: è l’evidenza soggettiva della malattia, della condizione di salute,

o degli effetti del trattamento che possono essere notati e conosciuti solo dal paziente.

I clinici variano nella loro capacità di ottenere “patient-reported outcomes”.


Risultati soggettivi, riportati dal paziente: Patient-Reported Outcomes (PROs)

Indici di qualità della vita + Sintomi

1. Indicatori nella diagnostica per valutare l’impatto della malattia. –  Raccolta anamnestica: sintomi e percezioni del paziente guidano

la diagnosi

2. Indicatori per la valutazione dell’efficacia di un trattamento. –  Frequenza e grado di severità dei sintomi e degli effetti

collaterali –  Impatto del trattamento sul “benessere” (QoL).

3. Utili nei trials clinici come risultato del trattamento. 4. Elementi chiave nella pianificazione del trattamento.


ECOG PERFORMANCE STATUS: Risultati oggettivi

Score Descrizione 0 Capace di condurre una normale a:vità e una normale vita di

relazione, senza alcuna restrizione

1 Capace di condurre una a:vità lavora8va leggera, in grado di affrontare cure ambulatoriali

2 Incapace di compiere una a:vità lavora8va, capace di accudire a se stesso e di affrontare cure ambulatoriali, in riposo assoluto per <50% delle ore diurne

3 Limitato nell’accudire alla propria persona, costreDo al leDo per >50% delle ore diurne

4 Totalmente costreDo al leDo, incapace di accudire a se stesso, necessita di con8nua assistenza


Physician-Reported Outcomes

Patient-Reported Outcomes

Symptoms Quality of Life

Treatment Outcomes in Patients with Hematological Disorders

EHA SWG Guidelines “Patient-Reported Outcomes in Hematology”, 2012


Pinchon et al. Am J Hematol 2009; Oliva EN, et al. J Clin Oncol 2002 Oliva EN, et al. Central Eur J Med, 2013

Strumenti generici più frequenti:

•  EORTC QLQC30, FACT-An, QOL-E (MDS-Specifico)

Strumen8 per la misurazione della QoL nelle MDS

Hb

QOL-‐E (fisico, generale, fa2gue) n. trasfusion

i QOL-‐E (sociale, totale, MDS-‐specifica)


QOL-E

Physical

Functional

Social

Sexual

Fatigue

MDS-specific

QOL-E dimensions:

Oliva EN et al. Centr Eur J Med 2013


Impatto della MDS sulle varie dimensioni di QoL

Fisica

Funzionale

Emo8va

Sociale

Fa8gue

Aloe Spiriti MA, Oliva EN, Elsevier 2007.

Neutropenia Piastrinopenia

Anemia

Idealmente, le misure di QoL e dei sintomi devono correlare con il “peso della malattia” (severità e trattamenti)


Distribuzione delle misure di QoL fisica nei pazienti con ECOG Performance Status score attribuito = 0

Oliva EN, et al. Am J Blood Res, 2012

Pazienti con IPSS basso a Int-2 QOL-E: punteggi più elevati rappresentano una QoL migliore

Discordanza tra la percezione del paziente e dell’ematologo sulla QoL del paziente


Thomas M, J of Supp Oncol, 2012

Temi da discussioni di gruppo in pazien8 con MDS



N=148 (esclusi pazienti con IPSS alto rischio)

Cambiamen8 di QoL dalla diagnosi a 18 mesi

La QoL peggiora nel tempo


QoL-E index Factor Multivariate analysis† Effect (95% CI) ‡ p value

Physical Age (1 year) −0.48 (-0.74, −0.22) 0.0003 Charlson’s index (2-5 vs 0-1) § −14.2 (-20.4, −8.0) <0.0001 Hb (1 g/dL) ║ +1.69 (+0.71, +2.67) 0.0008 Transfusions (yes vs no) ¶ −7.2 (−11.7, −2.6) 0.0029 Time from baseline (1 month) −0.29 (−0.52, −0.06) 0.014

Functional Charlson’s index (2-5 vs 0-1) § −15.5 (−22.9, ‒8.1) <0.0001

Hb (1 g/dL) ║ +2.99 (+1.61, +4.36) <0.0001

Transfusions (yes vs no) ¶ −8.3 (−15.1, −1.6) 0.017

Social Charlson’s index (2-5 vs 0-1) § −15.6 (−24.3, −6.9) 0.0005

Hb (1 g/dL) ║ +2.15 (+0.79, +3.52) 0.0021 Transfusions (yes vs no) ¶ −6.7 (−12.9, −0.4) 0.037 Marital status (married vs single) −9.8 (−18.0, −1.6) 0.019 Time from baseline (1 month) −0.42 (−0.76, −0.08) 0.014

