Nessun titolo diapositiva · infezione sistemica (Kala-azar) Malattia del sonno ... J.X. Kelly et...
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Malattie parassitarie
• Originariamente solo in regioni tropicali; oggi presenti e potenzialmente diffusibili in nuove realtà multietniche;
• Circa 1 miliardo di persone sono affette da una o più “neglected tropical diseases (NTDs)” ;
• Protozoi ed Elminti: maggiori responsabili;• Farmaci non-ideali e molti introdotti negli anni ’50-60’;• Dei 1300 nuovi farmaci sperimentati tra il 1975 ed il 1999 solo 13 sono attualmente in uso;• Nel 2000 solo 0.1% dell’investimento globale in R&D era riservato alla scoperta di nuovi farmaci per alcune patologie tropicali (malaria, leishmaniosi e tripanosomiasi) che invece contribuiscono per il 5% in termini epidemiologici.
NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY VOLUME 4 | SEPTEMBER 2005 | 727
Control of Neglected Tropical Diseases (NTD) http://www.who.int/neglected_diseases/en/
• Bill and Melinda Gates Foundation;• Medicines for Malaria Venture (MMV);• Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi);• Institute for One World Health (IOWH).
• R & D di nuovi farmaci per le patologie parassitarie non è
intrinsecamente più onerosa;
• Generalmente per le patologie infettive i modelli preclinici sono più
predittivi ed i trials clinici meno complessi e costosi rispetto a
patologie croniche;
• Il costo medio di un nuovo antimalarico è ~ 300 milioni US$ mentre
per altri farmaci supera gli 900 milioni US$;
• Il rischio di insuccesso per un antimalarico in Fase II dei trials
clinici è abbastanza basso, ~ 50%;
• Molti farmaci antiparassitari sono stati sviluppati originariamente
per altre patologie (off-label)
ORGANISMI PATOGENIP
RO
TIS
TI
SCHIZOMICETI
EU
CA
RIO
TI
ELMINTI
(vermi)
PROTOZOI
MICETI
LocalizzazioniMalattia
Intest., sistem.
Sistemiche
Sistemiche
Intest. e sistem.
Localiz. , sistem.
Sistemiche
Sistemiche
Varie
PR
OC
AR
IOT
I
VIRUS Sistemiche
Nematodi
Cestodi
Trematodi
Plasmodi
Tripanosomi
Amebe
(Funghi)
Spirochete
Micobatteri
Eubatteri
Virus DNA
Virus RNA
Elmintiasi
Malaria
Malattia del sonno
Dissent. amebica
Micosi
Sifilide
TBC, lebbra
Infez. batteriche
Infezioni
virali
[River blindness, nematode]
MALATTIE ELMINTICHE
(vermi o loro larve)
Più comuni di quanto non si pensi. In alcuni casi si presentano con sintomi lievi; altri vermi possono indurre malattie croniche, talvolta invalidanti.
VERMI
Nematodi(cilindrici)
Platelminti(corpo appiattito)
Cestodi
(a nastro, segmentati)
Trematodi
(piatti, non segmentati)
VERMI PARASSITI
ELMINTI
Nematodi
Cestodi
Trematodi
OssiuriAscaridiAnchilostomiTricocefaliTrichineFilarie
Localizzazione
IntestinaleIntestinaleIntestinaleIntestinaleSistemicaSistemica
TenieEchinococchi
IntestinaleSistemica
DistomiSchistosomi(Bilharzie)
Intest. e sistemicaSistemica
MALATTIE ELMINTICHE
Diagnosi allarmante!
Tuttavia la maggior parte vengono eradicate da farmaci antielmintici
Acquisite a seguito di:
Consumo carne infetta cotta in maniera insufficiente
Contatto con terreno o acqua contaminata da larve
Ingestione accidentale delle uova di elminti
REGIONI TROPICALI
• Anchilostomiasi, Filariosi (v. cilindrici)
• Schistosomiasi (Trematodi)
PAESI INDUSTRIALIZZATI
• Ossiuriasi, Ascariasi, Trichinosi (v. cilindrici)
• Infestazioni epatiche da Trematodi
DROGHE ANTIELMINTICHE
Grecia
Italia
India
Cina
America
Felce maschio(Dryopteris filis-mas)
Seme santo(Artemisia Cina)
Betel(Areca cateca)
Melograno cort.(Punica granatum)
Chenopodio(Chenopodium ambrosioides)
Paese di origine Droga Principio attivo
Filicina
(Albaspidina)
Santonina
Arecolina
Pelletierina
Ascaridolo
O
OH
OH
C3H
7
O
CH3
CH3
CH
2
O
OH
C3H
7
O
OH
CH3
CH3
AlbaspidinaAscaridi, tenie
Artemisina(antimalarico)
Ascaridi e altri nematodi intestinali
N
CH3
COOCH3
ArecolinaTenie
N
H
CH2-CH
2-CHO
PelletierinaTenie
OO
AscaridoloAscaridi
Santonina
Tetramisolo(forma L: levamisolo)
AMMIDINEParalizzanti
Pirantel (pamoato)(Combantrin cpr)
N
NS
CH3
N
SN
ANTIELMINTICI DI SINTESI
Tiabendazolo R = R1 = H
Mebendazolo R= R1=
(Vermox cpr)
Albendazolo R= R1=
BENZIMIDAZOLI
Ampio spettro: ascari, v. a nastro, uncinati
Spettro: efficace contro ascari in singola dose, ma anche ossiuri e uncinati
NH
NR
R1S
N
HN O
O
CH3
O
HN O
O
CH3S
CH3
BENZIMIDAZOLI
Mebendazolo
Albendazolo (methyl N-(6-propylsulfanyl-1H-
benzimidazol-2-yl)carbamate)
Tiabendazolo (2-(1,3-thiazol-4-yl)-1H-benzimidazole)
Tubulina
Inibiz. della polimerizzazione e perdita dei microtubuli citoplasmatici. Mecc. di azione simile a farmaci antimitotici
Target/Mecc. di Azione
Diminuzione dell up-take di glucosio ed altri nutrienti essenziali a basso PM
O
Et
N
N
N
CH3
Et
ON
N
O
PIPERAZINEParalizzanti
DietilcarbamazinaPraziquantel
N
OH
Cl
O H Cl
NO2
S
OH
Cl Cl
OHFENOLI
Disaccoppianti della fosforilazione
ossidativa
Niclosamide(Yomesan cpr)
Bitionolo
Blocco rigenerazione acetilcolina Altera la permeabilità
della membrana al Ca++
I sali (citrato) attivi contro ascari e ossiuri
SPETTRO D’AZIONE
Antielmintici
BenzimidazoliTiabendazoloMebendazolo
AmmidinePirantel
Tetramisolo
PiperazineDietilcarbamazina
Praziquantel
FenoliNiclosamide
Bitionolo
Intest.
++
++
Trichine
++
Filarie
+
Tenie
+
+
Cistic.
+
Echinoc.
+
Distomi
+
++
Schistos.
+
NEMATODI CESTODI TREMATODI
Ivermectina
Usato nel trattamento delle oncocerciasi (river blindness), ed altre infestazioni da vermi (strongyloidiasis, ascariasis, trichuriasis, filariasis and enterobiasis): Usato anche contro la scabbia.Ivermectin, è usato anche per fermare la diffusione della filariasi linfatica .
CHEMIOTERAPIA ANTIPARASSITARIA
Malattie di origine parassitaria sono ampiamente diffuse
Impatto sullo sviluppo sociale
Incidenza di ca. 80% nei Paesi in via di sviluppo
Le frontiere internazionali non costituiscono più un ostacolo ai parassiti
PARASSITI(dimensioni variabili)
Elminti(vermi)
Protozoi(org. unicell; più grandi dei batteri)
Inf. malariche, dissenteria amebica
Malattie debilitanti (schistosomiasi), invasione di trematodi nel fegato e nei polmoni
MALATTIE DI ORIGINE PROTOZOARIA
PROTOZOI
Tipi semplici e primitivi di esseri viventi, unicellulari, di dimensioni microscopiche ma più grandi dei batteri.
