NEFROLOGIA LEZIONE N.1 02/10/2012 PROF. CAPASSO · quali sono le funzioni del rene? Emuntoria,...

NEFROLOGIA LEZIONE N.1 02/10/2012 PROF. CAPASSO

La prima cosa che vi dico è alcune cose che dovreste aver fatto in Fisiologia, in Patologia, in Semeiotica… Quindi,

quali sono le funzioni del rene? Emuntoria, secretoria, endocrina, regola la composizione del plasma, regola la

pressione arteriosa… Il rene fa parecchie cose, noi diciamo che senza rene non si campa, però oggi, anche se la

funzione renale è zero, i pazienti non muoiono più.

1. Una delle prime cose che diciamo è che il rene rimuove tutte le sostanze, “spazzatura” (wastes). Il rene

fondamentalmente, insieme col fegato, l’intestino e la cute, ha la capacità di allontanare tutto quello che

“non serve”.

2. L’altra cosa importante che voi avete sottolineate è che regola il volume e la composizione dell’ECF, fluido

extra‐cellulare, quindi la composizione di tutto ciò che è al di fuori del plasma è di pertinenza quasi

esclusivamente del rene.

3. Poi ha una funzione di regolazione dell’equilibrio acido‐base e questo è estremamente importante, è una

questione pratica perché quando la funzione del rene viene a diminuire a causa di varie noxae patogene, per

cui i soggetti vanno in insufficienza renale o acuta o cronica, una condizione fondamentale che si verifica

qual è? E’ l’acidosi. Se il rene non funziona e il soggetto va in acidosi metabolica, significa che il rene

qualcosa fa per mantenere l’equilibrio acido‐base. E quando i soggetti vanno in insufficienza epatica che tipo

di alterazioni abbiamo? L’alcalosi metabolica. Quindi, vedete, l’equilibrio acido‐base non è una questione

nefrologica, è una questione medica, chirurgica.

4. L’altra cosa che qualcuno di voi ha detto è che il rene rientra nei meccanismi di regolazione della pressione

arteriosa, e questa è una cosa che è difficile far capire ai medici. Qual è secondo voi lo specialista che segue

di più gli ipertesi? Il cardiologo. Ma i cardiologi di pressione arteriosa non ne capiscono niente, perché se un

soggetto c’ha un’insufficienza renale, generalmente com’è la pressione? Alta. È iperteso. Se un soggetto ha

un’insufficienza renale, in genere, anzi nella stragrande maggioranza dei casi, è iperteso. Se un soggetto c’ha

un’insufficienza cardiaca, la pressione com’è? È bassa. La pressione arteriosa a cosa è dovuta? È il prodotto

tra gittata cardiaca e resistenze periferiche. Nell’insufficienza cardiaca la gittata diminuisce, per cui il

soggetto è ipoteso. Quindi se avete una defaillance del sistema cardiaco c’è ipotensione, solo alcune

patologie ipercinetiche possono causare ipertensione, ma in genere l’insufficienza miocardica si accompagna

a ipotensione; se avete una defaillance del sistema, diciamo, nefrotico c’è ipertensione. Perché c’è questo

concetto che la pressione dev’essere eseguita dai colleghi cardiologi? Perché sono gli effetti del processo

ipertensivo che colpiscono prevalentemente il sistema cardiovascolare. Quando uno c’ha la pressione alta gli

possono venire un infarto, un ictus, o fenomeni trombotici. Di pressione arteriosa alta si muore perché ha

effetti sul sistema cardiovascolare.

Parentesi sull’ipertensione: [Per quanto riguarda la patogenesi del processo ipertensivo, voi sapete che nel 95% dei

casi si esce con la diagnosi di ipertensione arteriosa essenziale. Che significa? Significa che noi non conosciamo i

motivi per cui si è instaurato il processo ipertensivo. Solo nel 4‐5% dei casi noi possiamo fare una diagnosi di

ipertensione arteriosa patogenetica, cioè riusciamo a identificare le cause. E una delle cause che interessa il rene

qual è? La stenosi dell’arteria renale. Ci fu un certo numero di anni fa un signore che vinse il premio Nobel, cosa

fece? Prese un cane, gli mise una clip intorno all’arteria renale e vide che, nel corso delle settimane successive, si

sviluppava un processo ipertensivo, segno che, quando c’hai un’alterazione del flusso ematico a livello del rene, si

sviluppa un’ipertensione. Successivamente si è capito che questo processo era dovuta all’increzione del sistema

renina‐angiotensina‐aldosterone che fondamentale ha due effetti: uno: effetto vasocostrittivo (angiotensina) e due:

ritenzione di sodio (angiotensina e aldosterone fanno assorbire più sodio), quindi se tu c’hai da una parte

vasocostrizione del letto vascolare, quindi aumentano le resistenze periferiche, e dall’altra un’espansione del volume

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plasmatico circolante, è chiaro che come effetto consequenziale tu hai un aumento della pressione arteriosa. Ciò fa

sì che il rene abbia un ruolo non certamente secondario nel processo di regolazione della pressione arteriosa.

Si calcola che il 10‐20% dei soggetti siano ipertesi e questo è uno dei fattori di rischio per mortalità cardiovascolare,

per cui l’ipertensione è una malattia sociale molto, molto importante.

Quali sono i metodi che noi utilizziamo per evitare che un soggetto diventi iperteso, quali sono i consigli che noi

diamo? Non mangiare salato. Quando dici non mangiare sale, a cosa ti riferisci? Sodio. Tu? Cloruro di sodio. Secondo

voi tra questi due colleghi chi ha ragione? Fate un ragionamento di questo genere. Tu, per esempio, sei normotesa,

no? Prendi per una settimana quantità abbondanti di NaCl. Invece la tua compagna si prende la stessa quantità,

equimolare, di Na, ma sottoforma di bicarbonato di sodio. E dopo una settimana vedete se tu sei ipertesa e se lei è

ipertesa. Io scommetto una bella cena che a chi prende il sodio bicarbonato il Na non gli fa assolutamente niente, al

massimo c’ha un po’ di flatulenza, perché il sodio bicarbonato determina qualche problema gastrico, ma chi si

prende NaCl, cioè sale, il sale da cucina, quello ha l’ipertensione. Anche questo venne fuori da una serie di ricerche

che furono fatte negli ambulatori nefrologici. Il processo ipertensivo è legato all’accumulo di NaCl, non di Na, perché

per poter espandere il volume‐ questa è una cosa su cui noi ci torneremo quando parleremo dell’ipertensione

arteriosa‐ oltre al catione (Na), ci vuole l’anione (Cl). Sono stati fatti studi su una proteina particolare, la PENDRINA,

che è in grado di riassorbire il cloro, non il sodio, ed è legata all’instaurarsi del processo ipertensivo. Noi esaminiamo

il problema al letto del paziente e poi cerchiamo di “dissecarlo” dal punto di vista biologico, molecolare, vi porterò

anche esempi di animali che hanno in qualche modo un’alterazione genica, quindi animali transgenici, che

riproducono l’effetto, in modo che voi avete una visione piuttosto moderna, perché dire che prendendo NaCl si ha

ipertensione, questo lo sapevano anche i nostri nonni. Però noi oggi sappiamo perché dando NaCl si causa

ipertensione e quali proteine sono coinvolte nel trasporto del sodio. Quindi abbiamo detto qualcosa sulla pressione

arteriosa…]

5. Poi la rimozione di sostanze esterne. Questo è importante. Per sostanze esterne che intendiamo? Vabbè, gli

alimenti, i wastes, ma anche cosa? Qualcosa di cui facciamo uso… I farmaci. I farmaci purtroppo sono croce e

delizia del rene perché da una parte tendono ad accumularsi a livello del rene quindi hanno un effetto

terapeutico importantissimo, dall’altra parte determinano nefrotossicità. E non parliamo solo degli

antibiotici, parliamo anche dei farmaci immunologici, cioè di tutti i farmaci. Ma anche di mezzi radio‐

diagnostici‐ e oggi se ne usano in modo abbondante‐ cioè quando noi sottoponiamo i nostri pazienti a un

check‐up radiologico usiamo un mezzo di contrasto. I mezzi di contrasto sono in genere iperosmolari e

danno luogo a patologie che fino a qualche tempo fa non conoscevamo, perché noi pensavamo che

l’insufficienza renale potesse dividersi in insufficienza renale acuta e insufficienza renale cronica, dettata dal

fatto che avevamo l’aumento di una sostanza, che chiamiamo creatinina. Invece oggi abbiamo imparato che

prima della stessa insufficienza renale acuta vi può essere un danno del rene che non è documentato dal

rialzo della creatininemia, che è un indice piuttosto tardivo di una disfunzione renale. Per cui abbiamo oggi il

concetto di danno renale acuto e qui entrano in gioco i cosiddetti BIOMARCATORI: sostanze che sono in

grado di poter leggere, di poter determinare la funzione del rene molto prima, ore o giorni prima, che si

abbia un aumento della creatinina. E qui rientra il discorso della spettrometria di massa, che ci ha complicato

un po’ la vita perché ha messo in evidenza che ci sono delle patologie che possono determinare danno

renale acuto non documentato attraverso aumento della creatinina, uno non se ne accorge, lascia le cose

come vanno e si ritrova con un’insufficienza renale ormai non più reversibile dopo qualche settimana o

qualche mese. E uno di questi motivi è proprio l’uso di antibiotici o di sostanze che servono per la radio‐

diagnostica. Molto spesso abbiamo soggetti che vanno in IRC, non sappiamo per quale motivo, poi vai a

vedere trovi che questi soggetti hanno fatto uso di antibiotici per un lungo periodo, erano piuttosto defedati,

hanno fatto diverse indagini radiologiche e forse avevano una piccola proteinuria e non se n’erano accorti,

insomma c’è molto da fare in senso preventivo.

6. Poi un’altra cosa… RBC significa red blood count. Il rene ha la funzione di stimolare l’eritropoiesi.

L’eritropoiesi sapete che oggi è di moda, soprattutto per chi fa attività sportiva, il concetto di essere

“dopati”, no? Il modo migliore non è usare amfetamine o quelle bombe che usavano Bartali e Coppi, ma

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sostanze che non fanno altro che aumentare la capacità di produzione di emoglobina e di globuli rossi, come

l’eritropoietina. Da ciò deriva che il rene ha anche una funzione endocrina.

7. Così come un’altra cosa importante è il problema dell’osteoporosi, sapete che è un problema che interessa

moltissimo le donne, che da’ luogo a conseguenze piuttosto importanti durante la terza giovinezza. E

l’osteoporosi viene aggravata quando non c’è abbastanza produzione di vitamina D. il rene è una di quelle

sedi in cui la vitamina D viene attivata, agisce sul metabolismo del calcio e del fosforo e quindi sulla malattia

osteoporotica.

Credo che queste siano tutte le funzioni del rene, non possiamo parlare di tutto.

La struttura del nefrone ve la risparmio, tanto per dire abbiamo glomerulo e tubulo, il tubulo avete studiato si

compone di 4 parti: prossimale, ansa di Henle, distale e collettore; la cosa è vetusta e datata, il tubulo prossimale si

divide addirittura in 3 sub‐segmenti, il distale in 4 sub‐segmenti, il tubulo collettore in 4. I sub‐segmenti hanno

caratteristiche diverse perché hanno composizione cellulare diversa, ma di questo parleremo a tempo debito

quando faremo le malattie tubulari.

Un’altra cosa importante che spesso viene dimenticata e che ha una sua valenza clinica è che il rene è innervato. Il

rene ha un’innervazione simpatica, e l’alterazione del sistema nervoso simpatico conduce a un’alterazione della

funzione renale.

Parentesi sul trapianto: [Voi sapete che cos’è il trapianto? Il trapianto è questa tecnica, questa metodica‐ la

trapiantologia è una disciplina‐ che è iniziata nel ’56 quando per la prima volta fu effettuato un trapianto d’organo

tra due soggetti, uno affetto da insufficienza renale e l’altro sano, che erano gemelli omozigoti. L’intervento fu fatto

a Boston, si prese il rene di questo donatore e lo si trapiantò al fratello affetto da IRC. Andò benissimo e questo iniziò

una nuova era. Oggi riusciamo a fare trapianti tra soggetti che non hanno lo stesso gruppo sanguigno, e voi sapete

che per fare trapianto c’è tutta una legislazione, c’è bisogno che si determini la cosiddetta “morte cerebrale”: il

donatore deve avere una normofunzione cardiaca, una normofunzione renale, cioè dev’essere una persona

mantenuta in vita da un respiratore artificiale, cioè non è un soggetto morto, ma decerebrato, ha tutte le funzioni

vitali ottimali tranne quella cerebrale. Ma oggi c’è anche la possibilità di prelevare organi da donatore a “cuore non

battente”. Infatti, per aumentare il numero di possibilità, si comincia a trapiantare organi, tra cui il rene, da soggetti

classicamente deceduti, in cui il cuore non batte più. Si è visto che in questi trapianti c’è qualche problema iniziale

però dopo qualche anno la curva di sopravvivenza è uguale a quella dei soggetti trapiantati da donatore a cuore

battente. I confini della medicina cominciano veramente ad allargarsi molto. Se l’organo viene mantenuto in

condizioni adeguate, purchè non passino 24 h, si riesce in qualche modo a rigenerare la funzione renale, ci vuole un

po’ di tempo, ci sono dei problemi iniziali, il soggetto inizialmente va in insufficienza acuta da necrosi tubulare però

poi si aggiusta.] Perché abbiamo parlato del trapianto? Perché il soggetto ricevente in genere ha IRC, sta in dialisi,

quindi non urina, l’output urinario è molto basso o ridotto quasi a zero. Se il trapianto riesce, nei minuti e nei giorni

susseguenti,la sintomatologia caratteristica è la poliuria. Urina non qualche centinaio di cc, ma diversi litri, 4‐5‐6‐7

litri nelle 24 h. Perché questo?

Si è sempre pensato che la poliuria del pz trapiantato fosse dovuta al fatto che avesse alti livelli di azotemia, l’urea è

una sostanza osmoticamente attiva, viene filtrata da questo rene nuovo, si accumula a livello del lume tubulare e

funge da diuretico osmotico. Man mano che l’urea si normalizza, la poliuria tende a scemare, ma non ad annullarsi

completamente.

Un’altra ragione per cui abbiamo la poliuria è che quando noi trapiantiamo il rene, trapiantiamo ovviamente tutto il

parenchima renale, le arterie e le vene, ma il rene trapiantato è un rene denervato. Studi su animali in cui è possibile

stimolare l’innervazione simpatica del rene, portano come conseguenza al fatto che si tende a riassorbire sodio, e

quindi più acqua. La cosa interessante che io non avevo imparato sui libri di scuola e che ci dicevano sempre è che il

sistema nervoso non tende a rigenerarsi. Invece se voi prendete questi soggetti con trapianto renale e gli fate

biopsie seriate, soprattutto a livello della porzione spessa ascendente dell’ansa di Henle vedete che si sono riformate

delle terminazioni nervose simpatiche. Quindi il sistema nervoso si rigenera e, riformandosi l’innervazione simpatica,

questa poliuria tende a mano a mano a esaurirsi, per cui dopo 2‐3 mesi questi soggetti hanno un volume urinario più

o meno normale, intorno ai 2‐3 litri al giorno. Questo concetto dell’innervazione simpatica ha una valenza nella

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terapia attuale dell’ipertensione arteriosa. Voi sapete che ci sono alcune forme di IA maligna, cioè che non riescono

a essere domate con l’utilizzo di almeno 3 farmaci. Una delle cause di ipertensione maligna è che il rene riassorbe

un’eccessiva quantità di sodio cloruro, ci sono farmaci potentissimi che tentano di inibire il trasporto del sodio

cloruro, però nessuno di questi farmaci ha la capacità di agire sul sistema nervoso simpatico afferente che innerva il

rene. Uno dei modi attualmente per abbassare la pressione arteriosa è la denervazione chimica di una delle due

arterie renali. Si mettono delle sonde a livello di un’arteria renale, poi si mandano delle onde che tendono a

denervarla, portando a un abbassamento della PA. Questo non è più un esperimento ma una pratica clinica di natura

terapeutica che ci dice che denervando uno dei reni, soprattutto quello più piccolo ‐ perché in genere quando si ha

ipertensione nefro‐vascolare si ha diminuzione del volume del rene‐ impedisci allo stimolo simpatico di giungervi e

questa è la terapia dell’ipertensione maligna.

Adesso come andiamo a misurare la funzione renale?

Voi sapete che i cardiologi misurano la gittata cardiaca, i diabetologi misurano i livelli di insulina, noi nefrologi siamo

abituati a misurare la velocità di filtrazione glomerulare. E questo lo facciamo attraverso il concetto di “CLEARANCE”.

Dobbiamo ricordarci come si viene a formare l’urina. Molto semplice, nozioni basilari, l’avete fatto in Fisiologia: noi

abbiamo un processo di filtrazione glomerulare, riassorbimento, una parte di secrezione e finisce con l’escrezione. Si

forma un ultra‐filtrato di plasma praticamente privo di proteine, perché il plasma, per passare dalla parte

endovascolare a quella endotubulare, deve attraversare tre barriere: endotelio, membrana basale e capsula di

Bowmann con queste cellule particolari che si chiamano podociti. Ora il fatto che l’ultrafiltrato plasmatico sia

praticamente privo di proteine‐ anche se non è proprio vero, perché qualche proteina c’è‐ è legato al fatto che esiste

una barriera meccanica legata alla presenza di queste tre strutture che impediscono alle proteine grosse di passare il

filtro glomerulare. Se voi fate un grafico e mettete sull’asse delle X il raggio molecolare delle proteine e su quello

delle Y il rapporto tra la concentrazione delle proteine nella capsula di Bowmann e la concentrazione nel plasma,

questo rapporto sarà uguale a 1 quando la sostanza risulta essere liberamente diffusibile, perché se la

concentrazione nel lume tubulare è identica a quella plasmatica vuol dire che la sostanza passa liberamente; man

mano che il rapporto scende da 1 verso 0 vuol dire che ce n’è sempre di meno a livello tubulare che plasmatico.

Prendiamo l’albumina, che è piuttosto grossa, il rapporto è 0, cioè non passa. Man mano che il raggio della proteina

diminuisce, il rapporto tende ad avvicinarsi a 1, fin quando arriviamo a una sostanza molto interessante, scoperta

verso gli anni ’30‐’35, che è l’inulina: il rapporto equivale a 1, che significa? Che la concentrazione plasmatica di

inulina è uguale a quella presente nel primo tratto del tubulo prossimale, quindi è liberamente filtrabile. È uno

zucchero, quindi è atossica.

Vediamo cosa succede quando, oltre a variare il raggio delle molecole, variamo anche la carica elettrica. Per questo

si usa un’altra sostanza che è il destrano, un polimero del glucosio. Voi potete aumentare a vostro piacimento la

grandezza del destrano, e lo potete caricare positivamente o negativamente. Questo è il destrano neutro: la sua

concentrazione a livello del tubulo prossimale tende ad aumentare (rapporto=1) man mano che la sua grandezza

tende a diminuire, da 40 Angstrom verso 0. Però quando risulta essere carico positivamente, il rapporto tende ad

essere più alto rispetto a quello carico negativamente. Cioè la sostanza carica positivamente passa più facilmente,

questo vi fa intuire che la carica elettrica in qualche modo influenza la capacità filtrante della proteina attraverso la

barriera glomerulare. Vi porta a pensare che il filtro glomerulare, oltre a dipendere dal diametro dei pori, dipende

anche dalla presenza nel filtro di cariche. Le proteine sono cariche negativamente, quindi il fatto che una proteina in

genere non passi attraverso il filtro non dipende solo dal raggio, dalla grandezza della molecola proteica, ma anche

dal fatto che sono cariche negativamente. Ci possono essere delle patologie umane del rene in cui ci può anche non

essere nessuna alterazione della grandezza dei pori della membrana basale o dei podociti, ma delle proprietà

elettro‐fisiologiche dei podociti o della membrana basale. Alcune patologie, frequenti soprattutto nei bambini, sono

caratterizzate da abbondante proteinuria. Uno fa una biopsia renale e si aspetta di vedere un sovvertimento

dell’architettura morfologica del podocita o del glomerulo, e invece alla microscopia ottica non vedi assolutamente

niente. Abbiamo proteinuria in range nefrosico, oltre i 3 g al giorno, cui corrisponde paucità del reperto istologico

alla microscopia ottica. Qualcosa non quadra. Invece le cose quadrano perché sono alterazioni della carica elettrica

dei podociti. Se si passa alla microscopia elettronica, dove il potere risoluzione è maggiore, si apprezza la morfologia

del podocita: i podociti, invece di essere normali, hanno i processi pedicellari fusi. In genere questi processi sono WWW.SUNHOPE.IT

distanziati perché ci sono delle carice negative che fanno sì esistano pori stretti; quando le cariche vengono a

mancare abbiamo la fusione dei processi e l’apertura di pori più larghi e le proteine passano.

Quindi quando i pedicelli si fondono, si formano dei pori più ampi, dei veri e propri buchi. “Le cariche elettronegative

sono aumentate o diminuite?” Alla base della malattia c’è un processo immunologico che comporta una riduzione

delle cariche elettronegative.

La quantità di ultrafiltrato è di circa 180 L di acqua al giorno, di questa quota il rene riassorbe circa 178 litri di acqua

in quanto ne caccia circa 1litro e mezzo.

CLEARANCE: Tutte le patologie nefrologiche fanno riferimento alla clearance. Per clearance si intende un volume di

plasma che viene depurato e da cui viene rimossa una sostanza nell’unità di tempo. Matematicamente, si esprime

con una formula:

dove:

Uf = quantità di filtrato glomerulare in cui è contenuta la sostanza (flusso urinario)

Ux = concentrazione di una data sostanza x nell’urina

Px = concentrazione di x nel plasma

Sostituiamo al posto di x una sostanza, cioè l’inulina.

L’inulina ha delle caratteristiche:

1. è una sostanza liberamente filtrabile, cioè la concentrazione di inulina nel plasma è perfettamente uguale alla

concentrazione nel primo tratto del tubulo prossimale perché l’inulina passa facilmente attraverso la barriera

glomerulare;

2. È una sostanza che non viene riassorbita passando indenne lungo le anse glomerulari;

3. È una sostanza che non viene secreta;

4. Non è una sostanza metabolizzabile, come lo è invece il glucosio ad es.;

5. Non ha effetti tossici;

6. È una sostanza esogena, non viene prodotta dall’organismo.

Date queste caratteristiche, ne deduciamo che la quantità dell’inulina filtrata deve essere uguale alla quantità che

viene escreta. La quantità di inulina filtrata come la calcoliamo? È la quantità della filtrazione glomerulare

moltiplicata per la concentrazione plasmatica dell’inulina, quindi GFR x Pin.

La quantità di inulina che viene escreta è data dal volume di urine formato in un periodo di tempo moltiplicato per la

concentrazione di inulina nelle urine, quindi Uf x Uin.

Quindi, poiché la quantità di inulina filtrata è uguale a quella escreta, avremo che:

GFR x Pin = Uf x Uin

Razionalizzando l’equazione,

dove Cin è la clearance dell’inulina

La clearance dell’inulina è un indice dell’entità della filtrazione glomerulare, in particolare della velocità di filtrazione

glomerulare. Ci dà informazioni quindi sulla funzionalità renale. Come si fa la clearance? Essendo una sostanza

esogena, bisogna darla al soggetto per via endovena. Il soggetto viene invitato a bere in modo da attivare una diuresi

costante, si mette un infusore di inulina a concentrazioni note per circa un’ora in modo da determinare livelli

plasmatici di inulina costanti. Poi si raccolgono le urine ogni 60 minuti e si fa un prelievo di sangue 30 minuti

dall’inizio e 30 dalla fine dalla raccolta di urine, in modo da avere nei 60 minuti un volume di urine Uf, nel quale si

GFR = Uf x Uin = Cin

. Pin

Cx = Uf x Ux

. Px

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misura la concentrazione di inulina, a 30 minuti si misura la concentrazione di inulina nel plasma e si sostituiscono i

dati ottenuti alle variabili dell’equazione. In questo modo si ottiene il valore di GFR che va da 80 a 120 ml/min in

condizioni normali. In genere le determinazioni di GFR non si fanno solo una volta, ma 3 o 4 volte e poi facendo la

media si ottiene un GFR di riferimento. Questa metodica dura 4‐5 ore, può essere fatta solo su pazienti ospedalizzati,

perciò nel corso degli anni si è cercato un sostituto dell’inulina da poter utilizzare nella pratica clinica, cioè la

creatinina.

La creatinina non è una sostanza esogena a differenza dell’inulina, ma è endogena poiché è il prodotto del

metabolismo della creatina, una proteina muscolare. Come l’inulina, invece, è una sostanza liberamente filtrabile a

livello del glomerulo, non è riassorbibile e (si dice che) non è nemmeno secreta quando la creatinina è presente in

livelli plasmatici elevati, la cellula tubulare tende a secernere creatinina, questo a differenza dell’inulina, e per

effetto della secrezione si verifica un accumulo di creatinina nell’urina che fa arrotondare per eccesso il valore di

GFR. La creatinina non và infusa, quindi la procedura è semplice. Come si fa la clearance? Si invita il soggetto

a raccogliere le urine in un’unità di tempo determinata, più lunga è la raccolta delle urine minore sarà l’errore, quindi

in genere si fa la raccolta nelle 24 ore. In genere si scarta la prima urina del mattino, mentre si raccolgono le urine

nelle successive 24 ore fino al mattino della giornata successiva comprese le urine della notte. Vanno raccolte in

recipiente tarato in modo da misurarle in ml, si preleva poi un’aliquota (4‐5 ml) dopo aver misurato la quantità di

urina raccolta, la si porta in laboratorio, si fa un prelievo di sangue e si misura la creatinina plasmatica

presupponendo che il suo valore non cambi nelle 24 ore.

Dal momento che questa sostanza è simile all’inulina, la sua clearance è indice di GFR.

Il GFR ci permette di dire se un soggetto ha una funzione renale normale o patologica e ci fa distinguere anche i gradi

di alterazione della funzionalità renale, come ad esempio un’ insufficienza renale in stato iniziale o in stato finale.

Non insistiamo sulla clearance della creatinina, giacchè per esemplificare la vita ai pazienti considerando che sarebbe

necessaria la raccolta delle urine nelle 24 ore, nel corso degli anni si è tentato di sostituire l’indice della clearance

della creatinina con un altro indice, la creatinina plasmatica. Se la creatinina ha un valore

tra 0.8 e 1.2 mg/dl, la funzionalità renale possiamo dire che è normale; se il valore è 5 possiamo dire che la

funzionalità è alterata. Ma la nefrologia oggi si è affinata e quindi ci interessa oggi sia per un fatto prognostico che

terapeutico non tanto identificare i pazienti con valori di 4‐5 mg di creatinina plasmatica perché sono pazienti con

sicura riduzione della funzionalità renale, ci interessa invece fare prevenzione identificando persone con iniziale

insufficienza renale, in cui il GFR invece di essere tra 80 e 120 ml/min è di 75 65 ml/min. Infatti è in questa fase che si

può intervenire con efficacia. Se proiettiamo i valori di GFR misurati con la

clearance dell’inulina con i livelli di creatinina plasmatica (che può essere misurata con metodica colorimetrica o

enzimatica che è più precisa), man mano che GFR tende a diminuire, ci aspetteremmo che la creatinina aumenti in

modo rettilineo, invece come vediamo nel grafico notiamo che in una prima fase che può durare anche anni la

creatinina plasmatica non varia o varia di pochissimo mentre la GFR scende da 120 fino anche a 60 ml/min, e questo

che significa? Significa che a 60 ml/min il 50% della funzionalità renale è compromessa! Una variazione dei livelli di

creatinina così poco significativa (1.2‐1.3) è un dato che anche molti specialisti non tengono sempre in

considerazione, mentre corrisponde invece a riduzione del 50% della funzionalità. Da un punto di vista diagnostico è

importante fare diagnosi di insufficienza renale in fase iniziale perché possiamo fare molto in ambito terapeutico. In

un secondo momento infatti quando la GFR arriva a 60, la creatininemia tende ad alzarsi invece in maniera

esponenziale e quindi si passa da range quasi di normalità a range di sicura patologia nel corso non più di anni ma di

mesi.

GFR = Uf x Ucreat

. Pcreat

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Nefrologia:2lez 2012

Prof.Pollastro

Glomerulonefriti

La glomerulonefrite è un processo infiammatorio che interessa una parte specifica del rene:i glomeruli.

Le distinguiamo in:

1 Glomerulonefriti primitive(quando il danno interessa solo ed esclusivamente il rene)

2 Glomerulonefriti secondarie(sono forme di glomerulonefriti in cui il coinvolgimento del glomerulo è

conseguente ad un processo morboso che inizialmente è extrarenale)

Per fare diagnosi di glomerulonefrite l’indagine di cui abbiamo bisogno è la biopsia renale.

Esistono diverse forme di glomerulo nefriti che spesso richiedono un approccio terapeutico diverso a seconda della

malattia di base,per questo motivo è indispensabile la biopsia renale:permette la diagnosi e l’identificazione precisa

di un tipo di glomerulo nefrite. la biopsia renale ha permesso negli anni di effettuare una classificazione delle varie

forme e di poter conoscere i processi patogenetici ovvero i meccanismi responsabili del danno glomerulare che sono

essenzialmente meccanismi su base immunologica,di effettuare anche una prognosi. bisogna valutare quando è utile

effettuare la biopsia ricordando che possono manifestarsi effetti collaterali quindi:decidere se c’è indicazione alla

biopsia valutando le condizioni cliniche del paziente.

Le indicazioni alla biopsia:quando si ipotizzano

1 Alterazioni glomerulari(nella maggior parte dei casi)

2 Alterazioni tubulo‐interstiziali

In particolare,I quadri clinici e patologici che possono far richiede una biopsia renale possono essere:

1. Quadro di insufficienza renale acuta che non deve essere attribuibile a deplezione di volume(es in caso di

perdite di sangue,disidratazione..in questi casi basta “rimpiazzare” i liquidi persi per risolvere

l’insufficienza)o ad una patologia ostruttiva(es in caso di calcolo, neoplasia che ostruisce non c’è indicazione

alla biopsia)

2. Presenza di insufficienza renale cronica lieve:lieve perché bisogna tener presente che quando c’è uno stato

di insufficienza renale cronica i glomeruli vanno incontro a sclerosi e la corticale,dove sono presenti i

glomeruli ,si riduce quindi quando si effettua la biopsia si può non prendere un frustolo rappresentativo e la

metodica non fornisce in questo caso alcuna informazione utile;più l’insufficienza cronica è grave più

glomeruli vanno in sclerosi, appare chiaro quindi che la probabilità di trovare un certo numero di glomeruli

intatti in tale condizione si riduce notevolmente. anche in caso di glomeruli soggetti a sclerosi parziale non

siamo in grado con la biopsia di effettuare diagnosi precisa. ecco perché l’irc deve essere di grado lieve. la

biopsia si effettua solo se si pensa di raccogliere dati utili per il paziente.

3. Anomalie urinarie riscontrate attraverso un esame delle urine :in caso di proteinuria persistente,

intendendo per proteinuria la presenza di proteine nelle urine al di sopra di 1 gr se è una proteinuria isolata,

oppure anche se è al di sotto di 1gr se associata ad altre manifestazioni. ad esempio se riscontriamo una

proteinuria al disotto del grammo ma associata ad ematuria ecco che c’è indicazione alla biopsia se invece

c’è solo una proteinuria al di sotto del grammo che persiste bisogna semplicemente osservarne l’andamento

e se tende ad aumentare si effettua biopsia. In caso di ematuria isolata;in caso di sindrome nefritica che si

manifesta con macroematuria,ritenzione urinaria quindi contrazione della diuresi, con eventualmente una

condizione di insufficienza renale in genere modesta e spesso ipertensione arteriosa;in caso di sindrome

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nefrosica (o proteinuria propriamente detta),una sindrome caratterizzata in genere da una proteinuria

>3,5gr/24h.

In pratica c’è sempre indicazione a fare una biopsia ad eccezione per pazienti di età compresa fra i 2‐3anni agli8‐9

anni poiché in questo range di età è più frequente un tipo di glomerulo nefrite detta a lesioni minime in cui c’è

indicazione a fare direttamente la terapia,se poi non si ha una risposta evidente alla terapia si procede con la biopsia.

al di sotto dei 2 anni invece la glomerulo nefrite a lesioni minime è meno frequente quindi maggior indicazione alla

biopsia soprattutto se compare una sindrome nefrosica questo perché esistono una serie di forme di

glomerulonefrite su base genetica che richiedono un trattamento terapeutico particolare,in queste forme l’uso del

cortisone è controindicato nel senso che non si ha alcuna risposta.

In caso di trapianto renale: un rene trapiantato potrebbe andare incontro ad insufficienza renale quindi bisogna

cercare la causa di questa insufficienza,ad esempio ci può essere stato un rigetto oppure una tossicità da farmaci,la

comparsa di una nuova patologia,una glomerulonefrite ex novo. quindi indicazione alla biopsia in presenza di un

trapianto renale.

Esistono tuttavia anche diverse controindicazioni alla biopsia renale,quindi bisogna SEMPRE valutare le condizioni

cliniche e di salute del paziente prima di effettuare una biopsia renale;le controindicazioni possono essere assolute e

relative.

Tra le controindicazioni ASSOLUTE abbiamo:

1 Diatesi emorragiche (in caso di difetti di coagulazione non è possibile effettuare la biopsia per le

complicanze che comporta in tali pazienti )

2 Terapia anticoagulante(è necessario sospendere,ove possibile,la terapia prima di effettuare la biopsia)

3 Obesità severa(in caso di obesità severa si ha difficoltà enorme a raggiungere il rene per biopsia)

4 Rene unico non trapiantato

5 Posizione anomala del rene

Condizioni RELATIVE:in generale sono tutte quelle condizioni che devono essere trattate,”risolte”prima di effettuare

una biopsia renale:

1 Ipertensione arteriosa

2 Ipotensione arteriosa

3 Presenza di tumori (bisogna andare a valutare bene dove sono localizzati)

4 Idronefrosi

5 Ascesso

6 Presenza di cisti(non devono essere presenti dove si effettua il prelievo)

7 Pielonefriti

8 Sintomi di uremia(per le maggiori complicanze soprattutto emorragiche)

Il prelievo per la biopsia di solito viene effettuato a livello del polo inferiore del rene di sinistra quindi se c’è ad

esempio una cisti al rene di dx o al polo superiore del rene di sx non c’è nessuna problematica,se invece c’è un

interessamento del polo inferiore la metodica diventa più difficile; quindi prima di effettuare una biopsia è

indispensabile una valutazione del paziente pre‐biopsia mediante un’anamnesi accurata,un esame obiettivo,esami

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di laboratorio e indagini strumentali questo per essere sicuri che non esistono le controindicazioni dette in

precedenza.

Per quanto riguarda le indagini strumentali un’ ecografia renale bilaterale è sufficiente infatti attualmente la biopsia

viene effettuata sotto controllo ecografico ma in caso di dubbi o in presenza di problematiche si procede con altre

indagini come urografia,tac,scintigrafia renale.