FaDori predi:vi di QoL: anemia, comorbidità e il passare del tempo



QOL-E index Factor Multivariate analysis† Effect (95% CI) ‡ p value

Fatigue Charlson’s index (2-5 vs 0-1) § −8.6 (−12.3, −4.8) <0.0001 Hb (1 g/dL) ║ +1.45 (+0.89, +2.01) <0.0001 Transfusions (yes vs no) ¶ −2.6 (−5.4, +0.2) 0.064 Gender (male vs female) +3.3 (+0.2, +6.4) 0.038

Time from baseline (1 month) −0.11 (−0.25, +0.04) 0.16

MDS specific Charlson’s index (2-5 vs 0-1) −8.8 (−13.5, −4.1) 0.0003 Hb (1 g/dL) +1.53 (+0.81, +2.26) <0.0001 Transfusions (yes vs no) −6.8 (−10.2, −3.5) 0.0002 Time from baseline (1 month) −0.38 (−0.55, −0.22) <0.0001


FaDori predi:vi di QoL: anemia, comorbidità e il passare del tempo


Qualità della Vita legata ai Tra/amen2


Conclusioni

Qualità della Vita e MDS

Contenu8


Un traDamento ideale nelle MDS a basso rischio

•  Migliora la citopenia •  Riduce i sintomi e migliora la QoL •  Ben tollerato •  Migliora la sopravvivenza

17


MDS: Anemia severa e Trasfusione-dipendenza

•  Le trasfusioni di emazie rappresentano la terapia di supporto principale per la cura dell’anemia severa

 Controllono i sintomi dell’anemia  Sono necessari per la sopravvivenza

Hellström-Lindberg E. Semin Hematol. 2005;42:S10-S13.


Transfusione-dipendenza e QoL

•  Dipendenza dalle strutture sanitarie, dallo staff, dai familiari

•  Impossibilità di viaggiare •  Ansia in attesa dell’emocomponente compatibile •  Ansia durante la ricezione di tessuto estraneo •  Eventi avversi •  Fluttuazioni dell’Hb •  Sintomi dell’anemia severa (dispnea


0

20

40

60

80

100

p=0.006

Physical

p=0.06

Functional

p=0.08

Social Fatigue

p=0.15 p=0.0008

MDS-specific

QO

L-E

sco

res

(med

ian)

Non trasfusi Trasfusi

IPSS basso –intermedio 2, N= 147

QoL alla diagnosi è influenzata dalla trasfusione-dipendenza

Oliva EN, et al. Am J Blood Res, 2012 IPSS = International Prognostic Scoring System


Incidenza di comorbidità è maggiore nei trasfusione-dipendenti

Goldberg SL, et al. J Clin Oncol 2010

Revisione retrospettiva di US Medicare: MDS di nuova diagnosi età ≥65 anni N=512

Paz

ient

i, %

0

20

40

60

80

100

RBC-TD (n=205) RBC-TI (n=307)

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p=0.1

p=0.68

82

67

44 37

63

40

1 <1

81

56

15 6

RBC-TD = Red blood cell transfusion-dependent

RBC-TI = Red blood cell transfusion-independent


ImpaDo delle comorbidità sulla QoL

0

20

40

60

80

100

≥2 comorbidities 0-1 comorbidities

QoL

-E p

hysi

cal s

core

s

p=0.0013

Modified from Oliva EN, et al. Am J Blood Res, 2012


Misure del Risultato del TraDamento nelle MDS

Revisione sistematica della letteratura:

11 sperimentazioni per valutare l’efficacia di un trattamento

La misura del primary outcome era la “risposta eritroide”.

Pinchon et al. Am J Hematol 2009

I cambiamenti di QoL (endpoint secondario) correlavano con l’ottenimento della risposta eritroide.


Cambiamenti di QoL alla risposta alla darbepoetina: EORTC QLQ-C30

Oliva EN, et al. Leuk Lymphoma 2010



I cambiamenti di Hb correlavano con i cambiamenti dei punteggi di QOL-E physical (r=0.429, p=0.036), functional (r=0.487, p=0.021), social (r=0.533, p=0.019), and general (r=0.845, p=0.034) nelle prime 8 settimane di trattamento. Nei pazienti liberi da trasfusioni, a 12 settimane dall’inizio del trattamento, i cambiamenti di correlavano con i cambiamenti dei punteggi MDS-specifici (r=0.537, p=0.007) e fisici (r=0.429, p=0.036). Nei pazienti trasfusione-dipendenti, i cambiamenti della richiesta trasfusionale correlavano con il benessere funzionale (r=0.874, p=0.010). I punteggi dell’indice di trattamento peggioravano da una media (SD) di 75 +10 a 63+13 (p=0.004) per un deterioramento significativo della percezione del benessere MDS-specifica (p=0.0001.