Le forme più progredite sono in grado di compiere funzioni quali escrezione, respirazione e assunzione di particelle alimentari.
Aspetto gelatinoso; per muoversi si servono di propaggini (tipo ciglia o frusta) chiamati “flagelli”.
Alcuni P. sono parassiti di varie specie animali in diverse fasi del loro ciclo vitale. Circa 30 sono parassiti dell’uomo.
PROTOZOI PARASSITI
Amebe Amebiasi (dissenteria amebica)
SPOROZOI
MASTIGOFORI(flagellati)
RIZOPODI
INFUSORI(ciliati)
Parassiti dei piccioni (talora dell’uomo)Balantidie
Plasmodi
Toxoplasmi
Coccidie
Babesie
Malaria nell’uomo e in animali
Parassiti di animali domestici e talvolta dell’uomoParassiti di animali da cortile (polli, conigli, etc.)Parassiti di animali da cortile (polli, conigli, etc.)
Giardie
Trichomonas
Leishmanie
Tripanosomi
Parassiti intestinali (uomo)
Parassiti intestinali e vaginali
Infez. mucocutanea (bottone d’oriente);infezione sistemica (Kala-azar)
Malattia del sonno (uomo e animali)
MALATTIE DI ORIGINE PROTOZOARIA
La MALARIA è la più diffusa! Comune nelle zone tropicali (malnutrizione, condizioni igieniche, educazione
sanitaria)
Trasmessa dalla femmina infetta della zanzara anofele colpisce l’uomo, animali
domestici e bestiame
Le specie parassite (genere Plasmodium; conta ca. 100 specie, di cui 4
colpiscono l’uomo) infettano l’uomo colpendo prevalentemente: tratto GI,
sangue, organi emopoietici, uretra, vagina, ecc. Nelle zone di endemia
l’infezione può essere dovuta a più di una specie.
2010: 216 mln di casi; 655.000 morti ( > bambini africani)
Urgenza di nuovi chemioterapici anti-protozoari anche in seguito alla
diffusione dell’AIDS (inf. opportunistiche)
In molte parti del mondo i parassiti hanno acquisito
resistenza ai farmaci in uso
Malaria Vaccine Protected 47% Of Children In Phase 3 Trial. Final results 2014
EPIDEMIOLOGIA
Zone più colpite: tropicale e sub-tropicale. Nella maggior parte delle zone temperate è stata sostanzialmente eradicata. Oggi è presente in molti stati africani, America centrale e meridionale, sud-Est Asiatico
250 milioni ca. le persone colpite; 1 milioni morti/anno (1/3 bambini < 5 anni)
L’infezione da Plasmodio può causare:
Anemia
Edema polmonare
Blocco renale
Itterizia
Shock
Malaria cerebrale
Morte , se non curata in tempo
FORME DI MALARIA
DenominazioneAgente causale
Incubazione (*)
Sintomi
FEBBRE QUARTANA
Plasmodium malariae
2-4 sett.
(media 3 sett.)
E’ la forma più leggera. Non dà origine a ricadute, anche se l’infezione dei gl. rossi può perdurare per molti anni. No resistenza alla clorochina.
FEBBRE TERZANA BENIGNA
Plasmodium ovale
9-18 gg
(media 14 gg)
E’ la forma prevalente. Può causare rotture della milza e anemie.
Plasmodium vivax
1-4 sett.
(media 2 sett.)
Ricadute. Ceppi resistenti alla clorochina
FEBBRE TERZANA MALIGNA
(Perniciosa Malarica)
Plasmodium falciparum
1-3 sett.
(media 12 gg)
Sintomi tipici (a giorni alterni): brividi, febbre, sudorazione, cefalea, affaticamento, inappetenza, nausea, vomito, diarrea
(*) Tempo che intercorre tra puntura della zanzara e comparsa dei sintomi
Ciclo vitale del plasmodio della malaria
sporozoiti
(Riproduzione sessuata)
(Riproduzione asessuata)
CICLO VITALE DEL PLASMODIO DELLA MALARIA
Nell’uomoriproduzione asessuata o
schizogonia
Nell’anofeleriproduzione sessuata osporogonia
EritrocitiForme eritrocitiche
(trofozoiti)
Sporozoiti(ghiandole salivari)
Sporocisti
Zigote
Gameti
Sto
mac
o Merozoiti
Tessuto epaticoForme pre- o
eso-eritrocitiche
Schizonti
N
CH3O
HNNH2
Primachina
N
N
ClNH2
NH2CH3CH2
Pirimetamina
NH NH NH
NH NH
Cl
Proguanil
N
HN
Cl
NC2H5
C2H5
Clorochina
N
HNN
C2H5
C2H5
CH3O
Cl
Mepacrina
N
HON
CH3O
Chinina
Gametociti
Sporozoiti
FARMACI ANTIMALARICI
Schizonticidi tissutali: primachina, proguanile
Schizonticidi ematici
ad azione rapida: chinina, clorochina,
meflochina, alofantrina, artemisina
ad azione lenta: pirimetamina, proguanile,
sulfamidici
Gametocidi: primachina, clorochina, chinina
Sporontocidi: primachina, proguanile
ALCALOIDI DELLA CORTECCIA DI CHINA(Cinchona succiruba)
Efficaci per la cura sintomatica degli accessi della malaria (agiscono sulle forme eritrocitarie e sugli schizonti). Hanno inoltre azione antipiretica
N
R
HON
R'
Nucleo chinolinico
Nucleo chinuclidinico(1-azabiciclo[2.2.2]ottano)
Nucleo del Rubano
Salificati con ac. chinorico (triterpene pentaciclico) e con acido chinico
COOH
OH
HO
HO
HO
STRUTTURA FONDAMENTALE
Con HCl monocloidrato (cloridrato basico); poco solubile - reaz. neutra
bicloridrato (cloridrato neutro); solubile- reazione acida
Con H2SO4 Solfato basico : 2B + H2SO4; poco solubile-reazione neutra
Solfato neutro: B + H2SO4; solubile- reazione acida
Solfato acido: B + H2SO4; m. solubile (fluorescente)
reazione fortemente acida
N
R
HON
R'
pKb1~ 6
pKb2~ 10
N
R
HON
CH2
DIASTEROISOMERIA E ATTIVITA’
Alcaloidi della China
1’
4’6’
1
2
3
4
65
7
8
9
**
** *
(S)
(S)
(R)
R = HCinconina
Cinconidina
Chinina
ChinidinaR = OCH3
Configurazione ass. Diaster. R = OCH3 R = H
1S, 3R, 4S, 8S, 9R Eritro Chinina (-) Cinconidina (-)
1S, 3R, 4S, 8R, 9S EritroChinidina (+)(anche antiaritmico)
Cinconina (+)
1S, 3R, 4S, 8S, 9S TreoEpichinina(inattivo)
Attività antimalarica simile per tutti e 4 gli enantiomeri. La chinidina è più efficace, ma ha effetti cardiaci indesiderati
N
HHC
H
OHHQ
H2C
N
HHC
C
H
H2C
OH
H
Q
N
C H3 O
N
Q =
Q =
1S, 3R, 4S, 8R, 9S (eritro)
Chinidina
Cinconina
Chinina
Cinconidina
1S, 3R, 4S, 8S, 9R (eritro)
Gli alcaloidi della china sono i più antichi antimalarici conosciuti (in Europa dal XVII sec.). La corteccia di china iscritta nella London Pharmacopoeia nel 1677.