Gli esami di laboratorio servono invece innanzitutto a valutare se c’è un’indicazione effettiva alla biopsia,a volte

capita che un paziente presenta un episodio di microematuria ed al momento della biopsia invece è risolta,in tal caso

non deve essere effettuata la biopsia quindi va richiesto un esame delle urine;va richiesta un’urinocoltura poiché in

caso di infezione alle vie urinarie bisogna prima trattare l’infezione;sicuramente va valutata la funzionalità renale

quindi vedere se c’è insufficienza renale e l’entità dell’insufficienza;l’emocromo con formula e piastrine;tempo di

coagulazione e attività protrombinica ed infine gruppo sanguigno perché si predispone in caso di biopsia una sacca di

sangue pronta per il paziente in caso di eventuali complicanze (evenienza rara ma possibile).

Il quadro ematologico che permette di sottoporre il paziente a biopsia prevede:

Hb >10g/dl(in caso di valore <10g/dl bisogna fare trasfusione prima di biopsia perché ci potrebbe essere di per sé un

sanguinamento durante la procedura e l’emocromo tende a scendere)

Piastrine>100.000mm3

QUADRO COAGULATIVO:attività protrombinica e APTT;TEMPO DI EMORRAGIA(3‐7 min)

La biopsia viene effettuata sotto controllo ecografico,praticamente l’ago viene introdotto mediante?(non si capisce

la parola min21.25)la sonda e sul monitor si vede l’ago che scende e deve arrivare al polo inferiore del rene,proprio

sulla capsula,nel momento in cui si è sicuri di aver raggiunto la capsula si effettua il prelievo,cioè si effettua il taglio

perché ovviamente così si è sicuri di prendere la corticale;è importante non entrare troppo nel rene perché se si

entra troppo ,l’ago ha un’oscillazione di almeno 2 cm e si può prendere la midollare e in quel caso la diagnosi non si

riesce a farla,QUINDI mantenere una posizione superficiale per poter prendere i glomeruli.

Bisogna sempre valutare le eventuali complicanze possibili ,le più frequenti sono:

1 ematoma perirenale con un’incidenza variabile tra 1‐85%(l’incidenza ha un range ampio perché sono stati

presi in considerazione report di anni passati in cui venivano considerati gli ematomi solo in casi

particolari,oggi l’ecografia viene fatta anche immediatamente post biopsia quindi anche se c’è un piccolo

ematoma questo viene riportato e quindi oggi l’incidenza è decisamente più alta);

2 macroematuria 5‐9% (bisogna ricordare che il rene è un organo ampiamente vascolarizzato quindi è

possibile quando si effettua il taglio andare a ledere un’arteriola che può essere di dimensioni variabili,una

macroematuria potrebbe provocare la formazione di un coagulo lungo le vie urinarie con addirittura un

quadro di ostruzione delle vie urinarie quando il coagulo è di certe dimensioni)

3 anemia importante 0.4‐2.9%(se il paziente sanguina molto)

4 infezioni 01‐6%

5 nefrectomia 0.1‐0.3% oggi è evenienza rara poiché la biopsia si effettua sotto guida ecografica ma in passato

ci sono stati alcuni casi di nefrectomia da biopsia

6 morte del paziente,anche questa ,evenienza rara 0.1‐1% ,in caso di forti emorragie che non si riesco a

controllare ecco perché è importante avere già pronta,a disposizione una sacca di sangue da poter utilizzare

nell’immediato

7 IRA OSTRUTTIVA DA COAGULI,occasionale ad esempio come abbiamo detto prima in caso di formazione

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coaguli che vanno ad ostruire le vie urinarie

La biopsia è la metodica che permette di effettuare diagnosi di glomerulo nefrite ma per poter ottenere delle

informazioni utili alla diagnosi il campione deve essere innanzitutto RAPPRESENTATIVO cioè contenere una quota

adeguata di glomeruli perché a volte avere un solo glomerulo può non essere sufficiente per fare la diagnosi;il

campione DEVE essere esaminato alla MICROSCOPIA OTTICA e alla IMMUNOFLUORENSCENZA,più raramente con la

MICROSCOPIA ELETTRONICA .microscopia ottica e immunofluorescenza sono sufficienti per effettuare una diagnosi

corretta,invece in caso di difficoltà diagnostiche si può utilizzare anche la microscopia elettronica: ad esempio

quando il numero di glomeruli è esiguo o perché le lesioni non sono ben evidenti o in alcuni casi patologici

specifici,ematurie familiari ,come la SINDROME DI ALPORT che si presenta come alterazione delle membrane basali

glomerulari evidenziabili solo alla microscopia elettronica e non alla microscopia ottica e

immunofluorescenza,oppure in caso di GLOMERULONEFRITE MEMBRANO‐PROLIFERATIVO DI TIPO II.

con la microscopia ottica si riescono ad evidenziare le caratteristiche del glomerulo:capsula del bowmann,anse

capillari,lume capillare,cellule endoteliali;in particolare per valutare se c’è proliferazione delle cellule endoteliali

bisogna andare a guardare all’interno del lume capillare;nello spazio interposto fra le anse capillari ci sono gli assi

mesangiali quindi matrice mesangiale e si può dire se c’è matrice aumentata e qual è il numero di cellule

mesangiali(in linea di massima 2‐3 cellule mesangiali).QUINDI si deve valutare se c’è PROLIFERAZIONE CELLULARE,l’

aspetto DELLE MEMBRANE GLOMERULARI,se sono normali o ispessite. Al di fuori delle anse capillari ci sono i

podociti,se si trova una proliferazione in questa zona sarà EXTRACAPILLARE. Bisogna far attenzione però perché la

presenza di una proliferazione nello spazio extracapillare non è attribuibile ai podociti in quanto i podociti sono

cellule non proliferanti,proliferano invece le cellule parietali oppure si tratta di cellule che passano dal lume capillare

all’interno della capsula.

Dopo la microscopia ottica si effettua l’immunofluorescenza:l’immunofluorescenza si fa generalmente su un pezzo di

tessuto congelato oppure su tessuto conservato in paraffina;vengono allestiti una serie di vetrini,si fissano i vetrini

con anticorpi fluoresceinati anti –igG,igA,igM,C1q,C3,C4,fibrinogeno e poi catene κ e λ se c’è il sospetto di patologie

particolari ad esempio mieloma (anche se monoclonale);una volta fissati questi antisieri bisogna valutare se

l’immunofluorescenza è positiva o negativa(se c’è o meno la deposizione degli immunocomplessi).L’IF. positiva può

essere di 2 tipi,LINEARE E GRANULARE a seconda della sede in cui si depositano gli immuno ‐complessi e della forma.

L’IF lineare è dovuta soprattutto al legame di anticorpi con antigeni presenti lungo la membrana

glomerulare,essenzialmente si verifica nei confronti di alcuni antigene del collagene e siccome il collageneIV è

presente in maniera diffusa nella membrana basale glomerulare si avrà una immunofluorescenza di tipo lineare

perché gli anticorpi legano una serie di ag che sono estremamente vicini.

I meccanismi patogenetici delle glomerulo nefriti sono legati,nella maggior parte dei casi,alla formazione di

immunocomplessi. questi immunocomplessi possono 1)FORMARSI IN CIRCOLO e poi attraverso il circolo arrivare al

glomerulo e depositarsi,in questo caso l’IF è essenzialmente granulare,2) possono DEPOSITARSI IN SITU,cioè si

formano direttamente a livello del glomerulo per interazione tra un AB circolante e un Ag strutturale fisso della

membrana basale glomerulare (esempio collagene; unica situazione di IF LINEARE),(in passato si riconoscevano solo

questi 2 meccanismi patogenetici,oggi si sono ipotizzate altre forme di deposito)3)possono DEPOSITARSI IN SITU per

interazione tra AB circolanti e Ag strutturali mobili con IF GRANULARE,4)possono DEPOSITARSI IN SITU per

interazione tra AB circolanti e Ag secreti o dismessi da cellule glomerulari,ad esempio le cellule endoteliali o le

cellule mesangiali potrebbero,in qualche condizione particolare,liberare un antigene che non è evidenziato

inducendo la produzione di anticorpi(IF GRANULARE).

Ricapitolando,gli immunocomplessi possono formarsi

1 In circolo e poi arrivare al glomerulo dando luogo ad un’immunofluorescenza granulare

2 In situ dando luogo ad un’immunofluorescenza lineare se si legano ad antigene fisso di membrana basale

glomerulare,oppure possono legarsi ad ag secreti da cellule endoteliali,oppure possono legarsi ad antigeni

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mobili che si ritrovano sulla MBG in questi casi l’immunofluorescenza è granulare(NB:GRANULARE RISPETTO

PROPRIO ALLA SEDE DI DEPOSIZIONE DEGLI IC E QUINDI ALL’IMMAGINE CHE SI OSSERVA,manca la

continuità tipica della forma lineare lungo tutta la MB).

Altri meccanismi patogenetici sono(la prof. continua la classificazione precedente) 5) DEPOSIZIONE IC IN SITU per

legame di anticorpi con antigeni non glomerulari,esogeni o endogeni ma non di natura glomerulare che si

impiantano nel glomerulo.

In altre situazioni invece si può avere DANNO GLOMERULARE senza però la formazione di immunocomplessi.

6)LESIONI GLOMERULARI DA IPERSENSIBILITà cellulare,in genere legata ad una attivazione di linfociti,

essenzialmente linfociti T che producono una serie di citochine che vanno ad alterare l ‘indennità della membrana

basale glomerulare,quindi c’è un danno glomerulare con un meccanismo diverso da quello degli immunocomplessi e

in questo caso l’immunofluorescenza è NEGATIVA.

7)LESIONI GLOMERULARI DETTE “pauci‐immuni”perché sono legate alla presenza di anticorpi, ma NON di anticorpi

contro antigeni glomerulari bensì anticorpi anticitoplasma dei neutrofili(ANCA),situazione che si verifica nelle

VASCULITI(causano glomerulo nefriti secondarie)in cui al danno legato ai distretti vascolari si associa il danno

renale(immunofluorescenza positiva).

Appare chiaro da quanto detto finora che l’immunofluorescenza è una metodica importante perché alcune forme di

glomerulo nefriti si possono diagnosticare SOLO con questa tecnica e sono :

1 GN da Ab anti membrana basale glomerulare ,con l’IF LINEARE

2 GN a depositi mesangiali di IgA(forma più frequente) o IgM .

In altri casi invece l’immunofluorescenza serve a confermare la diagnosi ,con l’aiuto della microscopia ottica; si può

in questi casi dire se il paziente ha una GN proliferativa ENDOCAPILLARE che è la forma tipica post‐infettiva oppure

ha una GN membranosa,o membrano‐proliferativa :

1 GN proliferativa endocapillare

2 GN membranosa

3 GN membranoproliferativa(tipo I e II)

Anche quando l’immunofluorescenza è negativa essa risulta utile proprio per distinguere le forme da

immunocomplessi da altre forme senza immunocompessi dette GN con depositi aspecifici o assenti:

1 GN a lesioni minime,forma dovuta all’attivazione dei linfociti T

2 GLOMERULOSCLEROSI focale e segmentale,anch’essa dovuta all’attivazione dei linfociti T e produzione di citochine

che vanno ad alterare la barriera della membrana glomerulare dando proteinuria PERò all’immunofluorescenza si

osservano dei depositi focali non tanto espressione di immunocomplessi ma per la presenza nelle aree di sclerosi di

antigeni che fissano C3 o C4 quindi più opportuno parlare di “intrappolamento” di immunoglobuline e frazioni del

complemento nell’area di sclerosi.questa forma di GN è detta a depositi focali.

questa classificazione si riferisce all’immagine che vediamo al microscopio,ricordando la struttura di un glomerulo

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quando si descrive una lesione diGN BISOGNA

vedere se c’è proliferazione di cellule endoteliali,se c’è proliferazione di cellule mesangiali,se c’è proliferazione

extracapillare,se c’è alterazione della membrana basale glomerulare. con un esempio pratico se c’è

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA bisogna trovare un’alterazione a carico della membrana;considerando questa

classificazione,risulta più semplice descrivere la patologia anche da un punto di vista istologico e ricordarla meglio.

pertanto la classificazione delle GN PRIMITIVE che andremo a considerare sarà quella che associa il danno istologico al

danno clinico,quindi:

glomerulo nefriti primitive

le classifichiamo in proliferative e non proliferative.

Le GN non proliferative si manifestano in genere con una sindrome nefrosica e sono:

1 GN A LESIONI MINIME

2 GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTALE

3 GN MEMBRANOSA

Nel descrivere queste 3 forme bisogna ricordare che nella maggior parte dei casi danno una sindrome nefrosica.

Le GN proliferative invece si manifestano NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI con una sindrome nefritica e sono:

1 GN PROLIFERATIVA ENDOCAPILLARE ESSUDATIVA

2 GN PROLIFERATIVA MESANGIALE(IG A o IGM)

3 GN MEMBRANOPROLIFERATIVA

4 GN PROLIFERATIVA EXTRACAPILLARE

Secondo il registro italiano delle biopsie renali la forma più riscontrata,più frequente è la GN proliferativa mesangiale ad

Ig A(35%),seguita dalla GN membranosa(21%) e dalla GLOMERULOSCLEROSI focale e segmentale(12%).

Altri lavori statistici mettono in relazione tipo di GN ed esordio con SINDROME NEFROSICA osservando la diversa

frequenza:al primo posto c’è la GN MEMBRANOSA che si manifesta nel 30% di casi con sindrome nefrosica,segue la

GLOMERULOSCLEROSI focale e segmentale(13%) ed infine la GN a lesioni minime(12%).

Glomerulonefrite a lesioni minime

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La GN a lesioni minime è la forma che più frequentemente si manifesta con una sindrome nefrosica,soprattutto in

età pediatrica;il 60 % dei bambini ha un’età compresa fra i 2 ed i 6 anni;infatti abbiamo detto precedentemente che

in un range di età tra i 2 e gli 8 anni di solito non si effettua biopsia ma si procede con un trattamento farmacologico

e se ne valuta la risposta proprio perché nel 90% dei casi si tratta di GN a lesioni minime.è invece rara al di sotto di

un anno di età(al di sotto di un anno quindi la biopsia va fatta),il rapporto M/F è di 2:1 nei bambini piccoli.

Etiologia:nel 90% dei casi è IDIOPATICA,non si riconosce una causa scatenante,nel 10% dei casi invece è associata a

LINFOMA DI HODGKIN oppure associata a farmaci come interferone,fans,o ad infezioni virali.

DOMANDA STUDENTE:quando è associata a linfoma oppure a virus è secondaria?

Risposta prof:si, quando è associata È secondaria, a volte ad esempio può anche capitare che l’infezione virale non

compare a prima istanza ma la malattia si presenta caratterizzata dalla comparsa di questa sindrome nefrosica

importante che va in remissione con la malattia poi però se il pz ha un’infezione la malattia recidiva,ricompare

quindi c’è sicuramente un “fatto” immunologico non legato però agli immunocomplessi ma probabilmente ai

linfociti che per qualche motivo si attivano.

ALTRA DOMANDA STUDENTE:esiste una predisposizione genetica?

Risposta prof:si,potrebbe esserci,attualmente però non c’è una dimostrazione chiara;per alcune forme sicuramente

c’è una predisposizione genetica ad esempio rispetto alla produzione di IgA(ma nn c’entra con quella a lesioni

minime !?)

Patogenesi:non ci sono depositi di immunocomplessi ma l’anomalia di base è un’attivazione dei linfociti T. clone di

cellule aberrante con produzione di citochine permeabilizzanti.

Quadro clinico:sindrome nefrosica la cui prima manifestazione è la comparsa di edema,edema degli arti inferiori o

edema palpebrale(edema prima ortostatico poi generalizzato),l’edema ovviamente è dovuto ad una ritenzione di

liquidi quindi il paziente aumenta di peso;se poi il quadro dura da tempo si può avere anche versamento ascitico o

versamento pleurico,in queste situazioni particolari possono comparire dolore addominale e diarrea.

Ritornando alla patogenesi ,il primum movens del danno è l’alterazione dei linfociti che producendo tante citochine

vanno ad alterare l’integrità della membrana basale,non è chiaro ancora completamente tutto il meccanismo,prima

si pensava che ci fosse un’alterazione dell’endotelio ,oggi si ipotizza un’alterazione a livello dei podociti ,i podociti

esprimono tutta una serie di molecole che si intersecano tra loro formando una barriera sul versante esterno della

membrana basale a questo punto basta che una di queste proteine non sia più integra(azione citochine?) per

slargare la barriera e lasciar passare le proteine attraverso la mbg. Il paziente può quindi all’inizio presentare solo

una proteinuria senza avere gli edemi,gli edemi COMPAIONO quando la proteinuria supera i 2,5g/24h;chiaramente

più il quadro persiste più si associano i vari segni e sintomi della malattia.

Esame obiettivo :essenzialmente correla con la gravità dell’edema quindi ricercare il segno della fovea;

il paziente può avere difficoltà respiratoria in caso di versamento pleurico,in caso di versamento ascitico importante

potrebbe comparire addirittura ernia ombelicale o ingiunale,invece di solito la pressione arteriosa è normale.

Indagini di laboratorio: proteinuria >3,5 gr/die/1.73 superficie corporea,ovviamente nei bambini la superficie

corporea è più piccola quindi anche valori più bassi di proteinuria possono determinare edema;la perdita di

albumina nelle urine porterà una sua riduzione plasmatica quindi altro dato importante è l’alterazione del quadro

proteico: < albumina plasmatica,>delle α2 e βglobuline,< delle IgG, in alcuni casi,quando la patologia dura da tanto

tempo per la perdita attraverso la membrana non solo di globuline ma anche di immunoglobuline,in queste

situazioni a volte anche i tubuli non riescono ad assorbire la quantità di immunoglobuline filtrata e quindi ne

consegue una loro riduzione plasmatica;a volte addirittura può capitare che il paz vada incontro a pleurite

inspiegabile e poi si ritrova una sindrome nefrosica con proteinuria importante e riduzione delle immunoglobuline

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plasmatiche. NB :questa perdita di ig non si verifica in tutti i pazienti ,nella forma di gn a lesioni minime è

un’evenienza rara,più frequente in altre forme di gn.

Si presenta anche un’iperlipidemia:il fegato nel tentativo di compensare la perdita di albumina aumenta la

produzione anche di apolipoproteine che trasportano colesterolo e trigliceridi;QUINDI :IPERCOLESTEROLEMIA E

IPERTRIGLICERIDEMIA;

vi possono essere anche alterazione dei fattori della coagulazione sempre in relazione all’attività compensatoria del

fegato che ne produce di più > fibrinogeno,> fattori VII VIII e X;altri invece si presentano ridotti a causa della loro

perdita renale ,fattore< IX,<XII, a volte anche antitrombina III con maggior tendenza ad una complicanza che è la

trombosi.

Domanda di uno studente: ma le alfa2 globuline e le beta globuline,perchè sono aumentate??

risp:perchè si ha proprio un'alterazione dell'assetto delle proteine,perchè cala molto l'albumina,e poi perchè

comprendono quelle che veicolano colesterolo e trigliceridi e quindi aumentano per questo motivo.

Altra domanda:ma con l'alterazione dell'albumina,potrebbe calare la pressione arteriosa?

risp:è essenzialmente normale o si tende all'ipotensione.In alcuni casi in cui c'è una ipoalbuminemia severa e quindi

ovviamente la volemia si riduce molto,l'insufficienza renale acuta è come se fosse una pre renale,cioè c'è talmente

poco fluido in circolo,che il rene praticamente va in sofferenza.

Segni: edemi,ipovolemia,e quindi possibilità anche se occasionale,di insufficienza renale acuta,una malnutrizione

proteica perchè il paziente può perdere tante proteine,iperlipidemia e quindi una aterosclerosi

accelerata,aumentata suscettibilità alle infezioni,aumentata tendenza ai fenomeni tromboembolici.

Alla microscopia ottica si troveranno dei glomeruli essenzialmente normali (da cui "a lesioni minime"),in qualche

caso eccezionale potremo trovare un pò di aumento del mesangio,però in linea di massima non c'è niente.Facciamo

la fluorescenza e la troveremo negativa.A questo punto si può fare la microscopia elettronica che mi permette di

vedere un'ansa capillare ,in cui si vede bene l'endotelio fenestrato,la lamina densa con la lamina rara interna ed

esterna e i pedicelli che praticamente si fondono,come se sul versante esterno non ci fossero più i pedicelli

(qualcuno si vede) ma formassero una lamina di citoplasma del podocita.Questa è l'unica alterazione,che è presente

in tutti i casi in cui c'è sindrome nefrosica.La diagnosi la facciamo già con l'ottica e l'immunofluorescenza però a volte

può succedere che alla fluorescenza non ho glomeruli e quindi non posso avere la certezza che effettivamente c'è

una fluorescenza negativa e quindi in questi casi conviene fare la microscopia elettronica che può dire che non ci

sono immunocomplessi,non ci sono altre alterazioni e quindi sicuramente è una glomerulopatia a lesioni minime.

Prognosi e terapia: in genere buona nel lungo termine però purtroppo è una patologia caratterizzata da una

tendenza a recidivare,cioè il pz viene da me perchè ha questa sindrome nefrosica,io dò una terapia a base di

cortisone a dosaggio ottimale,il pz risponde ,cioè la proteinuria scompare,il pz sospende la terapia,sta bene per un

certo tempo,poi dopo 6 mesi,un anno, si ripresenta con la proteinuria e questo spesso succede nel corso degli anni

più volte.Oppure io faccio la terapia con cortisone,appena riduco il cortisone,la proteinuria aumenta quindi dico che

il pz è steroido dipendente.Il paziente è estremamente resistente,cioè quando io faccio questa terapia il pz non

risponde assolutamente e in qst casi cmq facciamo la biopsia.Nell'approccio farmacologico magari cambia quale

farmaco uso prima,quale dopo,però nel corso del tempo,se la malattia non recupera,i farmaci che uso sono

pressapoco gli stessi che si usano nelle varie glomerulonefriti.Quindi in genere buona risposta alla terapia

immunosoppressiva.

C'è anche un trattamento non specifico,cioè nel momento in cui il pz ha un edema importante,io devo trattare

innanzitutto i sintomi,fare una restrizione di sodio e a seconda dell'entità degli edemi devo utilizzare diuretici

dell'ansa e risparmiatori di potassio.Oppure se il pz ha infezioni si dà terapia antibiotica,e per gli episodi trombotici o

proteinuria persistente una terapia con degli antiaggreganti.Dipende un pò dall'entità degli eventi,se ho un episodio

trombotico devo usare eparina e dicumarolici,se invece non ho un episodio trobotico,ma in genere tendiamo a

prevenirlo,diamo degli antiaggreganti piastrinici. WWW.SUNHOPE.IT

Trattamento specifico:in prima istanza diamo steroidi,quindi cortisone ,e poi a seconda delle varie recidive,si

utilizzano altri immunosoppressori,in genere prima la ciclofosfamide,poi la ciclosporina,ultimamente il mofetil

micofenolato.Sono tutti immunosoppressori che agiscono in tempi diversi e soprattutto utilizzati in prima istanza

(tranne che la ciclofosfamide) per il trapianto e poi,a causa di un problema immunologico,nei pz con GN spesso con

buoni risultati.

I vari protocolli dicono di dare in prima istanza 5 mg/kg di ciclosporina che vengono dati in due somministrazioni cioè

metà la mattina,metà la sera.Noi di solito non li diamo mai perchè per un pz sovrappeso,ad esempio,dovremmo dare

300 mg di ciclosporina,per cui iniziamo sempre non con 5 ma con 3 mg/kg e nel corso già dei primi gg si monitora

come va la creatinina e se questa aumenta,ovviamente la ciclosporina va sospesa.Questo ovviamente vale anche per

il trapianto.Ogni volta che autorizziamo un trapianto la ciclosporina è un'arma a doppio taglio cioè sicuramente è

ottimale per controllare il rigetto,però dall'altra parte può avere questa azione nefrotossica e quindi bisogna

controllare il bilancio ematico e monitorare qst pz valutando la funzione perchè nel momento in cui io vedo che la

creatinina aumenta anche solo di poco,devo a ridurre o sospendere la ciclosporina.Se lo prendi in tempo cioè i danni

sono in fase iniziale,il rene recupera la sua funzione,anche se nel lungo termine si hanno difficoltà perchè se recidiva

continuamente e sta in sindrome nefrosica persistente,e non risponde ai farmaci,alla fine rimani fregato perchè cmq

devi fare qcs e scegli il male minore.

ATEROSCLEROSI FOCALE E SEGMENTALE

anche per questa forma l'eziologia è idiopatica nel 90% ,cioè non si riesce a trovare il fattore scatenante,ma ce ne

sono un 10 % che sicuramente sono secondarie,soprattutto a AIDS,neoplasie,obesità grave,assunzione di eroina,e

anche per questa forma,come la precedente,la patogenesi è ignota,però è verosimile un meccanismo tossico diretto

sui podociti mediato da chitochine prodotte sempre da un clone T aberrante.Il meccanismo patogenetico è più o

meno come il precedente,però questo se ne discosta un pò per alcune caratteristiche del padre istologico e

soprattutto per l'evoluzione che è più infausta rispetto alla "lesioni minime".

Incidenza: rappresenta il 10‐15% delle GN primitive.Quando compare nella razza nera,dove è più frequente,e

soprattutto più correlata alla AIDS,l'evoluzione è più sfavorevole.

Quadro clinico: anche in questo caso sindrome nefrosica nei 2/3 dei casi,e in 1/3 dei pz posso trovare una

proteinuria però non in range nefrosico,spesso associata anche a microematuria e questa forma porta più

frequentemente ipertensione arteriosa perchè nei bambini trovi ipertensione nel 15‐45% e negli adulti 50‐60%.E'

una forma che prevale nei sg giovani e nei bambini,anche se adesso si sta vedendo l'aumentare dell'incidenza di tale

forma anche nell'età adulta.(mentre la Gn a lesioni minime è più frequente nella popolazione adulta)

Dati di laboratorio: Proteinuria non selettiva :mentre nella "les minime" perdiamo prevalentemente albumina,qui

perdiamo non solo albumina,ma anche altre proteine ed il danno è più importante. Spesso microematuria ,e la

complementemia è normale perchè non è legata alla formazione di immunocomplessi e non c'è attivazione del

complemento ed in questo caso ,rispetto al precedente,spesso vi è una riduzione del filtrato glomerulare già nel

momento in cui noi facciamo la diagnosi il che già ci dice che avrà una evoluzione più sfavorevole perchè invece nella

"lesione minime"nella maggior parte dei casi il pz ha una evoluzione migliore.

Perchè la definiamo glomerulosclerosi focale e segmentale?perchè quando andiamo a vedere con la microscopia

ottica l'aspetto,troverò che se c'ho 10 glomeruli,ad esempio in 4 trovo la sclerosi e negli altri non la trovo (per cui

focale,solo di alcuni glomeruli ) e segmentale perchè il glomerulo in cui trovo la sclerosi ha una sclerosi non

totale,ma che interessa soltanto un'area del glomerulo e spesso questa sclerosi è al polo vascolrae da cui inizia,per

poi diffondersi.

Poi faccio la fluorescenza: essa è positiva per IgM e C3 sottoforma di questi ammassi grossolani che non hanno

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l'aspetto di quei piccoli depositi granulari perchè nelle aree di sclerosi rimangono intrappolati IgM e C3 e anche il

fatto che trovo questo aspetto particolare mi permette di fare la diagnosi.Poi possiamo avere anche quadri di

sclerosi più severi,ma l'aspetto è sempre questo di questi ammassi grossolani,cioè non dei depositi lineari piccoli

granulari,ma grossolani.Ovviamente maggiore è la sclerosi e maggiore sarà l'intrappolamento.

Evoluzione verso la ialurosi glomerulare e IR in una percentuale dei pz tra 1 e 20 anni,cioè non è proprio veloce,ma

c'è anche qcn che nel giro di un anno dalla diagnosi va in IR terminale e chi ci arriva dopo 20 anni.Remissioni

complete più frequente nei bambini (29%) negli adulto solo nell' 8%.

Segni prognostici negativi: la non risposta alla terapia,cioè si ha una proteinuria elevata e persistente nonostante la

terapia perchè la malattia non va in remissione e tutto poi è collegato,cioè di conseguenza abbiamo una

iperlipidemia grave,una ipertensione arteriosa severa e una ialinosi arteriolare,cioè una alterazione a livello dei vasi.

Segno prognostico favorevole è la risposta alla terapia perchè a volte si riduce ,a volte non riusciamo a farla

scomparire completamente ma anche passare da 20 grammi ai 4 grammi di proteine nelle 24 h già è una risposta

positiva,perchè nel primo caso il pz sarà sempre edematoso e più esposto a rischi,invece con 4 grammi,se il pz

compensa col la funzione epatica,c'è una albuminemia normale,non ha edemi e tendenza a minori complicanze.

Terapia: Il cortisone sicuramente da una parte ha un effetto benefico però ha anche una serie di effetti collaterali

come aumento della pressione arteriosa,può far sviluppare diabete mellito,e dà tutta una serie di altre

problematiche e questo ve lo dico perchè anche se il pz risponde alla terapia con cortisone,si danno anche altri

immunosoppressori per non tenere il cortisone a dosi molto elevate.

La terapia è essenzialmente la stessa di prima cioè corticosteriodi x os anche se con alta frequenza di recidive alla

sospensione (rispetto alla "lesioni minime" in cui il pz riesce a resistere senza proteinuria per un tempo maggiore)

tant'è che quando non ho risposta faccio anche gli steroidi in vena associati alla ciclofosfamide oppure la

ciclosporina(qui trovate 4‐5 milligrammi/kg/die ,ma praticamente io non li utilizzo mai)associata a prednisone,

e poi in alcuni pz si usa fare la plasmaferesi,nei casi con un'evoluzione particolarmente severa perchè probabilmente

c'è un fattore plasmatico che continua a circolare e a fare danni sui reni,e quindi con la plasmaferesi lo si allontana in

parte, e questo viene fatto in modo particolare quando qst paziente con proteinuria e IR terminale viene sottoposto

a trapianto renale,e anche dopo tale trapianto anche il nuovo rene presenta proteinuria perchè è ancora presente

tale fattore,per cui si fa la plasmaferesi sia prima che dopo il trapianto per allontanarlo,poi si inizia la terapia

immunosoppressiva,e quindi il pz riesce a tenere spesso questo rene trapiantato.Ovviamente se nel rene trapiantato

si svilupperà una proteinuria particolarmente importante,il pz perderà anche questo nuovo rene trapiantato.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

Anche in questo caso abbiamo forme primitive,in cui nn c'è evidenza del fattore scatenante, e

forme secondarie associate soprattutto a infezioni (soprattutto epatite B e sifilide),

malattie sistemiche (pz con LES,connettivite mista,dermatomiosite,sarcoidosi),

neoplasie (soprattutto carcinomi del tratto gastroenterico e polmonare ,meno linfomi e leucemie),

assunzione di alcuni farmaci (come ad es i sali d'oro usati nelle malattie reumatiche come l'artrite reumatoide

,mercurio,penicillamina,probenecid e captopril che sebbene sia stato il primo ace inibitore,oggi è molto poco usato).

Quando mi si presenta un pz in cui sospetto una membranosa,devo vedere se può essere secondaria a uno di questi

fattori e spesso la evidenza della sindrome nefrosica è più precoce rispetto all'evidenza dell'eventuale tumore.

Etiologia è sconoscita,ma per questa forma c'è sicuramente una predisposizione gentica,per esempio in europa i pz

che hanno l'HLA DR3 sono più esposti a sviluppare questa malattia,mentre in Giappone quelli che hanno HLA DR2.

Patogenesi: è sicuramente una forma da immunocomplessi che nelle forme primitive non si riescono sempre ad

evidenziare,ma si riescono ad evidenziare in molte forme secondarie

Incidenza: rara nei bambini,ma bisogna pur sempre considerare che può avvenire nell'età pediatrica,mentre più

frequente negli adulti dopo i 30 anni,con un picco di incidenza in genere intorno ai 50 anni.

Quadro clinico: sindrome nefrosica,proteinuria asintomatica talora associata con microematuria,anche in questo

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caso ipertensione arteriosa nel 20‐30% dei casi e insufficienza renale moderata nel 10‐15% dei casi.

Esami di laboratorio:proteinuria >3 grammi,quindi sindrome nefrosica cronica,C3 e C4 spesso normali.Abbiamo

detto che è una forma da immunocomplessi però stranamente non abbiamo consumo di complemento perchè

sembra che quello che viene attivato a livello della membrana sono essenzialmente C5 e C9 per cui i fattori iniziali

del complemento rimangono inalterati,eccetto nelle forme associate al lupus che già di x sè dà una

ipocomplementemia.

Prognosi: più favorevole nei bambini; c'è un 50% dei casi che può andare in remissione nei primi 5 anni con uan

sopravvivenza renale a 10 anni superiore al 90%.Anche se i pz hanno IR un pò per le terapie,un pò x l'evoluzione

stessa,la malattia progredisce molto lentamente.

Fattori prognostici negativi è la non risposta alla terapia con persistente proteinuria,e l'associazione al danno

glomerulare del danno interstiziale con fibrosi,e tali pz avranno una prognosi peggiore.

Diagnosi: normalmente le membrane sono abbastanza sottili,per cui bisogna osservarle.La membranosa ha una

serie di stadi per cui può partire da uno stadio iniziale in cui la membrana è poco alterata,a stadi più vanzati in cui

nella membrana basale i lumi capillari si riducono nettamente,per cui oltre all'ispessimento della membrana

glomerulare c'è anche un aumento della matrice mesangiale.Un'altra cosa che può aiutare per fare la diagnosi è una

colorazione particolare,che è l'impregnazione argentica che ci dà il particolare aspetto "a dente di pettine".Ciò

avviene perchè la patologia è legata alla formazione di immunocomplessi,che si vanno a depositare in genere sul

versante esterno della membrana basale glomerulare e l'impregnazione argentica impregna soltanto il materiale

simil membrana basale,ma ovviamente non mi colora l'immunocomplesso e tra un immunocomplesso e l'altro c'è un

tratto di membrana basale che li divide.

La fluorescenza è positiva,con depositi granulari lungo tutte le membrane basali glomerulari .In fase iniziale se faccio

la biopsia troverò pochi depositi lungo le membrane basali glomerulari.Se la faccio in fase avanzata,abbiamo una

fluorescenza che quasi appare lineare per la moltitudine dei depositi,e l'aspetto è schematico con uno stadio 1 in cui

abbiamo poki depositi con un glomerulo che può essere quasi normale con l'ottica ,poi c'è lo stadio 2 con depositi

lungo tutta la membrana con aspetto "a dente di pettine",poi lo stadio 3 in cui gli immunocomplessi vengono

circondati completamemente da materiale simil membrana basale e vengono distrutti,qualcuno va incontro a

risoluzione.Questi sono i casi o che possono andare incontro a risoluzione spontanea(1/3,anche meno),oppure che

con terapia vanno a risoluzione,quindi man mano i depositi si riassorbono.Stadio 4 :è un glomerulo che ha ripreso la

funzione,cioè non perde più proteine però come unica cosa rimane una membrana molto ispessita.Se facessi una

biopsia in questo stadio,la membrana sarebbe ispessita,ma la fluorescenza sarebbe negativa perchè non ci sono i

depositi.

In tutte le situazioni in cui c'è una proteinuria importante si ha la fusione dei pedicelli.Quando il pz guarisce,i pedicelli

si riformano e riprende la struttura iniziale.

Diagnosi differenziale tra "lesioni minime" e "membranosa":nello stadio 1 della membranosa c'è una membrana

basale quasi normale per cui alla biopsia la si potrebbe coonfondere con la "lesioni minime",però la fluorescenza

nella membranosa è positiva per la presenza dei depositi,anche se pochi,mentre nella "lesioni minime" è negativa.