Cambiamenti di QoL alla risposta alla darbepoetina: QOL-E


Cambiamenti di QoL fisica a seconda della risposta eritroide alla darbepoetina



Months 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Mea

n (S

D) c

hang

e in

Hb

from

bas

elin

e (g

/dL)

–3

8 7 6 5 4 3 2 1 0

–1 –2

LEN 10mg LEN 5mg Placebo

Cambiamenti di Hb nei pazienti che ricevono lenalidomide - Trial MDS 004

Fenaux P, et al. Blood 2011:118;3765–76


MDS-‐004: Cambiamen8 di QoL (strumento FACT-‐An

Fenaux P, et al. Blood 2011:118;3765–76


Trial Rev-‐MDS: Cambiamen8 di QoL in corso di lenalidomide nei casi con iniziale QoL compromessa

QO

L-E

scor

es

QO

L-E

scor

es

Oliva EN, et al. Leuk Lymph 2013


Lenalidomide nei pazienti non trasfusione dipendenti con MDS con del5q: Cambiamenti di QoL dopo 12 settimane

Oliva E, et al. Cancer Med. 2015 Dec;4(12):1789-97 Miglioramento della QoL fisica


Oliva E, et al. Cancer Med. 2015 Dec;4(12):1789-97

Cambiamenti di QOL-E fisica correlano con i cambiamenti di Hb

Lenalidomide nei pazienti non trasfusione dipendenti con MDS con del5q: Cambiamenti di QoL dopo 12 settimane


Luspatercept Lower-‐Risk MDS Phase 2 -‐ Extension Study

Studio di Fase 2, mul8centrico, aperto • Eligibilità

•  EPO >500 U/L o ESA refractory/intolerant/unavailable •  Non aver ricevuto terapia deme8lante

• Efficacy endpoints (extension study) •  LTB: Low transfusion burden pa8ents (< 4 Units/8 wk, Hb < 10 g/dL)

IWG HI-‐E: Hb increase ≥ 1.5 g/dL for all values over 8 weeks

•  HTB: High transfusion burden pa8ents (≥ 4 Units/8 wk): IWG HI-‐E: ≥ 4 Unit decrease over 8 weeks

•  RBC-‐TI: RBC transfusion independence ≥ 8 weeks •  Time to/dura8on of HI-‐E response •  HI-‐N, HI-‐P, HR-‐QoL (FACT-‐An), PD and iron biomarkers

EPO: erythropoietin, ESA: erythropoiesis stimulating agent; HI-E/N/P: hematologic improvement erythroid/neutrophils/platelets; HR-QoL: health-related quality of life; PD: pharmacodynamic

Courtesy of Uwe Platzpecker, oral presentation at EHA 2016


Luspatercept: Risposta eritroide

Category

IWG HI-‐E (n, % of Pa2ents) Pa2ents treated

at higher dose levels

Base Study N=49

Extension Study N=32

All Pa2ents 25/49 (51%) 26/32 (81%) RS posi8ve 23/40 (58%) 24/29 (83%) Baseline EPO < 200 U/L 17/25 (68%) 17/19 (90%) 200-‐500 U/L 4/11 (36%) 6/7 (86%) > 500 U/L 4/13 (31%) 3/6 (50%) Prior ESA Treatment Yes 17/35 (49%) 15/19 (79%) No 8/14 (57%) 11/13 (85%) IWG HI-E: International Working Group hematologic improvement



RBC Transfusion Independence (RBC-‐TI)

Category

RBC-‐TI* (n, % of Pa2ents) Transfused pa2ents treated

at higher dose levels

Base Study N=40

Extension Study N=22

All Pa2ents 14/40 (35%) 11/22 (50%) RS posi8ve 12/31 (39%) 10/19 (53%) Baseline EPO < 200 U/L 10/18 (56%) 7/12 (58%) 200-‐500 U/L 3/9 (33%) 2/4 (50%) > 500 U/L 1/13 (8%) 2/6 (33%) Prior ESA Treatment Yes 10/29 (35%) 7/14 (50%) No 4/11 (36%) 4/8 (50%)