Nel 1820 fu isolata la chinina (ca. 5% dell’estratto).
Minore attività antimalarica dovuta alla formazione di un
legame-H tra N1 e l’adiacente C(9)-OH (Oleksyn B.J. et
al,1992).
Relazioni struttura-attività
Caratteristiche strutturali essenziali
3) Funzioni azotate terziarie
1) OH alcoolico
2) Nucleo chinolinico Idrochinolinico (inattivo)H2/cat.
Quaternizz.Inattivi
Inattivi
SOCl2 Cl-HCl Chinene
Ossid. C=O Chininone
Esteri: Attivi se idrolizzati in vivo: etilcarbonato (Euchinina); carbonato (Aristochina)
Caratteristiche strutturali non essenziali
2) Gruppo vinilico-CH=CH2
-C2H5 (Idrochinina) attivaH2/cat.
=CH-CH3 (Apochinina) attivaH+.
-COOH (inattivo) -> COOR Attivi O3
1) Gruppo metossilico(Chinina e Chinidina)
H (Cinconina e Cinconidina) attiviHBr
OH (Cupreina) attiva
HBrOH OR (eteri della diidrocupreina)
Optochina: R= C2H5 (attiva)
Eucupina: R= isoamil
Vuzina: R= isoottil
Idrochinina
antibatterici e anestetici locali
3) Nucleo chinuclidinico
4) Configurazione Chinidina (attiva); 9-Epichinina (inattiva)
H ON
R’
O
N
R’
H
H+
a caldo
Chinotossina(inattiva)
Analoghi con -CHOH-CH2-NR2; R(C4-C6) Attivi
Caratteristiche strutturali non essenziali
La porzione chinuclidinica non è necessaria purché al C-9 sia legata un’ammina alifatica terziaria. Su questa base sono stati sviluppati gli antimalarici di sintesi
Schizonticida ematico a rapida azione, efficace
contro tutti i quattro i parassiti.
Gametocida nei confronti di P. vivax e P. ovale
Non ha effetto sugli sporozoiti.
AZIONE ANTIMALARICA
(Alcaloidi della china , Chinina)
METABOLISMO
Nel fegato, dapprima idrossilata in pos. 2’ e successivamente in pos. 2 del nucleo chinuclidinico, con formazione del metabolita principale – 2,2’-(OH)2 – che ha scarsa attività e viene escreto rapidamente.
Effetti collaterali indesiderati
Sovradosaggio: disturbi visivi (scompaiono con l’interruzione del trattamento)
Fasi avanzate della gravidanza: contrazioni premature
Somministrazione parenterale: rischi di emolisi
MECCANISMO DI AZIONE Inibizione della polimerizzazione dell’eme
Interferenza con il DNA del plasmodio
Struttura cristallografica ai raggi-
X del complesso eme-chinina
Q = chinina
EQ = epichinina
Possibile interferenza con DNA del plasmodio (inib. sintesi ac. nucleici e
proteine): L’anello aromatico e planare della chinolina si intercala tra coppie di
basi; C(9)-OH contribuisce alla stabilizzazione del complesso mediante HB.
Inibizione della polimerizzazione dell’eme
per interazione con l’ematina
4-AMMINO-CHINOLINE
Amodiachina e idroclorochina meno attive di clorochina
Amodiachina più tossica di clorochina
N
NHR'
R''
R
Nome
Amodiachina
Clorochina
Idroclorochina
Tricomonacide
R
7-Cl
7-Cl
7-Cl
6-CH3O
R’ Attività
Antimalarico
Antitrematodi,
antimalarico,
antigiardiaco,
antiameb. sist.,
antiartrosico
Antitrichomonas
R”
H
H
H
OH
N
N
N
OH
OH
N NO2
inattivo IC50= 1500 μM
inattivo IC50= >2500μM
IC50= 80 μM
SAR : elementi farmacoforici essenziali
Clorochina
Sintetizzate centinaia di 4-amminochinoline, la più importante dei quali è la
CLOROCHINA (schizonticida ematico)
N
NH
Cl
CH3
N(C2H5)2
AZIONE ANTIMALARICA
• Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P. vivax, P. ovale, P. malariae e sui ceppi di P. falciparum clorochina-sensibili.
• Esercita attività contro i gametocidi di P. vivax, ovale e malariae.
• Non presenta azione sulle forme tissutali di P. vivax e P. ovale.
Meccanismo d’azioneInibizione della polimerizzazione dell’eme, con impedimento alla formazione di
emozoina. È stato dimostrato che la Clorochina è in grado d’interagire anche con la
lattato deidrogenasi del plasmodio. La capacità di legare sia l’eme che la
lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita.
Selettività: maggior accumulo di farmaco nella cellula parassita (CQ si concentra
negli schizonti eritrocitari 100 volte di più che a livello plasmatico nell’ospite)
Il plasmodio della malaria possiede un vacuolo
digestivo che mantiene un ambiente intravacuolare
acido per azione di una ATPasi protonica localizzata
nella membrana del vacuolo. All’interno del vacuolo,
l’emoglobina umana (Hb) viene utilizzata come
nutrimento. In seguito alla degradazione dell’Hb da
parte di enzimi proteolitici del plasmodio, gli
aminoacidi vengono rimossi dal vacuolo ad opera
del trasportatore PfCRT. La degradazione dell’Hb
porta anche al rilascio di eme (ferriprotoporfirina IX).
L’eme libero (tossico) può interagire con l’ossigeno
formando anione superossido; enzimi di difesa ad
azione antiossidante (superossido dismutasi e
catalasi) trasformano il superossido potenzialmente
tossico in H2O. Il plasmodio polimerizza l’eme a dare
il derivato non tossico emozoina. Il ferro della
ferriprotoporfirina IX può anche essere ossidato da
Fe2+ a Fe3+, con contemporanea produzione di
H2O2.
Diversi agenti antimalarici agiscono
interferendo con il metabolismo dell’eme
nel plasmodio; tra i meccanismi d’azione
proposti per questi farmaci sono compresi
1)l’inibizione della polimerizzazione
dell’eme
2)aumento della produzione di specie
ossidanti e
3)interazione con l’eme con formazione di
metaboliti citotossici.
Struttura cristallina dell’emozoina.Le linee tratteggiate indicano i legami-H
tra le unità di ematina; le linee rosse
indicano i legami di coordinazione tra Fe e
le catene laterali di carbossilato dell’eme.
I parassiti convertono l’eme
libero (citotossico) in emozoina
cristallina insolubile.
La formazione di emozoina
(pigmento della malaria) è
essenziale per la
sopravvivenza dei parassiti.
Clorochina (ma anche
meflochina e alofantrina) inibisce
la biocristallizazione di emozoina.
Meccanismo di resistenza Accumulo del farmaco nel vacuolo digestivo, generalmente per
mutazioni del gene pfcrt (spesso accompagnata da mutazioni del gene
pfmdr1)
Effetti collaterali indesiderati• rari alle dosi terapeutiche e piuttosto scarsi nell’uso profilattico;
• problemi GI, mal di stomaco, prurito (comune negli Africani, ca. 70%),
ipotensione posturale, incubi, offuscamento della vista;
• ansia e depressione per somministrazioni prolungate;
• cardiotossicità;
Retinopatia per trattamenti a lungo
termine con clorochina e
idrossiclorochina, utilizzate nel
trattamento di malattie autoimmuni, come
artrite reumatoide e Lupus eritematoso
sistemico; visite oftalmiche periodiche per
evitare danni retinici.