Microscopia elettronica:notiamo che i depositi sono lungo il versante esterno della membrana basale glomerulare ed

hanno una densità maggiore rispetto alla membrana basale e possono avere forme e dimensioni diverse.

Anche in questo,sebbene la malattia progredisca lentamente,si va sempre incontro ad insufficienza renale.

Terapia: alte dosi di steroidi x os,poi piano piano si riducono le dosi,ma conviene non sospendere la terapia ma

tenerli bassi per lungo periodo,x evitare le recidive,

oppure è possibile utilizzare questo schema Ponticelli:steroidi e clorambucil a mesi alterni per 6 mesi.E' un nefrologo

di milano,ora in pensione, che faceva 3 dosi di cortisone endovena per i primi 3 gg e poi il cortisone x os per il

rimanente mese,il mese successivo faceva il clorambucil.Quindi faceva cortisone,clorambucil,cortisone clorambucil

alternando x 6 mesi ottendendo,secondo lui,una buona risoluzione.Attualmente si fa uno schema Ponticelli variato

,anzichè usare clorambucil si usa la ciclofosfamide.

In alternativa la ciclosporina anche per 2‐3 anni sempre x evitare le recidive

o il mofetil micofenolato perchè quando la malattia va avanti e non abbiamo la possibilità di trattare il pz in qualche

modo,ci attacchiamo a tutto,anche la riduzione della proteinuria,come abbiamo detto prima,può essere importante.

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Ovviamente la persistenza della proteinuria autorizza ad usare gli antiaggreganti per ridurre la tendenza ad eventi

trombotici e tra le altre cose utilizziamo anche sia gli ace inibitori che gli antagonisti recettoriali perchè hanno

un'azione anti proteinurica agendo essenzialmente sulla vascolarizzazione quindi modificando la filtrazione

glomerulare,e gli ace inibitori hanno anche azione anti ipertensiva perchè i pz sn ipertesi.Se c'è qualche pz ipoteso,li

si può utilizzare ugualmente ma a basse dosi.In fase iniziale addirittura si dice di utilizzare per i primi 3‐4 mesi ,anche

se c'è proteinuria intorno ai 4‐5 grammi,solo ace inibitori ,antagonisti recettoriali,e controllare la pressione per

vedere nei primi 3‐4 mesi che cosa succede perchè c'è comunque una percentuale che può andare incontro a

remissione spontanea.Ovvio che se durante questi 4 mesi la proteinuria dovesse aumentare molto,ci sono problemi

come edemi,possibili complicanze,si inizia la terapia soppressiva. x ritardare quanto più possibile l'IR terminale.

Captopril non si utilizza proprio più,si usa l'enalapril,ramipril di cui ultimamente si era parlato come di un farmaco

miracoloso che rallentava la malattia riducendo la proteinuria e quindi controllando i danni ad essa correlati .

(Nelle slides relative a questa lezione c'è anche la Glomerulonefrite post infettiva che la professoressa non è riuscita

a spiegare x mancanza di tempo,che adesso non so se ha spiegato nella lezione seguente,ma che comunque va

fatta,eventualmente dalle slides disponibili relative a questa lezione.)

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NEFROLOGIA LEZIONE 3 PROF POLLASTRO 05.10.2012

Allora andiamo a parlare delle GLOMERULONEFRITI PROLIFERATIVE. La prima è la GLOMERULONEFRITE POST‐

INFETTIVA segue nella maggior parte dei casi, ad una infezione da STREPTOCOCCO B EMOLITICO DI GRUPPO A. Ci

sono alcuni tipi di streptococchi più frequenti per le infezioni faringee e altri per le infezioni cutanee. Ma oltre allo

streptococco b emolitico anche altri agenti possono essere responsabili di una glomerulonefrite post‐infettiva.

Quindi non dobbiamo pensare che soltanto lo streptococco possa dar luogo a questo tipo di glomerulonefrite. Anche

se meno frequentemente sono chiamati in causa STAFILOCOCCHI, PNEUMOCOCCHI, BRUCELLE, MENINGOCOCCHI,

SALMONELLE e tra i virus CITOMEGALOVIRUS e COXACKIE. Allora anche questa è una forma che è più frequente in

età pediatrica con l’80% che compare in soggetti di età compresa tra i 2 e i 12 anni, ‐ del 5% compare in pazienti con

età inferiore ai 2 anni e il 15% in soggetti di età superiore ai 40 anni. La sede di infezione nella maggior parte dei casi

interessa IL TRATTO RESPIRATORIO SUPERIORE (es. una FARINGITE, una TONSILLITE a cui segue poi il DANNO

RENALE). Meno frequentemente può essere un’infezione cutanea oppure un’infezione dell’orecchio medio. La cosa

importante da tener presente è IL PERIODO DI LATENZA tra la comparsa dell’infezione e la comparsa delle

manifestazioni cutanee (? non si capisce bene controllare al 2.30) che in genere è di 1‐2 settimane dopo l’infezione

delle vie respiratorie e di 3‐6 settimane dopo l’infezione cutanea. Quindi il paziente vi dirà io una settimana fa, 10

giorni fa, 15 giorni fa ho avuto febbre e mal di gola che ho curato e poi sono passati 10 giorni e ho avuto…. vediamo

quali sono le manifestazioni per cui il paziente viene da noi: Le vediamo dopo.

Allora LA PATOGENESI è sicuramente su BASE IMMUNITARIA anche se non è stato isolato l’agente patogeno a livello

glomerulare; quindi questo significa che verosimilmente si formano GLI IMMUNOCOMPLESSI in circolo che poi

vanno a depositarsi a livello glomerulare. Questa diciamo è l’ipotesi più accreditata. Fra l’altro che la patologia sia da

immunocomplessi è anche correlato ad una evidenza particolare e cioè che in questi pazienti, se noi andiamo a

dosare in fase acuta di malattia il C3, esso risulta essere particolarmente depresso e questo ci aiuta a fare la

diagnosi. Quindi se io sospetto questa malattia, vado a fare il dosaggio del C3 del complemento e trovo solo il C3

ridotto mentre il C4 è normale. Quindi gli immunocomplessi attivano praticamente il complemento e in più abbiamo

positività glomerulare per Ig e C3 in immunofluorescenza.

Le possibilità teoriche sulla patogenesi immunitaria sono essenzialmente 2:

L’antigene NEFRITOGENO responsabile del danno a livello renale e componente di alcuni streptococchi.

Quindi nel momento in cui c’è un’infezione questo antigene, induce la formazione di anticorpi, si formano gli

immunocomplessi che arrivano a livello renale.

Altra possibilità è che il NEFRITOGENO è un componente dell’ospite, cioè un componente self che però per

effetto dell’infezione viene ad essere modificato e quindi diviene un AUTOANTIGENE cioè si modifica e

quindi per effetto di questa infezione, per effetto di qualche fattore legato al batterio diventa da antigene

self un antigene non self e quindi induce la formazione di anticorpi ovvero la formazione di

immunocomplessi.

Allora il quadro clinico è quello di una sindrome nefritica acuta, cioè il paziente viene da noi essenzialmente perché

nota un EMATURIA MACROSCOPICA (viene da noi il paziente e ci dice di avere queste urine che a volte riferisce

essere a “lavatura di carne” oppure di colore “tè carico” [i termini sono giusti ho controllato]); a questa ematuria si

associa spesso una OLIGURIA con insufficienza renale acuta e quindi EDEMA (che in fase iniziale è un edema

palpebrale) e poi IPERTENSIONE ARTERIOSA. Quindi quando il paziente viene da voi e riferisce questi sintomi, io gli

faccio l’anamnesi, annoto che ha avuto questa infezione delle prime vie aeree oppure un’infezione cutanea, ha

un’ematuria quindi io sospetto questa patologia. Per avere la certezza che si tratti di questa patologia cosa vado a

fare? Vado a fare il TAS (titolo antistreptolisinico) perché se l’infezione è sicuramente da STREPTOCOCCO,

ovviamente il titolo sarà elevato. Ancora vado a fare il dosaggio della frazione del complemento e trovo un C3

particolarmente depresso soprattutto in fase iniziale di malattia e posso anche dosare (? controllare al 7:06)

Immunocomplessi circolanti essenzialmente nella prima settimana di malattia.

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Allora vado a fare una BIOPSIA e che cosa trovo? Vi ricordate come l’avevamo definita? UNA PROLIFERATIVA

ENDOCAPILLARE ESSUDATIVA quindi questo significa che proliferano essenzialmente le cellule endoteliali ed inoltre

io avrò una notevole quantità di cellule infiltranti, cioè di cellule infiammatorie (perciò essudativa). Infatti vi ricordate

il GLOMERULO che abbiamo visto le altre volte? Nelle immagini scorse c’erano poche cellule e anse capillari ben

disegnate; invece se vedete questa figura, quello che vi colpisce è una notevole presenza di nuclei quindi c’è una

proliferazione cellulare importante. Bisogna guardare in questa figura, le anse capillari all’interno per rendersi conto

che sono completamente occluse sia da cellule endoteliali sia essenzialmente da polimorfonucleati. Poi io vado a

fare un’immunofluorescenza e ovviamente trovo una fluorescenza tipicamente positiva per C3 e per IgG sotto forma

di depositi granulari lungo le membrane basali glomerulari. E’ un po’ come la membranosa però in questo caso i

depositi sono un po’ più irregolari (in alcune zone sono più grossi in altri sono più piccoli) e si trovano sul versante

esterno della membrana basale glomerulare. Infatti se facciamo la microscopia elettronica se guardate la figura,

vedete quei grossi ammassi elettrondensi che sono proprio i depositi. I depositi più grandi vengono definiti HUMPS

(cioè a gobba di dromedario).

Il paziente viene con questa sintomatologia. Allora prima di tutto dobbiamo tener presente che in genere i pazienti

sono pediatrici nella maggior parte dei casi, quindi se la sintomatologia è chiara, sono passati 10‐15 giorni

dall’infezione delle vie aeree, il C3 è particolarmente depresso posso anche non fare la biopsia se ho un chiaro

quadro sintomatologico come questo e fare diagnosi di GLOMERULONEFRITE POST‐INFETTIVA. Allora io faccio in

genere una terapia prevalentemente sintomatica. Innanzitutto l’insufficienza renale e la ritenzione idrosalina

regrediscono presto e quindi per ovviare a questa ritenzione idrosalina devo diminuire l’introito di sale e anche po’

l’introito di acqua e soprattutto se c’è una ritenzione devo utilizzare i DIURETICI. Il paziente è iperteso e quindi faccio

gli antiipertensivi. Però ci sono dei casi particolari, in cui questa insufficienza renale è talmente importante da

rendere necessario il trattamento nefritico (? controllare 11.50) perché se i glomeruli sono completamente pieni,

cioè c’è una proliferazione importante, quindi non riescono proprio a funzionare e quindi c’è questa insufficienza

renale. Però in genere con la terapia specifica si risolve nel giro di poco tempo, insomma nella maggior parte dei casi

va incontro a risoluzione. E quindi nel complesso la IR e la ritenzione idrosalina regrediscono presto, la pressione si

normalizza mentre proteinuria e ematuria impiegano circa qualche mese per regredire, a volte può rimanere una

microematuria anche per un anno. Il C3 rientra nel giro di qualche settimana e vi ho detto che la IR terminale è rara.

Se io non faccio una biopsia è verosimile che abbia questo tipo di patologia (guardando il quadro sintomatologico).

Se però il C3 dopo un mese non rientra nei valori normali, oppure se la microematuria e la proteinuria persistono

per diversi mesi, allora è verosimile che il paziente non abbia avuto una GLOMERULONEFRITE POST‐INFETTIVA e

quindi in quel caso bisogna fare la biopsia oppure a volte la si fa, se c’è questa IR rapidamente progressiva, per capire

l’entità del danno e se devo fare una terapia aggressiva perché come avete visto faccio soltanto una terapia

sintomatica in genere ma è ovvio che se la situazione è più grave farò una terapia diversa.

Avete visto già l’altra volta che la PROLIFERATIVA MESANGIALE A DEPOSITI DI IgA è la glomerulonefrite proliferativa

sicuramente più frequente, più o meno in tutto il mondo. Essa ha un’incidenza in Europa del 20‐30% , in Asia del 30‐

40%, in America inferiore al 20%. Allora questa diversa incidenza potrebbe essere correlata alla diversa “politica

bioptica” (controllare se è corretto 14.11) perché ad esempio in Asia viene fatto uno screening in età pediatrica nelle

scuole, per cui tutte le microematurie vengono evidenziate e quindi la percentuale di diagnosi sale. In Europa noi

aspettiamo un po’ e quindi facciamo una biopsia solo a quelli che ne hanno effettivamente necessità ma comunque

la facciamo. In America, nel complesso, la biopsia viene fatta solo a quelli che hanno semmai una patologia in fase un

po’ più avanzata, cioè hanno un danno renale un po’ più importante e quindi questo spiegherebbe la percentuale più

bassa. Il range di età va dai 10 ai 50 anni, quindi essenzialmente un’età giovanile con un rapporto maschio femmina

di 2,5 a 1. Questo tipo di glomerulonefrite è anche detta malattia di Berger perché è stato il prima che l’ha

diagnosticata. Inizialmente questa patologia è stata classificata come una patologia inizialmente ad andamento

benevolo perché effettivamente per alcuni anni questa malattia non dà alcuna problematica. Però poi si è visto, ad

esempio a distanza di 20 anni, che c’è una certa percentuale di pazienti che va in insufficienza renale e quindi nel

complesso non è proprio una forma benevola.

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L’eziologia in questo caso è ignota. Sicuramente le IgA hanno un ruolo fondamentale perché le IgA vengono sempre

ritrovate soprattutto a livello mesangiale. Queste IgA che si depositano derivano dal circolo e verosimilmente fanno

parte di immunocomplessi contenenti IgA e le IgA presenti sono essenzialmente delle IgA polimeriche che

appartengono alla sottoclasse A1. Allora che le IgA depositate derivano dal circolo è evidenziato da due fattori

importanti:

Alta incidenza di recidiva nel rene trapiantato. Il paziente che ha una NEFROPATIA DA IgA va in dialisi e poi

viene trapiantato. Quindi faccio il trapianto, metto un rene completamente nuovo e nel nuovo rene si

depositano le IgA e quindi questo significa che sono delle IgA circolanti che vanno a depositarsi a livello del

rene.

Scomparsa dei depositi se il rene viene trapiantato in un altro soggetto.

Quindi a dimostrazione che sono le IgA circolanti che vanno a depositarsi e poi determinano il danno. Quindi se le

IgA non ci sono, il danno a livello renale non si verifica.

Vabbè qua sorvoliamo. Vi dovete soltanto ricordare che le IgA polimeriche sono IgA presenti all’interno delle

mucose. Tant’è che anche questa patologia è spesso correlata ad episodi infettivi, cioè a infezioni soprattutto delle

prime vie aeree oppure a volte a patologie intestinali; però più frequentemente è associata a faringotonsilliti.

Come si manifesta questo tipo di glomerulonefrite? Anche in questa forma c’è macroematuria ricorrente in una

percentuale di pazienti che va dal 30 al 60%; quindi rispetto alla glomerulonefrite post‐infettiva, in cui io ho un unico

episodio che segue l’episodio infettivo e che poi va incontro a risoluzione o persiste una microematuria per un po’ di

tempo, nella glomerulonefrite proliferativa mesangiale a depositi di IgA posso avere una macroematuria ricorrente

cioè ogni volta che il paziente ha un episodio infettivo (per esempio di faringotonsillite o febbre) la macroematuria si

ripresenta e quindi questo permette di differenziare la proliferativa mesangiale da quella post‐infettiva. Inoltre in

quella mesangiale, spesso la macroematuria è concomitante all’episodio infettivo o al massimo passano 2 o 3 giorni.

Il paziente vi dirà << Ho mal di gola un paio di giorni fa e adesso ho una macroematuria>>. Questa macroematuria, si

può presentare anche come un unico episodio e poi non ripetersi più. Quindi a volte può essere ricorrente altre volte

ci può essere un unico episodio e poi persiste successivamente una microematuria associata o meno a proteinuria.

L’altra modalità di esordio, che in genere è anche la più frequente (50‐70%) è quella di una microematuria

persistente. Cioè io faccio un esame urine per caso e trovo una microematuria: in questi casi in genere che si fa?

Devo escludere che sia una ematuria non glomerulare cioè non legata ad una glomerulonefrite, e quindi penso ad

una glomerulonefrite. A questo punto devo seguire semplicemente il paziente nel tempo e quindi capire se questa

ematuria persiste (e in quel caso facciamo la biopsia) oppure a volte può andare incontro a remissione. Quindi nel

caso in cui c’è soltanto la microematuria senza proteinuria senza macroematuria, la biopsia viene fatta soltanto dopo

un periodo di attesa; non è che se ho microematuria faccio subito la biopsia perché a volte può anche scomparire

naturalmente. Ovviamente se ho in genere la proteinuria, la cosa diventa un po’ più complessa, nel senso che se ho

microematuria e proteinuria sono più autorizzata a fare la biopsia perché è verosimile che il danno fosse un po’ più

importante e quindi merita una terapia più appropriata. C’è un 510% che esordisce con sindrome nefrosica

L’ipertensione arteriosa è presente nel 20‐30% dei pazienti nel momento in cui noi facciamo la diagnosi.

Domanda:<< prof ma allora nella maggior parte dei casi è una sindrome nefritica?>> Prof:<< Non è proprio una

sindrome nefritica classica perché c’è sicuramente la macroematuria e puoi avere un po’ di ipertensione, però

difficilmente in fase iniziale hai una contrazione della diuresi, un’ipertensione severa soprattutto in età pediatrica. E’

una sindrome nefritica però non proprio di quelle classiche. Cioè sicuramente è accompagnata da macroematuria e

da ipertensione arteriosa. A volte ci può anche essere un’insufficienza renale acuta però non è l’elemento più

frequente. Diciamo che la cosa più frequente è una microematuria persistente>>.

Spesso c’è una percentuale di pazienti, quando sono un po’ più adulti (in genere nei bambini è difficile che ci sia

ipertensione) tra i 30 e i 50 anni, in cui c’è un’ipertensione importante anche perché probabilmente vuoi perché

questi pazienti non si sono controllati, la malattia è presente già da parecchio tempo e quindi quando viene

riscontrata, essa viene già riscontrata con una serie di complicanze come l’IRA. Questi pazienti hanno per questo WWW.SUNHOPE.IT

motivo una prognosi peggiore. Questo spiega anche perché in America i pazienti con questa malattia sono una

percentuale bassa ma è pur vero che i pazienti americani malati sono quelli che hanno una prognosi peggiore perché

la malattia viene loro diagnosticata in una fase più avanzata di malattia.

Quando faccio la microscopia ottica, io avrò a volte addirittura, soltanto un ispessimento della matrice mesangiale

associato o meno a una proliferazione cellulare. In genere la proliferazione cellulare c’è ma dipende un poco dai casi

, a volte infatti posso trovare dei glomeruli perfettamente normali. Ovviamente per fare la diagnosi è fondamentale

avere l’immunofluorescenza . Faccio la fluorescenza e trovo negli assi mesangiali, dei depositi di IgA sempre, il C3 a

volte anche lo posso trovare così come a volte posso trovare anche IgG. Trovare molti più tipi di immunoglobuline mi

indica una prognosi peggiore

Io posso andare a fare degli esami di laboratorio, se sospetto questo tipo di glomerulonefrite, che mi possono dare

un aiuto. Per esempio io posso andare a dosare le IgA sieriche e le trovo aumentate però, soltanto nel 50% dei casi.

Quindi se non le trovo alte non posso dire che il paziente non ha una glomerulonefrite da IgA perché ci sta un 50% di

pazienti in cui le IgA sono perfettamente normali. Talora posso trovare Immunocomplessi contenenti IgA. Macro o

microematuria associata o meno a proteinuria. Posso avere un filtrato glomerulare, in genere normale, in fase

iniziale di malattia.

Qualcuno chiede se la immunofluorescenza è granulare. La prof risponde che è granulare. Solo la glomerulonefrite

da anticorpi anti‐membrana basale glomerulare è lineare. Tutto il resto è granulare.

La prognosi in genere è buona, anche se un 5‐10% che evolve in insufficienza renale cronica nei primi 5 anni di

malattia e invece il 20‐50% va in insufficienza renale dopo 20 anni. E’ una malattia benevola, diciamo, però benevola

in fase iniziale, però se compaiono questi segni prognostici negativi.... sicuramente la malattia può impiegare un

tempo variabile: a volte potete avere dei pazienti che anche per 20 anni, hanno una creatinina che sta a 1,4 – 1,5 che

sale lentamente, poi però ad un certo punto quando arriva intorno a 3 di creatinina è capace che nel giro di 6 mesi il

paziente ha una insufficienza renale terminale. E’ come se i glomeruli riuscissero a sopportare questo super lavoro,

legato all’insufficienza di altri glomeruli fino ad un certo punto, poi nel momento in cui si supera un limite,

praticamente la progressione arriva rapidamente.

Quindi segni prognostici negativi sono:

Creatinina maggiore di 1,4 mg/dl

Proteinuria maggiore di 1 g/die che non va incontro a regressione

Ipertensione arteriosa

Sesso maschile

Età avanzata

Dal punto di vista istologico segni prognostici negativi sono:

Sclerosi glomerulare che è indice di un danno glomerulare presente da un po’ di tempo

Lesioni tubulo‐interstiziali

Proliferazione eXtra‐capillare

Per quanto riguarda la terapia non c’è una terapia specifica. Innanzitutto se ho soltanto microematuria, ovviamente

non faccio terapia ma in genere attendo solamente. Se il paziente è iperteso, ovviamente faccio la terapia

antipertensiva. Se il paziente è anche proteinurico e allora la cosa diventa un po’ più complicata perché la

proteinuria in genere è un indice prognostico negativo e quindi posso utilizzare in fase iniziale ACE‐inibitori e

antagonisti recettoriali e vedere se la proteinuria si riduce o scompare. In più con l’ausilio della biopsia, in base

all’entità del danno glomerulare, posso decidere di fare degli immunosoppressori. Quindi utilizzerò: STEROIDI,

CICLOFOSFAMIDE E AZATIOPRINA (SONO 2 IMMUNOSOPPRESSORI), CICLOSPORINA e ANTI‐AGGREGANTI WWW.SUNHOPE.IT

PIASTRINICI ( i quali sembrano che rallentino in qualche modo l’evoluzione della malattia) e quindi la cosa

importante è tenere sempre sotto controllo l’ipertensione (tra i 120‐80) e riuscire in qualche modo a ridurre la

proteinuria. Queste insomma, sono le 2 cose fondamentali che noi dobbiamo sempre fare.

LA GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA (abbrev. GNMP) è una di quelle forme che adesso vediamo

sicuramente, molto più raramente rispetto al passato, l’incidenza infatti si è notevolmente ridotta: era del 20% negli

anni 60 ed è dell’1‐2% negli ultimi anni. E’ più frequente nei giovani adulti. Rara dopo i 30 anni e nell’infanzia. Allora

esiste una forma primitiva che viene divisa nelle forme tipo I e tipo II (che sono le più frequenti, anzi la tipo I è la più

frequente perché la tipo II già di per sé è una forma rara) e poi quella di tipo III che secondo alcuni non esiste mentre

secondo altri si tratterebbe di una sovrapposizione del tipo I e II.

Questa è una forma che spesso è essenzialmente secondaria (vd slide 84 penso faccia riferimento ad essa),

secondaria soprattutto alle infezioni (Epatite B e C, ascessi viscerali, endocardite infettiva, una nefrite da shunt,

malaria ecc..) oppure alle malattie reumatologiche (cioè la troviamo più di frequente, in corso di LES e in corso di

crioglobulinemia). Può essere associata a neoplasie oppure può essere associata, anche se raramente, a malattie

ereditarie (Deficit a1 antitripsina,Deficit di C2 o C3 con o senza lipodistrofia parziale).

L’eziopatogenesi è sconosciuta, ma sicuramente le evidenze suggeriscono una patogenesi da immunocomplessi con

una marcata ipoC3 (ipocomplementemia) legata ad una attivazione persistente della via alternativa del

complemento ed è questo il motivo per cui in genere C4 risulta essere nella norma; in alcuni pazienti questo sarebbe

correlato alla produzione di un autoanticorpo detto C3 nefritic factor diretto verso la convertasi della via alterna che

sarebbe quella responsabile del consumo del C3. Quindi questo autoanticorpo va contro la convertasi, la stabilizza e

questa continua ad agire e quindi il C3 viene continuamente consumato.

Allora l’attivazione del complemento: in pratica gli immunocomplessi che cosa fanno? Si formano per un qualche

stimolo ( agente infettivo, neoplasie, fattori ignoti), si vanno a depositare a livello del glomerulo e che cosa fanno?

Attivano il complemento; questo ovviamente non vale solo per questa forma ma vale anche per le altre forme.

Ovviamente l’attivazione del complemento che cosa fa? Determina un richiamo e quindi un’infiltrazione di cellule

infiammatorie ma non solo, infatti determina anche l’attivazione delle piastrine e dei meccanismi della coagulazione

perché facilita il deposito di fibrina e quindi il danno delle cellule endoteliali. Tutto questo che cosa fa? Aumenta la

produzione di alcuni fattori: PDGF e TGF‐beta che favoriscono la proliferazione delle cellule mesangiali, deposito di

proteine della matrice eXtracellulare e reclutamento di altre cellule infiammatorie. Quindi è un danno che se noi non

riusciamo a controllare con la terapia, continua praticamente ad andare avanti velocemente.

Perché la chiamo GN MEMBRANOPROLIFERATIVA? Perché mi aspetto di trovare un’alterazione a carico della

membrana basale e un’alterazione cellulare. In pratica come potete vedere da questa figura (slide 87) le membrane

sono decisamente ispessite,un po’ come nella membranosa, solo che qua c’è una maggiore proliferazione delle

cellule soprattutto di quelle mesangiali. Anche se questo è un PAS in pratica la metodica più opportuna

nell’evidenziare le alterazioni tipiche della GNMP è l’impregnazione argentica perché in pratica quello che noi

vedremo è questo sdoppiamento delle membrane basali glomerulari, cioè quell’aspetto che viene detto “a binario”.

Lo sdoppiamento in pratica è dovuto sia alla presenza in questa sede di immunocomplessi, sia all’interposizione di

citoplasma delle cellule mesangiali cioè le cellule mesangiali proliferano e vanno in qualche modo ad interporsi nella

membrana basale glomerulare. Quindi sia gli immunocomplessi che non si colorano sia il citoplasma delle cellule

mesangiali sono responsabili di questo aspetto a doppio contorno. Poi faccio la fluorescenza ovviamente, abbiamo

detto che è su base immunologica e avrò quindi una fluorescenza positiva per IgG e C3 sottoforma di depositi

granulari lungo le membrane basali glomerulari ma anche negli assi mesangiali. Quindi la fluorescenza è granulare

con depositi a volte più o meno grossolani, lungo le membrane e a livello del mesangio.

Allora qual è il quadro clinico? Anche in questo caso si associa spesso alle infezioni delle vie aeree superiori, almeno

nella forma idiopatica e solo in quella che non è secondaria. Dal punto di vista renale il 30‐50% esordisce con un

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quadro di sindrome nefrosica. Quindi anche se questa GN ve l’ho messa nelle proliferative che in genere danno una

sindrome nefritica vi dovete ricordare che questa forma nel 30‐50% esordisce con una sindrome nefrosica. Solo nel

20‐30% esordisce con una sindrome nefritica acuta ma c’è anche un 20‐30% in cui può essere soltanto presente una

proteinuria asintomatica associata a microematuria. C’è ipertensione nel 30‐40% dei pazienti e nel 50% c’è già

un’insufficienza renale nel momento della diagnosi. Se andiamo a vedere la prognosi, a 10 anni, il 50% dei pazienti è

in insufficienza renale terminale quindi la prognosi non è ottimale. E’ un po’ migliore in età pediatrica in cui c’è una

remissione completa nel 12% dei bambini e solo nel 7% in età adulta.

Gli esami di laboratorio un po’ li abbiamo già visti. Avremo:

Micro o Macroematuria

Proteinuria > 3g/die nel 30‐50%

diminuzione del C3

C3 NEFRITIC FACTOR presente nel 20%

Crioglobuline o IC circolanti nel 30‐60%

Riduzione del GFR

Questo è per farvi un quadro generale. Quando ho un paziente che ha una sindrome nefrosica e vado a fare le altre

indagini che cosa mi aspetto di trovare e quali sono le ipotesi diagnostiche che posso formulare? Se ho sindrome

nefrosica e un C3 basso sicuramente non penso a una post‐infettiva perché ha una sindrome nefrosica perché posso

pensare che ha una GNMP.

La terapia è sempre la stessa:

STEROIDI

CICLOFOSFAMIDE + WARFARIN (ANTICOAGULANTE) + DIPIRIDAMOLO (ANTIAGGREGANTE)

DIPIRIDAMOLO + ASPIRINA

FANS

ACE INIBITORI E ANTAGONISTI RECETTORIALI se è presente ipertensione o proteinuria

E’ una patologia che recidiva frequentemente nel trapianto di rene (20‐30%).

La GNMP di tipo II è una forma decisamente rara però è da tenere presente perché anche se rara è possibile

riscontrarla. E’ una forma in cui sembrano non esserci evidenze del ruolo degli IC (IMMUNOCOMPLESSI). Però c’è

sicuramente un consumo di C3 per via alterna come c’è la presenza del C3 NEFRITIC FACTOR nel 70% dei casi. La

natura dei depositi non è nota perché non contengono né microglobuline né complemento, quindi probabilmente

questo materiale potrebbe essere di origine eXtra renale e questo rende anche ragione dell’alta incidenza di recidiva

nel rene trapiantato. E’essenzialmente rara quindi solo nell’1%. E’ frequente al di sotto dei 20 anni. Indubbiamente

la prognosi è decisamente non buona anche perché si ripresenta nel rene trapiantato. Questa tipologia non è molto

chiesta all’esame.

L’aspetto istologico è essenzialmente lo stesso della tipo I: notevole ispessimento delle membrane basali glomerulari

forse con un po’ meno di proliferazione. Faccio la immunofluorescenza e nonostante tutto abbiamo detto che non è

da immunocomplessi e questo materiale non si capisce che cosa sia, c’è una deposizione notevole lungo tutte le

membrane basali glomerulari di questo materiale. Anzi se ricordate la tipo I i depositi erano molto più irregolari

invece questi praticamente sono continui. E’ comunque positiva per IgG e per il C3 in ogni caso. Se facciamo

l’elettronica, perché a volte le altre metodiche non sono idonee a formulare la diagnosi, la cosa che colpisce sono

questi depositi nastriformi, elettrondensi lungo tutte le membrane basali glomerulari per cui la microscopia

elettronica in questo caso può essere fondamentale per la diagnosi. La prognosi come dicevamo è sfavorevole con il

70% dei pazienti che va in IR terminale nel giro di 8 anni. L’esordio in genere è quello di una sindrome nefrosica che

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ovviamente non risponde alla terapia e rappresenta un segno prognostico sfavorevole. C’è un alta recidività nel rene

trapiantato (80‐90%). Per la terapia l’approccio è come quello della tipo I.

L’ultimo tipo di GN nell’ambito delle glomerulonefriti proliferative è la GN proliferativa extracapillare detta anche GN

RAPIDAMENTE PROGRESSIVA. La prima definizione identifica l’aspetto ISTOLOGICO cioè una proliferazione

extracapillare e quindi semilune in più del 50% dei glomeruli. La seconda definizione individua la CARATTERISTICA

CLINICA della malattia cioè un rapido deterioramento della funzione renale ( il paziente viene con una creatinina che

semmai 10 giorni fa era normale spesso vanno in dialisi nel giro di 1 settimana).

Ne distinguiamo di 3 tipi:

TIPO I anticorpi anti‐membrana basale glomerulare

TIPO II da IC

TIPO III detta extracapillare pauciimmune senza depositi immuni

Questa differenziazione in pratica viene fatta in base all’immunofluorescenza.

La proliferazione extracapillare a che cosa è dovuta? Il primum movens sono questi depositi da IC che inducono un

danno particolarmente severo a carico della parete del capillare glomerulare, cioè determinano delle fratture, delle

lesioni della membrana basale e quindi la rottura dell’ansa capillare permette il passaggio di fattori della

coagulazione e di piastrine nello spazio urinario a cui segue il deposito di fibrina che rappresenta lo stimolo alla

proliferazione cellulare. Questo è il motivo per cui io trovo la proliferazione nello spazio urinario cioè al di fuori

praticamente delle anse.

I 3 tipi di GNRP li distinguiamo in base all’immunofluorescenza. Avremo per quanto riguarda il tipo I depositi lineari

di IgG lungo le membrana basali glomerulari. Per quanto riguarda la tipo II avremo essenzialmente depositi granulari

di IC; in pratica la tipo II è quella che si associa ad altre glomerulonefriti quindi avrà gli aspetti della malattia di base

più gli aspetti di queste altre patologie ( LES, IgAN, GN mesangiocapillare, GN crioglobulinemica). La tipo III avrà

pochi o assenti depositi immuni.

In pratica, in base al meccanismo immunologico, Ab anti‐membrana basale, immunocomplessi o immunità cellulo‐

mediata, tutti quanti a livello della microscopia ottica daranno una proliferazione extra‐capillare. Poi vado a fare la

fluorescenza evado a differenziare i 3 tipi. Se ho depositi lineari è di tipi II. Se ho dei depositi granulari è di tipo II se

ho dei depositi scarsi o assenti è di tipo III. Le cellule che proliferano sono essenzialmente le cellule parietali e in più

però si trovano molti monociti e macrofagi nelle semilune.

La tipo I la posso trovare o come glomerulonefrite isolata, cioè trovo soltanto il danno a livello glomerulare, quindi

ho solo il danno renale e la etichetto come una GN da Ab anti‐MBG. Oppure posso trovare il danno renale associato

o spesso preceduto da un danno polmonare perché gli anticorpi vanno a reagire oltre contro il collagene della

membrana basale glomerulare anche contro quello della membrana alveolare e danno questa sindrome detta di

Goodpasture.

Spesso possiamo trovare questo tipo di Gn in pazienti che hanno traumi renali, vasculiti ANCA‐pos o che hanno la

sindrome di Alport post trapianto renale. La s. di Alport è una malattia legata ad alterazione del collageno. Capita

con una certa frequenza che pazienti che vengono sottoposti al trapianto, probabilmente questo rene ha una

caratteristica diversa rispetto al soggetto e quindi produce anticorpi nei confronti del collageno della membrana

basale glomerulare.

Il paziente può avere in genere in fase iniziale febbre, perdita di peso, manifestazioni cutanee tipo petecchie oppure

sintomie articolari. La cosa che più ci fa sospettare è la presenza di strie emorragiche nell’escreato o emoraggia con

degli infiltrati polmonari all’esame radiografico. Ovviamente il danno renale si manifesta con un’insufficienza renale

particolarmente severa, mentre le anomalie urinarie sono rare e in genere ci può essere una proteinuria ma che è WWW.SUNHOPE.IT

essenzialmente una proteinuria moderata. Può farmi andare a ricercare degli Ab in circolo che mi potrebbero aiutare

a far ela diagnosi cioè degli Ab antimembrana basale glomerulare e quindi già in questo modo posso fare la diagnosi.

Nel 20‐30% si possono trovare degli ANCA.