Even8 avversi

•  La maggior parte degli even8 era di grado 1 / 2 •  Tre even8 di grado 3: incremento dei blas8, mialgia, peggioramento delle

condizioni generali

Even2 avversi correla2 (N=58)

Preferred Term No. Pa2ents (%)

Fa8gue 4 (7%) Bone pain 3 (5%) Diarrhoea 3 (5%) Myalgia 3 (5%) Headache 2 (3%) Hypertension 2 (3%) Injec8on site erythema 2 (3%)



EQoL-‐MDS trial

Eltrombopag for the Treatment of Thrombocytopenia of Low and Intermediate-‐1 IPSS Risk

Myelodysplas2c Syndromes: Interim Results on Efficacy, Safety and Quality of Life

of an Interna2onal, Mul2centre Prospec2ve, Randomised, Trial


Main inclusion criteria EQoL MDS

•  PLT count < 30 x109/L •  Ineligible or relapsed or refractory to receive other

treatment op8ons •  ESAs or G-‐CSF allowed during the study as per

accepted standards •  ECOG Performance Status 0–3 •  Adequate baseline organ func8on

Oliva EN, et al. Blood 2015;126:abstract 91 (oral presenta8on) and submiDed November 2016.


Primary endpoints: Phase 1

1. Propor2on of pa2ents obtaining PLT Complete Response (CR) or Response (R) during the first 6-‐months for subjects receiving eltrombopag rela8ve to placebo defined by IWG 2006 criteria: • Complete Response (CR):

•  PLT count ≥ 100 x109/L and absence of bleeding • Response (R):

•  Baseline PLT >20 x109/L: absence of bleeding + absolute increase in ≥ 30 x109/L

•  Baseline PLT<20 x109/L: PLT>20 x109/L and increase by at least 100%, not due to transfusion

2. Safety and tolerability parameters including: • Non-‐haematological laboratory Grade 3/Grade 4 toxici8es • Change in bone marrow blast counts from baseline

EQoL MDS



Study design

Pa8ents (N = 174)

Eltrombopag + Standard care

(n = 116)

Placebo + Standard care

(n = 58)

Wk 24 Randomisa.on 2:1

Eltrombopag + Standard care

Standard care

CR and R

Dose start: 50 mg with increases every 2 weeks up to 300 mg daily.

EQoL MDS



100

80

60

40

20

0

(PLT

resp

onse

(%)

Eltrombopag group

28/59 = 47.5%

Control group

3/31 = 9.7%

P<0.001

Odds ratio 8.4 (95% CI, 2.3 to 30.8; P = 0.001).

The median eltrombopag daily dose at response was 50 mg daily.

PLT response



PLT response



Type of adverse event

Number of adverse events

Eltrombopag Placebo Nausea/vomi8ng 8 0 Lower respiratory tract infec8on 6 2

Heart failure 3 1 Hypertransaminasemia 3 1 Sepsis 3 0 Ascites 2 0 Bone marrow fibrosis 2 0 Myalgia 2 0 Solid tumor 2 0 Urinary infec8on 2 0 Arrythmia 1 1 Fever 1 1 Hyperbilirubinemia 1 1

Non-‐haematologic adverse events

Incidences of Grade 3–4 non-‐haematologic adverse events were: 49 in 27 eltrombopag recipients (45.8%) versus 9 in five placebo recipients (16.1%). This difference was sta8s8cally significant (χ2 = 7.8, P = 0.005; stopping rule not reached).

Type of adverse event

Number of adverse events

Eltrombopag Placebo Skin infec8on 1 1 Asthenia 1 0 Elevated crea8nine 1 0 Gastric haemorrhage 1 0 Microembolism 1 0 Pain 1 0 Pancrea88s 1 0 Proctorragy 1 0 Pruritus 1 0 Rectal bleeding 1 0 Renal failure 1 0 Respiratory failure 1 0 Syncope 1 0 Gastric pain 0 1



Cambiamen8 di QOL-‐E e cambiamen8 di conta PLT

Linear mixed model of the effect of repeated platelet measurements (3 x 104

increase over time) on QoL score Oliva EN, et al. Blood 2015;126:abstract 91 (oral presenta8on) and submiDed November 2016.


EORTC QLQ-‐C30



Conclusioni

La QoL è una misura individuale parte integrante della diagnos2ca e del percorso terapeu2co


Nei pazien2 con MDS a basso rischio la risposta ematologica è associata ad un miglioramento della QoL

La valutazione della QoL dovrebbe essere obiegvo nelle sperimentazioni cliniche


Grazie per l’aDenzione

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