MEPACRINA
NCl
O
HNN
Antiprotozoario e antireaumatico, derivato
della 9-ammino acridina, noto anche
come chinacrina
Approvato come antimalarico nel 1930
(superato dalla clorochina), è anche
autorizzato per le giardiasi (parassitosi
protozoaria intestinale) metronidazolo-
resistenti
In alternativa alla clorochina, nel trattamento del Lupus eritematoso sistemico
(uso off-label); profilassi pneumotorace in pazienti ad alto rischio di recidiva
(es. fibrosi cistica)
Marcatore fluorescente per la visualizzazione delle piastrine
Meccanismo d’azione simile alle 4-amminochinoline. È anche inibitore della
istamina N-metiltransferasi. Inibisce NF-B (complesso proteico che controlla
la trascrizione del DNA) e attiva p53 (soppressore tumorale).
Effetti neurotossici (psicosi)
MEFLOCHINA (Lariam)
Farmaco sintetico alternativo (Hoffmann-La Roche, 1970) per il trattamento di
ceppi resistenti di P. falciparum. Dal 2009 disponibile il generico.
N
HONH
CF3
CF3
**
(±)-a-2-piperidinil-2,8-bis(trifluorometil)-4-chinolinmetanolo
Attivo a dosi 10 volte minori della
chinina, effetti collaterali come
disturbi GI e vertigini, di norma
temporanei
Neurotossicità (disturbi
neuropsichiatrici) rara, ma seria,
associata all’uso prolungato
Ha fatto insorgere resistenza
RS+SR
Meccanismo d’azione (simile a CQ) Inibizione della polimerizzazione dell’eme (no inibizione dell’eme-
polimerasi), formando di complessi tossici con l’eme in grado di
alterare le membrane dei parassiti e d’interagire con altri componenti
del plasmodio
Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita.
Non intercala il DNA
Azione antimalarica
Schizonticida ematico contro P. falciparum e P. vivax
Non attiva sui gametocidi di P. falciparum e sulla fase epatica di P.
vivax
Effetti avversi
Disturbi neuropsichiatrici
Effetti cardiotossici
Polmoniti (FDA)
NH e OH importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.
La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in
cui l’anello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo
compreso tra 68 e 77 gradi.
• Molecola chirale con 2 C*: 4 stereisomeri con potenza antimalarica
analoga.
• In commercio come racemato degli enantiomeri (R,S) e (S,R).
• La conc. plasmatica dell’isomero (-) è significativamente più elevata
dell’isomero (+) (emivita più lunga).
• L’isomero (+) è più efficace nel trattamento della malaria.
• L’isomero (-) lega specificamente i recettori adenosinici del SNC
(effetti psicotropi).
• Interconversione in vivo (?).
Stereoisomeria e proprietà farmacologiche
8-AMMINO-CHINOLINE
Nome
Pamachina
(Plasmochina)
Pentachina
Primachina
R Attività
Antimalarico
Antimalarico
Antitripanosoma
Antimalarico
AntitripanosomaCH CH2
CH3
CH2 CH2 NH2
CH CH2
CH3
CH2 CH2 N(C2H5)2
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 NH CH(CH3)2
Alcuni sono efficaci sia contro le forme tissutali primarie e
secondarie che contro le forme sessuate ematiche
N
O
NHR
Meccanismo d’azione:
• Conversione a specie elettrofile generazione di ROS
• Nessuna interazione con DNA
• Blocco del metabolismo dei pentoso-fosfati, causando deplezione di
NADP
Tossicità: anemia emolitica in individui con deficit di G6PDH
PRIMACHINA
N
O
HNNH2
Antimalarico attivo su forme esoeritrocitiche e
gametociti.
In combinazione con clindamicina, viene
utilizzato nel trattamento di Pneumocystis
pneumoniae (PCP), infezione micotica
ricorrente nei malati di AIDS e, più raramente,
in pazienti trattati con immunosoppressori.
Non somministrato a pazienti con provata
infezione da P. vivax e P. ovale.
ALTRI SCHIZONTICIDI EMATICI
Composti naturali, semisintetici e sintetici attivi su ceppi CQ-resistenti
OH
N
CF3
Cl
Cl
OH
NCl
Cl
Cl
ALOFANTRINA
LUMEFANTRINA
Fenantrene sostituito,
strutturalmente correlato agli
alcaloidi della chinaUtilizzato solo in
combinazione con artemether
(Co-Artemether)
Artemisina(Artemisina annua, pianta cinese)
Sesquiterpene lattonico
3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one
(1.2) : 3,12-Epoxy-12H-pyrano(4,3-j)-1,2-benzodioxepin,decahydro-10-methoxy-3,6,9-trimethyl-(3-alpha,5a-beta,6-beta,8a-beta,9-alpha,12-beta,12aR)
Py
BD
Artemisinina e derivati hanno azione più rapida di tutti gli altri antimalarici verso P.
falciparum. ACT (Artemisin-combination therapy) considerato standard mondiale.
Utilizzato anche nella malaria da P. vivax.
BD
Artemisina
Blocca il funzionamento di una pompa, denominata PfATP6, che trasporta lo ione calcio fuori dalle cellule parassitarie, ( Nature 2010)
Probabile Meccanismo d’azione
Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari. L’azione antimalarica sembra dovuta all’endoperossido. Il Fe dell’eme è indispensabile per l’attività del composto.
Diverse evidenze mostrano che ART agisce perturbando l’omeostasi redox del
parassita. Quando il parassita infetta i gl. rossi, consuma Hb dentro il vacuolo
digestivo, libera l’eme; il Fe riduce il legame perossidico dell’ART generando Fe-
ossene, con conseguente produzione di ROS e danno (fino a morte) al parassita.
Artemisinina e derivati inibiscono anche cistein-
proteasi del vacuolo digestivo del parassita. A
supporto:
Accumulo di Hb e inibizione della formazione
di emozoina nei parassiti trattati (esperimenti
ex-vivo).
Danneggiamento rapido del vacuolo
digestivo (microscopia elettronica)
Proprietà di schizonticidi ematici
Tip. Farmaco Binding Eme
Inibizione
polimerizzazione
eme
Inibizione
proteasi
4-ammino
chinoline+ + +
Chinina + ++ +
Meflochina,
alofantrina+ ++ +
Artemisinina
(endoperossidi)+ +++ ++
Gli endoperossidi antimalarici sono inibitori di eme-polimerizzazione
e di proteasi migliori dei derivati chinolinici
Antimetaboliti
antimalarici
SVILUPPO DEI FARMACI ANTIMALARICI GUANIDINICI
1940: Solfadiazina. Antibatterico con lieve att.antimalarica
1942: M2666. Antimalarico attivo solo su formaaviaria
1943: 3349. Antimalarico inferiore a mepacrina
1945: Proguanil (cloroguanide). Antimalarico superiore a mepacrina (attivo su forme esoeritroc., eritrocit. e schizonti)
Cloresidina - Antibatterico
Antifolico-antimalarico
Antifolico-antimalarico
Metotriazamamina - Anticoccidie
SO2
H2N
NH N
N
NH
N
NCH3
NH (CH2)2 N(C2H5)2
Cl
NH
N
NCH3
NH
NH
Cl
(CH2)2 N(C2H5)2
NHNH
NH
Cl NH
NH
(CH2)2 N(C2H5)2
NHNH
NH
Cl NH
NH
CH(CH3)2
N
N
N
CH3
H2N
NH2
H3C
CH3S
NCl
N
N
CH3
H2N
NH2
H3C
O
N
NH2N
NH2Cl
CH2
N
NH2N
NH2Cl
CH2
N
NH2N
NH2CH3O
CH3O
CH3O
N
NH2N
H5C2
NH2Cl
Inattivo
(CH2)6NHNH
NH
Cl NH
NH
2
1951: Pirimetamina. Antimalarico su formeesoeritroc. (profilattico) antitoxoplasmi
Trimetoprim. Antifolico-antibatterico
Cicloguanil: metabolita del proguanil. Attivocome antimalarico. Antimetabolita dell’acidofolico
Metabol.