La tipo II abbiamo detto che si caratterizza per la presenza di IC nell’immunofluorescenza. In pratica questa è una

forma che si associa essenzialmente ad altre GN cioè si può associare ad esempio ad una post infettiva oppure può

essere presente nel corso di malattie sistemiche da IC (le più frequenti sono LES e Crioglobulinemia). La sindrome di

Schoenlein‐Henoch sapete come si presenta? Porpora prevalentemente agli arti inferiori e ai glutei, a volte con

manifestazioni articolari e in genere è presente danno renale ma non sempre. Quando è presente danno renale

questa GN ha le stesse caratteristiche della nefropatia da IgA. Compare spesso in età pediatrica ma ha un buon

decorso. Però a volte compare in età avanzata e in questo caso l’evoluzione non è così favorevole e anche l’aspetto

istologico è più compromesso.

In questa sindrome pure nel resto della …. posso trovare l’aspetto tipico della malattia di base più le semilune

oppure la posso trovare associata alle malattia primitive cioè vi ho detto anche se raramente alla IgA, alla membrana

proliferativa e veramente rara l’associazione con una membranosa. “domanda di una ragazza”: Non ho capito una

cosa in quella descrizione di Schönlein‐Henochabbiamo sia depositi di IgA e semilune? Non sempre: Se ho una

rapidamente progressiva, per definizione faccio una biopsia, anche nelle IgA lo posso avere, non è frequente, cioè io

ho una IgA classica, faccio una biopsia e posso trovare le semilune, a volte in presenza di funzionalità renale normale,

ma spesso se le semilune sono di una certa entità la trovo con insufficienza renale che progredisce rapidamente e

faccio biopsia. Vi ricordate la volta scorsa nell’insuff renale acuta non dovuta a ostruzione, in cui sono sicuro che non

è prerenale, di cui non so la causa, faccio biopsia perché se trovo semilune devo fare terapia aggressiva perché posso

risolvere il problema. Quindi posso avere una IgA con semilune, quindi un quadro clinico più importante, uno

Schönlein‐Henoch lo posso avere normale solo con microematuria e IgA o un quadro più importante con insuff

renale. Queste sono tutte patologie che trovate, sia primitive sia secondarie, le trovate col tipico aspetto, però in

alcuni casi il quadro è più compromesso e trovate queste semilune. Quindi è di associazione, è un interessamento

più importante rispetto a come si verifica normalmente. Io ho un IgA in cui ho insuff renale che evolve rapidamente,

allora faccio biopsia oppure posso avere un Les in cui trovo semilune cioè ho l’aspetto tipico del lupus, della nefrite

lupica, più le semilune. Ci sono alcuni casi, forse per fatti di predisposizione immunologici particolarmente severi, se

il danno va a ledere l’integrità della membrana basale glomerulare passano i fattori allora ho le semilune,se non c’è

nessuna lesione nella membrana basale glomerulare io non ho mai le semilune. Quindi questa è la cosa per cui se io

vedo un pz con insuff renale insorta da poco o un pz che arriva con 2 di creatinina all’improvviso, senza danno

precedente, io devo decidere se è acuto o cronico, se posso fare qualcosa o niente.. Allora devi fare una serie di

indagini, se il pz ha 2 di creatinina e è legata a una malattia vecchia dovrebbero essere più piccoli, vedi se è legato a

malattia precedente oppure, pz dice che è stato sempre bene soprattutto se è un pz giovane allora uno la biopsia la

fa perché se trovo semilune faccio terapia aggresiva e posso avere la possibilità di risolvere il problema

La rapidamente progressiva di tipo II avrà immunofluorescenza positiva per depositi granulari di IgG o complemento

a seconda delle malattie di base: quindi avrò depositi di IgA più le semilune, aspetto tipico del Les più le semilune.

Insuff renale ingravescente, quindi sintomi clinici e dati di laboratorio correlati alla malattia cui si associa. Quindi ho il

Les con tutte le manifestazioni cliniche più le semilune, la crioglobulinemia più le semilune; quindi ho la malattia più

le semilune, quindi un danno più importante.

La rapidamente progressiva di tipo III: quella in cui ho fluorescenza negativa, insuff renale rapidamente progressiva

di tipo terza associata ad ANCA,in cui ho presenza di ANCA, dove però ho solo il danno renale. Ci sono poi altre 3

forme in cui al danno renale è spesso preceduta da interessamento o da manifestazioni generali o interessamento di

altri organi : la poliarterite microscopica in cui ci saranno segni e sintomi a seconda dei distretti in cui è presente

danno vascolare e danno renale , la granulomatosi di Wegener in cui in genere c’è danno polmonare o delle prime

vie aeree e danno renale e sindrome di Churg‐Strauss che è decisamente meno frequente, in genere è preceduta da

anni di allergie o asma bronchiale e poi a un certo punto compare un insuff renale rapidamente progressiva, e anche

se non la studieremo tanto in dettaglio è l’unica forma su base allergica e alla biopsia possiamo trovare tanti

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eosinofili che non troviamo nelle altre forme. Quali sono i sintomi per cui il pz viene da noi o già è andato in altro

reparto: inizia spesso con febbre, artralgie migranti o mialgie, oppure lesioni cutanee, abbiamo detto i sintomi sono

correlati con il distretto dove abbiamo danno vascolare. Quindi se c’ho lesioni cutanee come porpora avrò noduli,

ulcere focali, livedo reticularis o orticaria oppure con una certa frequenza vi è può essere interessamento del Sistema

Nervoso, perché è una vasculite che interessa il decorso dei nervi e dà sintomatologia neurologica con una

neuropatia periferica oppure danno al sistema gastroenterico con o soli dolori addominali, ulcere ischemiche e

perforazioni intestinali, quindi un quadro più importante. Per fare la diagnosi possiamo dosare gli ANCA in circolo. I

C‐ANCA (anticorpi antiproteinasi 3) sono essenzialmente presenti in corso di granulomatosi di Wegener mentre i P‐

ANCA (anticorpi antimieloperossidasi) li riscontriamo nella micropoliartrite o nella forma solo con interessamento

renale. M. OTTICA: In questo glomerulo (slide 111) c’è un aspetto in cui non si riconosce più le anse intestinali (ecco

come si presenta una semiluna) Nello spazio extracapillaree c’è una proliferazione extrarenale. Si vede proliferazione

cellulare. Molto spesso soprattutto nelle vasculiti si vede necrosi vascolare, danno importante. Questo è un

glomerulo in cui non si riconosce più la struttura e proliferazione extracapillare con zone di necrosi e perciò ho

insufficienza renale perché il glomerulo non funziona più. [N.B: l’aspetto istologico è lo stesso per i vari tipi di

rapidamente progressiva] FLUORESCENZA:Se faccio fluorescenza e trovo fluorescenza lineare dico che è una

rapidamente progressivo di tipo 1. Inoltre si può vedere fluorescenza del fibrinogeno (laddove ci sta la semiluna),

una necrosi fibrinoide del vaso e depositi di fibrina all’interno dell’arteriole. Ci sono zone in cui si ha accumulo

importante di fibrinogeno perché il vaso che va in necrosi intrappola la fibrina, cmq il fibrinogeno che in genere è

sempre negativo ci interessa in queste forme. LABORATORIO: l’esame delle urine non ci dà un grosso aiuto.

Presenza di proteinuria o ematuria induce a pensare a danno glomerulare. Perché posso avere quadri eclatanti ma a

volte posso avere anche quadri più blandi, il pz viene perché ha un po’ di febbricola, artralgie in maniera non

continua, soggetto con allergia, allora se faccio esame urine trovo almeno in fase iniziale alterazioni molto modeste:

allora devo pensare se possa essere una vasculite perché quella di tipo 1 con Ab anti membrana basale ha esordio

eclatante, la tipo 2 ha manifestazione della malattia di base, la tipo 3 può essere preceduta da proteinuria e

microematuria. Il filtrato glomerulare sempre ridotto perché è la caratteristica peculiare. Poi nella tipo 1 mi può

aiutare Ab anti membrana basale glomerulare e complemento normale. Nella tipo 2 posso trovare immunocomplessi

circolanti, crioglobuline, anti DNAsi associate al lupus, IgA se da IgA, C3 e C4 ridotte a seconda della malattia che si

associano. Nella tipo 3 ho complemento normale e positività per anti ANCA. Questi sono i dati che prima di fare

biopsia mi possono indirizzare verso la diagnosi. Perché è importante fare biopsia? perché quando troviamo

semilune floride (cioè in fase attiva) sono autorizzato a fare terapia aggressiva. Se trovo semilune già fibrose non

faccio terapia aggressiva; [ un ragazzo chiede se si possono trovare già semilune fibrose direttamente e come ha fatto

a non accorgersi visto che il GFR, si riduce]; la prof dice di si perché cmq non tutte devono essere subito severe, si

possono avere semilune parziali e parte del glomerulo che funziona, quindi con manifestazioni non particolarmente

severe. Paz anche giovani, con granulomatosi di wegener, a un certo punto fa biopsia, c’erano semilune floride ma

anche alcune già in sclerosi. E fai terapia ma non troppo aggressiva perché già ha segni di sclerosi Quindi è

importante fare diagnosi precoce per fare terapia in fase iniziale. Perché in passato tutte queste forme ,soprattutto

le vasculiti, andavano in dialisi perché non sapevano meccanismo patogenetico, non sapevano patologia e non

facevano terapia aggressiva. Se ho il pz con emorragia polmonare e/o insuff renale avanzata, cmq la prognosi è

scarsa e in questa forma o è una granulomatosi di wegener o anticorpi anti membrana basale glomerulare. E va cmq

fatta la plasmaferesi almeno 5 sedute nei primi 7 giorni dalla diagnosi perché con essa rimuovo gli anticorpi anti

membrana basale glomerulare e gli ANCA e quindi riduco lo stimolo che perdura il danno; la ciclofosfamide e il

cortisone in vena, si danno 3 boli di cortisone da 1 g (dosi importanti) e si scala lentamente lasciando poi il cortisone

e la ciclofosfamide .Superata la fase acuta devo cmq fare la terapia di mantenimento soprattutto se sono vasculiti o

anticorpi anti membrana basale glomerulare perché la malattia tende a evolvere e può spegnersi però dopo un certo

periodo però si può riattivare. La ciclofosfamide è il farmaco di elezione per le vasculiti perché i pz rispondono molto

bene e dopo 3/6 mesi si deve fare uno switch da ciclofosfamide a azeotropia perché la ciclofosfamide come effetto

collaterale importante può dare sterilità, Bisogna valutare bene la terapia e farla per tempi limitati. Poi si può

associare a azatriopina che non ha questi effetti collaterali. La durata del trattamento con azatriopina deve essere

almeno di due anni ma il trattamento può essere prolungato e pz con granulomatosi di wegener in cui c’è

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persistenza degli ANCA circolanti e io devo fare dosaggio degli ANCA in maniera periodica, se sono tornati negli indici

di normalità sospendo terapia lasciando un po’ di azatriopina o il micofenolato, perché entrambe sono inibitori delle

sintesi delle purine, hanno lo stesso meccanisco di azione però il micofenolato è un po’ più maneggevole

dell’azatriopina.e in genere una piccola dose di cortisone si lascia sempre.

Le secondarie hanno le caratteristiche delle primitive, però si associano con le altre patologie. La nefropatia lupica ha

incidenza tra il 35 e il 90% . Se facciamo diagnosi di danno renale in corso di LES c’è tra il 35 e il 90%. Dal punto di

vista istologico il danno renale, se facciamo la biopsia, è presente nel 90% dei pz con LES. Questo compare nei primi

3 mesi di malattia ma l’interessamento renale compare anche a distanza di anni dopo la diagnosi di lupus. A volte il

danno renale può anche precedere la diagnosi di LES. E’ un evento più raro però è capitato che è stata fatta diagnosi

di LES a partire da un danno renale. Il maggior rischio di sviluppo di nefropatia si ha se c’è ipocomplementemia

persistente, alti livelli di Ab Anti DNA e presenza di crioglobuline. Facciamo una classificazione di nefropatia lupica e

andiamo a vedere se c’è proliferazione cellulare e quali cellule proliferano, se ci sono depositi e dove sono localizzati

e se ci sono alterazioni della membrana basale e se c’è infiltrato infiammatorio che serve a dirci se le lesioni sono

attive o sono in fase non attiva, quindi l’attività aiuta a fare una terapia più o meno aggressiva. Classificazione

istologica: distinguiamo in 6 classi: classe 1° normale o minime lesioni (è molto rara, se non ci sono lesioni non ci

sono segni clinici, quindi non farò biopsia ) classe 2° glomerulonefrite mesangiale esclusivamente danno al mesangio

ed è il 10%; classe 3° proliferativa focale, interessa solo alcuni glomeruli, non tutti ed è 10%; classe 4° proliferativa

diffusa è la forma più frequente 50%; classe 5° membranosa, ha gli stessi aspetti della glomerulonefrite membranosa

15‐20% classe 6° lesioni sclerosanti, forma in cui ci sono prevalentemente sclerosi (anche se è una forma avanzata e

potrebbe non essere una classe a se stante ma un’evoluzione delle altre). La classificazione non significa che la prima

passa in seconda e la seconda passa in terza, io cmq io posso avere damblè una classe quarta o una classe seconda

che può evolvere o meno e a volte possono andare in risoluzione. A classe istologica e danno istologico si associa

manifestazione clinica particolare, quindi dalla clinica posso ipotizzare la lesione istologica più o meno importante :

classe 1° esami clinici saranno normali o sporadicamente microematuria o proteinuria, ma non persistente. 2° classe

proteinuria modesta eventualmente associata a microematuria con normale pressione arteriosa e funzione renale.

Classe 3° con danno più importante, con proteinuria più importante rispetto a classe 2° associata a microematuria in

qualche caso sindrome nefrosica e insuff renale, con pressione normale. Classe 4° proteiunuria e ematuria. oltre il

50% c’è sindrome nefrosica, spesso è frequente con ipertensione e insuff renale. Classe 5° sindrome nefrosica nel 50‐

75% dei casi,frequente ipertensione arteriosa e insuff renale. Classe 6° essendo lesioni sclerosanti diffuse il pz sarà

in insuff renale. Immunofluorescenza è sempre positiva e evidenzia depositi sottoendoteliali mesangiali per IgG e IgA

e C1Q C3 C4 (C1Q è importante perché è raro trovarlo nelle altre forme, invece c’è SEMPRE nel LES) .Inoltre nella

membranosa lupica io ho sempre gli aspetti tipici della membranosa però, rispetto alla classica, avrò positività più

spesso di IgA e soprattutto di C1Q. Quindi se io ho membranosa e non ancora è stata fatta diagnosi di LES e trovo

C1Q io mi devo porre il sospetto che possa avere membranosa associata LES perché a volte il danno renale compare

prima che compaiano le manifestazioni del LES. La classificazione è classe 1° lesioni minime ho un glomerulo

essenzialmente normale, classe 2° a volte con ispessimento degli assi mesangiali a volte con modesta proliferazione,

poi faccio fluorescenza e trovo nella forma mesangiale depositi nel mesangio, depositi IgG C1Q C3 C4. Poi c’è forma

focale interessa una zona sola del glomerulo però danno è abbastanza importante. A parte la proliferazione c’è

anche una zona di necrosi perché il LES può dare anche danno vascolare e si associa a alterazione completa di un

segmento del glomerulo e in quella zona del glomerulo ho positività per il fibrinogeno e se trovo queste lesioni attive

mi autorizza a fare terapia aggressiva. Classe 4° c’è proliferazione diffusa in tutti i glomeruli, ha aspetto di una

membrana proliferativa, c’è proliferazione di cellule mesangiali, spesso anche delle cellule endoteliali ispessimento

delle membrane glomerulari e depositi sia mesangio sia pareti dei capillari glomerulari . Se li vai a cercare si ritrovano

depositi talmente spessi lungo le membrane che rendono ansa talmente rigida che è detta ansa a fil di ferro (a volte

si può trovare anche nel tipo 3°, però prevalentemente è piu tipica nella 4°). Tipo 6°(penso io…la prof non l’ha detto):

Semiluna non cellulata, cioè fibrotica, cioè nel passato c’è stato danno importante non curato in maniera adeguata e

l’evoluzione è verso la sclerosi e anche il glomerulo non è in condizioni ottimali. Ovviamente la fluorescenza sarà

positiva (come se fossero le tipiche anse a fil di ferro) cmq trovi depositi in alcune anse si in altre no, anche se in

alcune zone possono essere modesti. E’ una membranosa con pareti ispessite. La semiluna non cellulate è come se

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fosse una rapidamente progressiva, che è evoluta rapidamente, spesso in IRC. Il glomerulo sta andando in sclerosi. Ci

sono alcuni casi che vanno bene altri che vanno in IRC perché il danno si sgancia dalla terapia e va incontro a

evoluzione e non possiamo fare più niente.

Prognosi: fattore di ordine clinico, età (più compare in età giovanile più ha vita lunga per poter evolvere in senso

negativa la malattia); razza asiatica prognosi peggiore; Aplotipo HLA B8, DR2 hanno lesioni più gravi; Gravidanza (la

malattia si può esacerbare durante la gravidanza. Molte pazienti hanno anamnesi positiva per aborto spontaneo,

quindi bisogna ricercare la patologia se c’è una storia di aborti ripetuti). Cmq il lupus è compatibile con gravidanza,

però deve avvenire in una fase di remissione della malattia, perché altrimenti ci possono essere sia problemi per

mamma che per feto, anche se per la mamma al limite si mette in dialisi, per il bambino è più difficile che non ci

siano complicanze legate alla gravidanza. [domanda un ragazzo: donna in gravidanza che farmaci puo fare? la prof

risponde: donna in gravidanza può fare cortisone ma non azatriopina né ciclofosfamide; Se il quadro peggiora si può

aumentare dosi di cortisone per far andare avanti gravidanza. Normalmente cmq viene portata avanti senza

problemi. La prof espone la sua esperienza di una ragazza con les trapiantata che ha avuto 2 gravidanze nel

trapianto, sempre con creatinina 1,8 e il trapianto ha una discreta funzione] La prognosi è legata a fattori di ordine

clinico cioè se pz ha insuff renale e è iperteso sono fattori negativi e presenza di lesioni istologiche particolarmente

gravi (proteinuria che non si riesce a arginare) e lesioni sclerotiche (più glomeruli sono in sclerosi, meno risponde a

terapia) La terapia è la stessa: in fase acuta steroidi, ciclofosfamide, plasmaferesi e Ig a alte dosi, è come se fosse una

rapidamente progressiva, altrimenti una terapia piu blanda. Per mantenimento dopo la fase acuta cortisone,

azatriopine, o in alternativa micofenolato.

Della CRIOGLOBULINEMIA dice solo che sono Ig che precipitano a freddo, il danno è associato a HCV e a malattie

linfoproliferative. Quadro classico è danno a livello vascolare, può dare porpora, manifestazioni generali (febbre,

astenia, anoressia) e interessamento a seconda dei vari distretti interessati ( interessamento gasterenterico,

neurologico, inoltre il rene è frequentemente interessato) con un quadro di glomerulonefrite membrano‐

proliferativa (quindi all’esame parlerai della membranoproliferativa per la crioglobulinemia). Quindi depositi molto

grossi che occludono il lume del capillare (detti pseudo trombi) Solo a volte un IgA , danno mesangiale. La terapia

iniziale è controllare malattia di base (terapia per l’epatite). Poi a seconda del danno glomerulare posso usare

immunosoppressori (anche se bisogna ricordarsi che parliamo di pz spesso HCV positivi) , a partire da cortisone,

ciclofosfamide, si può usare plasmaferesi per rimuovere crioglobuline in eccesso se presenti in circolo in quantità

elevate o si può usare Ab monoclonali anti CD20. Il virus ha linfotropismo per recettore CD81 espresso sia sui linfociti

B sia sulle cellule epatiche, quindi c’è selezione clonale dei linfociti B che producono una IgM che ha attività che

reagisce contro altre immunoglobuline e formano queste crio. Ci sono diversi tipi di crioglobulinemie: tipo 1 è un

solo tipo di Ig monoclonale (es mieloma) tipo 2 è crioglobulinemie miste (ci sono IgM monoclonale e policlonali IgG),

tipo 3 sono tutte policlonali appartenenti a due o tre classi di Ig e si associano a LES, vasculiti. Quelle che si associa a

epatite sono essenzialmente quelle di tipo 2. Da punto di vista renale ematuria, sindrome nefrosica in genere con

funzione renale normale oppure sindrome nefritica acuta.

AMILOIDOSI:

Malattia caratterizzata da deposizione di materiale proteico fibrillare in sede extracellulare, fibrille a struttura beta

elicoidale responsabile del legame con il rosso Congo, che se assume colore verde brillante con osservazione al

microscopio a luce polarizzata possiamo fare diagnosi. Fibrille fatte da componente proteica e polisaccaridica.

Normalmente le proteine sono in forma globulare, invece nell’amiloide hanno forma fibrillare che facilita la

deposizione in sede exracell. Classificazione in base alla natura che compone le fibrille: amiloidosi AL e AA e ci sono

forme ereditarie cioè legate a alterazione di alcune proteine spesso a trasmissione ereditaria (più frequenti sono

transtiretina, cistatina varianti catena alfa fibrinogeno, apolipoproteina a1 o a2) e possono essere forme primitive in

cui non si vede causa scatenante o forme secondarie associate a altre patologie. AL la forma che più vediamo è

associata a mieloma multiplo, quindi le fibrille derivano da catene leggere in eccesso di Ig di catene monoclonali. Le

catene lambda sono coinvolte nella formazione di amiloide tre volte più delle kappa. Amiloidosi AA: le fibrille sono

formate da proteina AA per digestione proteolitica della proteina SAA che è una proteina della fase acuta prodotta

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da epatociti in risposta a stimoli infiammatori. Si può ritrovare in corso di infezioni, malattie autoimmuni, alcune

neoplasie, febbre mediterranea ereditaria e infezioni croniche intestinali. Infezioni ripetute e persistenti producono a

lungo termine aumento di questa proteina. Nell’ amiloidosi AL interessamento renale si ha nel 50%, nell’AA nell’80%.

Tra le forme ereditarie quelle che più danno interessamento renale sono quelle da varianti di varianti catena alfa

fibrinogeno, apolipoproteina a1. Dal punto di vista clinico si manifestano come sindrome nefrosica, quindi di fronte a

sindrome nefrosica devo pensare a un pz con amiloidosi. A volte ho nell’anamnesi fattori che fanno pensare alla

patologia (infezioni ricorrenti), altre volte non è manifesto, ma può avere amiloidosi. Quindi sindrome nefrosica con

funzione renale all’inizio della malattia e poi tendenza rapida nel giro di 3‐4 anni i pz va in dialisi. Biopsia: alla

fluorescenza ammassi grossolani di C3 a livello mesangiale. Il M.ottico permette di vedere materiale amorfo che si

potrebbe pensare essere una fibrosi, una sclerosi, però dal punto di vista tintoriale, anche se non faccio rosso congo,

il materiale non è compatto come la sclerosi, è più sottile e poi per avere certezza si fa colorazione rosso congo. E

con immunoistochimica vado a tipizzare il tipo di proteina se è AA o AL. La lesione è al livello del glomerulo e

soprattutto a livello vascolare dove c’è accumulo di amiloidi; a volte a livello interstizio renale, indipendentemente

dalle strutture vascolare. Terapia non è specifica per amiloidosi, si fa terapia di base: per AL terapia per malattia

mieloproliferativa, per AA terapia se riesco a identificare malattia di base.

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nefro del 10/10 Lezione 4 prof capasso

Parliamo di insufficienza renale cronica. E’ uno degli argomenti clou della nefrologia, ne parleremo tutta la

giornata,la volta scorsa abbiamo parlato di come si misura la funzione del rene, del concetto di clearence, e abbiamo

anche definito come la clearence della creatinina o dell'inulina, che in qualche modo in effetti vanno a determinare

l'entità della filtrazione glomerulare equivalente alla gittata cardiaca.

Se voi volete identificare se un cuore funziona o non funziona, misuriamo la gittata cardiaca, se vogliamo vedere se

un rene funziona o non funziona, in questo caso la filtrazione glomerulare. La nefrologia nel corso degli anni ha

cercato di dare dei dati numerici alla funzione perchè voi vedete,noteremo nel corso della lezione che la funzione

glomerulare 8.53 ?,quantità di isotopo eliminato,quantità di acqua che uno produce,cioè di urina che viene a

formarsi.

Però vorrei tornare su un concetto che vale l'intero corso di nefrologia, il concetto che esiste la determinazione dei

livelli di creatinina plasmatica, è il parametro di riferimento per tutta la classe medica mondiale per misurare la

funzione renale, e il significato della creatinina in rapporto alla velocità di filtrazione glomerulare.

vi ho mostrato questo grafico la volta scorsa in un modo diverso, questa volta che cosa abbiamo fatto? abbiamo

riportato sull'asse delle y la creatinina e sull'asse delle x la filtrazione glomerulare espressa in percentuale, 100

equivale a 120 ml al min,

al 50% della filtrazione glomerulare, la creatinina è ancora al di sotto di 2.

il che significa che normalmente la creatinina è misurata attraverso due metodi: il metodo di Giaffè e il metodo

Enzimatico che è molto più attendibile.

il metodo enzimatico ha valori massimali di 1.1‐1.2, mentre il metodo di Gioffè ne ha anche di 1.3‐1.4. Il laboratorio

in valore di riferimento è il relazione al metodo utilizzato. Possiamo avere 1.1‐1.2(metodo enzimatico), ma anche

1.3‐1.4 ( metodo di Giaffè).

se il valore della creatinina è borderline, poco superiore ad 1.2 o con il metodo colorimetrico appena superiore ad

1.4, voi dovete pensare che in termini di filtrazione glomerulare, abbiamo gia un pz con forte,significativa,riduzione

della funzione glomerulare, perchè voi sapete che questo è il metodo golden di riferimento per la misurazione della

funzione renale.

Basta che sapete questo concetto e l'esame ve lo siete preso. Dato che la creatinina è uno degli esami di routine, un

conto è averla a 0.8, un conto ad 1. e un conto ad 1.2, quando la creatinina comincia ad aumentare,è borderline, voi

dovete stare attenti, perchè in quel caso bisogna fare degli esami più approfonditi, come quella della clearance della

creatinina, oppure applicare, come si fa attualmente, delle formule derivate,cioè, invece di fare la clearance della

creatinina, ossia raccogliere le urine delle 24 h e minutarle,poi fare un prelievo di sangue(,e la raccolta può essere

anche non proprio ottimale) oggi ci sono delle formule che sono due sopratutto,una MDRD, e la Korkoff.

sono formule derivati da studi di popolazione, effettuati su centinaia e migliaia di pazienti a cui è stata fatta la

clearance della creatinina, e ad un certo punto si è cercato di escogitare formule matematiche,in cui l'unico dato che

dovete prendere è la creatinina plasmatica,e peso,sesso ed età, ci permettono di derivare, calcolare la filtrazione

glomerulare senza raccogliere l'urina delle 24h, quindi senza la creatinuria.

il prof finge che serena simiele sia una famosa dottoressa e che nel suo paese, castel morrone, le venga dato il

compito di calcolare l'incidenza dell'isuff renale cronica. basandoci su quanto detto fino a questo momento serena

avrebbe dovuto misurare la clereance della creatinina per ciascun abitante.

dato che la raccolta minutata sta al numeratore ed è un prodotto,raccolta urinaria x clearence uinaria diviso quella

plasmatica,quindi se voi fate un errore di circa 2%, quando poi lo moltiplicate x la ? urinaria, si moltiplica e quindi il

calcolo del gfr potrebbe essere sbagliato. Aggiungete poi che fare il calcolo della creatinina urinaria è un test non WWW.SUNHOPE.IT

molto facile, se lo fate in 100 laboratori vedete le differenze tra l’uno e l’altro,perché è una metodica che ha qualche

limite tecnico. Quindi succede che nonostante uno abbia fatto tutto quello che doveva fare, per questi studi di

natura epidemiologica il dato di riferimento potrebbe essere un pochettino non corretto.

Molto più semplice perché obbiettivo, uno viene e dice, di che sesso sei maschio o femmina, e qui non ci sono dubbi,

il peso della bilancia lo puoi fare, l’età anagrafica la puoi conoscere, quindi ci sono dei dati di riferimento molto più

semplici da ottenere e difficilmente cambiabili, difficilmente non referenziali.

Allora quindi a questo punto se uno fa soltanto un prelievo di sangue e fa solo la creatininemia, la cosa diventa molto

più facile ,e diventa molto più semplice ottenere dei dati ottimali molto vicini a quelli che sono i dati reali.

Oggi per tutti questi studi epidemiologici preferiamo queste formule derivate, con cui il gfr viene ad essere calcolato

piuttosto che il gfr in qualche modo misurato.

Oggi vi è poi anche un artificio più o meno tecnico. Giacchè la creatininemia che può essere misurata varia a seconda

dei laboratori, in genere si cerca di correggere eventuali errori. Si prendono campioni dai diversi laboratori e si

mandano ad un laboratorio centralizzato, dove attua la correzione, si mette un fattore di correzione,per i fattori che

ottieni nei diversi laboratori. Quindi si fa quest’ulteriore aggiustamento in un laboratorio di riferimento.

Tutto questo perché? Perché quando noi misuriamo il gfr una cosa è dire che è di 80, una cosa che è 75, e una cosa

che è di 65, e dato che questi valori dipendono da numerose variabili, è chiaro che bisogna essere tecnicamente

ottimali.

Quindi per misurare la funzione del rene noi possiamo fare riferimento all 20.22 del sangue e avere l’inulina,

clearance dell’inulina,non lo possiamo fare a tutti perché è una tecnica un pochino, più che complessa, costosa, e

che richiede tempo e molto spesso il tempo noi non lo abbiamo. Se volessimo avere risultati perfetti, dobbiamo

chiedere al pz di andare in una clinica o in ospedale applicare tutte le diverse fasi e quindi ottenere una valutazione

golden standard. Altrimenti si potrebbe ricorrere alla clearance della creatinina, però attualmente per ragionare e

per avere dei valori di riferimento soltanto della creatinina, ci sono delle formule che ci permettono di calcolare,

basandosi su peso, sesso, età, e creatininemia, il gfr CALCOLATO non misurato.

Fatto ciò, perché è importante,ora cerchiamo di capirlo.

Perché nel campo della Insufficienza Renale CRONICA (irc) essa viene distinta in 5 stadi, avendo come riferimento

non la creatininemia ma il gfr, andando da un primo stadio, in cui il pz gode di quasi benessere, ad un quinto stadio,

in cui il pz ha bisogno di una terapia sostitutiva, cioè di tipo dialitico o di trapianto.

● st 1 GFR >90 indipendentemente dalla causa, un pz che presenta il gfr anche pari a 90 risulta

essere una spia d’allarme perché sappiamo che il gfr normalmente è compreso tra 100 e 120. bisogna

dire che il gfr non dipende solo dal rene, ma anche dalla composizione corporea,se uno è grasso o magro,

dall’età,ecc.

● st 2 GFR 60/90 questo è uno stadio molto importante, in quanto ,in termini di prevenzione, può essere fatto

davvero molto

● st 3 GFR 30/60 lo possiamo dividere in due sta : A con gfr tra 30/40 e B con gfr tra 40/60 ma sono so gliezze

nefrologiche

● st 4 GFR 15/30

● st 5 GFR < 15 ogni volta che un pz presenta un gfr <15 si può iniziare il trattamento con dialisi.

Quando un pz inizia la dialisi? In effetti si sta cercando di capire se la dialisi inizia cn gfr <5 di 15 o cn valori più bassi,

nel range 0/15. in effetti possiamo riconoscere due step: con gfr <5 la dialisi va iniziata sempre, mentre tra 5/7

possiamo attuare una dialisi precoce, che da risultati migliori di una dialisi iniziata tardivamente in un paziente con

gfr <5.

Detto in questo modo sembra una classificazione piuttosto matematica.

Ma se uno prende questa classificazione e la applichiamo alla popolazione, quante sono le persone affette da una

forma di IRC indipendentemente dagli stadi?

Attualmente in italia nello st 5 vi sono circa 50.000 persone,quindi giudicando dal numero di persone che sono

sottoposte a dialisi, l’IRC sembrerebbe quasi una malattia rara,definita tale quando la frequenza della malattia è di

1:2000 nati vivi.

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In effetti quindi il problema della nefrologia è molto importante in clinica e in ospedale, ma sul territorio è di

scarsissima importanza. Ex 50.000 pz cosa vuoi che siano rispetto ai tutti gli individui ipertesi, circa il 20% della

popolazione.

Questo è quello che sospettavamo fino a qualche anno fa, poi abbiamo iniziato a ragionare, a ricavare metodi

corretti per misurare ex il gfr. Fino a quando non si avevano questi metodi precisi, di natura diciamo matematica,

allora malattie quasi rare venivano analizzate come rare. Poi abbiamo cominciato a fare piccoli studi, e stime più

accreditate hanno dimostrato che c’è una prevalenza dell’8.5% dell’ IR. Quindi possiamo dire ,ad esempio, che in un

paesino di 4000 persone circa 400 avranno la IR. tra l’altro frequenza che non varia tra i diversi paesi, non presenta

andamento geografico, ma ha la stessa frequenza anche ex in giappone,america,australia e cosi via, al massimo può

variare di qualche punto.

A questo punto vi si aprono due problemi:

1)se qua dentro abbiamo 100 persone circa 8 avranno l’ IR, quindi che senso ha avere una forma di IR? Tanto lo

sappiamo che i pazienti che si trovano in stadio 5 so rari, sono pochissimi, è un minimo numero di pazienti che fanno

la dialisi,quindi che ce ne frega, uno potrebbe dire che ce ne importa, l’importante è che lo faccio ???? tanto la

malattia renale a differenza di tante malattie è ASINTOMATICA,fare una diagnosi di IR è un problema, proprio perché

non ha sintomatologia.

L’unica patologia renale che da luogo ad una sintomatologia eclatante, è la calcolosi renale che da luogo al dolore,ci

possono poi essere anche altri problemi, ma di solito ci accorgiamo di una IR negli stadi finali, se poi facciamo gli

esami di laboratorio allora si ci possiamo accorgere anche della patologia negli stadi iniziali o in modo precoce.

Quindi il problema riguarda solo una piccolissima parte della popolazione e quindi in effetti non ci riguarda.

Però, un soggetto in fase due, gfr 60/90, noi sappiamo che ha come sua possibilità quella di progredire dallo stadio 2

al 3, al 4 e al 5.quindi un problema è quello della progressione, un problema biologico, che in effetti appartiene a

tutti gli organi.

Ex dell’Italia: l’IR colpisce circa l’8.5% della popolazione, quindi in toto circa 5.000.000, di cui circa 50.000, ossia la

minima parte, si trovano allo stadio 5 e quindi in dialisi. Ma il restante 4.950.000 che fa?possono progredire verso gli

stadi successivi, ma progrediscono tutti? In effetti gli individuo che si trovano nello stadio 2‐3‐4‐5 sono individui

fortunati, perché riescono a sopravvivere, non è detto ce debbano per forza andare in dialisi.

Quindi ci si è chiesti: ma vuoi vedere che l’IR non riguarda solo il rene ma anche altri organi,sistemi o apparati, vuoi

vedere che è un fattore di rischio?

Negli ultimi 10‐15 anni, numerosi studi ci hanno permesso di parlare della malattia renale come DEL fattore di rischio

più importante per la mortalità cardiovascolare.

Quindi le situazioni che si possono presentare sono che, o “cadono come foglie”, “muoiono per strada”, o muoiono

durante la dialisi, o possono anche non arrivare agli stadi maggiori quindi non evolvere. Da qui il concetto,quindi se

noi sappiamo che accanto a stili di vita come vita sedentaria,ipertensione,al diabete,all’obesità,a fattori genetici,che

sono fattori conclamati, riconosciuti come fattori di rischio della patologia cardiovascolare, un altro fattore di rischio

ancor più potente è proprio l’IR. e finalmente l’IRC è stata messa tra quelle malattie che principalmente il sistema

sanitario deve combattere, al pari del fumo di sigarette e diabete per es.

Tra le altre cose un soggetto morto, ad ex per infarto, associato a problemi renali,non deve aver avuto per forza una

IR avanzata, basta anche solo delle piccole indicazione per affermare o meno la presenza di IR. Ex noi facevamo

l’esame delle urine per vedere se c’è un’infezione, batterica o non batterica, poi è sorto il discorso vediamo il peso

specifico,poi il concetto vediamo se c’è o meno proteinuria,poi se vi è microproteinuria. Quindi in effetti basta anche

solo la microproteinuria anche in stadio 2, 60/90, questo è un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari.

Possiamo dire quindi che non è una malattia rara, riguarda l’8.5% della popolazione, circa 4/5.000.000, non tutti

arriveranno in dialisi, dato che molti li perderemo strada facendo, essendo uno dei principali fattori di rischio per le

malattie cardiovascolari.

Fare diagnosi di IR è possibile, non è una malattia rara, quindi non è infrequente fare diagnosi,ed è importante per la

vita del paziente,quod vitam.

Andiamo alla sintomatologia.

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● st 1‐2 quindi con gfr pari a 60‐90 o >90 non abbiamo sintomi evidente,la condizione patologica è completamente

asintomatica. Gli unici sintomi possono essere di laboratorio e presentare al massimo una leggera ematuria o

microproteinuria

●st 3 con gfr pari a 30/60, abbiamo una IR già abbondante in cui diciamo, circa il 50% dei nefroni sono stati gia

lesi,alterati. La creatinina è ampiamente al di sotto dei 2 mg/dl, può comparire una leggera ipertensione benigna,

quindi risolvibile farmaceuticamente, può comparire un > del pth con conseguente iperparatiroidismo.

Cosa facciamo per mitigare gli effetti della IR? Passiamo alla terapia.

Naturalmente somministrazione di antiipertensivi, associati a farmaci che tendono a ridurre l’iperparatiroidismo,

dovuto a iperfosfatemia. Somministriamo vitamina d3 e poi andiamo a ridurre alcuni alimenti, ricchi di fosforo e

ricchi di proteine. Attuiamo una restrizione alimentare, mediante una dieta ipoproteica a circa 0.8 g di proteine.

●st 4 iniziano a cominciare diverse alterazioni: anemia, l’alterazione più evidente oltre all’iperpara e all’ipertensione.

Naturalmente è ovvio che se già allo stadio due ho un pz iperteso dovrò attuare, anche in quel caso, una restrizione

dell’apporto di sodio ovvero NaCl. Non solo Na altrimenti sarebbe una terapia inutile.

●st 5 anoressia, vomito, astenia, la cute tende a desquamare,alito urinoso, possiamo già riconoscerlo, e quindi

mandarlo in dialisi, altrimenti va in contro a ipercaliemia,edema polmonare e acidosi metabolica, già presente nelle

fasi iniziali, soltanto che è compensata, cioè noi se misuriamo il ph è ottimo, però perché è compensato a livello

polmonare.

Quindi allo stadio 5 bisogna mettere il paziente in dialisi. 50 anni fa si diceva che mettere un pz in dialisi era un

successo perché il pz scampava morte certa, oggi invece mettere un pz in dialisi è definito un insuccesso in quanto

esiste un approccio anche multifattoriale in grado di ritardale l’ ingresso del pz in dialisi, e quindi metterlo in dialisi

comporta la mancata funzione di quei sistemi atti a salvare il pz.

Quali sono le cause di IRCRONICA??

In Italia ci sono 50.000 persone che fanno dialisi, di queste circa il 70% hanno una diagnosi più o meno certa della

malattia che lo ha portati in dialisi, il restante 30% non sa perché si trova in dialisi.

Ciò ci indica che c’è ancora tanto da fare, sia per cercare di evitare il fenomeno della progressione della patologia,sia

per cercare di capire perché uno sta in stadio uno o in stadio ad ex tre.

‐ Nefropatia diabetica: si stima che circa il 30% degli individui come causa abbia una nefropatia

. diabetica

‐ Glomerulonefriti

‐ Nefropatie interstiziali, ex pielonefriti

Poi vi sono tutta una serie di malattie come:

‐ ipertensione arteriosa

‐ Nefropatie vascolari

Il rene lo dobbiamo considerare come l’organo causa della patologia ma anche come target, insieme con cuore,

cervello e sistema vascolare.

- Malattie ereditarie, Malattie congenite, rientrano nella schiera di patologie che possono dare IRC. Sono

malattie che noi identifichiamo come malattie rare, ma in effetti dobbiamo considerare che le malattie rare

sono centinaia, e se sommiamo tutti i casi di tutte le malattie rare, arriviamo ad una cifra in percentuale

quasi a due cifre.

- Neoplasie, per fortuna il rene non ha molti processi neoplastici, ma soprattutto essi colpiscono un esiguo

numero di persone che necessitano di trapianto renale. Questi pz, nel corso degli anni, dopo il trapianto,

dopo circa 5‐6‐10 anni dal trapianto, questi pz vanno poi incontro a formazione di neoplasie

Cause meno comuni sono cause metaboliche, cause anatomiche ecc..

Le complicanze delle emergenze uremiche le saltiamo perché noi al sesto anno abbiamo un paio di lezioni nel

corso di emergenze.

Tornando alla sintomatologia, il sintomo più eclatante è l’anemia.

In genere un soggetto con IRC è iperteso e anemico,ha disturbi metabolici, ma l’ipertensione e l’anemia sono

segni caratteristici della IR.

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O che attuiamo misurazioni attraverso la clearance, o attraverso la creatinina sierica, voi vedete che man mano

che la creatininemia tende ad aumentare, l’emoglobina tende a scendere, man mano che la clearance della

creatinina tende a diminuire, l’emoglobina tenderà a scendere.

Vedete vi è quindi un rapporto diretto tra funzione renale ed insorgenza del processo anemico.

Quali sono le cause della insorgenza dell’anemia in un soggetto con IR?? Sono molteplici.

Il primo fattore,ma non è l'unico,è la diminuzione della sintesi di eritropoietina.Il rene è in grado di produrre un

ormone,questo ormone è in grado di stimolare l'eritropoiesi e questo ormone è l'eritropoietina.Nel paziente

uremico,oltre alla mancanza di eritropoietina,soprattutto nelle fasi finali,si accumulano in circolo sostanze

mieloinibitorie.Abbiamo il paratormone,l'azotemia che ha una funzione inibitoria a livello del sistema midollare,ma

ci sono anche una serie di sostanze che si chiamano cadaverine che sono tutte sostanze potenzialmente tossiche,che

agiscono a livello di vari distretti ma agiscono anche a livello del sistema ematopoietico inibendo la maturazione

degli eritrociti. Altra cosa importante è l'emolisi.L'emolisi di che cosa?del globulo rosso.Se voi prendete delle emazie

di un soggetto sano e le trasfondete in un soggetto uremico,vedrete che la vita media di queste emazie,che è di circa

22 giorni,si ridurrà notevolmente.Avranno una vita media più bassa,probabilmente per le sostanze che sono

contenute nel plasma che sono nuove,tossiche,non presenti nel sogetto normale.Se queste stesse emazie le

trasfondete in un soggetto sano,queste sopravvivono normalmente.é proprio la composizione del liquido plasmatico

dei soggetti uremici che viene alterata. Quindi abbiamo tre possibilità: diminuita sintesi sell'eritropoietina,accumulo

di sostanze mieloinibitorie e vita media delle emazie più corta.

Domanda: prof ma l'emolisi deriva proprio dalla presenza di queste sostanze?

ProF: si,perchè le emazie circolano in un ambiente ricco di sostanze tossiche e questo ne riduce la vita media.

FATTORI ASSOCIATI:

Insufficienza di ferro.Voi sapete come è formata l'emoglobina:dalla globina e dal ferro:Per la sintesi dell'emoglobina

oltre alla globina avete bisogno di abbastanza ferro. Voi sapete che il ferro si riduce per via orale,l'assorbimento di

ferro normalmente non supera il 10% rispetto a quello introdotto.Nel soggetto uremico ci sono due fattori che

contribuiscono all'iposideremia: 1)l'apporto dietetico viene ad essere selettivo.Noi diamo alimenti che generalmente

sono a basso contenuto di ferro.Se diamo sostanze che non contengono fosforo,non contengono proteine,succede

ovviamente che l'apporto di ferro si riduce. non solo!il ferro ingerito non viene più assorbito per il 10% ma viene

assorbito per percentuali più basse.quindi mancato introito di ferro e minore assorbimento a livello

gastrointestinale.CONSEGUENZA: IPOSIDEREMIA! La malattia uremica non interessa solo il rene ma interessa

moltissimi organi,soprattutto l' intestino.I processi di trasporto a livello intestinale sono molto simili a quelli

renali.quindi se il rene non funziona,non funzionano nemmeno le proteine e le stesse proteine espresse anche a

livello intestinale,non funzionano.

Perdita di sangue. Avete mai visto fare una dialisi?immaginate come si fa. Il soggetto deve essere in circolazione

extracorporea.Deve avere per 3 volte la settimana il braccio punto da due aghi,per cui il sangue esce dalla

circolazione corporea per poi ritornare,quindi può rimanere sangue nella cannule esterne,nei filtri,negli aghi quindi

c'è una perdita di sangue.In più aggiungete che il soggetto uremico va più facilmente incontro a fenomeni

emorragici.

Deficienza di vitamina B12,di folati che rientrano nel processo di eritropoiesi.

Malnutrizione

la malattia uremica è infiammatoria e voi sapete che qual volta c'è un processo infiammatorio c'è una

mieloinibizione!questo avvalora ancora di più quanto gia detto!

Stavamo parlando dell'anemia...ma l'anemia è davvero cosi importante? Si. Ci sono effetti negativi sulla qualità della

vita:

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incapacità di fare attività fisica,

minore capacità cognitiva,

minore capacità ossidante,

soprattutto il pz ha disturbi del sonno!questa è una cosa spesso dimenticata.il pz non dorme bene e ciò ha effetti

negativi sulla sopravvivenza

ipertrofia del miocardo,il cuore è depresso non solo perchè il soggetto è iperteso ma perchè l'uremia causa ipertrofia

del miocardio

miopatia

Tutto questo ha fatto sviluppare tutta una scienza che dice:""noi dobbiamo far si che il pz uremico abbia una

emoglobina normale!" Inizialmente si facevano trasfusioni di sangue,da quando è stato possibile sintetizzare

l'eritropoietina con metodi di ingegneria genetica,noi utilizzaimo eritropoietina prodotta tramite metodo

ricombinante.Ciò può accadere quando c'è sufficientemente ferro,aumentiamo i livelli di sideremia,la ferritina non

deve superare i 500 e c'è abbastanza trasferrina in circolo.Fu fatta una domanda ovvia:"ora qual è il livello di

emoglobina che dobbiamo raggiungere nel sangue quando diamo l'eritropoietina?" Possiamo arrivare a

10,12,15.Fino a che livello bisogna normalizzare? L'industria farmaceutica ha fatto un business su questo,si sono

arricchite,i loro guadagni potrebbero durare un secolo se non fossero avidi! Sono iniziati grandi trailers supportati

lautamente dalle case farmaceutiche ed è venuto fuori che aumentando l'emoglobina al di sopra di 12,5 i soggetti

invece di vivere di più,vivevano meno per processi ischemici cerebrali,cioè una normalizzazione dei livelli di

emoglobima portava ad una maggiore mortalità!ALLARME!ALLARME!ALLARME!Altri milioni e milioni di euro spesi ed

oggi si ha come target di normalizzazione tra 11.5/12,5. Questo è costato milioni e milioni di euro.La cosa importante

è sapere che oltre 12.5 non bisogna dare! Meno ne date e meglio è e fate pure risparmiare lo stato!

(il prof spiega la differenza tra un farmaco generico e specifico...tutta la diatriba è finalizzata a spiegare che oggi negli

ospedali si preferisce usare farmaci biosimilari all'eritropoietina che costano 20,15 euro a confronto dei 70 euro

dell'eritropoietina! (l'enea?) e l'AIFA sono due enti che controllano i farmaci prima che vadano in commercio e

hanno approvato questi biosimilari quindi risparmio per la società ospedaliera che può rivolgere il badget verso più

pazienti)

Ora trattiamo dell'iperparatiroidismo secondario,che è una delle sintomatologie più importanti che compaiono in

fase 2,fase3 quindi gia precocemente.Perchè c'è iperparatiroidismo?Dovete pensare che il rene è la sede dove la

vitamina D viene attivata e in corso di insufficienza renale noi abbiamo una contrazione del parenchima renale.Il

calcitiolo,che è la forma attiva della vitamina D, in corso di insufficienza renale si riduce,perchè c'è una riduzione

della massa nefronica funzionante.Seconda cosa:in corso di insufficienza renale noi abbiamo anche un fisiologico

aumento di fosforo.Perchè? sapete cosa succede al fosforo a livello renale?viene escreto.Viene anche secreto?no! Il

fosforo è una molecola semplicissima!Può essere solo filtrato e riassorbito.Non viene secreto!Quindi il fosforo che

voi trovate nelle urine è legato fondamentalmente alla quota di fosforo che è stata filtrata ma che è sfuggita al

riassorbimento prossimale.Quindi in corso di insufficienza renale cosa avrete?Che la filtrazione glomerulare

diminuisce quindi la quantità di fosforo filtrata diminuisce quindi avremo più fosforo nel plasma! Il fosforo filtrato è il

prodotto tra la velocità di filtrazione glomerulare e la concentrazione plasmatica di fosforo.Se il fosforo filtrato

diminuisce ecco che aumenta il fosforo plasmatico‐>Iperfosforemia.

Abbiamo scoperto che l'umento di fosforo inibisce la sintesi di calcitriolo e poi sappiamo anche che la combinazione

di iperfosforemia e diminuzione nella sintesi di calcitriolo determinano una riduzione della concentrazione di

calcio,della calcemia.La calcemia tende a diminuire per la combinazione di questi due fattori.

Quindi abbiamo 3 alterazioni legate alla riduzione della massa nefronica funzionante: aumento della

fosforemia,riduzione della sintesi di calcitriolo e diminuzione della calcemia dovuta a questi due fattori.Facendo le

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analisi riscontrerete questi 3 parametri :inibizione della vitamina D attiva,aumento del fosforo e tendenza a

riduzione della calcemia. In relazione ad una diminuzione della calcemia cosa accade? C'è uno stimolo sull'ormone

che controlla la calcemia,ovvero il PTH,che tende ad aumentare per far si che i livelli di calcemia tornino alla

norma.Tutto ciò ha come prezzo l'aumento del PTH.E' tutta una conseguenza logica e fisiologica.La calcemia in

generale è sia legata al quantitativo introdotto quotidianamente,sia alla quantità assorbita a livello

intestinale.L'assorbimento intestinale è legato alla vitamina D attiva quindi e' facile comprendere come

l'abbassamento del calcitrolo causi un ridotto assorbimento intestinale e quindi ipocalcemia.In più c'è anche l'effetto

del fosforo sullo stesso calcio quindi EFFETTO COMBINATO.

Questo è un iperparatiroidismo di tipo secondario.Vediamo quando l'insufficienza renale progredisce.ES: ipotizziamo

che a massa nefronica funzionante scenda dal 50% al 30 %.I livelli di calcitriolo tendono ancora a scendere e la

fosforemia a salire.E'un processo DINAMICO!!!! quindi il calcio che per aumento del PTH si era

normalizzato,diminuirà nuovamente e nel momento in cui scende il PTH aumenta.Si avrà sia maggiore secrezione del

PTH che sintesi e ciò comporterà una proliferazione delle cellule parotidee che aumenteranno di numero e

tenderanno anche ad ingrandirsi.Queste cellule diventeranno giganti.Si avrà un iperplasia delle cellule parotidee e il

controllo della secrezione del PTH diventa INDIPENDENTE dai livelli di calcemia e sarà autonomo.L'iperparatiroidismo

adesso è svincolato dal calcitriolo,dal fosforo e da quant altro‐‐‐>IPERPARATIROIDISMO TERZIARIO.Queste cellule

sono vere e proprie cellule tumorali che secernono PTH in modo pauroso.Il meccanismo non può essere bloccato.

Supponiamo di non essere ancora arrivati all'iperparatiroidismo terziario.Se vogliamo bloccare l'aumento del PTH

cosa facciamo?

Diamo vitamina D oppure riduciamo la quantità di fosforo che viene assorbita a livello intestinale.Maneggiarla a

livello renale è difficile,bisognerebbe aumentare la filtrazione glomerulare e questo ancora non siamo riusciti a farlo.

Quindi agiamo sul fosforo che viene assorbito a livello intestinale.Ci sono dei farmaci,i chelanti del fosforo,che

introdotti soprattutto dopo i pasti,si legano al fosforo che da assorbibile diventa inassorbibile e viene eliminato

attraverso le feci.

(enzo fa una domanda ma non si capisce nulla)

Quando abbiamo iperparatiroidismo terziario,l'unica cosa possibile è l'asportazione delle paratiroidi.

Oggi bbiamo anche dei farmaci che ci permettono di controllare l'ipocalcemia che si viene a formare,quindi abbiamo

vari tipi di approcci.

Il calcitriolo agisce sui recettori della vitamina D.Studi recentissimi hanno dimostrato che quando attiviamo questi

recettori riusciamo anche a controllare la proteinuria.Non mi chiedete perchè,non lo so.La proteinuria è un

marcatore di danno biologico,di funzione renale e tutte le sostanze che rientrano nel controllo della proteinuria sono

le benvenute.

Tornando a noi, c'è tendenza ad usare vitamina D in dosi industriali in tutti i pazienti con insufficienza renale perchè

in tutti questi pazienti c'è ipovitaminosi D e noi dobbiamo reintegrare la quota di vitamina D che non si forma sia

perchè a livello cutaneo la produzione non è sufficiente,sia perchè a livello epatico l'idrossilazione non è adeguata,sia

perchè a livello del rene non è proprio esistente.Si da vitamina D anche nelle fasi iniziali ma si da quella non

attivata,per poi passare al calcitriolo nelle fasi avanzate.

Adesso parliamo di pazienti dialitici,non più pazienti con insufficienza renale.

Questa è la mortalità annuale per cause cardiovascolari della popolazione in generale divisa per sesso,etnia,maschi o

femmine.Man mano che diventiamo adulti ed entriamo nella terza gioventù,la mortalità tende ad aumentare.Vedete

che succede nei pazienti in dialisi.Indipendendentemente dall'età la mortalità di questi pazienti è circa cento

volte,mille volte più alta rispetto alla popolazione generale.I pazienti che stanno in dialisi o sono bianchi o sono neri

o sono maschi o sono femmine o sono giovani o sono vecchi,muoiono con un ritmo cento volte maggiore.Se noi gli

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abbiamo dato una cura,se gli abbiamo dato l'eritropoietina,perchè devono morire? E qui si apre un nuovo capitolo.

Questi che arrivano alla dialisi gia sono fortunati ma appena arrivano la loro fortuna svanisce perchè c'è una

mortalità del 13‐14% annua. Chi ha 100 pazienti in dialisi sa con certezza che 13‐14 moriranno,anche giovani.

Cerchiamo di vedere quali sono i fattori.

Questa qui è la mortalità in relazione ai livelli di PTH.I soggetti che hanno un PTH aumentato oltre 600 hanno una

mortalità del 20% superiore.Questi dati che vi ho portato sono dati che si tramutano in fatti,in eventi documentabili

come la morte. I pazienti che hanno un PTH oltre i 600 hanno un rischio del 20% in più di morire.

Guardate cosa succede in relazione allo fosforemia. Se la si riduce ( < 3 ) la mortalità tende ad aumentare

leggermente,quindi il fosforo basso non fa bene.Man mano che aumenta,guardate come aumenta il rischio di

mortalità.Il rischio raddoppia del 100 % se la fosforemia presenta valori oltre i 7‐8 o 9.C'è una correlazione quasi

lineare tra aumento del fosforo plasmatico e mortalità. Ripeto: non si tratta di avere una febbre ma si tratta di vivere

o morire,quindi il fosforo alto fa malissimo ai pazienti in dialisi,fa ancora più male del PTH.

Se a questo aggiungiamo un altro fattore,il fattore calcio‐fosforo cioè moltiplichiamo la quantità di calcio per la

quantità di fosforo,normalmente noi abbiamo una calcemia al di sotto di 10 e una fosforemia di 3,5‐ 4.5,quando

questo prodotto calcio fosforo aumenta,aumenta il rischio.Ecco perchè è importante trattare questi pazienti!non è

un optional! Questi pazienti hanno un'enorme mortalità cardiovascolare.Trattare il metabolismo calcio‐fosforo non è

una cosa di poco conto perchè questi soggetti se non stanno a determinati livelli sia per quanto riguarda il PTH,che la

calcemia,che la fosforemia,questi pazienti hanno un rischio doppio di morire non rispetto alle altre persone che sono

in dialisi,ma rispetto a individui sani.

Ci sono dei registri che vengono aggiornati continuamente in cui sono riportati i valori di PTH,calcemia e fosforemia a

cui bisogna attenersi agginchè questi soggetti abbiano una propabilità di non morire pari a quella dei soggetti sotto

controllo.

Il PTH si deve mantenere intorno ai 300,il fosforo inferiore a 5,5, il calcio a 9.5 ed il prodotto calcio‐fosforo inferiore a

(55?). Questi sono i valori a cui bisogna attenersi.

I pazienti in dialisi sono pazienti particolari perchè muoiono a giorni alterni e rinascono a giorni alterni.Se voi

sospendete la dialisi,nello spazio di una settimana il pz non c'è più.morto! Se voi gliela fate,il soggetto vive ma

rispetto agli altri pazienti questi hanno un sistema biologico diverso,sono soggetti particolari.Il collega che cura

questi pazienti deve avere delle cognizioni un pochettino nuove,più moderne.

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INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Strettamente connessa con l’insufficienza renale cronica perché il background è lo stesso. Ci sono diverse patologie

che possono dar luogo ad insufficienza renale acuta. Innanzitutto cerchiamo di definirla: è un improvviso

decadimento della funzione renale, che può essere misurato attraverso un parametro molto semplice che è la

CREATININA, e un parametro un po’ più complesso cioè la clearance della creatinina.

Fare la diagnosi di insufficienza renale acuta è più semplice della diagnosi di insufficienza renale cronica perché il

paziente presenta una sintomatologia drammatica, soprattutto nella forma classica. Uno dei sintomi fondamentali è

che il paziente improvvisamente non urina più , ha riduzione del volume urinario, . E’ un paziente con una sua storia

alle spalle, l’uso di farmaci particolari, un trauma o interventi chirurgici, è un paziente che non viene da voi per la

prima volta ,ma ha una sua storia clinica.

Possibili cause

Da un punto di vista puramente didattico distinguiamo l insufficienza acuta in tre forme:

una forma PRE‐RENALE quando il rene sente le conseguenze di una distruzione generale, ma il rene è

fondamentalmente un organo sano, che però subisce le alterazioni di un danno extrarenale.

Poi l’insufficienza acuta RENALE, con noxa patogena del rene, ovvero una disfunzione del rene che si traduce

in una perdita funzionale del rene.

E poi la POST‐RENALE ;qualche processo che ostruisce il normale deflusso dell’urina, la funzione renale che è

normale e si esplica in modo ottimale non ha il modo di estrinsecarsi perché c’è un ostruzione a valle

,succede che il deflusso dell’ urina è alterato.

Questo da un punto di vista patogenetico.

Questo è interessante anche da un punto di vista terapeutico:

nella pre‐renale è importante rimuovere le cause sistemiche,

nelle cause invece renali bisogna curare la patologia che ha determinato danno al rene e alla sua funzione,

nella post renale basta eliminare l’ostacolo al deflusso urinario.

Tutte e tre le forme si accompagnano ad anuria, sia la pre , la renale e la post renale. L anuria è il sintomo

prevalente, anche se ci sono forme di insufficienza renale acuta che si accompagnano a poliuria, quindi il sintomo

prevalente è l improvvisa caduta della filtrazione glomerulare che si accompagna a riduzione del flusso urinario,

quindi invece di urinare 1,5L 2l di urina ,urinate al di sotto di 500cc.

Andiamo a vedere le diverse cause.

Le cause piu’ frequenti di insufficienza renale acuta, si parla della forma pre renale ,a rene integro ,sono

tutti fenomeni che si accompagnano a una riduzione del volume plasmatico, si dice che l’organismo è

svuotato. Quando possiamo avere ipovolemia?, quando ( condizione estremamente rara) quando c’è una

diuresi eccessiva, anche per natura iatrogena, con una dose esagerata di diuretici, diuresi eccessiva che

porta poi a ipovolemia e una caduta della funzione renale.

Per patologie preesistenti :es .soggetti con cardiopatia a bassa gittata, quindi a questo punto tende ad espandersi di

volume gli diamo diuretici non ben dosati invece di 2 L urina 5 ‐6 L, in questo caso avrete un rialzo dei valori

creatininici, lo stesso avviene quando un soggetto è cirrotico, nella cirrosi epatica , caratterizza da una contrazione

del volume plasmatico ,anche se c’è un aumento del volume interstiziale, se diamo un po’ di diuretico in

piu’,abbiamo diuresi eccessiva che fa contrarre il già contratto volume plasmatico.

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Altra causa frequente è data dalle perdite ematiche. Mentre il caso del volume della diuresi piuttosto

eccessiva è una conseguenza iatrogena, con l’emorragia il meccanismo è diverso. si ha perdita ematica per

questo ipovolemia, quindi ipotensione, ridotto flusso plasmatico renale quindi aumento della

creatininemia, in conseguenza di una funzione alterata dell’attività del rene.

Perdite gastrointestinali frequentissime nei pazienti pediatrici e geriatrici, questi sono i due gruppi di pazienti

altamente a rischio perchè sono pazienti fragili quindi possono avere perdite gastrointestinali, che possono

portare a insufficienza renale acuta. L’insufficienza renale può avere ematuria come sintomo. L’ematuria è

una conseguenza del processo patologico del rene, non è appannaggio di malattie sistemiche.

Quindi le pancreatiti per il danno pancreatico dovuto all' ipotensione quindi insufficienza renale acuta .

poi tutti traumi come nelle ustioni soprattutto quelle che interessano una grande superficie corporea per la

mancata continuità della barriera cutanea ,sia la perdita di sali e di liquidi per la perdita della cute che non

c'è più, quindi una riduzione del volume plasmatico con ipocloridria e una alterazione emodinamica grave e

quindi insufficienza renale acuta. Poi ci sono tutti gli altri traumi, quindi l’ ipovolemiaquindi è una delle

cause più frequenti di insufficienza renale acuta soprattutto sui campi di battaglia quando ci sono eventi

bellici . Quando una persona è colpita da un trauma, si fa subito un' infusione per via sottocutanea o

endovenosa di soluzione fisiologica ,perché permette una netta restituzione delle condizioni volemiche ,

visto che porta ad un aumento del volume plasmatico.

Poi abbiamo disordini cardiaci e vascolari. E quindi tamponamento ,l'infarto, lo scompenso sono tutti

fenomeni che si accompagnano a una riduzione delle gittata cardiaca ,giacche il flusso renale plasmatico

dipende dalla gittata cardiaca, avremo un decadimento della funzione renale.

In più c'è il fenomeno della vasodilatazione perché il sistema plasmatico dipende non soltanto dall'entità del

plasma presente ma anche dalla capacità di capienza del sistema vascolare. Se avete una vasodilatazione e

un intatto sistema plasmatico avrete teoricamente una riduzione del volume plasmatico quindi

ipoperfusione renale. Poi tutti fenomeni di ipertermia o shock legati a sepsi da batteri possono determinare

vasodilatazione ;così come può determinare vasodilatazione quando noi assumiamo farmaci anti ipertensivi

che possono agire sulla gittata cardiaca quindi anche su flusso renale, i cosiddetti diuretici possono agire sul

tono vascolare ,vasodilatanti, possono agire sul sistema ormonale e tutti i farmaci che possono agire come

inibitore del recettore dell'angiotensina possono determinare effetti vascolari.se voi andate a vedere i

farmaci vasodilatatori potete avere dei fenomeni di ipotensione. Vaso dilatatori periferici, tra cui i più usati

sono i calcio‐antagonisti che vanno a ledere la i vasi.

Poi in corso di interventi chirurgici quando noi usiamo gli anestetici,

poi in corso di sindrome epatorenale e l’uso di inibitori delle prostaglandine, quindi tutte queste cose che

abbiamo detto portano una riduzione del volume plasmatico, e come effetto abbiamo una disfunzione

renale per cause extrarenale.

Domanda dello studente: ma la sindrome epatorenale è dovuta all’ipertensione della cirrosi? Risp: NO! La sindrome

epatorenale ha di base una insufficienza renale e trovi due cose: oltre alla bilirubina elevata, e hai un aumento del

liquido a livello addominale che porta una riduzione del volume plasmatico circolante e questo ti comporta un

ipotensione a livello sistemico e quindi una scarsa perfusione a livello renale . quindi due componenti: una tossica e

una emodinamica dovuta alla presenza del liquido ascitico.

Vediamo le altre cause di insufficienza renale acuta di origine renale: sono tutte le cause precedenti se il processo di

ipovolemia perdura nel tempo. Se uno ha un emorragia, oppure in caso di intervento chirurgico perdi sangue , hai

ipovolemia e la creatininemia tende ad aumentare e la diuresi si contrae, voi allora date sangue e tutto viene ad

essere appianato, perché avete annullato la causa che ha determinato l’insufficienza renale acuta, ma se per qualche

ragione possibile ,o non c’è sangue o per mancata attenzione, la causa dura per diverse ore, l’insufficienza renale

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acuta da prerenale si trasforma in renale. Perchè il concetto è semplice: l’ischemia diventa non più tollerata e

comporta il danno della cellula renale sia glomerulare che tubulare . quindi l’insufficienza acuta da prerenale a rene

integro ,diventa renale con rene leso. Quindi se la prerenale non viene diagnosticata e non vengono messe a punto

tecniche per ritornare alla condizione normale precedente, si ha necrosi corticale e quindi insufficienza renale acuta

renale. Questo è importante perche la prognosi cambia se è pre‐ , renale o post‐ renale . infatti se è renale può

essere anche non fausta. Rimosse le cause si ripristina la condizione precedente. Quindi se abbiamo dato quantita

abbondanti di diuretici , quindi la diuresi è aumentata, poi li sospendiamo e reinfondiamo , il problema sembra

essere risolto. Se invece noi , imperterriti continuiamo , avremo ipovolemia e una grave ipoperfusione e un

insufficienza renale che perdura.

Non posso stabilire il tempo per il verificarsi del danno renale , non è un ora, due ore ecc… ma dipende dalle

condizioni sistemiche del paziente, dipende da com’era la funzione renale precedentemente ,.

l’importante è sapere che prima si fa e meglio è, prima si mette in atto una condizione di ristabilimento di quella che

è una normale volemia, meglio è per tutti.

Un altro capitolo interessantissimo è quello degli insulti nefrotossici, cioè tutte quelle sostanze che possono agire

negativamente sulla funzione renale e queste sostanze sono le più svariate, anche l’aspirina ha effetti negativi. Poi ci

sono alcune sostanze particolarmente nefrotossiche come gli antibiotici. Il motivo più semplice della tossicità degli

antibiotici è che vengono eliminati o attraverso la via renale o attraverso il fegato. Per la via renale gli antibiotici si

accumulano a livello del rene. Voi sapete che qualsiasi sostanza viene filtrata a livello del glomerulo, poi subisce una

concentrazione poiché la sostanza che era diluita a livello plasmatico ,viene ad essere concentrata, perché l’acqua

viene riassorbita e quindi aumenta di molto la concentrazione. Solitamente abbiamo un’osmolarità di 300 mOsm/L

che arriva a 1200 quindi aumenta di quattro volte , quindi abbiamo un processo di accumulo di queste sostanze nel

rene legato alla normale funzione del rene che è quella di concentrare le urine.

Concentrare una sostanza significa che la sostanza viene filtrata , entra nel lume tubulare e può subire un fenomeno

di riassorbimento. L’accumulo della sostanza a livello tubulare , per essere nefrotossica deve farci pensare a un

riassorbimento. Questo è possibile ma non mi convincerebbe molto

. Invece si è scoperto recentemente che alcuni gruppi di antibiotici vengono eliminati dal rene non solo perché

vengono filtrati, ma vengono eliminati anche attraverso un processo di secrezione tubulare. Quindi non viene

soltanto filtrato ma viene accumulato nell’urina attraverso un processo di secrezione , per cui viene letteralmente

preso dallo spazio peritubulare e viene secreto a livello del lume tubulare , e si è scoperto che c’è un sistema di

trasporto di questi antibiotici ,che generalmente sono gli xenobiotici, che hanno un processo di pathway legato alla

presenza del sistema di trasporto dell’acido para‐amino‐butirrico .il trasporto avviene attraverso la membrana

basolaterale che è ingrado di prendere l’antibiotico ,di accumularlo all’interno della cellula nella quale l’antibiotico

sale al di sopra dei valori normale, quindi si accumula per essere rilasciato attraverso la parte luminale della cellula

tubulare. Quindi è un metodo di trasporto che non va dal lume all’interstizio ma dall’interstizio al lume . questo è un

sistema di trasporto che utilizzano anche alcuni tipi di diuretici.

La nefrotossicità dei farmaci è legato a due fattori:è che tendono ad accumularsi per l’effetto del normale fenomeno

di concentrazione dell’urina. Questi farmaci si accumulano non solo a livello di lume tubulare ma anche all’interno

delle cellule ,perché essi vengono trasportati dallo spazio peritubulare, cioè dal sangue‐> nel lume, attraverso il

sistema di trasporto dell’acido para‐ammino‐butirrico. Questo sistema di trasporto è presente solo in alcune cellule.

Le cellule che lo esprimono in modo precipuo sono le cellule del tratto s3 , quel pezzo di segmento tubulare

compreso tra l’ultima porzione del tubulo prossimale e la porzione fine‐discendente dell’ansa di henle. Quindi

questo è il meccanismo di nefrotossicità degli antibiotici. Un processo simili lo abbiamo anche per quanto riguarda i

diuretici e della furosemide che ha una funzione diuretica perché viene filtrata e anche secreta a livello del tratto s3.