BIGUANIDI E PIRIMIDINE ANTIMALARICHE
Gli antifolici sono schizonticidi ematici, ma inducono
facilmente resistenza
Utili a scopo profilattico: distruggono i parassiti al
momento del loro ingresso in circolo, prima di poter
infettare i globuli rossi
Scarsamente assorbiti e tollerati per os
Derivato biguanidico che deve la sua
azione al suo metabolita triazinico
ciclico (Cicloguanil).
Azione profilattica e soppressiva sugli
sporozoiti di P. falciparum.
Proguanil
OH
OH
O
O-
O
O-
Il pamoato ha
lunga durata
d’azione
(parecchie
settimane)
(-H2)
2,4-Diaminopirimidina; inibitore
competitivo della DHFR (comp. con
NADPH per il sito attivo).
Utilizzata nel trattamento e nella
prevenzione della malaria e, in
combinazione con sulfadiazina, nel
trattamento di infezioni da toxoplasma
in pazienti immuno-compromessi (HIV-
positivi).
Pirimetamina
N
N
NH2
H2N
Cl
Meccanismo di resistenza: Mutazioni nel gene che codifica per la DHFR del
plasmodio ne diminuisce l’affinità di binding (perdita di HB e interazioni steriche
repulsive).
Effetti collaterali indesiderati: Ipersensibilità, anemia megaloblastica, leucopenia,
trombocitopenia, pancitopenia, glossite atrofica, ematuria, aritmie cardiache; rari:
eosinofilia polmonare; quando combinata con sulfamidico: necrolisi epidermica
tossica, iperfenilalaninemia.
Nel Plasmodio esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS: Il dominio DHFR è costituita dai residui 1-228. Il dominio TS è costituita dai residui 323-608. I residui 229-322 costituiscono una sequenza di giunzione.
Il residuo che forma legami-H con l’anello pteridinico del substrato è l’Asp-54.L’Asp-54 e l’anello pteridinico del DHF devono essere co-planari.Gli atomi di N e O della Ser-108 e l’Ala-16 legano il NADPH.
Atovaquone
O
O
OH
H H
Cl
Meccanismo d’azione: Effetti mitocondriali (inibizione della
citocromo c ossidasi)
Tossicità: Disturbi GI e reazioni cutanee
Naftochinone, analogo dell’ubichinone,
con attività antipneumocistica.
Utilizzato nel trattamento e profilassi di: 1)
malaria, in associazione con proguanil
(Malarone); 2) Pneumocystis pneumonia
(PCP); 3) toxoplasmosi; 4) Babesia,
spesso in associazione con azitromicina.
Catena di trasporto degli elettroni nel plasmodio della malaria
Nel plasmodio, la catena di trasporto degli elettroni funge da
accettore di e- forniti dalla diidroorotato deidrogenasi (DHOD),
enzima essenziale per la sintesi delle pirimidine nel plasmodio. In
questa cascata, l’ubichinone ridotto (Q) trasferisce e- al complesso
del citocromo bc1 (Cyt bc1), che quindi li trasferisce al Cyt c e infine
alla Cyt c ossidasi. In una riduzione a 4 elettroni di O2, la Cyt c
ossidasi cede elettroni all’O2 per formare H2O. Questa catena di
trasferimento elettronico comporta anche il trasporto attivo di H+
attraverso la membrana mitocondriale da parte del Cyt bc1 e della
Cyt c ossidasi; il gradiente elettrochimico che ne deriva viene
sfruttato per la produzione di ATP.
L’atovaquone antagonizza l’interazione tra ubichinone e
complesso del Cyt bc1, bloccando così la sintesi delle
pirimidine attraverso l’inibizione della rigenerazione della
DHOD ossidata.
ASSOCIAZIONI
L’atovaquone depolarizza i mitocondri del parassita, inibendone il
trasporto elettronico (unicità di meccanismo d’azione tra gli antimalarici)
Il cicloguanil (metabolita del proguanil) inibisce la DHFR del parassita. Il
proguanil stesso potenzia l’attività dell’atovaquone.
Entrambi attivi nei confronti delle forme eritrocitiche ed esoeritrocitiche del
P. falciparum, compresi i ceppi resistenti a clorochina, meflochina e
associazione pirimetamina/sulfadossina. L’associazione è attiva contro gli
stadi ematici, ma non epatici, del P. vivax e del P. ovale, e anche P.
malariae.
ProguanilAtovaquone
O
O
OH
H H
Cl
HN
HN
HN
ClNH NH
Malarone
H2N S NH
O
ON
N
O
O
N
N
NH2
H2N
Cl
Fansidar
Sulfadossina Pirimetamina
Lapdap
HN
HN
HN
ClNH NH
Cl
S
O
O
H2N NH2
Clorproguanile Dapsone
FATTORI CHE CONTRIBUSCONO
ALL’AUMENTO DEI CASI DI MALARIA
Farmacoresistenza
Resistenza agli insetticidi
Guerre e altri fattori di carattere geo-politico
Cambiamenti delle condizioni ambientali
Cambiamenti climatici
Viaggi
Aumento della popolazione
Schema terapeutico per
la chemioprofilassi
Schema terapeutico per il
trattamento
Clorochina fosfato
(infezione da P. falciparum Clorochina-
sensibile, P. malariae, P. vivax, P. ovale)
Clorochina fosfato e cloridrato
(infezione da P. falciparum Clorochina-
sensibile, P. malariae, P. vivax, P. ovale)
Meflochina
Dossiciclina
Clorochina+Proguanile
Clorochina+Pirimetamina+Sulfadossina
(infezione da P. falciparum Clorochina-
resistenti)
Chinina+Tetraciclina
Chinina+Pirimetamina+Sulfadossina
Chinino+Dossiciclina
Meflochina
Alofantrina
TERAPIA DELLA MALARIA
Farmaco
Clorochina cpr 150 mg (Clorocina)
Meflochina cpr 250 mg(Lariam)
Alofantrina cpr 250 mg
Sulfametopirazina/Pirimetaminacpr 500 mg /25 mg)(Metakelfin)
Chinino cpr varia posologia
Atovaquone/Proguanilcpr 250 mg/ 100 mg (Malarone)
Dosaggio
600 mg il primo e il secondo giorno,300 mg il terzo giorno
750 mg come prima dose, 500 mg dopo8 ore dalla prima somministrazione, 250mg dopo altre 8 ore
500 mg ogni 8 ore il primo giorno e poiancora dopo una settimana
3 cpr in un’unica dose
600 mg ogni 8 ore per 7 giorni
4 cpr come dose singola per tre giorniconsecutivi
CHEMIOPROFILASSI DELLA MALARIA
Farmaco
Clorochina(Clorochina)
Idrossiclorochina(Plaquenil)
Meflochina(Lariam)
Doxiciclina(Bassado)
Clorochina(Clorochina) + Proguanil(Paludrine)
Atovaquone + Proguanil(Malarone)
Utilizzo
In aree P. falciparum clorochina-sensibili
In alternativa alla clorochina
In aree P. falciparum clorochina-resistenti
In alternativa alla meflochina
In zone clorochina-resistenti, quando sono controindicate meflochina e doxiciclina,
In aree P. falciparum clorochina-resistenti
Dosaggio
300 mg per os una volta a settimana
310 mg per os una volta a settimana
228 mg per os una volta a settimana
100 m per os una volta al giorno
300 mg di clorochina una volta a settimana più 200 mg di proguanil una volta al giorno
250 mg/ 100 mg una volta al giorno
PROFILASSI COMPORTAMENTALE
• Ridurre le uscite all’aperto tra il tramonto e l’alba
• Applicare sulla cute propellenti a base di N,N-dietil-m-toluamide oppure di
dimetilftalato
• Dormire in luoghi protetti da zanzariere alle finestre e sopra il letto
• Spruzzare insetticidi a base di piretro o permetrina (anche le zanzariere
dovrebbero essere imbevute con insetticidi)
CHEMIOPROFILASSI ANTIMALARICASi effettua prendendo in considerazione vari fattori, come la resistenza ai farmaci da parte dei plasmodi e le condizioni di salute del viaggiatore
VIAGGI IN ZONE ENDEMICHE: profilassi della malaria
Per viaggi della durata inferiore ad una settimana può essere sufficiente la sola profilassi comportamentale
O N
O
O
O
O
Cl
Cl
O
OO
Permetrina
La trasmissione della malaria può avvenire per:
• puntura della zanzara
• trasfusione di sangue (o di eritrociti) di
soggetti malarici
In Italia la legge impedisce di donare sangue per
tre anni alle persone che hanno soggiornato in
zone malariche o che hanno eseguito la
chemioprofilassi.
NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI
CONTROLLO DELLA MALARIA
Controllo dei vettori
Interruzione del contatto uomo-vettore
Trattamento intermittente della malaria in gravidanza
Trattamento intermittente nei bambini
Miglioramento nell’accesso ai trattamenti
Miglioramento della compliance
Sviluppo di forme farmaceutiche alternative
Terapie combinate
CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI
FARMACI ANTIMALARICI
Azione rapida
Somministrazione orale
Tossicità scarsa (nulla)
Basso costo
Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso
J.X. Kelly et al. Nature 1-4 (2009)
Generalized chemical structure of dual-
function acridone derivatives.
BED specifically inhibits plasmodium ATP synthase
Bedaquiline-TM207 (approvato nel 2012)
NH2Cl
C2H5OOCCH2
O COOC2H5
NH
Cl
O
COOC2H5
N
OH
Cl
POCl3
N
Cl
Cl
N
OH
COOC2H5Cl
Cl N COOC2H5
COOC2H5
+- H2O
- C2H5OH
(1) NaOH
(2) 240 °C
- C2H5OH
- CO2
SINTESI CLOROCHINA
Aralen®, Aralis®, Malarivon®, Nivaquine®, ecc.
N
Cl
ClH2N
N(C2H5)2
CH3- HCl
N
NH
Cl
CH3
N(C2H5)2
+
Clorochina
Meccanismi d’azione
(A) Alcaloidi della china, 4-amminochinoline
(clorochina) e ammino-acridine (mepacrina)
N
H3CO
HON
CH2
N
HN
Cl
N(C2H5)2
NCl
OCH3
HNN(C2H5)2
Prima Ipotesi: Interazione con il DNA (inib. sintesi ac. nucleici e proteine del p.). L’anello aromatico e planare della chinolina e dell’acridina si intercala tra due coppie di basi, mentre l’OH secondario nella chinina, o gruppi NH di amminochinoline e amminoacridine, contribuiscono alla stabilizzazione del complesso mediante HB.
Selettività dovuta a maggior accumulo di farmaco nella cellula parassita (es. la clorochina si concentra negli schizonti eritrocitari 100 volte di più che a livello plasmatico nell’ospite)
Il legame è più forte nella mepacrina che nelle chinoline
Lo stesso meccanismo spiega l’attività terapeutica nella malattie del collageno (artrite reumatoide, lupus eritematoso, ecc.)
(B) 8-amminochinoline (pamachina)
N
H3CO
HNN(C2H5)2
Non interagiscono con DNA.
Bloccano il metabolismo dei pentoso-
fosfati, causando deplezione di NADP.
Attive sulle forme esoeritrocitiche e
sui gametociti.
TERAPIA DELLA MALARIA
Artemisinin-based combination therapy (ACT). A combination of artemisinin or one of its derivatives with an antimalarial or antimalarials of a different class.
Abbreviazioni comunemente usate per farmaci antimalarici e loro combinazioniAL artemether plus lumefantrine combinationAQ amodiaquineAS artesunateAS+AQ artesunate plus amodiaquine combinationAS+MQ artesunate plus mefloquine combinationAS+SP artesunate plus sulfadoxine-pyrimethamine combinationCQ chloroquineDHA+PPQ dihydroartemisinin plus piperaquine combinationMQ mefloquinePQ primaquineSP sulfadoxine-pyrimethamine combination
WHO Guidelines, 2010
Treatment of uncomplicated P. falciparum malaria
Artemisinin-based combination therapies (ACTs) are the recommended treatments for uncomplicated P. falciparum malaria.
The following ACTs are recommended:
■ artemether plus lumefantrine, artesunate plus amodiaquine, artesunate
plus mefloquine, and artesunate plus sulfadoxine-pyrimethamine.The choice of ACT in a country or region will be based on the level of
resistance of the partner medicine in the combination.Artemisinin and its derivatives should not be used as monotherapy.
Second-line antimalarial treatment:
■ alternative ACT known to be effective in the region;■ artesunate plus tetracycline or doxycycline or clindamycin; any of these combinations to be given for 7 days;■ quinine plus tetracycline or doxycycline or clindamycin; any of these
combinations should be given for 7days. WHO Guidelines, 2010
Riepilogo: FARMACI ANTIMALARICI
Piperaquine
Treatment of severe malaria
Full doses of parenteral antimalarial treatment should be started without delayFor adults, artesunate IV or IM:
■ artemether or quinine is an acceptable alternative if parenteral artesunate is
not available.For children, artesunate IV or IM
■ artemether or quinine is an acceptable alternative if parenteral artesunate is
not available.Give parenteral antimalarials in the treatment of severe malaria for a
minimum of 24 h, once started (irrespective of the patient’s ability to tolerate oral medication earlier) and, thereafter, complete treatment by giving a complete course of:■ an ACT;■ artesunate plus clindamycin or doxycycline;■ quinine plus clindamycin or doxycycline.
If complete treatment of severe malaria is not possible, patients should be given pre-referral treatment and referred immediately to an appropriate facility for further treatment. The following are options for pre-referral treatment : rectal artesunate, quinine IM, artesunate IM, artemether IM.
WHO Guidelines, 2010
ASSOCIAZIONI
Meccanismo di azione riconducibile alla somma di quelli osservati per i due
composti isolati
Effetto sinergico perché entrambi agiscono sul processo di detossificazione dell’
eme.
L’ associazione non dà gli effetti tossici osservati per la LUM (cardiotossicità) e l’
ARTEM ( tossicità neurologica)
L’ associazione fa parte delle strategia antimalarica chiamata ACT (Artemisinin
Combined Therapy)
Riamet, Co-arthemer
ASSOCIAZIONI
N
N
NH2
NH2O
O
O SNHN
OO
O
NH2
Trimetoprim-sulfametossazolo (TS)
ANTIFLAGELLATI
FLAGELLATI(Mastigofori)
Giardie
Trichomonas
TRIPASOMI
LEISHMANIE
BERSAGLI IDENTIFICATI A FINI CHEMIOTERAPICI NEI PARASSITI
Bersaglio Parassita Inibitori
1. Enzimi specifici del parassita
DHPS Sporozoi Sulfamidici e DDS
Piruvato:ferredossima ossidoriduttasi Protozoi anaerobi Nitroimidazoli
Fosfotrasferasi Protozoi flagellati Allopurinolo riboside
2. Enzimi indispensabili al parassita
Fosforibosiltrasferasi delle purine Protozoi Allopurinolo
Decarbossilasi dell’ornitina Protozoi a-Difluorometilornitina
Enzimi glicolitici Tripanosomi Glicerolo + acido salicilidrossammico e Suramina
3. Funzioni biochimiche con diversa sensibilità ai farmaci (par./ospite)
Trasportatore della tiamina Coccidie Amprolio
Trasportatore mitocondriale di elettroni Coccidie 8-idrossichinoline
Microtubuli Elminti Benzimidazoli
Trasmissione sinaptica degli impulsi nervosi Elminti Levamisolo, piperazina
4. DHFR (isoenzima) Sporozoi Antifolici
Diammidine
Propamidina: Antisettico vaginale
contro le Tricomonadi.