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Poi ci sono i mezzi di contrasto. Tutti i mezzi di contrasto anche quelli che si dicono più innocui che si usano per fare

la risonanza magnetica, sono comunque nefrotossici, per questo il radiologo si informa sulla funzionalità renale del

paziente. I mezzi di contrasto sono tossici poiché hanno una loro attività osmotica e in genere sono iperosmolari .

quindi diamo al paziente una sostanza iperosmolare. Questa soluzione iperosmolare a livello del tubulo , soprattutto

nel tubulo prossimale, avrà un effetto sulla cellula , cioè quello di richiamare liquido dall’interno della cellula

all’esterno, quindi la cellula si raggrinzisce e si avrà una riduzione del volume della cellula tubulare, non tanto quelle

della porzione spessa ascendente dell’ansa. Quindi l’azione nefrotossica dei mezzi di contrasto, oltre alla natura

stessa di questi, è legata al fatto che per definizione sono soluzioni iperosmolari che tendono in qualche modo a

ledere la membrana della cellula tubulare. Soprattutto nella coronografia, dove si danno abbondantemente mezzi

di contrasto ,si esegue l’esame della creatininemia nelle ore successive e nel giorno successivo, la trovate normale,

questo paziente viene lasciato a se stesso e avrà problemi cardiaci e avrà problemi distrettuali, non viene più

determinata la funzione del rene; e capita spesso che l’insufficienza renale, invece di essere documentata, attraverso

la documentazione della creatinina nelle prime 24 ore si trova normale, invece vedete che se la fate dopo 4‐5 gg è

aumentata. L’insufficienza renale acuta da mezzi di contrasto invece di manifestarsi immediatamente si manifesta

dopo qualche giorno dall’utilizzo del mezzo di contrasto, questo per questioni prettamente biologiche perché la

cellula tubulare prima di andare in necrosi ha un emivita piuttosto lunga .

Come è possibile identificare un danno da mezzi di contrasto in un tempo idoneo ? questo oggi è possibile perché

accanto a dei marcatori come la creatininemia , che è il marcatore principe della funzionalità renale, si esaminano

marcatori che sono sempre urinari e che sono marcatori precoci rispetto a alla creatininemia , bio‐marcatori

dell’insufficienza renale acuta, e già ce ne sono alcuni in commercio, quello che si usa di più è il famoso N‐gal. È una

proteina contenuta anche nelle cellule tubulari e viene rilasciata immediatamente quando c’è qualsiasi stimolo

tossico a livello del rene , quindi si innalza sia a livello plasmatico che urinario nei minuti successivi all’utilizzo di un

mezzo tossico. Questo marcatore ci permette di fare una diagnosi precoce di danno renale e quindi allertare su una

possibile complicanza legata all’uso del mezzo di contrasto. Non ci sono ancora dei protocolli per poter evitare

ancora questo danno però ci sono dei suggerimenti, uno dei quali consiste nell’idratare abbondantemente il paziente

prima di introdurre il bolo di mezzo di contrasto e subito dopo aver fatto il bolo. La reidratazione può essere fatta

attraverso una normale soluzione fisiologica , in genere però si consiglia di aggiungere delle sacche di bicarbonato

perché per una ragione non ancora ben chiara, dare il bicarbonato prima del mezzo di contrasto servirebbe a ridurre

gli effetti tossici.

Un altro aspetto è quello che riguarda i metalli pesanti, il cadmio, lo zinco, il rame, tutto quello che è condotto

nell’ambiente si può accumulare nel rene e quando si accumula il metallo pesante va ad interagire con i mezzi di

trasporto delle sue specifiche proteine , le mette KO e la cellula tubulare non funziona: questo è il primo

meccanismo di disfunzione che porta all’insufficienza renale .

Infine abbiamo un particolare antibiotico, la ciclosporina , un farmaco che è stato scoperto per caso verso la metà

degli anni 70, e si è visto che questo farmaco ha grosse proprietà immunologiche, è immunosoppressivo, agisce sulla

cascata immunologica ed è stato utilizzato nei soggetti trapiantati già nei primi anni 80 e ne ha cambiato

completamente la prognosi (negli anni 80 il trapianto più frequente era quello dei reni).

Tutti i farmaci, a cominciare dalla ciclosporina, hanno effetti nefrotossici . se andiamo a vedere la cartella clinica di

un paziente trapiantato di cuore vedete che dopo qualche anno la creatinina scende da 2 o 3 a 1 , poi dopo qualche

anno ritorna a salire , non perché la pompa cardiaca non funziona più ma perché i cardiochirurghi usano in dosi

molto importanti la ciclosporina e questo determina azione nefrotossica a livello renale. La ciclosporina agisce sia

sulla funzione glomerulare che tubulare con un meccanismo piuttosto complesso, che comprende la liberazione da

parte della ciclosporina di radicali liberi . quindi la ciclosporina è un farmaco meraviglioso che ha potenti effetti

nefrotossici.

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Poi ci sono oltre agli insulti nefrotossici tutta una serie di malattie glomerulari. Quando avete le glomerulonefriti

quindi la comparsa di ematuria e di proteinuria,

quindi le glomerulonefriti portano una decadenza della funzione renale. Nessuna delle malattie renali può essere

esclusa , ce ne sono alcune che esordiscono proprio con l’insufficienza renale acuta e le più temibili sono le vasculiti,

che sono patologie cardiovascolari che coinvolgono il rene ed esordiscono con insufficienza renale acuta. MINUTO

59:45

Poi ci sono tutta le serie delle malattie glomerulari, chi mi chiedeva se c’era ematuria? Si certamente. Vedete, se

quando avete glomerulo nefrite voi la diagnosi la fate per la comparsa di ematuria e proteinuria, ci sono alcune

glomerulo nefriti, o tutte le glomerulo nefriti, possono dar luogo ad una caduta repentina della funzione renale e

quindi insufficienza renale. Vedete, nessuna delle malattie rare può essere esclusa, ce ne sono alcune che hanno

come esordio insufficienza renale acuta e vedete che le più temibili sono le vasculiti, che sono delle malattie a

carattere immunologico , a carattere vascolare che colpiscono anche il rene e che hanno come esordio insufficienza

renale acuta. Poi, quali sono le insufficienze renali acute di tipo post renale? Sono tutte quelle forme di malattie che

determinano un’ostruzione delle vie urinarie. Questa ostruzione può trovarsi all’interno del rene stesso ad esempio

quando avete un calcolo soprattutto nella papilla e può esserci necrosi papillare; poi c’è la fibrosi retro peritoneale

che è una malattia piuttosto rara ma molto molto temibile che comprime il rene e quindi impedisce il passaggio di

urina e poi c’è l’ostruzione vescicale(ipertrofia, tumore) e l’ostruzione ureterale. Tutto questo determina una

normale filtrazione ma una volta avvenuta la filtrazione l’ultrafiltrato non riesce a raggiungere la vescica perché a

questo punto lungo l’albero urinario c’è un’ostruzione da qualche parte. Il problema è come facciamo noi a

differenziare un’insufficienza renale acuta para renale da un’insufficienza renale acuta renale.Per quella post renale

possiamo intuire che dev’esserci un ostacolo lungo le vie, di conseguenza è abbastanza facile diagnosticarla, ma

differenziare un’insufficienza renale acuta renale da una non renale è più complesso e questo ha molta importanza

perché ad esempio lun’insufficienza renale acuta pre renale è in qualche modo reversibile se noi riusciamo a capirne

la causa patogenetica. Come facciamo a ricordarci? Adesso vi mostro delle formule; le formule possono si possono

imparare in 5 secondi e dimenticare in 3 secondi. Allora, partiamo dal concetto che il rene in corso di insufficienza

renale acuta “pre” è perfettamente SANO funzionante, e quindi si comporta come un rene sano. Nell’insufficienza

renale acuta “renale”,invece, il rene è direttamente il target del processo patogenetico per cui è un rene MALATO ed

essendo un rene malato non ha la capacità di comportarsi come un rene sano.

Parliamo un po’ d’altro: l’osmolarità urinaria. Se il soggetto è affetto da iperazotemia, ipercreatininema e tutta una

serie di altri sintomi che fanno parte del corredo dell’insufficienza renale acuta e la causa non è legata ad una

disfunzione del rene ma supponiamo che c’è una profonda ipovolemia, che cosa succede nel momento in cui

andiamo a misurare l’osmolarità delle urine? Che se c’è l’ipovolemia(?) le urine saranno concentrate, se invece il

rene è leso le urine non saranno concentrate ma saranno diluite. Quindi se un soggetto è anurico e prendiamo

qualche goccia di urina( perché quello è l’importante: le urine) e le andiamo a misurare troviamo che nel caso in cui

abbiamo la cosiddetta azotemia pararenale , così veniva definita una volta ma così si definisce ancora oggi, noi

abbiamo che l’osmolarità urinaria è superiore a 500,cioè ampiamente concentrata, nel caso in cui noi abbiamo

un’insufficienza renale acuta pre‐renale; se invece l’osmolarità urinaria è inferiore a 400( quindi vuol dire che le urine

non sono molto concentrate, e può essere anche 200, 100)in questo caso il rene, essendo stato leso, non essendo

sano, quelle poche urine che elimina le elimina assolutamente diluite e quindi noi abbiamo che nell’insufficienza

renale acuta renale l’osmolarità risulta inferiore a 400. Quindi, in generale: urine ipertoniche quando l’insufficienza è

pre renale, urine TENDENZIALMENTE ipotoniche o isotoniche nel caso in cui l’insufficienza è renale. Ricordiamoci

quella pre renale (volemia?) quella renale, le cause sono tossiche, glomerulopatie oppure cause ischemiche che sono

prolungate e durano diversi giorni.

DOMANDA: prof ma nel caso in cuil’insufficienza acuta è renale le urine siano ipotoniche vuol dire che comunque il

soggetto è anurico?

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PROF: si, nel caso di insufficienza acuta renale, quelle poche urine che tu elimini, teoricamente sono poche, tu

potresti pensare che sono molto concentrate invece tu hai oliguria o anuria con osmolarità urinaria bassa e quindi ti

fa pensare subito che c’è un qualcosa che non va al rene.

Domanda: ma il gfr è ridotto?

PROF: certo, certo non esiste insufficienza renale acuta in cui il gfr non sia ridotto, altrimenti non sarebbe

insufficienza renale.

Abbiamo definito l’insufficienza renale acuta come una riduzione drastica, abbastanza veloce della filtrazione

glomerulare misurata attraverso il gfr.

Secondo parametro: parliamo del livello di sodio. Generalmente voi avete una dieta ricca di sodio, che poi in

qualche modo lo dovete eliminare nelle urine; quindi quando voi eliminate il Na attraverso le urine, la maggior parte

del Na viene ad essere riassorbito attraverso il sistema tubulare. Quindi il Na che trovate normalmente nelle urine è

un Na che tende ad essere in qualche modo basso, si ha un Na alto quando ne introducete molto con la dieta, quindi

ci dev’essere un bilancio. Nel momento in cui, a questo punto, il volume urinario tende a diminuire, voi dovete in

qualche modo cercare di trattenere il Na che andate a filtrare, per cui normalmente se il rene funziona voi non

perdete Na nelle urine perché il Na lo dovete trattenere e di conseguenza il Na urinario è basso. Se invece il rene

non funziona il sodio che voi filtrate lo andate a perdere direttamente nelle urine, cioè il Na che voi eliminate sarà

più o meno quello che filtrate perché non c’è riassorbimento tubulare di Na. Quindi da un punto di vista teorico,

un’urina che proviene da un rene sano ha un Na generalmente più basso di quello che è filtrato, un’urina che

proviene da un rene malato tende ad avere un Na più o meno pari a quella del sodio filtrato. Ad esempio il sodio

plasmatico è 130, quindi una concentrazione di sodio nelle urine molto alta sta ad indicare, togliete di mezzo il fatto

che il Na delle urine può essere ed è legato alla quantità di Na che noi ingeriamo perché un soggetto con

insufficienza renale acuta è un soggetto che ha liberamente accesso a tutti i pasti perché in genere è un soggetto

intubato che sta in rianimazione quindi quello che assume è conseguenza di quello che voi gli date. Quindi in caso di

insufficienza renale acuta di origine renale il Na urinario dev’essere più o meno simile al sodio plasmatico perché non

c’è funzione tubulare in grado di riassorbirlo, e di fatto se guardiamo il sodio urinario noi definiamo minore di 20

espressi in mmol/L un’(iperazotemia?) pre renale, superiore a 40 ma può essere 80,120,130 ma sicuramente non

superiore a quella del sodio plasmatico, quindi sodio alto oltre 40 quando il danno è renale, sodio basso quando il

danno è pre renale. Un altro concetto ancora più scientifico, più corretto è quello di guardare non tanto al Na ma di

guardare all’escrezione frazionata di sodio, questo è un concetto più completo. Cos’è l’escrezione frazionata di

sodio? È la quantità di sodio che voi trovate nelle urine corretto(forse “DIVISO”) per la quantità di sodio che avete

filtrato e si esprime in percento. L’escrezione frazionata di sodio è nient’altro che la quantià di sodio che viene

eliminata nelle urine in proporzione alla quantità di sodio che voi avete filtrato. Se voi il sodio filtrato lo equiparate a

100, quant’è la quantità del sodio che eliminate? La gran parte è riassorbito, per cui il 99% viene riassorbito ed il

restante 1% viene eliminato. Questo è quello che accade normalmente. QUINDI L’1% significa che voi avete

eliminato soltanto l’1% della quantità di sodio che è stata filtrata e quindi quello che filtrate lo mettete uguale al

100%.Ripeto: se voi ponete uguale a 100 la quantità di sodio filtrato che è il prodotto tra la sodiemia moltiplicata

per la velocità di filtrazione glomerulare, questo prodotto è uguale a 100 qualunque sia il numero, quello che

trovate nelle urine, normalmente, è solo una piccola parte del sodio che voi avete filtrato, la gran parte viene

riassorbita a livello del sistema tubulare ed in genere viene riassorbito il 99% del sodio che viene filtrato quindi la

frazione escreta è intorno all’1%. Cosa succede quando il rene non funziona? Qualunque sia il livello di filtrazione

glomerulare, anche quando è bassa, se il rene non funziona vuol dire che il tubulo renale è stato leso ed una delle

sue capacità più importanti(trasporto del Na) non può essere attuata, quindi il sodio che viene filtrato non può

essere in gran parte riassorbito e lo trovate in gran parte eliminato nelle urine, per cui la frazione escreta di sodio

sarà superiore all’1%. Quindi mentre è un po’ più complesso capire il concetto dei livelli urinari di sodio

milli…(1:12:37?) bassi o alti, è molto più completo capire il concetto di escrezione frazionata di sodio perché questa

vi dà un indice della quantità di sodio che voi eliminate nelle urine corretto però per il sodio che avete filtrato a

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livello glomerulare e vi dico che questa escrezione frazionata risulta essere elevata quando purtroppo il sistema

tubulare non funziona più bene quindi voi trovate un sacco di sodio nelle urine oltre l’1% che voi avete di norma

invece quando il sistema tubulare funziona e funziona bene, gran parte del sodio filtrato viene riassorbito la frazione

di Na escreta risulta essere molto bassa; per fare questo di cosa avete bisogno di 2 o 3 parametri:1) valore del Na

plasmatico 2)entità della filtrazione glomerulare ad esempio: 120mmol di Na moltiplicato per 40 di filtrazione

glomerulare ottenete un certo numero, questo è uguale al 100%; poi prendete le urine, calcolate quante urine

avete raccolto in un certo spazio di tempo ed andata a calcolare quanto Na è stato eliminato nella frazione di tempo

e questo sarà una frazione del sodio filtrato, fate una semplice frazione ed ottenete una percentuale che può essere

da 1 a 100: se è al di sotto di 1 il paziente avrà un’insufficienza renale acuta pre renale,se sarà ABBONDANDEMENTE

superiore all’1% avrà un’insufficienza renale acuta renale e questo mi permette di fare una diagnosi sicurissima. Lo

stesso vale il rapporto tra creatina plasmatica e quella urinaria. Una cosa importante è questa del segmento urinario.

In genere non facciamo troppe cose in genere io mi riferisco sempre all’osmolarità,al sodio urinario ed all’escrezione

frazionata di sodio perché questi sono i 3 parametri che vi permettono di fare una diagnosi quasi sicura. In più

guardiamo il sedimento urinario che è una pozza incredibile di informazioni; normalmente un soggetto sano cosa

troverà nelle urine? Troverà qualche eritrocita che c’è sempre, qualche cellula epiteliale di sfaldamento e qualche

batterio in caso ci sia una piccola infezione, ed è poca cosa. Se il paziente ha insufficienza renale acuta di origine pre

renale il sedimento com’è? Chiaro, normale perché il rene è sano, invece se il paziente ha una glomerulo nefrite o

una necrosi corticale in seguito a processo ischemico che dura diversi giorni il sedimento urinario come sarà? Sarà un

sedimento urinario ricco, dove ci sono un sacco di cellule epiteliali, ci sono addirittura dei cilindri, c’è tutto un

materiale importante che viene eliminato da un rene che è stato leso; quindi il sedimento urinario attraverso un

semplice esame delle urine fatto attraverso un comune microscopio ottico, non occorrono grandi microscopi, vi

permette di dire se c’è un segmento detto attivo o muto. Se il sedimento è muto cioè non c’è quasi niente voi

corroborandovi con l’osmolarità urinaria e con i livelli di sodio vi permettete di dire che questo è un rene che in

questo momento sta funzionando così come FISIOLOGICAMENTE dovrebbe funzionare, se invece il sedimento è

attivo voi avete la presenza di una serie di cellule di sfaldamento e di cellule di (?) derivate dai cilindri che vi dicono

che il rene in qualche modo è stato leso nella sua funzione e quindi insieme con Na urinario, escrezione frazionata di

sodio e osmolarità vedrete che… (DOMANDA: prof ma la creatinina è alta allo stesso modo? PROF: si la creatinina

può aumentare sia nella pre renale che nella post renale oltre che in corso di insufficienza renale acuta renale e

quindi è difficile che puoi fare una diagnosi differenziale basandoti sulla creatinine mia; in genere puoi anche vedere

che la creatinine mia nella pre renale aumenta ma non di tanto e poi se tu cominci a confondere, invece in quella

renale la creatinine mia continua a salire,salire,salire in un modo diciamo inarrestabile).

Adesso volevo farvi vedere questa diapositiva che è molto bella che è quella che vi rende conto del perché questo

segmento s3 è il target sia dell’azione ischemica sia nefrotossica, abbiamo detto che le cellule del segmento s3 che

sono queste(indica sulla diapositiva) sono cellule che madre natura ha dotato di un trasporto che permette

l’accumulo all’interno di queste cellule di una serie di antibiotici e questo è il motivo per cui sono il target specifico

dell’azione tossica degli antibiotici, ma c’è anche un ‘altra ragione, prettamente anatomica, vedete questo è il

segmento e questa è la circolazione intra‐ renale e quello che succede all’arteriola efferente una volta che è

fuoriuscita dal glomerulo, questa non fa altro che formare la circolazione che permetta al sangue di arrivare alle

cellule tubulari. Questa circolazione dove avviene? Avviene soprattutto ehm.. il rene deve proteggere

fondamentalmente o deve fornire di ossigeno quindi di sangue soprattutto le cellule della midollare renale perché è

lì che avviene il lavoro grosso di concentrazione; pensate un poco se voi fate 120ml al minuto moltiplicate per 60

minuti moltiplicate per 24 ore noi filtriamo circa 180 litri di acqua al giorno quindi noi riassorbiamo il 99,5% di quello

che andiamo a filtrare, quindi se il rene smettesse di funzionare e non ci fosse questo meccanismo di concentrazione

nello spazio di qualche ora noi andremmo al creatore, subito. Quindi la funzione del rene è una funzione importante

che ha le caratteristiche di riassorbire la quasi totalità dell’acqua che viene filtrata e questo lo si fa attraverso questo

sistema, il sistema controcorrente. Quindi c’è bisogno che gran parte, circa il 40% della gittata cardiaca arriva al rene,

quindi il rene è un organo estremamente irrorato, ma oltre il glomerulo il flusso sanguigno deve raggiungere anche il

sistema tubulare e deve raggiungere soprattutto la out medulla cioè la porzione esterna della midollare e la

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porzione interna della midollare dove avviene gran parte di quella che è la concentrazione. C’è una zona però, che è

la corticale e la (? 1:21:16) che anatomicamente è una zona che viene ad essere irrorata però non c’è un’abbondanza

di, anatomicamente parlando, di strutture vascolare che vanno in qualche modo ad irrorare questo segmento. Allora

cosa succede quando avete dato un antibiotico, generalmente nella stragrande maggioranza dei casi voi date la

gentamicina, non è che i pazienti vi vanno in insufficienza renale, no, la gentamicina è nefrotossica ma non è

nefrotossica nel 100% dei casi,sarebbe un guaio, a questo punto l’AIFA avrebbe dovuto togliere la gentamicina

oppure altri farmaci dalla nostra (?) terapeutica, invece non li toglie perché la gentamicina data in alcune condizioni

non è nefrotossica, non dà luogo a danno renale, ma in altre condizioni, quando la Gentamicina è nefrotossica?

Quando si accumula e si accumula in queste cellule; normalmente c’è un’irrorazione, quindi l’accumulo in queste

cellule avviene però e c’è un sufficiente supply di sangue per cui la cellula riesce a sopravvivere all’azione tossica con

un normale supply di sangue; quando voi però avete fenomeni di ipovolemia, supponete un soggetto che ha delle

scottature per cui è ustionato, profondamente ustionato, quindi perde in qualche modo volume, in questo caso voi

avete una riduzione del volume plasmatico circolante che comporta ovviamente una riduzione del gfr,subito! La

riduzione del gfr significa che il flusso post‐gfr, attraverso l’arteriola efferente, si riduce quindi vuol dire che il supply

cioè la quantità di sangue quindi di ossigeno che arriva a questa porzione è nettamente ridotto e questo può

determinare delle piccole disfunzioni. Però la cosa più importante è che la quantità di sangue che arriva a questo

livello è fortemente ridotta perché è generalmente poco irrorata e diventa scarsamente irrorata nel momento in cui

avete una filtrazione glomerulare più bassa quindi un flusso ematico più basso, quindi in questo momento questa

cellula è un po’ sofferente è proprio ai limiti della sua viabilità (credo intenda vitalità cellulare).Che cosa succede se

ora voi date gentamicina, la gentamicina si distribuisce a tutto il corpo ed in qualche modo tende ad accumularsi a

questo livello: una gentamicina data ad un paziente tendenzialmente ipovolemico, come quello ustionato, ha la

possibilità di esercitare un danno nefrotossico molto maggiore rispetto a quello che causa se data in un soggetto

normale e quindi ecco per cui la gentamicina può essere tossica, non è che è tossica in tutti gli organismi ma è

tossica in particolari conizioni soprattutto quando si accompagna ad ipovolemia e questo è determinato dal fatto

che queste cellule sono in una porzione che è poco irrorata chiaro? Quindi questo mi sembra…

DOMANDA:non si sente bene cosa viene chiesto al prof (1:25.00)

PROF: certo si somministrano antibiotici, per cui cosa fareste voi nel caso dovete somministrare un antibiotico ad un

ustionato, per non esacerbare gli effetti tossici dell’antibiotico per cui noi prima lo reidratiamo e cerchiamo di tirargli

su la pressione e di dargli una normale volemia e poi gli diamo un antibiotico, tanto vedete è vero che prima inizio la

terapia antibiotica e meglio è però è meglio iniziare l’antibiotico in condizioni di buona volemia, quindi dosi

abbondanti di infusione intravenosa di liquido e poi ovviamente iniziate la terapia antibiotica.

Io volevo passare ad un altro concetto che è interessante, è un concetto di natura istologica ma anche biochimica,

noi cosa abbiamo detto recentemente? Abbiamo detto che il soggetto con insufficienza renale acuta lo possiamo

diagnosticare perché ci sono alcuni parametri che sono peculiari, insufficienza renale acuta renale, e questi

parametri sono legati da una parte ad un parametro istologico morfologico: le urine sono ricche di sedimenti;

dall’altra parte c’è la perdita di Na nelle urine e la perdita di sodio nelle urine l’abbiamo giustificata dicendo:ok , la

cellula tubulare è lesa ed essendo lesa non riesce a riassorbire sodio e quindi lo perde nelle urine, io ho insistito

molto, fate non soltanto il sodio urinario nel senso di concentrazione ma anche come frazione escreta quella

corretta con la filtrazione glomerulare perché questo indice è ancora più fedele: se è al di sotto dell’1& è pre‐renale

se al disopra del 2% come frazione escreta è sicuramente renale. Ma ci sono altre motivazioni per cui il sodio

urinario dev’essere certamente aumentato nelle urine? Probabilmente si, questo è un articolo comparso

recentemente, qualche anno fa, e questo è quello che si fa in qualche modo per capire la patogenesi, va detto che il

campo dell’insufficienza renale cronica, dell’epidemiologia, è uno dei campi molto molto caldi perché ci permette di

capire la valenza, la frequenza , l’importanza della malattia renale cronica nella medicina pubblica, l’insufficienza

renale acuta rappresenta uno dei campi di punta della ricerca per tutta una serie di motivi, perché l’insufficienza

renale acuta è una delle patologie più complesse che uno può affrontare in tutti i campi della medicina: c’hai un

paziente con insufficienza renale acuta che può avere un problema un problema neurologico, epatico, cardiaco, WWW.SUNHOPE.IT

pancreatico, un problema traumatologico, un problema chirurgico questa dev’essere (l’insufficienza renale) una

problematica che tutta la medicina deve capirne la provenienza, la gente muore perché il rene non funziona. Allora

cercando di capire, di riprodurre alcuni esperimenti, alcune evenienze: questi sono esperimenti che sono stati fatti

su animali(ratti,topi e via di seguito) questa è una cellula tubulare normale, la cellula tubulare noi la definiamo una

cellula vettoriale, perché? Perché ha una funzione di trasporto che ha un senso, non è confusa, nel senso che nella

magior parte dei casi una sostanza viene trasportata dal lume tubulare nell’interstizio: il glucosio, gli amminoacidi, il

fosforo, il sodio e tante altre… generalmente hanno un’unica direzione e la direzione chi gliela dà? Il fatto che in

tutte le cellule tubulari,nessuna esclusa, esiste una proteina che è la Na/k ATPasi che è localizzata ESCLUSIVAMENTE

sulla membrana basolaterale, questa pompa cosa fa? Riassorbe Na e secerne K. Riassorbendo il Na, il Na cellulare

tende ad essere basso ed il Na cellulare basso frena il trasporto di tante sostanze(amminoacidi, fosforo, glucosio ecc)

quindi è vettoriale questo trasporto perche la Na/K ATPasi è presente solo sulla membrana basolaterale. Chi ci dice

che la Na/K ATPasi è presente sulla membrana basolaterale? Beh noi sappiamo che all’interno della cellula ci sono

tante proteine che fanno parte del citoscheletro della cellula tubulare e ci sono dei messaggi intracellulari che una

volta che questa proteina è sintetizzata l’apparato del Golgi deve per forza andare sulla membrana basolaterale,

questa è la sua via, non ha altra chance, per fortuna. Se invece voi avete un anticorpo in grado di legare la Na/K

ATPasi vedete che, se è presente la Na/K ATPasi, si va a fissare sulla membrana basolaterale. Quali sono le proteine

del citoscheletro? Sono moltissime, una di queste è l’integrina. L’integrina è fatta in modo tale che segue questa

proteina e si va ad ancorare sulla membrana basolaterale. Che cosa succede invece nel momento in cui… ehm..

facciamo un esperimento prendiamo un animale, clumpiamo un’arteria renale, per circa 20‐30minuti, poi lasciamo e

vediamo istologicamente cosa è successo alla cellula tubulare:quando noi facciamo questo tipo di esperimento

vedete che succede, questa è la cellula normale questa è l’ischemia, andiamo a vedere l’integrina dov’è l’integrina?

non sono più presenti lungo la membrana basolaterale ma tendono ad essere presenti lungo la membrana luminale.

Il citoscheletro è stato rivoluzionato e siccome il citoscheletro è stato rivoluzionato la Na/K che viene sintetizzata

invece di andare sulla membrana basolaterale va a finire sulla membrana luminale, non tutta però, una parte di

questa ha una doppia localizzazione luminale e basolaterale e questo cosa comporta? Che la cellula è impazzita da

un punto di vista del traffico è come se voi avete il rettifilo che è ad un senso e lo fate diventare da un momento

all’altro bidirezionale e qst cosa comporta? Che il Na invece di essere riassorbito dal lume nell’interstizio può essere

secreto nel lume e quando si trova nel lume dove va a finire? Nelle urine e come lo trovate il sodio nelle urine?

Aumentato. Come vedete c’è sempre una spiegazione biologica e la spiegazione biologica non è qualcosa di

superfluo ma è importante perché vi rendete conto che noi per poter far si che la cellula non venga alterata cosa

dobbiamo fare? Dobbiamo fare in modo che il citoscheletro non si alteri e quindi tutta la ricerca di natura

farmacologica viene utilizzata per utilizzare farmaci che sono in grado in qualche modo di inserirsi all’interno di

questa cascata cellulare e in più, vedete cosa succede adesso per spiegare un altro problema, nel momento in cui la

cellula tende ad essere alterata, distrutta, perde il citoscheletro si affloscia perde la sua compattezza e cosa fa? Non

fa altro che essere rilasciata nel tubulo e poi dove le trovate? Nelle urine finali e se queste cellule di sfaldamento, se

ne rompono parecchie, entrando nel lume tubulare prendono la forma del lume tubulare quindi una forma cilindrica.

ma tutto questo deriva dal fatto che è stato alterato il citoscheletro per effetto dell’insulto ischemico e quindi da

questo noi capiamo perché le urine dei pazienti devono essere ricche in Na e in cellule di sfaldamento, i cellule

epiteliali che si possono aggregare in veri e propri cilindri quando queste diventano veramente anormali.

Ovviamente tutto questo non succede quando l’ischemia non è in grado di determinare una necrosi tubulare che è

legata ad un’alterazione del citoscheletro quindi quando l’insufficienza è pre renale.questo vi permette di capire in

maniera più approfondita l’insufficienza renale. Questa vabbè è l’anchirina. Ora una cosa molto importante:ma

questo è vero solo e soltanto negli animali? Possiamo dire che questo piccolo esperimento che ho fatto è un

esperimento che può essere traslato a livello dell’uomo? Perché qui si parla di scienza medica traslazionale, cioè qui

noi facciamo degli esperimenti sugli animali e poi abbiamo la presunzione di poterli applicare sull’uomo; vi devo dire

che chi vi parla è un forte assertore di un approccio di questo genere perché tra noi ne gli animali c’è un 98‐99% di

similarità nel codice genetico quindi qualcosa che succede a loro dovrebbe succedere anche a noi, noi abbiamo tante

altre proprietà (quell’1% fa una grande differenza) però da un punto di vista delle patologie, possiamo dire che è

valido. In questo caso vediamo cosa è stato fatto da alcuni colleghi, questo è un lavoro che è stato anche pubblicato WWW.SUNHOPE.IT

di recente su (?) . che cosa si è fatto in questo lavoro? Queste non sono più fettine di rene animale ma sono fettine di

rene di soggetti umani e quindi homo sapiens, ma homo sapiens particolari cioè che hanno subito un trapianto di

rene, cioè sono soggetti con insufficienza renale cronica in fase terminale che hanno avuto un trapianto di rene e

quando avete un trapianto di rene cosa voi fate? Prendete il rene dal soggetto donatore e lo trapiantate in un

soggetto ricevente ed il rene che viene trapiantato è un rene che è stato asportato, prelevato dal soggetto donatore

che fondamentalmente è un rene ischemico perché il sangue non c’arriva, anzi viene lasciato anche per 24 ore in

una busta messo anche sul ghiaccio in maniera tale da poter ridurre al minimo il metabolismo. Questo rene

ischemico viene poi messo nel ricevente e quindi noi non facciamo altro che rivascolarizzarlo esattamente come

abbiamo visto sui topini: ischemia, rivascolarizzazione. Andiamo a vedere su questi reni che cosa avviene da un

punto di vista istologico per quanto riguarda la distribuzione di che cosa? Della Na/K ATPasi , cioè questi reni

vengono trapiantati, si fanno delle biopsie, generalmente le biopsie si fanno per scopi non solo scientifici altrimenti

non sarebbe eticamente corretto ma anche a scopi clinici perché la biopsia è una fonte inesauribile di dati. Però noi

possiamo rendere un po’ più scientifica questa biopsia utilizzando anticorpi verso la NA/K ATPasi che ci dicono dove

la Na/K ATPasi è localizzata, se a localizzazione cellulare, localizzata sulla membrana basolaterale o sulla membrana

luminale e questo è questo score che si portato su questo asse(indica il grafico)questo asse significa: a questo livello

la Na/K ATPasi è localizzata prevalentemente sulla membrana basolaterale e man mano che ci si allontana è

localizzata sulla membrana luminale. Poi possiamo fare un altro tipo di ragionamento: ci sono dei reni che nel

momento in cui tu li trapianti cominciano a funzionare immediatamente, i pazienti fanno la pipì sul letto operatorio

ed è una cosa bellissima, tu vedi questo rene che è marroncino e diventa roseo(assume il colore della vita) e

dall’uretere che il chirurgo non ha ancora innestato scende qualche goccia di urina, è come se vedessi nascere un

bambino. Questa è un’emozione veramente grossa. Ci sono ,invece, dei reni che nel momento in cui tu declumpi

l’arteria… il procedimento è questo prima attacchi la vena poi attacchi l’arteria poi declumpi l’arteria e il rene si

irrora iniziano le funzioni nel rene e poi l’uretere ti dice se fa pipì o no, si attacca l’uretere alla vescica e si aspetta che

il rene riprenda a funzionare. Da cosa deriva il fatto che il rene prontamente fa l’urina? Dipende se cellule tubulari si

sono riprese o no. Comunque se non fa pipì vuol dire che qualcosa a livello tubulare, a livello del rene è successo e

forse addirittura la struttura del citoscheletro è stata profondamente alterata.

Allora questo PGF sta ad indicare una ripresa funzionale immediata e questo DGF ripresa funzionale ritardata. Se noi

andiamo a vedere semplicemente una cosa cioè dove la Na/K ATPasi è localizzata se resta sullo zero(grafico) è

basolaterale man mano che ci allontaniamo dallo zero è luminale: vedete è basolaterale nei reni che hanno ripreso

subito a funzionar è luminale nei reni che invece non hanno incominciato a funzionare subito. La stessa cosa vale per

la spettrina e l’anchirina che sono due proteine del citoscheletro. Quindi questa è la prova provata che quello che noi

abbiamo fatto nell’animale si ritrova anche negli umani, è la prova provata che la funzione tubulare integra

dev’essere accompagnata dalla Na/K ATPasi sulla membrana basolaterale, la funzione tubulare invece non integra si

accompagna ad una trasposizione della Na/K ATPasi dalla membrana basocellulare alla luminale.

Andiamo avanti. I pazienti in insufficienza renale muoiono come foglie, la maggior parte dei soggetti ci lascia…

mortalità ben superiore al 50% e nella migliore delle ipotesi passa da un’nsufficienza renale acuta ad un’insufficienza

renale cronica. Devo anche dirvi che oggi il target è quello di ridurre la mortalità. Ridurre la mortalità significa, la si

può fare in qualche modo introducendo questi elementi innovativi che sono di passare nel modo più veloce possibile

dall’insufficienza renale acuta al danno renale acuto cioè un momento in cui la creatininemia non è aumentata, è

normale, però ci sono questi enzimi che stanno nella diapositiva che in qualche modo ci indicano che il rene è

sofferente. Cioè abbiamo una forma di danno renale acuto cioè di pre insufficienza renale acuta a creatinine mia

normale e questo è il grande passo in avanti che abbiamo fatto con la ricerca in questi anni. Di queste cose ne

parleremo nel corso di qualche ade. Perché muoiono? Perché c’è un sovraccarico idrico, muoiono perche il Na

scende troppo (se il volume si espande la sodiemia si abbassa), muoiono perché c’è una forte iperpotassiemia,

muoiono perché vanno incontro ad un’acidosi metabolica, c’è anemia, muoiono per una serie di cose, ma il soggetto

muore soprattutto perché o si espande il volume o fondamentalmente perché va in iperpotassiemia poi possono

esserci fattori come ipertermia, shock ma fondamentalmente la morte è determinata dal fatto che i soggetti non

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urinano più e sono iperpotassiemici. Pechè sono espansi di volume? Beh perché non urinano più, mi sembra logico,

perché sono iperpotassiemici? Questa è una cosa che vi verrà spiegata in maniera più approfondita quando facciamo

la lezione sul potassio. Perché un soggetto che non fa più pipì diventa obbligatoriamente iperpotassiemico? Nel

momento in cui c’è una potassiemia elevata succedono una serie di cose piuttosto complesse che porta il soggetto

all’exitus, ma fondamentalmente perché il potassio regola la contrattilità.

DOMANDA: si può avere ipercalcemia o ipocalcemia?

PROF: Si, si possono avere tutte e due: in alcune forme di insufficienza renale acuta per esempio quelle legate ad un

processo neoplastico, tu dai dei farmaci e puoi avere delle forme di insufficienza renale acuta perché aumenta in

maniera enorme la calcemia, così come quando c’hai un aumento di volume e questo ti abbassa la calcemia di tanto

perchè il calcio insieme al potassio regola la contrattilità.. fondamentalmente uno muore perché ha volume

espanso,quindi edema polmonare, oppure perché va in iperpotassiemia.

Quindi si arriva al capitolo dell’iperpotassiemia di cui cercherò di parlarvi nella lezione sul potassio.

Allora cosa noi attualmente facciamo per trattare l’insufficienza renale acuta? A parte le cose concettualmente

corrette, cioè che cerchiamo di far urinare il soggetto con i diuretici ma i diuretici nella maggior parte dei casi non

funziona perché se il rene non funziona e c’è una trasposizione della Na/K ATPasi hai voglia a dare diuretici ma il

soggetto non fa pipì. Attualmente il modo migliore per trattare l’insufficienza renale acuta è mettere il soggetto in

dialisi. Questa è la grande novità della nefrologia che permette in qualche modo di riequilibrare l’equilibrio acido‐

base, il potassio, la volemia, la calcemia, la fosfatemia; questo è quello che ha cambiato completamente non la

prognosi, perché non è detto che tu metti il soggetto in dialisi e il soggetto campa perché lo puoi anche perdere,

però almeno il soggetto non muore per le conseguenze elettrolitiche dell’insufficienza renale acuta. Quindi la dialisi è

il trattamento principe dell’insufficienza renale acuta quando alcuni mezzi, soprattutto nella pre renale, non

riescono ad essere efficaci. Il problema è che l’insufficienza renale acuta a differenza della disfunzione armonica è

qualcosa su cui bisogna decidere nello spazio di qualche ora, non si possono aspettare giorni, quindi la dialisi che si

fa in corso di insufficienza renale acuta prevede prima di ogni cosa non il confezionamento della fistola artero‐

venosa che è quella che si fa normalmente per poter fare la dialisi pechè per fare la dialisi poi avete bisogno di

un’arteria per prelevare sangue ed un’arteria per infondere sangue ed il flusso plasmatico di cui avete bisogno è

piuttosto alto non è un flusso plasmatico che vi può dare qualsiasi rene, quindi avete bisogno di un accesso

vascolare. Quindi non potendo fare una una fistola si usano dei cateteri che possono essere messi o in vena

femorale o si fa un catetere giugulare o surrenale e questo vi permette di accedere direttamente ad un grosso vaso

che è la vena cava in caso di catetere della femorale o direttamente in atrio destro se utilizzate il catetere giugulare,

quindi questo vi permette di avere un supply di sangue in circolo. Il paziente viene quindi messo in dialisi e con la

dialisi si riescono a tamponare sia la potassiemia ma soprattutto si vicaria la funzione del rene, perché anche se il

soggetto non urina può essere depleto del volume di acqua.

Nelle prossime lezioni parleremo dell’iperkaliemia e di un altro tipo di dialisi ovvero la dialisi peritoneale, di cui si

parla molto meno perché mentre la dialisi classica si fa attraverso un approccio vascolare questa si fa attraverso un

approccio peritoneale, cioè si introduce un catetere in addome, si ancora alla parete addominale e si instilla in

addome una soluzione fisiologica ricca in glucosio che permette di poter rimuovere acqua, potassio.

Bene ci vediamo lunedì

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NEFROLOGIA Prof. Capasso

lezione 6 15/10/2012

DANNO RENALE ACUTO (AKI=Acute Kidney Injury).

La volta scorsa ragazzi, se vi ricordate, volevo mostrarvi un dato più consistente non sull'insufficienza renale acuta ma

sul danno renale acuto (la volta scorsa il prof non aveva queste slides per completare l'argomento). Ricordate che vi

ho accennato che esistono delle patologie dove, prima ancora che si possa manifestare l'insufficienza renale

(patologia diagnosticabile attraverso l'aumento della creatinina), non avviene un aumento della creatinina: queste

sono le patologie più subdole, vi ho fatto l'esempio della nefropatia da mezzo di contrasto (voi date un mezzo di

contrasto per fare una radiografia per esempio, misurate la creatininemia dopo 24, 48, 72 ore , la trovate

perfettamente normale, vi dimenticate di tenere sotto controllo il paziente e invece qualcosa succede...).

La diagnosi di insufficienza renale acuta attualmente si basa su 3 pilastri:

1) aumento della creatininemia;

2) aumento dell'azotemia;

3) riduzione della diuresi.

Questi 3 dati non sono né sensibili né sufficienti a fare diagnosi di danno renale acuto. La differenza tra IRA e danno

renale acuto è lampante: l'insufficienza è quando c'è un aumento della creatininemia, il danno invece è un insulto

renale, un'alterazione della funzione renale, che non è rilevabile con il semplice aumento della creatininemia

plasmatica. Infatti la creatininemia è semplicemente un indice della velocità della filtrazione glomerulare. Vi sono

delle condizioni di danno renale in cui la filtrazione glomerulare viene inflenzata non precocemente ma in modo

tardivo e a questo punto la creatininemia non è sufficiente.

Facciamo qualche esempio:

‐La “nitrina” è una proteina di 50‐75 kDa; è importante perché è correlata allo sviluppo del sistema nervoso e ha

anche qualche ruolo nel processo di oncogenesi. Facciamo un modello sperimentale di IRA legata a una ischemia da

riperfusione (IRA di tipo vascolare) : prendiamo un ratto, clampiamo l'arteria renale, poi la decampliamo e vediamo

che cosa succede a livello plasmatico per alcuni parametri. Nel momento in cui abbiamo fatto il clampaggio

dell'arteria renale e poi la riperfusione vedete che dopo già alcune ore i livelli di nitrina nelle urine aumentano

vistosamente per poi ritornare ai valori basali dopo circa 24 ore. Quindi la nitrina è un marker piuttosto precoce e

molto sensibile di danno renale. Se noi su questo stesso animale andiamo a misurare i livelli di creatinina plasmatica

vediamo che essa non aumenta poche ore dopo il declampaggio, ma soltanto dopo 24 ore, cioè aumenta

esattamente nel momento in cui la nitrina si abbassa. Quindi la creatinina plasmatica mi permette di diagnosticare la

presenza dell'insufficienza renale acuta dopo 24 ore dall'evento dannoso, invece la nitrina è un biomarcatore di

danno renale acuto che aumenta poche ore dopo l'insulto vascolare.

‐Che cosa succede invece quando abbiamo una IRA di tipo tossico ad esempio causata da cisplatino? Il cisplatino è

tra i farmaci più utilizzati, soprattutto nella terapia dei tumori solidi, ma è anche uno dei farmaci più nefrotossici.

Dopo la somministrazione di una dose acuta di cisplatino: la nitrina comincia ad aumentare dopo poche ore,

raggiunge il massimo dopo 6 ore e ritorna a livelli normali dopo 24 ore; la creatinina plasmatica dopo 24‐48 ore non

risulta ancora significativamente aumentata, addirittura aumenta dopo circa 72 ore. Quindi se noi utilizzassimo la

creatinina plasmatica per vedere il danno renale causato da cisplatino, questa bene o male è in grado di rilevarlo però

non è un marcatore precoce. Dal momento che quanto prima facciamo la diagnosi di nefropatia, tanto prima

possiamo intervenire per migliorare la funzione renale, è chiaro che la creatinina in questo caso non ci aiuta, anche

perché se ci affidassimo solo a questo parametro, dopo aver visto che non è aumentato nell'arco delle 24‐48 ore,

penseremmo che non ci sia stato un danno renale, quindi lasceremmo il paziente senza un monitoraggio adeguato e

questi può andare incontro ad un aumento della creatininemia che non viene rilevata in tempo utile e può facilmente

andare incontro ad un'evoluzione verso l'insufficienza renale cronica peché noi medici non ce ne siamo accorti

perché abbiamo utilizzato un “falso marcatore” di danno renale acuto.

‐Uno dei marcatori di danno renale acuto che (a differenza della nitrina che è ancora sperimentale) si è già

affermato in clinica è la molecola “kim1” (kim one), sempre prodotta dal rene, che è molto sensibile al danno

ischemico. Questa molecola non è presente nel rene normale, ma è presente a livello tubulare di un rene con necrosi

tubulare acuta dovuta a un processo ischemico.

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1) Soggetto sano => kim1 normale nelle urine

2) IRC => kim1 moderatamente elevato

3) IRA non vascolare => kim1 moderatamente elevato

4) nefropatia da mezzo di contrasto => kim1 lievemente più espresso

5) IRA vascolare (danno ischemico) => kim1 estremamente elevato

Quindi vedete che mentre la nitrina aumenta ogni qual volta ci sia un danno renale acuto, kim1 ha queste

caratteristiche: è attivamente sensibile al danno ischemico. Quindi non solo abbiamo dei biomarcatori che sono in

grado di poter essere attivati in modo precoce, ma ne abbiamo alcuni, di cui kim1 è un esempio, che sono sensibili

soprattutto al danno ischemico.

‐Adesso parliamo di un altro marcatore che è ampiamente commercializzato e utilizzato in clinica: NGAL, una

lipocalina inizialmente descritta nei neutrofili, però vedete che viene liberamente filtrata a livello glomerulare,

riassorbita a livello del tubulo contorto prossimale e secreta lungo il tratto spesso ascendente dell'ansa si Henle (tutti

parametri che sono stati studiati). NGAL nelle urine di topi con danno renale acuto da cisplatino: aumenta dopo circa

4 giorni (questi sono i dati di immunoblot). NGAL nelle urine e nel plasma di soggetti pediatrici che hanno subito un

intervento di cardiochirurgia: se c'è IRA post‐operatoria (dovuta a una complicanza ischemica, anestesia lunga,

squilibrio idrico e elettrolitico) => NGAL(valore predittivo) urinario aumenta nel seconda giornata , NGAL plasmatico

aumenta dopo 2 ore e la cratininemia dopo 24 ore; se non c'è IRA => NGAL urinario e plasmatico non variano. NGAL

(urinario e plasmatico) è così sensibile che può predire una IRA 24 ore prima, in modo da salvare la vita del bambino

con grosse infusioni di elettroliti per evitare che si instauri l'IRA conclamata; è un valore predittivo di IRA o non IRA ed

è un marcatore molto più precoce di danno renale rispetto alla creatinina plasmatica che invece aumenta dopo 24

ore.

Tutti questi studi (nitrina, kim1, NGAL) hanno sortito come effetto quello di poter essere trasportati al letto del

paziente perché con questi marcatori si riesce a fare diagnosi patogenetica, molto tempo prima, 24 ore prima,

(diagnosi precoce) di IRA, prima ancora che si verifichi l'aumento della creatininemia.

Noi possiamo abbinare più marcatori per poter fare una diagnosi il più circostanziale possibile (metodo statistico). Ad

esempio in questo caso (slide) abbiamo abbinato 3 marcatori: “kim1, NGAL e nmp9(?)” (è un marcatore che aumenta

“soltanto” quando c'è un'infezione delle vie urinarie). In questo caso la probabilità di fare diagnosi di IRA è del 95%;

se usiamo solo kim1 è dell'80%; se usiamo solo NGAL è ancora di meno; se usiamo solo nmp9 scende al 50%.

Attualmente lo studio dei biomarcatori è fatto in modo tale da poter mettere insieme almeno 3 proteine ognuna

delle quali ha una sua sensibilità e specificità: la combinazione di più marcatori ci permette di aumentare la

probabilità di fare diagnosi di danno renale acuto (oggi già sono commercializzati dei kit che misurano i 3 marcatori

prima nominati, che vengono usati nei reparti di anestesia, chirurgia e nefrologia). Quindi, riassumendo, i

biomarcatori da soli sono utili a fare diagnosi precoce di un danno ischemico o tossico a livello renale (ancor prima

dell'aumento della creatininemia), ma insieme lo sono ancora di più perché aumenta la probabilità di fare diagnosi

non di IRA ma di “danno renale acuto” che, ripeto, è un insulto che il rene subisce, che non si accompagna ad un

aumento della creatininemia, ma che si accompagnerà ad un aumento della creatininemia e sapere questo con

qualche giorno o ora di anticipo può essere “salvavita” per il paziente!

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA.

Le 2 caratteristiche principali di un paziente affetto da IRA, anche nella fase finale, nell'IRC, sono:

1) alterazioni idro‐elettrolitiche;

2) alterazioni dell'equilibrio acido‐base.

La caratteristica fondamentale dell'IRA in fase iniziale e della IRC in fase terminale è:

1) iperpotassiemia o iperkaliemia (rappresenta una delle evenienze più temibili, uno di quei motivi per cui

prima, quando non si faceva la dialisi, perdevamo i pazienti);

2) acidosi metabolica (un'altra causa di morte dei pazienti, anche perché è strettamente connessa con

l'iperpotassiemia).

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Iperpotassiemia.

Bilancio del potassio:

1) <100mg/die di K+ introdotti con la dieta (in media 60‐70 mg/die con una dieta mediterranea; con una dieta

caraibica anche di più perché i frutti esotici, gli ananas, i kiwi, sono più ricchi di K+)

2) assorbimento a livello intestinale;

3) il K+ assorbito va a finire in piccola parte nell' ECV (volume extra‐cellulare), cioè a livello plasmatico, nella

quantità di circa 70‐80 mEq;

4) la maggior parte del K+, invece, si localizza nei tessuti:

‐ 2650 mEq nei muscoli

‐ 250 mEq nei globuli rossi

‐ 250 mEq nel fegato

‐ 300 mEq nel tessuto osseo

5) i 100 mg/die di K+ vengono eliminati attraverso 2 emuntori:

‐ l'emuntorio renale elimina attraverso le urine il 90% di K+, quindi 90 mEq;

‐ l'emuntorio gastro‐intestinale elimina attraverso le feci il restante 10%, quindi soltanto 10 mEq.

Quindi 2 organi sono responsabili dell'escrezione di K+, soprattutto il rene, da qui si può capire come un'IRA

determini iperpotassiemia.

Ora cerchiamo di fare un piccolo ragionamento: noi abbiamo 100 mg/die di potassio che viene introdotto con la dieta

e viene assorbito a livello intestinale. Questo potassio passa direttamente a livello plasmatico, ma quanto potassio è

contenuto nel plasma (non eritrociti)? 70‐80‐100 mEq al massimo (totale). Quindi se noi a questo punto ingeriamo

100 mEq di potassio (ad esempio perché abbiamo avuto regalato un bel cesto di frutta), dovremmo avere dopo il

pasto una iperpotassiemia che aumenta del 100% (circa 100 mEq contenuti normalmente nel plasma + 100 mEq

assunti con la dieta = 200 mEq!!) e la [K+] nel sangue, che normalmente è di 4‐5 mEq/L, passerebbe a 8‐10 mEq/L =>

morte (mangiare sarebbe un suicidio...)!!

Per quale motivo, pur raddoppiando teoricamente la quantita di K+ totale e di conseguenza la [K+] nel sangue, una

persona dopo mangiato invece di stare peggio sta meglio, soprattutto dopo aver mangiato frutta? Perché ci sono dei

meccanismi di difesa (“salvavita”) che impediscono alla potassiemia di aumentare.

Questi meccanismi di difesa hanno 3 componenti:

1) cell shift ] meccanismo rapido (post‐prandiale)

2) componente renale ] meccanismi lenti (noi non facciamo 2 litri di urina

3) componente gastro‐intestinale ] e feci subito dopo il pasto)

Cos'è il “cell shift”? Abbiamo detto che la maggior parte del K+ assorbito si trova in organi e tessuti ed è accumulato a

livello intracellulare ( non extracellulare!). A fronte degli 80 mEq contenuti nel plasma, ci sono migliaia di mEq

contenuti nelle cellule: per cui se subito dopo pranzo il K+ che viene assorbito a livello intestinale si accumula

momentaneamente, transitoriamente, a livello plasmatico e viene trasferito dalla componente extra alla componente

intracellulare, quei 70‐80 mEq di K+ che noi ingeriamo con la dieta verrebbero diluiti non più in 100 mEq ma in

migliaia di mEq. Questo fa sì che la [K+] plasmatica tende a non variare (da 4 a 4,5‐4,8 mEq/L, quindi pochissimo),

mentre varia di qualche frazione di mEq (0,...) la [K+] all'interno della cellula che come sapete normalmente è intorno

ai 120‐150 mEq/L (quindi dopo il pasto diventa 120,...‐150,... mEq/L, mentre la [K+] plasmatica non passerà mai da 4‐

5 a 8‐10 mEq/L!). Quindi il cell shift, cioè il passaggio dallo spazio extra allo spazio intracellulare, è una “conditio sine

qua non” che permette la sopravvivenza del soggetto non una ma tre volte al giorno.

Questo è il globulo rosso (slide), anche se potrebbe essere soprattutto la cellula muscolare, e questi sono tutti i

trasportatori situati sulla membrana che ci permettono di sopravvivere, volendo mangiar bene o per lo meno a

sufficienza:

1) Na+/K+ ATPasi: è una pompa ubiquitaria, si trova soprattutto a livello del rene, del cervello e del muscolo ed

è quella che permette la fuoriuscita di Na+ e l'accumulo di K+ nella cellula, determinando il gradiente di membrana.

2) Canali al K+

3) trasportatore Na+/H+: accumula Na+ all'interno della cellula e fa uscire lo ione H+ all'esterno della cellula.

4) Poi ci sono diversi recettori e diversi ormoni.

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L'ormone che ci interessa di più è l'insulina che viene prodotta ogni volta che mangiamo per abbassare la glicemia

facendo passare il glucosio dall'esterno all'interno della cellula, in modo da evitare l'iperglicemia post‐prandiale (nel

diabete mellito non c'è insulina => iperglicemia). L'insulina oltre a controllare il metabolismo glicidico controlla anche

il metabolismo del K+: l'insulina si lega al suo recettore => attivazione dello scambio Na+/H+ => Na+ entra e H+ esce

=> aumento Na+ intracellulare => attivazione (indiretta) della pompa Na+/K+ ATPasi => Na+ esce e K+ entra

all'interno della cellula =>(H+ agisce sui rock key facendo sì che il K+ non fuoriesca all'esterno della cellula?) il pH

cellulare tende ad abbassarsi => blocco dei canali al K+. oltre al suo recettore, l'insulina è in grado di attivare

direttamente la Na+/K+ ATPasi. Quindi l'insulina oltre, a favorire l'uptake della molecola glucosio, favorisce l'uptake

dello ione K+ attraverso 2 azioni:

1) l'attivazione dello scambio Na+/H+

2) l'attivazione della pompa Na+/K+ ATPasi (l'iperpotassiemia non direttamente, ma indirettamente tramite

l'insulina attiva questa pompa).

Quindi anche l'insulina regola il cell shift: pasto => aumento glucosio e K+ => aumento insulina => aumento reuptake

del glucosio e del K+.

NB. L'insulina non è sensibile solo all'aumento di glucosio, ma anche a quello di K+, per cui se prendiamo degli

integratori contenenti K+ ma non glucosio, essa aumenta lo stesso. Il glucosio e il K+ sono 2 stimoli additivi e

indipendenti!

‐Feedback regulation: l'escrezione di potassio è condizionata dall'iperpotassiemia transiente post‐prandiale. Accanto

a questo cell shift, intervengono più lentamente, nell'arco di qualche ora, il rene e l'intestino per eliminare il potassio

in eccesso attraverso le urine (iperpotassiemia => iperpotassiuria) e le feci. In particolar modo il rene si serve del

sistema renina‐angiotensina‐aldosterone (ormone implicato nell'aumento dell'escrezione del K+ urinario).

‐Feedward regulation: (esperimenti sulle pecore) l'escrezione di potassio avviene senza che ci sia un aumento dei

livelli di potassiemia (aumento della potassiuria senza aumento di potassiemia e di aldosterone). L'unico modo per

poter spiegare questo fenomeno è che a livello epatico o a livello intestinale esistono delle proteine che “sentono” la

quantità di K+ che viene ingerita con la dieta e attraverso dei meccanismi ancora sconosciuti agiscono direttamente

sull'escrezione di K+ aumentandola.

Ci possono essere dei casi in cui la potassiemia non aumenta eppure avete l’aumento dell’escrezione del potassio

nelle urine. Questo si chiama il “feedword regulation”. Che cosa significa feedword regulation? Come si può spiegare

che ci sia un aumento della potassiuria senza che ci sia un aumentodell’aldosterone e della potassiemia? L’unico

modo con cui lo possiamo spiegare, ed è quello su cui stiamo lavorando, è che a livello intestinale ed epatico esistono

delle proteine che sentono la quantità di potassio ingerita con la dieta e attraverso dei meccanismi ancora conosciuti

agiscono direttamente sull’escrezione di potassio. Su questi meccanismi qualcosa oggi noi sappiamo: dopo mangiato,

dp 2‐3h dal pasto il GFR aumenta il che comporta un aumento del carico di potassio e questo può potrare a una

potassiuria. Questo aumento della GFR è legata all’incremento di ormoni prodotti a livello intestinale ed epatico.

Molti di questi ormoni li conosciamo e sappiamo che sono ormoni che favoriscono la potassiuria. E’ inutile che vi dico

i nomi , la cosa importante è questo concetto nuovo : LA POTASSIURIA NN AUMENTA SOLO E SOLTANTO PER

L’INCREMENTO DI ALDOSTERONE MA ANCHE PER QUESTI ORMONI LA CUI PRODUZIONE E’ LEGATA ALLA PRESENZA

DI PROTEINE(SENSOR) SENSIBILI ALLA CONCENTRAZIONE DI POTASSIO INGERITA CON LA DIETA PRESENTI A LIVELLO

EPATICO E INTESTINALE. Parleremo molto di questi sensor, per esempio spesso parleremo del Calcium sensive

receptor che regola la funzione di molti organi proprio grazie alla sua capacità di poter apprezzare la concentrazione

di Ca. C’è anche una potassium sensive receptor che è certamente distribuiti a livello epatico e a livello intestinale.

Quindi abbiamo parlato della FEEDBACK E FEEDWORD REGULATION.Qualunque sia il meccanismo a monte l’organo

effettore è il nostro buon rene, è lui che si occupa dell’escrezione del 90% di potassio ingerito dal nostro corpo. Anche

se voi avete avuto un cell shift ,qualche ora dopo il cell shift dovete tornare al set point precedente, ovvero

allontanare il potassio che avete ingerito, perché non è importante che il potassio entra nella cellula, perché

mangiate un’altra volt, mangiate ancora e questo si accumula nella cellula ciò determina delle alterazioni

dell’equilibrio elettrochimico, il potenziale di membrana è saltato e andate incontro a degli effetti che vedrete a fine

lezione. Il trasporto del potassio è un qualcosa che conosciamo nei minimi dettagli ed è molto più complesso di

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quello del sodio. Perché il sodio è uno ione che viene fondamentalmente filtrato e poi riassorbito e in genere la

quantità di sodio che trovate nelle urine è molto bassa, è al disotto dell’ 1% della quota filtrata per cui il rene è un

organo fondamentalmente sodioritenitivo. Quest’organo nel corso dell’evoluzione è stato creato per riassorbire

sodio, perché? La ragione è molto semplice! Noi siamo nati lontani dal mare (Etiopia?!), in queste zone interne il sale

è una cosa difficilmente accessibile, per cui lì organismo tende a conservarlo giacché il sale è importante per il

mantenimento del volume del fluido plasmatico circolante. Ogni briciola di sale prodotta doveva essere conservata e

il modo per farlo é quello di non eliminarlo, da qui è nato tutto un sistema che permetteva di mantenere copiosa la

quantità di sale riassorbita a scapito della quantità eliminata. Questo la dice lunga sul perché sono nate alcune

malattie legate al sale. Invece il potassio è contenuto in quali cibi? Nella frutta,nelle radici degli alberi,nei vegetali…

questi cibi sono ricchissimi di potassio e i nostri antenati vivevano di questo cibo. Mangiavano vegetali e carne degli

animali che solo quando cacciavano ne mangiavano in quantità industriali.Avevano dei sovraccarichi di

potassio.avevano una dieta ad altissimo contenuto di potassio. Da qui nasce la necessità del rene di attuare un

duplice meccanismo: da un lato di riassorbire e conservare potassio nelle necessità ancestrali e dall’altro di eliminare

potassio. Perché se tu mangiavi una quantità così alta di potassio ne potevi pagare le conseguenze. Vedete che

succede. Il Potassio viene filtrato, viene riassorbito a livello del tratto prossimale e porzione ascendente dell’ansa di

Henle, però quando andiamo a livello del tubo collettore qui c’è un doppio trasporto: può essere riassorbito e può

essere secreto cosa che non avviene al sodio che può essere solo riassorbito. D.p.v. pratico e non teorico,Il potassio

che voi avete ingerito con la dieta, ovvero il potassio che viene filtrato, viene riassorbito la maggior parte lungo il

tratto prossimale e la porzione spessa del tratto ascendente dell’ ansa di Henle. La quantità di potassio che trovate

nelle urine è frutto,non tanto di un mancato riassorbimento,può anche essere, ma soprattutto di un aumentata

secrezione da parte del tubulo distale e dotto collettore. Mentre il sodio è riassorbito per il 99% ed escreto per l’1%, il

potassio la quantità escreta è il 10‐15% (quindi abbondante) ma addirittura potete trovare che la quantità escreta è

superiore a quella filtrata, trovate delle condizioni in cui eliminate più potassio di quanto ne avete filtrato.Perchè

succede questo? Bé adesso lo abbiamo capito.Succede questo perché i nostri progenitori vivevano in un ambiente in

cui l’alimentazione era ricca di potassio, per cui hanno sviluppato un sistema per eliminare una quantità superiore a

quella filtrata. Inoltre se fate il calcolo 4milli moli di potassio x 120 ml ,questa quantità non è enorme.Tenete conto

che questa quantità riassorbita a livello del tubulo prossimale e tratto spesso dell’ansa ascendente di Henle è quasi

obbligatoria xkè il potassio in qualche modo è legato al sodio, deve essere riassorbito altrimenti il sodio non viene

riassorbito. Mentre nel tubulo collettore il potassio può essere eliminato in un modo quasi sodio indipendente.

Adesso facciamo una digressione sul sodio. E’ importante che il nostro sistema renale sia sodio o sale ritenitivo? E’

certo che è importante,perché per milioni di anni abbiamo vissuto in condizioni in cui il sale che introduciamo con la

dieta è scarsa,ma anche quando è stato preso dal mare e portato in cucina era una quantità ridotta. Il contrario di

quello che è successo in questi ultimi 100 o 200 anni,in cui abbiamo a disposizione sempre sale sul tavolo e inoltre

adesso i cibi utilizzati sono per lo più in scatola e sono ricchi di sale x, Mc Donald etc… Quindi si è avuta una doppia

rivoluzione, da un lato i cibi in scatola che si conservano a lungo proprio grazie alla quantità di sale superiore e

,dall’altro, l’avvento di questi fast food che per rendere più appettibili i cibi la quantità di sale aggiunta è notevole. La

biologia del rene non è in grado di resettarsi, passando da un epoca in cui la quantità di sale introdotta era poco

inferiore a 1gr, ad oggi dove la quantità di sale ingerito al giorno è di circa 12‐ 15gr,ed il rene non ha avuto il tempo di

evolversi. E’ per questo che si è sviluppata una malattia che si chiama ipertensione. Domanda‐ Quindi professore in

un futuro se si continua così si potrà avere un adattamento? ‐ Certo, io credo che i tuoi pronipoti svilupperanno un

sistema in cui il rene e le vie urinarie si adattano, ma per raggiungere questo sai quale prezzo dobbiamo

pagare?milioni e milioni di morti con una spesa non più sostenibile dal sistema sanitario. Per cui il modo migliore di

ridurre questa pandemia ipertensiva è di ridurre il contenuto di sale nella dieta.Ciò si fa attraverso una politica sociale

molto semplice, basta che si riduca il quantitativo di conservanti che contengono sale e il contenuto di sale nel pane

per legge. Tutto questo ha un’origine biologica, e questo ci dice anche per quale motivo l’alto contenuto di potassio

nella dieta è un fattore fondamentale per il controllo del processo ipertensivo. Non sappiamo quasi nulla degli altri

ioni, ma sappiamo benissimo che per il controllo della pressione arteriosa sono imp 2 ioni Na e Cl. Questi sono ioni

ipertensivanti,ma sappiamo anche che se introduciamo potassio con la dieta, anche KCl questo determina come

conseguenza un abbassamento della pressione arteriosa. Questo lo sappiamo da un punto di vista paleontologico

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,perché i nostri antenati non erano ipertesi perché avevano una dieta ricca di potassio e povera di sodio. Questo

perché la sodiuria si accompagna a una potassiuria. Ricordatevi che il POTASSIO ELIMINATO NELLE URINE E’ AL

DISOPRA DELLA QUANTITA’ CHE AVETE FILTRATO, è l’unico ione che ha un simile comportamento in alcune

condizioni. In questi ultimi 30 anni abbiamo capito delle cose, per esempio abbiamo capito che a livello del tubulo

prossimale il potassio segue il sodio,quindi viene riassorbito perché viene riassorbito sodio. Fa compagnia al sodio

che viene riassorbito attraverso la NA/K ATPasi, si accumula a livello dello spazio intercellulare determina

un’iperosmolarità che chiama acqua e si porta dal lume anche il potassio. E’ un trasporto quindi sodio dipendente e

fin qua non ci sono molte notizie nuove. Notizie nuove arrivano per la porzione spessa del tratto ascendente dove

succede che a livello della membrana baso laterale abbiamo la Na/K ATPasi, ma a livello luminale c’è una proteina

scoperta verso la fine degli anni novanta da Ryan Graiton (premio nobel) morto in bici colpito da un fulmine. Questa

proteina è un cotrasporto a tre 1Na/1k/2Cl, è una proteina quasi unica perché in genere il cotrasporto è sempre a due

invece questa è a tre e la stechiometria è fatta in modo che vi sia 1Na 1K e 2 Cl.Perchè si muove questa proteina è

semplice, perché all’interno della cellula il Na è basso, il Na entra nella cellula, ovviamente si porta con se anche una

molecola di K, si crea un gradiente elettrochimico per cui anche i due ioni cloro entrano all’interno della cellula.

Questa è una proteina importante e poi vi spiego il perché. Succede una cosa molto interessante ed è questo che

Ryan Graiton ha spiegato, ovvero che il potassio una volta entrato nella cellula tende ad aumentare 122 123 124

125milliMoli,va al disopra del gradiente elettrochimico, a questo punto si crea una possibilità per il potassio di poter

fuoriuscire dalla cellula e come ci riesce?Ci riesce perché su questo lato della membrana ci sono dei canali del

potassio,quindi una parte del potassio ricircola attraverso la membrana luminale e il fatto che ricircola fa si che il

potassio a livello del lume è sempre piuttosto alto, mai inferiore a 2 millimoli. Un fattore limitante di questa proteina

è che deve vedere potassio altrimenti non si attiva, il fatto che il potassio ricircola è una conditio sinequa non la

proteina sia sempre attivata. Quindi abbiamo: ‐lato lumianale: il Na,K e Cl entrano nella cellula, l’attività della

proteina viene mantenuta viva dal ricircolo del potassio attraverso questi canali che si chiamano “ronkey”. Il fatto che

il potassio ricircola fa entrare cariche positive nel lume tubulare , per cui il lume tubulare tende ad essere positivo.

Nel momento in cui è positivo si crea un gradiente tra il lume positivo e l’interstizio e lungo questo gradiente avviene

il riassorbimento di altri ioni: calcio e magnesio che vengono trasportati grazie al gradiente che si è creato. Vedete

come il sistema che si è creato è un sistema mirabile,dove tutto ha un senso. La Na/K/Cl sul lato luminare, la Na/K

ATPasi sul versante basale che rende il sodio cellulare basso , e questo determina un gradiente per il sodio che si

trascina il K e anche lo ione cloro. Questa proteina è mantenuta dal ricircolo di potassio che rende il lume

elettropositivo e questo drena calcio e magnesio attraverso l’interstizio. A livello basolaterale c’è un’altra proteina che

si chiama Cacium sensitive receptor che sente calcio e fa si che la calcemia riesce ad inibire la Na/K/Cl o i canali del

potassio per cui i livelli di calcio sono regolatori del trasporto di Na K e Cl all’interno della cellula. Se vuoi avreste una

sostanza che è in grado di bloccare questo trasporto che cosa dovreste avere? –la diuresi?‐ e perché?Calma per

definizione l’ansa ascendente nel tratto spesso è impermeabile , non trasporta acqua, la diuresi non ci azzecca

proprio da un punto di vista teorico.Se tu blocchi questo trasporto che cosa dovremmo avere? –la presenza ,acculo di

Na,K,Cl nel lume per cui avremmo sodiuria, potassiuria e cloruria.solo questo? Avremo anche calciuria e magnesiuria.