Pentamidina: i.m. contro il
Trypanosoma gambiense, I stadio,
anche profilattico contro le Leishmanie.
Stilbamidina
Idrossistilbamidina: i.v. contro i
funghi.
Diminazene
O (CH2)3 O
NH
NH2HN
H2N
O (CH2)5 O
NH
NH2HN
H2N
HN
H2N
CH CH
NH
NH2
HN
H2N
CH CH
NH
NH2
OH
HN
H2N
N N NH
NH
NH2
Strutture varie
N
N
N
NH
H2N
H2N
As
S
S CH2OH
O CHO2N N NH CO NH2 O CHO2N N N SO2
H3C
OH
OH
NOH
N
N
N
N
OH
CH2OH
CHOH
CH
CH
CH
COONa
O
O
O
Sb
OH
O Sb
OH
O CH
CH
CH
COONa
CHOH
CH2OH
O
O
Suramina sodica (anche RT inh.) contro tripanosomi, elminti
Melarsoprolo (in. bios. piruvato) contro tripanosomi
Nitrofurale, nitrofurazone (semicarb.)
contro tripanosomi
Nifurtimox contro Trip. Cruzi e Leish.
Brasiliensis
Ac. salicilidrossammico(in. glic fos ox)(contro
tripanosomi
Allopurinolo(riboside) (ini. PRT e XAO) contro leishmanie
Stibogluconato sodico (inib. bios. piruvato) contro leishmanie,
elminti (schistosomi)
HN
SO3Na
SO3Na
NaO3S
O
CH3
NH
O
NH O
NH
HN
O
H3C
O
NH
SO3Na
SO3Na
SO3Na
TRIPANOSOMIASI
Africana
Malattia del sonno
Americana
Morbo di Chagas
Tripanosomiasi africana
Colpisce 20-30 mila persone/anno; endemica in numerosi Paesi sub-Sahariani
Trasmessa mediante puntura della mosca tse-tse (Trypanosoma brucei gambiense or Trypanosoma brucei rhodesiense). I t. diffondono in tutto l’organismo, localizzandosi talvolta nel fluido cerebrospinale e nel SNC
Farmaci
Suramina sodica negli stadi iniziali; le fasi più avanzate (SNC), non risentono della cura perché il farmaco non riesce ad attraversare la BEE
Pentamidina (in associazione con suramina) nelle fasi iniziali
Melarsoprolo negli stadi avanzati, in associazione con 2,3-dimercatopropanolo (effetti collaterali)
Eflornitina, approvato nel 1990 dalla FDA (inib. ornitina decarbossilasi); usata in associazione con Nifurtimox
H2NCOOHH2N
CF3
2-(triiflurometil)-D,L-ornitina
Tripanosomiasi americana
Diffusione in America Centrale e Meridionale
L’agente causale (T. cruzi) trova ospitalità in cani, gatti, maiali, scimmie e pipistrelli. Trasmessa da insetti , kissing bugs.
Due fasi. ACUTA (60 gg): può essere asintomatica o causare febbre, gonfiore addominale, epatomegalia, miocardite. CRONICA: lenta perdita di massa muscolare; complicazioni cardiache (fatali, talvolta)
Farmaci
Nifurtimox, attivo contro tutti gli stadi del parassita; usato in associazione con cortisone
Benznidazolo
N HN
O
N
O2N
MITOCONDRIO
Componente
della deidrogenasi
Ossidasi
terminale
Glicerofosfato ossidasiH2O
1/2 O2
e-
3PGA
Glucosio
G6P
F6P
FDP
ATP
ADP
GAP DHAP
DPGA GP
NAD+
NADH
ATP
ADP
ATP
ADP
ATP
ADP
GLICOSOMI
Glicerolo
Melarsen ossido
Acido salicilidrossamico
VIE GLICOLITICHE NELLE FORME EMATICHE DI TRYPANOSOMA BRUCEI
Suramina
CITOPLASMA
PEP Piruvato3PGA 2PGA
ATP ADP
A. Fairlamb. Biochemistry of trymanosomiasis and rational approaches to chemoterapy. Trends Biochem. Sci. 1982, 7, 249
LEISHMANIOSI
Diffusa ai Tropici, trasmessa attraverso la puntura di una zanzara infetta
Il p. ha molti ospiti: uomo, cane, gatto; si moltiplica in prossimità del sito di iniezione, dove provoca una lesione.
Forme malattia Localizzazione Sintomi
VISCERALE“Febbre nera” (indiana)
Sistemica (invasione di organi interni)
Ingrossamento di fegato e milza, perdita di peso, anemia, leucopenia, emorragie
CUTANEATessuto cutaneo e mucose
Ulcerazioni
Farmaci
Sodio Stibogluconato (il 5% non risponde a questo antimoniale). In alternativa: Pentamidina
ALLOPURINOLO (inibitore fosforibosil transferasi delle purine)
Milfetosina
E’ un farmaco di natura fosfolipidica ( cfr. fosfatidilcolina, trigliceride)
Approvato nel 2014, viene utilizzato (per OS, unico) per le leismaniosi viscerale e cutanea
Catena C16
N
N NN
NH2
O
OH OH
O P O-
O-
O
N
NNN
NH2
O
OHOH
OPO
O-
O
P
O
O-
P
O-O
O-
N
N N
N
OH
O
OH OH
O P O-
O-
O
N
N NH
N
OH
N
N NH
N
OH
HO
N
N NN
OH
O
OH OH
OH
PRPPPPi
XPO4
Ipoxantina-guanina
fosforibosil-transferasi
Fosfodiesterasi dei
nucleosidi purinici
Allopurinolo Ossipurinolo
ESCRETO
Allopurinolo riboside
Alloadenosina-5'-trifosfato
DNA ANOMALO
LEISHMANIA UOMOPARASSITA E UOMO
Metabolismo
dell’allopurinolo e
dell’allopurinolo
riboside nelle
leishmanie e nell’uomo.
PRPP = fosforibosilpirofosfato
PPi = pirofosfato inorganicoXPO4 = donatore di fosfato
Nell’uomo è substrato della XAO, con affinità 15-20 volte superiore a quella della xantina stessa, che inibisce reversibilmente
(analogo delll’ ipoxantina)
Metabolismo di nucleosidi di basi puriniche ad acido urico
La xantina oxidasi è inibita reversibilmente dall’ allopurinolo (antiuricosurico, antigotta)
NH2
R
N
NN
N
H N N
His238
H
O
O
Glu217
HHO
O
OAsp295
Zn2+
His15 His17His214
NH2
R
N
HNN
N
N N
His238
O
O
Glu217
HH
O
O
O
Asp295
Zn2+
His15 His17His214
O
R
N
HNN
N
H N N
His238
O
O
Glu217
HHO
O
O
Asp295
Zn2+
His15 His17His214
HH
OH
H2O
NH3
Meccanismo di azione dellaAdenosin Deaminasi (ADA)
AMEBIASI
Malattia tropicale, presente anche in zone temperate con livelli igienici scadenti
Agenti causali: ceppi patogeni di Entamoeba hystolytica, che si trova sia nella forma stabile di ciste che nella forma instabile di trofozoita
Vie di trasmissione: ingestione di bevande e cibi contaminati da materiale fecale proveniente da persone infette oppure insetti (mosche specialmente)
Sintomi: dissenteria, febbre, brividi, emorragie intestinali
La terapia si basa sui differenti stadi della malattia:
FASI SINTOMI
ASINTOMATICA Presenza di cisti nelle feci
SINTOMATOLOGICA o INTESTINALE
Diarrea leggera o sanguinante con cisti e/o trofozoiti
EXTRA-INTESTINALEAscessi epatici; può coinvolgere altri organi (polmoni, pericardio, tratto genito-urinario)
Anche associazioni
FARMACI ANTIAMEBICI
INTESTINALI TISSULARI(Forme extra-intestinali; es. amebiasi epatica)
Dicloroacetamidi(Diloxamide)
8-Idrossichinoline(Iodochinolo, cliochinolo)
Antibiotici(Eritromicina, Paromomicina,
Tetracicline)
Nitroimidazoli(Metronidazolo, Niridazolo)
Emetine(Emetina, Deicroemetina)
Clorochina
O2N O CH2 N COCHCl2
CH2
CH2OH
O2N CH CH NH COCHCl2
OH OH
O2N CH2 CH2 NH COCHCl2
CH3O
OCH3
CH2 N COCHCl2
CH2
CH2OH
Cl
Cl
N COCHCl2
CH3
HO
N COCHCl2
NH NH2
O
DICLOROACETAMMIDI
Cloramfenicolo - Antibiotico antibatterico, attivo su grossi virus
Attività antivirale in vitro
Clorfenossamide - Antiamebico intestinale
Clorbetamide - Antianchilostoma, antiamebico
Dilossanide - Antiamebico
Antibatterico (uso veterinario contro Brucella abortus)
ANTIAMEBICI Meccanismo (bersaglio)
Selettività
8-IDROSSICHINOLINEInib. Trasporto mitocondriale di elettroni
Diversa sensibilità, nell’ospite e nel parassita, della funzione biochimica target
NITROIMIDAZOLI e NITROTIAZOLI
Inib. Piruvato: Ferredossina ossidoreduttasi
Enzima specifico del parassita
Ossina (8-Idrossichinolina) (R=R’=R”=H) Antisettico, fungistatico, deodorante (topico)
Nitrossolina (5-Nitro-8-idrossichinolina) (R=NO2, R’=R”=H) Antibatterico intestinale e urinario
Chiniofone (Ac. 7-iodo-8-idrossi-chinolin-5-solfonico) (R=SO3H, R’=I, R”=H Antisettico topico, antiamebico intestinale
Cliochinolo (5-Cloro-7-iodo-8-idrossi-chinolina) (R=Cl, R’=I, R”=H) Antibatterico topico e intestinale, antitrichomonas, antiamebico intestinale, antimicotico
Brossichinolina (5,7-Dibromo-8-idrossi-chinolina) (R=R’=Br, R”=H)Antibatterico intestinale
Iodochinolo (5,7-Diiodo-8-idrossi-chinolina) (R=R’=I, R”=H) Antitrichomonas, antiamebico intestinale
Clorochinaldolo (5,7-Dicloro-chinaldina) (R=R’=Cl, R”=CH3) Antibatterico, antimicotico
8-IDROSSICHINOLINE
Fanquone (Fenantrolinchinone)
Antitrichomonas, antiamebico intest.
NN
O O
NR'
OH
R
R"
Miltefosine has shown promise against Naegleria fowleri (brain-eating!) and other free-living amoebae
Miltefosine
Nitroimidazoli
Tinidazolo(Fasigin)
Azomicina(Antibiotico ad
az. antibatterica)
NimorazoloAntitrichomonas (topico e orale)
Ornidazolo(Tiberal)
Metronidazolo(Flagyl)
Antitrichomonas (topico e orale), antitripanosoma,
antigiardiaco, antiamebico
MisonidazoloRadiosensibilizzante nella
terapia del cancro
BenznidazoloAntitripanosoma
N
N
H
NO2
N
N
CH2
O2N CH3
CH2 OH
N
N
CH2
O2N CH3
CH2 N O
N
N
CH2
O2N CH3
CH2 SO2 C2H5
N
N
CH2
O2N CH3
CHOH CH2Cl
N
N
CH2
NO2
CO NH CH2
N
N
CH2
NO2
CHOH CH2 O CH3
Nitrotiazoli
AminitrazoloAntischistosoma
Tenoilammido-nitrotiazolo
Antitrichomonas, antimicotico
NitiazideAntitrichomonas
AcinitrazoloAntitrichomonas
Niridazoloantischistosomico, antiamebico
N
SO2N NH2
N
SO2N NHCOCH3
N
SO2N NH CO S
N
SO2N NH NH
O
CH2CH3
N
SO2N N NH
O
SINTESI NITROIMIDAZOLI
Imidazolo e 2-metilimidazolo sono i composti chiave per la preparazione di antiprotozoari e antimicotici
C
CO
OH
H
2 NH3
O
C
H
R
N
HN R
+ +- 3 H2O
R = H, CH3
Sintesi di Radziszewski
NNH
R
HNO3
NNH
R
NO2
HNN
R
NO2
1
5 4
1
Nitrazione
NNH
NO2
Cl (CH2)2 N ONaOH
- HCl
NN
NO2
(CH2)2 N O+
NNH
NO2
CH3
O NN
NO2
CH3
CH2 CH2OH+
Nimorazolo
Metronidazolo
NNH
NO2
CH3
O
Cl
NN
NO2
CH3
CH2 CH
OH
CH2Cl+
Ornidazolo
Tinidazolo
NNH
NO2
CH3
H3C SO2 O (CH2)2 SO2 C2H5
NaOH NN
NO2
CH3
(CH2)2 SO2 C2H5+
- TosOH
Tosilato di 2-etilsolfoniletanolo
DIA Addizionali
NYU Langone Medical Center / New York University School of Medicine. "Widely Prescribed Anti-parasite Drug Targets Cancer-causing Protein." ScienceDaily 13 August 2008. 7 November 2008: http://www.sciencedaily.com /releases/2008/08/080807082137.htm>.
Bcl2
BA
X
No apoptosi
Mebendazolo
N
NH
NH
O
O
O
CH3
Mebendazolo
Sporozoiti(1)
Schizonti
Anofele
FEGATOForme pre-eso
eritrociticheERITROCITI
[Riproduzione asessuata]
(48 ore)Trofozoiti
Merozoiti(10-30000)
Merozoitieritrocitici
(16)
Gametociti,M/F
Riproduzione sessuata(Stomaco)
Ghiandole salivari
UOMO
ANOFELE
Ciclo Vitale del parassita della malaria P. Falciparum
Anelli
(Posner et al., 1995 )
( Jefford et al., 1996)
Uno studio del 2005 in un modello di
lievito ha dimostrato che il farmaco
interferisce con la catena elettronica di
trasporto, generando ROS locali, con
conseguente depolarizzazione della
membrana mitocondriale.
L’attacco del Fe sull’endoperossido
avviene preferenzialmente sull’O1 e in
tale legame non è coinvolto l’O14.
WR99210(X-ray)
WR99210
DHF
7,8-dihydrofolate
ASSOCIAZIONI
L’atovaquone depolarizza i mitocondri del parassita e inibisce il loro trasporto
elettronico (unicità di meccanismo d’azione tra gli antimalarici)
Il cicloguanil (metabolita del proguanil) inibisce la DHFR del parassita. Il
Proguanil stesso potenzia l’attività dell’atovaquone.
Entrambi attivi nei confronti delle forme eritrocitiche ed esoeritrocitiche del P.
falciparum, compresi i ceppi resistenti alla clorochina, alla meflochina e
all’associazione pirimetamina/sulfadoxina. L’associazione atovaquone/proguanil è
attiva contro gli stadi ematici ma non epatici del Pl. vivax e del Pl. Ovale, e anche
Pl. malariae.
NH NH NH
NH NH
Cl
Proguanil
O
O
Cl
OHAtovaquone