Quindi nel momento in cui avete una sostanza che riesce a bloccare questa proteina o ancora anche se bloccate i

canali del potassio, avrete come conseguenza l’escrezione di sodio potassio cloro calcio e magnesio.–Non ho capito il

fatto del calcio‐ E allora non hai seguito bene, se io blocco questa proteina non c’è il ricircolo del k, non ho il lume

positivo tubulare x cui il calcio non viene assorbito in quanto ha un trasporto elettrodi pendente. Una sostanza che

riesce a bloccare questa protina (NA/K/Cl) è la FUROSEMIDE, un diuretico che da come conseguenza un’abbondante

diuresi.La furosemide agendo in modo selettivo su questa proteina Na/K/Cl fa si che questa venga inattivata e si

abbia perdita di Na K ClCa e Mg nelle urine. Come fa ad essere un diuretico se agisce su questa proteina che è su una

cellula impermeabile all’acqua? Non perché blocca il trasporto di acqua a questo livello, ma perché normalmente il

Na K e Cl entrano nella cellula e poi vanno nell’interstizio,accumulandosi nell’interstizio insieme ad altre sostanze

osmoliti contribuiscono alla iperosmolarità della midollare e se a livello tra la porzione fine discendente e la porzione

spessa ascendente l’interstio è iperosmolare avremo che l’acqua viene ad essere riassorbitaa livello del tratto fine

discendente. Cioè la porzione fine discendente che è permeabile all’acqua e non ai soluti per l’iperosmolarità della

midollare riassorbirà acqua.La furosemide .Nel momento in cui questo meccanismo non funziona più perché è

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bloccato dalla furosemide come conseguenza la midollare renale non è più iperosmolare, ma diventa iso o ipo

osmolare , per cui l’acqua non sarà riassorbita più e avrete un’abbondante diuresi che si associa alla sodiuria alla

potassiuria cloruria, alla calciuria e magnesi uria. Adesso vediamo che ci fa questa proteina calcium sensitive? Avete

mai visto un soggetto con ipercalcemia? Per esempio un paziente tumorale che prende farmaci che lisano la cellula e

liberano calcio –si possono formare dei calcoli?‐ Non si formano dei calcoli –paralisi flaccida?‐ Si può anche avere. Dal

punto di vista renale il paziente ipercalcemico la prima cosa che fa è urinare, l’ipercalcemia determina la poliuria

perché il calcio attiva questa proteina calcium sensitive che manda dei segnali inibitori alla Na/K/Cl e anche sui canali

del K . Quindi si viene a creare una situzione simile alla furosemide ma il tal caso è dovuta non a un farmaco ma al

calcio che in tal caso è un ormone che attiva il suo recettore. C’è una malattia che si chiama “sindrome di Patter”che

è una mallatia legata a una mutazione con attivazione della proteina calcium sensitive anche quando il calcio non c’è,

questi pazienti sono poliurici e ipercalciurici. Perché c’è iperpotassemia in corso di insufficienza renale acuta? Nella

porzione spessa ascendente dell’ansa di Henle abbiamo un riassorbimento di K pari al 25% di quello filtrato per cui a

livello del tubo distale arriva una certa quantità di potassio e qui succede il finimondo. Nell’uomo il tubo distale è

lungo appena 2 cm,nel ratto 2mm, e ci sono innumerevoli effetti a questo livello che poi si traslatano in moltissime

patologie. A questo livello abbiamo 4 tipi di cellule, tra cui una che aspira Na/Cl che è la cellula che interviene

maggiormente nell’ipertensione arteriosa ed è legata all’attivazione di un’altra proteina che diremo in un’altra

lezione. Nella seconda parte del tubo distale e all’inizio del dotto collettore abbiamo una serie di fattori che

permettono alla cellula tubulare o di riassorbire potassio o di secernere potassio. Questi fattori sono : ‐ nel momento

in cui voi avete una gastroenterite e perdete potassio attraverso il vomito o meglio le feci , oppure se ingerite una

quantità bassa di potassio(aumentata perdita ,ridotta assunzione) ,questo tubulo si trasforma in una porzione che

riassorbe potassio ,non perdete nemmeno un poco di potassio filtrato. Ci sono anche altri fattori in cui la quantità di

potassio è aumentata e quindi avete che a questo livello ci sarà una secrezione di potassio che viene eliminato con le

urine fino a raggiungere valori di potassiuria superiore a quelli di filtrazione. Nelle urine c’è maggior potassio di

quanto ne avete filtrato. L’aldosterone non fa altro che fornire una base elettrochimica per favorire la secrezione di

potassio, anche l’ADH vasopressina o diuretina fa questo, favorisce la secrezione di potassio. Non sapevate che il

FLUSSO URINARIO FAVORISCE LA SECREZIONE DI POTASSIO. Se urinate in più la secrezione di potassio viene ad essere

favorita. L’alcalosi tende a favorire l’allontanamento del potassio nelle urine. Vedete qui che la secrezione di potassio

è legato al flusso urinario tubulare che in effetti è il flusso urinario finale. Man mano che aumentate il flusso nelle

urine voi avete a secondo dei livelli di potassio plasmatico avete un aumento della secrezione di potassio: più è alto il

livello di potassio plasmatico più è profonda la secrezione di potassio a livello tubulare. Qui vedete il Ph :Più è ALTO IL

Ph MAGGIORE è LA SECREZIONE DI POTASSIO(alcalosi). Ora vediamo qual è il meccanismo molecolare che favorisce la

secrezione di potassio. Nel tubulo collettore abbiamo dei canali del potassio che sono luminali e sono diversi da

quelli presenti sulla porzione spessa del tratto ascendente dell’ansa di Henele che servono per il riciclo di K. Sul tratto

ascendente si chiamano “ronmecchei”, qui si chiamano “big potassium chunel” Questi sono flusso dipendenti,

sentono il flusso urinario e ogni qualvolta il flusso urinario tende ad aumentare questi si aprono e fuoriesce potassio,

quando il flusso urinario si riduce questi canali si chiudono e impediscono la secrezione di potassio. Dovete

ricordarvelo questo meccanismo perché è quello che maggiormente regola la concentrazione di potassio nelle urine

che è flusso dipendente. Non so se avremo il tempo di spiegare il rene policistico e le malattie ciliari, il ciglio è una

struttura della cellula che determina una serie di patologie quando non funziona ,determina anche il rene policistico.

Se il flusso abbassa il ciglio, il ciglio determina un attivazione di questi big potassium chunnel che determinano un

aumento del potassio nelle urine. Adesso vediamo cosa succede nel trasporto di potassio in una condizione normale

e una patologica. In condizioni di normale introito con la dieta , il potassio viene ad essere riassorbito a livello del

tubulo contorto prossimale, dell’ansa spessa ascendente di henle e viene ad essere secreto in modo cospicuo nel

tratto finale del tubulo distale e la parte iniziale del dotto collettore. Se abbiamo un high potassium intake abbiamo

come conseguenza che la quantità di potassio secreta tende ad aumentare , determina anche una secrezione di

aldosterone , un aumento della conduttanza dei canali di potassio e un aumento di secrezione di sodio. La secrezione

di potassio è in grado di inibire il trasporto di sodio. Qualcuno potrebbe dirmi che sto dicendo una fesseria perché? –

Perché l’aldosterone dovrebbe determinare un aumento del riassorbimento di sodio‐ Si, infatti ho detto che un

aumento della secrezione di potassio determina un aumento di aldosterone che normalmente determina un

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riassorbimento del sodio, invece in tal caso ho detto due cose opposte, perché l’aumento di potassio determina un

aumento di secrezione di sodio nonostante l’incremento di aldosterone. Sembra un controsenso ma vi dico che è

così. Questo perché sono state scoperte una famiglia di proteine che regolano il K le WHINK che sono molecole

regolatrici che consentono al rene di regolarsi e in presenza di livelli alti aldo di eliminare sodio e potassio. Per cui ci

sono alcune condizioni di iperaldosteronismo in cui la sodiuria e la potassiuria vanno insieme. Quindi quando

abbiamo sodiuria e potassiuria che dovremmo avere come conseguenze sui processi vascolari? Se diamo potassio con

la dieta e in concomitanza alla potassiuria abbiamo sodiuria cosa succede? Ipotensione, per cui una dieta ricca in

potassio è anche ipotensivante nonostante che attivi l’aldosterone. L’aldosterone è sensibilissimo ai livelli di potassio,

ne basta poco per aumentare, eppure non si ha ipertensione. L’aldosterone ha normalmente effetto su due sistemi:

uno sulla Na/K ATPasi baso cellulare e uno sui famosi canali del sodio luminali. Cosa succede, il sodio esce attraverso

i canali Na/K ATPasi , riduzione del sodio cellulare e aumento del pitassio,il sodio entra attraverso questi canali del

sodio luminali e il potassio esce attraverso i canali del potassio. L’aldo funziona principalmente attraverso queste

cellule che si chiamano cellule principali determinando riassorbimento di sodio ed eliminazione di potassio. Abbiamo

adesso un soggetto che è in IRA che ha come definizione un aumento della creatinine mia , azotemia, acidosi e flusso

urinario basso,GFR è basso. Se il GFR è basso e il filtro glomerurale è alterato, la filtrazione di K è bassa . Quindi nell

IRA e nelle fasi finali di IRC abbiamo una riduzione del GFR e quindi del potassio filtrato, il soggetto è

iperpotassiemico perché filtra di meno ma non è solo questa la spiegazione. Il flusso urinario è ridotto per cui la

secrezione di potassio è ridotta. Per cui c’è una minore secrezione di potassio. C’è acidosi , lo ione idrogeno tende ad

entrare nella cellula e fuoriesce potassio. Per cui ci sono tre condizioni necessarie e sufficienti per cui il soggetto con

IRA ha iperpotassiemia: 1)GFR ridotto 2) flusso urinario ridotto 3) acidosi metabolica spinta. Nei pazienti con IRC nello

stadio 5,terminale, abbiamo un processo di oliguria e anuria, nello stadio 3‐4 il volume delle urine tende ad essere

conservato o addirittura aumentato, aumenta e diminuisce perché l’osmolarità dell’interstizio può essere

ipoosmolare e la diuresi è aumentata. Se c’è poliuria o un volume urinario normale, il GFR è diminuito e quindi

minore filtrazione di potassio, ma la secrezione è o conservata o aumentata se c’è poliuria. Fin quando un soggetto in

IR conserva la capacità di eliminare un volume urinario consistente non c’è iperpotassemia. Quindi come possiamo

combattere l’iperpotassemia? 1)correggere l’acidosi,lo tendiamo ad alcalinizzare (diamo bicarbonato) . 2) aumentare

il flusso urinario cn diuretici (teoricamente con furosemide, ma posso assicurarti che non funziona in IRA o IRC

terminale) 3) dare calcio perché ha un effetto opposto al potassio per quando riguarda il potenziale elettrochimico di

membrana, perché il potassio altera il potenziale di membrana e il soggetto ha paralisi e a livello cardiaco il cuore si

ferma. Quindi dando calcio gluconato neutralizzi l’effetto del potassio al livello delle membrane che è il responsabile

dell’infarto cardiaco. 4) potete attivare il cell shift con l’insulina e glucosio in modo da non avere ipoglicemia. Se

questi meccanismi non funzionano si fa la dialisi.

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Nefrologia lezione 7 del 17/10/2012

Oggi Parliamo di un’altra condizione che si verifica nel corso di insufficienza renale cronica ed acuta:l’acidosi

metabolica.

I valori di bicarbonatemia sono normalmente 24‐25mmol/l e tendono ad abbassarsi solo quando la GFR scende al di

sotto dei 60. Ciò significa che nelle fase iniziali dell’IRC non abbiamo acidosi metabolica, dallo stadio 3 in poi abbiamo

una caduta della bicarbonatemia con l’instaurarsi di una chiara acidosi metabolica. Entriamo più a fondo. Mostra

sulla destra un grafico con il metabolismo del Na e sulla sx quello del Bicarb.

Metabolismo del Na =passando da una funzione renale del 100% a quella del 10% il sodio resta più o meno stabile.

Metabolismo del Bicarb.= nelle fasi iniziali dell’IRC,con una funzione renale sopra il 50% allora il Bicarb. cambia di

poco, si abbassa di poco mentre tende a ridursi notevolmente con l’aggravarsi dell’IRC. Il bicarb. che è uno ione

negativo si riduce ma questa riduzione deve essere accompagnata dall’aumento di altri ioni negativi che sono:1) il

cloro 2)in secondo luogo fosfati e solfati. L’aumento di questi anioni mantiene stabile il bilancio ionico. L’acidosi delle

prime fasi è ipercloremica ma se il cloro aumenta troppo allora aumenta anche la pressione arteriosa per evitare ciò

con il passare del tempo aumentano gli altri anioni.

L’abbassamento del Bicarb. ematico si correla con l’abbassamento della CO2 attraverso l’espirazione. Perché nell’IRC

c’è la riduzione dei bicarb.?

Fisiologicamente il rene tende ad eliminare ioni H+ intesi come valenze acide non volatili(LA CO2 costituisce le

valenze acide volatili). Gli ioni H+ si accumulano in base alla dieta e come prodotto finale del metabolismo cellulare.

Ogni giorno l’organismo umano accumula 60‐70 meq di H+ che devono essere eliminati dal rene.Il rene espelle ioni

H+ in un modo singolare infatti grazie alla secrezione di uno ione H+ è in grado di riassorbire Bicarb.Solo questo?

Fino a qualche tempo fa si pensava di si adesso sappiamo che i bicarb. vengono anche rigenerati a livello renale e

così facendo tamponano l’accumulo giornaliero degli ioni H+. Quindi i bicarb a livello renale non solo vengono

riassorbiti ma vengono anche rigenerati perché bisogna tamponare gli H+ prodotti.

l’80% del bicarbonato è riassorbito a livello del TCP.

Il 20% nel nefrone distale.

Il Bicarb. però potrebbe anche essere secreto così come accade nelle alcalosi metaboliche a livello del dotto

collettore ma ne parleremo dopo. Se l’80% dei bicarb è riassorbito a livello del TCP cosa succede quando il

riassorbimento in questa zona non funziona?Abbiamo una Bicarbonaturia, c’è un gruppo di patolgie che si chiamano

Acidosi Tubulari prossimali in cui accade proprio questo cioè bicarbonaturia con abbassamento del pH ematico.

Il pH delle urine è tendenzialmente acido(4.5‐5.5) ciò è legato al riassorbimento degli HCO3 e secrezione di H+.

Vediamo dove e come le urine vengono acidificate.

Il pH lungo i segmenti tubulari lo possiamo valutare mediante esperimenti su animali come ratti e topi.

La metodica utilizzata è quella della micropuntura:

‐Ratto o topo anestetizzato

‐Si apre l’addome e si espone il rene

‐Si mette il rene in una piccola capsula ricoperta di olio

‐Il rene mantiene intatta vascolarizzazione ed innervazione

‐Il rene è posto sotto il microscopio

‐Si osservano i tubuli e con piccole pipette di vetro si entra nei tubuli e così si può misurare pH,concentrazione di

ioni ecc.

Con la metodica della micro puntura sappiamo che il pH nella capsula di Bowmann oscilla tra 7.4 e 7.2 quindi più o

meno identico a quello del sangue ma facciamo finta che sia 7.4. Lungo il TCP si perdono solo 0.4 unità quindi da 7.4

a 7 (più o meno) quindi abbiamo una lieve variazione del pH mentre il pH è costante lungo l’ansa di Henle e tubulo

distale al max scende a 6.8. Nel tubulo collettore abbiamo una grossa discesa del pH luminare. Se volessimo

riassumere diremo che le variazione del pH risultano essere di minima entità lungo il TP, permangono lungo ansa di

henle e tubulo distale mentre tende ad abbassarsi profondamente fino a raggiungere valori minori di 2 o 3 unità e

quindi pH di 5 o 4.5. Questo tipo di analisi ci convince o no? IO mi aspetterei il contrario perché l’80% degli HCO3 è

riassorbito a livello del TCP con secrezione di H+ quindi dovrebbe esserci un grosso abbassamento del pH per poi

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restare più o meno stabile lungo il TD e collettore. Vediamo perché la realtà sperimentale va in contrasto con la

teoria.

Lungo il TCP varia solo di 0.4 unità, perché?Noi abbiamo 25 mmol/l di HCO3 queste vengono riassorbite in grande

quantità però lungo il tubulo prossimale abbiamo anche un grosso riassorbimento di acqua e quindi anche se la

quantità totale di HCO3 si riduce la concentrazione resta la stessa, si abbassa ma non di molto. La concentrazione

resta la stessa scenderà a 20 o a 18 ma certamente non scende a zero.

Quindi il 1° motivo per cui non varia è che non varia la concentrazione di HCO3.

2° motivo: lo ione H+ è secreto ma è anche tamponato dall’HCO3 e quindi ciò non comporta aumento del pH, cioè il

bicarbonato ha una capacità bufferante.

3° motivo:Il Tubulo prossimale ha una struttura tale da non opporre resistenza alla retrodiffusione degli ioni H+

qual’ora questi si accumulassero all’interno del lume. Per consentire un accumulo c’è bisogno di una struttura “tight”

cioè a tenuta come il tubulo collettore mentre il tubulo prossimale ha solo il compito di effettuare un riassorbimento

isotonico cioè riassorbe senza creare gradienti con l’interstizio quindi la composizione è simile a quella dell’interstizio

con una osm di 300 e quindi anche se gli H+ si accumulassero questi retrodiffonderebbero nell’interstizio.

Cosa succede invece nel dotto collettore:

1) abbiamo pochi HCO3 e quindi gli ioni H+ secreti non vengono bufferati cioè tamponati perché sono scarsi gli HCO3

del lume del dotto collettore

2)il tubulo collettore è un tubulo a tenuta che riesce ad accumulare valenze acide fino ad un pH di 4.

Abbiamo spiegato perché le urine sono acide, vediamo come avviene l’acidificazione.

Il riassorbimento di HCO3.

Sulla membrana apicale vediamo che c’è il controtrasporto Na+‐‐‐H+ che fa entrare Na+ e secernere H+.

C’è la pompa protonica

C’è lo scambio K+‐‐‐H+.

Sulla membrana baso‐laterale vi sono proteine coinvolte nel riassorbimento degli HCO3.

Alterazioni di una di queste proteine dà una patologia .(alteraz. Dello scambio Na—H può portare a processi

oncologici).

N.B: Il sistema tampone principe è quello dell’acido carbonico. La formazione di H2CO3 a partire da H+ e HCO3

avviene in modo molto rapido mentre la formazione di H2O e CO2 a partire da H2CO3 è lenta.

Cosa succede nell’organismo? Esiste l’anidrasi carbonica, cosa fa?rende veloce la dissociazione dell?H2CO3 in CO2 ed

H2O. Quindi non abbiamo accumulo di H2Co3 ed il pH non si abbassa perché interviene l’anidrasi carbonica presente

sull’orletto a spazzola delle cellule e scinde l’H2CO3 in H2O e CO2.

Vediamo cosa succede.

Abbiamo la filtrazione di HCO3 a livello della capsula di Bowmann che passa come NaHCO3 . Gli HCO3 filtrati si

trovano in un ambiente un po’ più acido del plasma. Perché? Perché a livello del TCP c’è una proteina che scambia

Na+ ed H+. Il sodio entra nella cellula secondo gradiente elettrochimico quindi in modo passivo, però se entra

attraverso una proteina che ha un sito di legame per lo ione idrogeno allora si collega alla fuoriuscita di ioni H+. Il pH

della cellula è 7.2 quindi un accumulo di H+ un po’ più alto del plasma. Il sodio entra con processo passivo mentre lo

ione H+ con processo attivo secondario,attivo perché sfrutta l’energia del sodio che entra passivamente liberando

energia secondario perché avviene proprio grazie al sodio. Quindi abbiamo secrezione di H+ a livello del TCP ma il pH

non scende perché l’H+ si lega all’HCO3 e forma H2CO3 ma questa non resta come tale anche perché se cosi fosse il

pH scenderebbe a 2 perché il pK dell’H2CO3 è 2,ma ciò non accade perché interviene l’anidrasi carboinca extra

cellulare che scinde l’H2CO3 in H2O e CO2. La CO2 diffonde in quanto gas velocemente nella cellula dove incontra

l’acqua e grazie all’anidrasi carbonica intracellulare forma H+ ed HCO3. Per effetto di questo processo abbiamo come

conseguenza che uno ione HCO3 è entrato nella cellula e lo ione H+ tende ad abbassare nuovamente il pH della

cellula e si rende nuovamente disponibile per essere secreto, ed inoltre abbiamo riassorbito il Na.

Quindi come risultato abbiamo Na+ ed HCO3 all’interno della cellula che vengono rilasciati nell’interstizio grazie al

simporto Na‐‐‐‐HCO3 sul versante baso‐laterale. Questo è quanto accade a livello del TCP.

Vediamo cosa succede a livello del dotto collettore.

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Nel lume abbiamo una scarsa concentrazione di HCO3 e il Na è ridotto. Lo scambio Na+‐‐‐‐H+ esiste ancora in

quanto proteina ma è silente perché non essendoci più un certo gradiente chimico del Na+, in quanto la sua

concentrazione da 140 è scesa a 60 o 50 ed inoltre è aumentata la concentrazione di ioni H+ ,non può essere

sfruttata quindi l’unico modo per secernere H+ è quello di spendere una molecola di ATP e pomparla nel lume

contro gradiente, esiste infatti la pompa protonica sul versante luminale che pompa contro gradiente ioni H+. Ecco

perché il pH scende così tanto, perché gli ioni H+ si accumulano. Il Bicarbonato che si accumula all’interno della

cellula esce sul versante baso‐laterale in contro trasporto con il Cloro. La cellula in cui accade tutto questo a livello

del tubulo collettore è la cellula intercalata di tipo A. Accanto alla cellula di tipo A ne esiste un’altra che è la cellula

intercalata di tipo B. Qual è la caratteristica di questa cellula?

La cellula di tipo B è speculare alla cellula di tipo A. Abbiamo la pompa protonica situata sul versante baso‐lat e a

livello luminale il contro‐trasporto Cloro‐HCO3 che riassorbe Cloro e secerne HCO3, questo carrier si chiama

PENDRINA ed è capace quindi di riassorbire cloro. Il cloro è importante nel processo ipertensivo.

Perché questa cellula è importante? Per la correzione delle condizioni di alcalosi.

Perché nelle alcalosi anziché secernere HCO3 a livello distale mediante la Pendrina non si riduce il riassorbimento a

livello prossimale?Perchè a livello prossimale il riassorbimento di bicarbonato è legato a quello di sodio e per non

riassorbire HCO3 tenderemmo ad avere sodiuria e quindi una restrizione del volume ematico e quindi anche se

verrebbe risolta l’alcalosi avremmo una riduzione della volemia. La maggior parte delle alcalosi sono legate a

condizioni ipovolemiche quindi perdere ulteriormente volumi vuol dire non correggere l’eziologia ecco che la

pendrina è importante perché ripristina il volume ematico e corregge l’alcalosi. Alterazioni della pendrina sono

legate ad ipertensione.

Rigenerazione degli HCO3 come avviene?

Dopo pasto proteico si liberano valenze acide che vengono tamponate dagli HCO3 ma se questi non si rigenerano

andiamo in acidosi, quindi vediamo come si rigenerano HCO3.

La cellula tubulare a partire dalla glutammina e passando attraverso la tappa dell’alfa‐chetoglutarato, produce 2

molecole di NH4 e due di HCO3. NH4 viene ad essere secreto utilizzando lo scambio Na+‐‐‐H+(NH4 deve essere visto

come H+), lo ione HCO3 viene riassorbito mediante cotrasporto Na—HCO3. Ciò comporta l’aggiunta di HCO3 alla

circolazione sistemica e la liberazione di sostanze acide.

Sulla base di quanto detto vuol dire che ogni volta che siamo a digiuno andiamo in alcalosi;questa cosa è

parzialmente vera. Gli HCO3 aggiunti non si accumulano nel sangue perché vengono metabolizzati dal fegato che li

trasforma in Urea, ma se ci troviamo dinanzi ad un paziente con cirrosi allora si instaura un’alcalosi metabolica.

Cosa succede nell’IR? Che diminuiscono il numero dei nefroni funzionanti e quindi la capacità di generare HCO3 e

secernere NH4 si riduce.

L’assorbimento di HCO3 non è minore.

Lo ione NH4 così prodotto a livello prossimale non viene eliminato direttamente nelle urine ma ha un ricircolo a

livello della midolla infatti a livello del tratto spesso dell’ansa di Henle viene riassorbito e si accumula a livello

dell’interstizio e questo perché NH4 è una sostanza osmoticamente attiva e siccome le urine devono essere

concentrate c’è bisogno di aggiungere osmoli alla midollare renale quindi aggiungendo questi NH4 si consente la

concentrazione urinaria. Rientra nel dotto collettore come NH3 e si lega agli ioni nel lume tubulare riformando NH4.

La quantità di ioni acidi che eliminiamo attraverso le urine può essere facilmente calcolata. Gli H+ nelle urine sono

eliminati o sottoforma di NH4 oppure sottoforma di acidità titolabile(cioè H+ legati a fosfati o solfati) detti titolabili

perché per misurare gli H+ si deve aggiungere tanti HCO3 e la quantità aggiunta è indice della quantità di H+ che

sono legati sottoforma di fosfati e solfati che formano l’acidità titolabile delle urine.

Un soggetto sano elimina 30‐50 meq/die di NH4 e 10‐30 sottoforma di solfati e lattati(la sommatoria ci porta a 60‐70

meq di valenze acide prodotte al giorno).

In cheto acidosi diabetica la quantità di sostanze che riusciamo ad eliminare nelle urine aumenta di molto perché il

rene è sano, viene stimolato dall’acidosi e quindi viene sintetizzato più ammonio e vengono eliminati anche più

solfati e fosfati. I fosfati e solfati eliminabili sono limitati perché dipendono dalle quantità che introduciamo con la

dieta. La quantità di NH4 prodotta invece dipende dall’integrità del rene.

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Nell’IRC la quantità totale di NH4 si riduce di 10 volte e anche quella di solfati e fosfati si riduce un poco e al max

avremo un’escrezione di acidi intorno ai 35 meq/die.

Nell’IRC la ridotta funzionalità renale può dipendere o da una ridotta funzionalità di tutti i nefroni oppure qualche

nefrone continua a funzionare e gli altri sono sclerotici.

Si è dimostrato mediante biopsia e mediante metodi funzionali che è vera la seconda ipotesi ovvero l’ipotesi del

nefrone intatto. I nefroni non intaccati hanno un single nephron GFR più alto del normale quindi tentano in qualche

modo di compensare; compensano quindi filtrando di più e sono capaci in qualche modo di dare un compenso anche

per quanto riguarda l’equilibrio acido‐ base secernendo più NH4 e quindi rigenerando più HCO3. Il fatto che i nefroni

intatti lavorano di più è dimostrato dal fatto che il rapporto tra NH4 urinario e clearance della creatinina è più alto

nei pz con IRC che in quelli sani.

IL problema è che quando i nefroni iniziano a lavorare troppo questo è il primum movens per diventare sclerotici

ecco perché è consigliabile dare bicarbonato ai pazienti sin dai primi stadi dell’IRC in maniera tale da rallentare il

decorso dell’IRC.

L’acidosi è asintomatica ma crea effetti secondari che sono spaventosi fra questi il danno alle ossa. Le ossa

contengono bicarbonato di calcio che può tamponare l’acidosi.

Nel bambino che non cresce si deve sospettare un’acidosi.

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Nefrologia

lezione 22/10/2012

prof.ssa Perna

Oggi parleremo di DIALISI e TRAPIANTO DEL RENE.

avete fatto la lezione sull’insufficienza renale cronica, la classificazione in stadi..i 5 stadi dell’insufficienza renale

cronica…quindi è inutile che vi ripeto…però ricordiamoci che al 5 stadio, quindi con un GFR intorno ai 10‐15 o

comunque anche più basso, poi c’è la strategia del wait and see, non so se ne avete parlato, cioè anche quando si

arriva al 5 stadio con filtrato molto basso, è possibile in casi selezionati fare il wait and see: periodicamente ogni

mese, ogni 15 gg di fare le analisi e vedere se c’è una progressione, perché è possibile che alcuni pz possano stare in

questo stadio anche per molti mesi, anche per molto tempo…se non interviene un fattore intercorrente come

un’infezione , quello può far precipitare l’evento. Allora in un soggetto anziano, ultra 80enne, che ha varie

comorbilità ecc..chiaramente non adottiamo questo tipo di terapia…di non affrontare la terapia sostitutiva…allora si

attende fin quando non intervengono altri fattori che fanno precipitare la situazione. Poi si valuta sempre nel suo

complesso, cioè noi diciamo stadio 5 e quindi ci riferiamo al GFR , però il GFR è solo una componente…ci sono altre

componenti che fanno prendere una decisione in un certo senso..quindi per esempio se vi sono segni e sintomi, c’è

una iperpotassiemia importante con segni elettrocardiografici…se c’è una pericardite in atto…se ci sono altri fattori,

per esempio un edema polmonare ecc allora non si fa il wait and see.

quando parliamo di TERAPIA SOSTITUTIVA, parliamo di EMODIALISI, DIALISI PERITONEALE, e in qualche caso si fa il

trapianto preventive, cioè prima di passare per la dialisi, si fa il trapianto, questo in casi selezionati ovviamente,

come il soggetto giovane, o molto motivato, che non vuole passare per la dialisi, preferiscono fare molti mesi di dieta

ipoproteica, e il trapianto preentive, in special modo quando c’è un donatore vivente, quindi questo può essere

possibile.

quindi intendiamo come terapia sostitutiva, questi 3 tipi di approccio.

chiaramente i segni e sintomi uremici che possono far precipitare sono quelli dell’apparato cardiovascolare,

pericardite, ipertensione, aterosclerosi; dell’apparato respiratorio: edema polmonare; e l’apparato gastrointestinale.

Queste cose le avete fatte, almeno in parte, nella lezione sulla insufficienza renale cronica. Quindi avete parlato del

fatto che questi pz hanno una aterosclerosi accelerata, quindi soffrono proprio di una così detta epidemia di

accidenti cardiovascolari. Hanno una alta incidenza di eventi cardiovascolari che si realizzano prima di entrare in

dialisi. Quindi quelli che noi vediamo in dialisi, sono solo la punta dell’iceberg, cioè quelli che hanno resistito ad una

patologia aterosclerotica, che li porta poi ad un accidente cardiovascolare. Quelli che entrano in dialisi, sono solo la

punta dell’iceberg, ma anche quelli hanno una alta incidenza di eventi cardiovascolari. È la prima causa di morte in

questi pz. Rispetto alla popolazione generale, in cui dagli anni ’50 si è assistito a un decremento degli eventi

cardiovascolari, questo sia grazie alla terapia interventistica, sia alle modalità di prevenzione….in questi pz invece, gli

accidenti cardiovascolari sono rimasti sempre a circa il 10% all’anno. Ciò vuol dire che su 10 pz, ogni anno, 1 muore

per accidenti cardiovascolari. Poi chiaramente va rapportato anche alla fascia di età…comunque l’incidenza è di

molte volte più alta rispetto alla popolazione generale. Chiaramente poi in effetti nei pz uremici, quindi allo stadio 5,

oltre agli eventi cardiovascolari, che cosa li può portare all’exitus nell’arco di breve tempo? L’edema polmonare,

l’iperpotassiemia, l’acidosi, emorragia gastrica. Il metabolismo calcio‐fosforo incide molto però nell’arco di lungo

tempo.

CONTROINDICAZIONI ALLA TERAPIA SOSTITUTIVA: per quanto riguarda l’emodialisi, non ci sono controindicazioni

assolute, ma solo relative, e sono per esempio

‐ Alzheimer, demenza, ci sono pz 80enni, 90enni, che beneficerebbero tra virgolette della dialisi, ma tutto dipende

dal contesto e dal pz stesso. Quindi se per esempio un pz che ha l’alzheimer, quindi molto molto decaduto dal punto

di vista psicofisico ecc, si valuta con molta attenzione, si valuta con i familiari e si decide…anche dal punto di vista

etico, si parlerebbe di accanimento terapeutico, se si fa per forza la dialisi. Quindi bisogna valutare sempre tutto nel

contesto. Anche perché se parliamo di emodialisi…chiaramente se parliamo di dialisi peritoneale, raramente viene

fatta ad un pz che non è in grado di gestirsi, non è autonomo. In emodialisi, un pz deve avere gli aghi infissi 3 volte

alla settimana, come catetere, fistola aterovenosa ecc, quindi se il pz è molto problematico, instabile,

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irrequieto…sono controindicazioni relativa. ‐Sindrome epatorenale, che è una complicanza della cirrosi epatica

avanzata, che si manifesta come un decremento della funzionalità renale, che può essere dovuto però anche ai

diuretici…quindi la diagnosi deve essere fatta dopo la sospensione dei diuretici, e si vede che l’insufficienza renale

non regredisce, in caso di sindrome epato renale, che è aggravata da altissima mortalità.quindi si deve far firmare un

consenso informato..perchè potrebbe essere anche solo palliativa.

‐cirrosi avanzata con encefalopatia

‐tumori maligni in fase avanzata

‐mieloma multiplo, che però non beneficia molto della dialisi.

proprio nell’ultimo numero della nostra rivista Journal American Society of Nefrology che è la nostra rivista più

importante, c’era un caso clinico dedicato proprio a questo, cioè l’eticità di affrontare un trattamento dialitico in un

pz con un tumore avanzato e terminale… e anche qui accanimento terapeutico…bisogna valutare nell’insieme,

parlare con i familiari ecc..

TERAPIA MEDICA: ricordiamoci che con la dialisi noi risolviamo alcune problematiche relative al deficit di funzione

glomerulare…ma il rene non ha solo la funzione glomerulare…in realtà noi nefrologi siamo un po’ fissati con il filtrato

glomerulare. E questo perché….perchè ci interessa così tanto il filtrato glomerulare? Ci da un idea di come funziona il

rene. Però con la dialisi noi risolviamo solo il problema che riguarda il filtrato…abbiamo tutta una serie di

problematiche che devono essere affrontate dal punto di vista medico. Che sono:

‐ l’anemia..è vero che oggi la dialisi tradizionale, standard bicarbonato..è un tipo di dialisi…ma oggi usiamo

l’HDF(emodiafiltrazione) che aiuta molto…lo facciamo solo da molti anni…e vediamo una diminuzione della necessità

di usare eritropoietina. Perché voi sapete che la genesi dell’anemia è dovuta al deficit di EPO però c’è anche una

componente importante dovuta alla tossicità uremica(soprattutto il pth o i vari composti guanidinici), per cui le

emazie vivono molto di meno. Per cui abbiamo visto che migliorando la dialisi con hdf abbiamo meno necessità di

usare eritropoietina.

la terapia con eritropoietina non è una terapia sostitutiva, cioè non andiamo a dare eritropoietina per sostituire

quelli che sono i valori normali. Nell’uremico i valori di eritropoietina, andandoli a dosare, sono sempre più elevati di

un soggetto normale, però sono più bassi rispetto a un soggetto anemico non ureimico. Vale a dire che comunque

c’è una produzione, ma non riesce a superare il difetto. Per cui dobbiamo dare eritropoietina a dosi farmacologiche e

poi dobbiamo affrontare l’aspetto dell’assetto marziale. Se diamo eritropoietina, ma il ferro non c’è, non avremo

nessun effetto. Quindi bisogna dosare la sideremia, transferrina, ferritina, fare il calcolo del total iron binding

capacity. Chiaramente se il pz è infiammato, comincia un altro discorso.. cioè il Fe serve alla superossido dismutasi, e

quindi se gli diamo ferro nel caso di infiammazione, possiamo accelerare l’infiammazione stessa…quindi va sempre

valutato. Quindi la terapia medica è importante per quanto riguarda l’anemia.

‐l’iperparatiroidismo, quindi tutto il discorso calcio‐ fosforo, vitamina D, chelanti del fosforo ecc

‐ l’acidosi

‐ l’iperpotassiemia

‐ ecc..

‐ sempre per quanto riguarda le terapie sostitutive chiaramente c’è la terapia immunosoppressiva che ci permette di

far attecchire il trapianto, però con una serie di effetti collaterali che vedremo più avanti.

Andando nel dettaglio cominciamo col definire LA DIALISI: consiste nel processo di separazione dei componenti di

una soluzione mediante una membrana semipermeabile quindi è molto semplice, è un processo conosciuto fin

dall’800, i chimici per separare se sostanze hanno usato membrane semipermeabili.

Nell’EMODIALISI allora che cosa succede? Il sangue, essendo in circolazione extracorporea, viene depurato rispetto

la componente non corpuscolata per mezzo di un filtro contenente una membrana semipermeabile. La membrana

separa i due componenti: il sangue da una parte, e il dialisato(bagno di dialisi, o liquido di dialisi)che è una soluzione

tamponata con acetato e bicarbonato pura.

dall’altra parte della membrana ci deve essere…cioè l’acqua della corrente cittadina deve essere comunque trattata,

con un processo di osmosi inversa che riesce a rendere l’acqua pura secondo i dettagli europei, o anche ultrapura,

cioè tutto dipende dalla quantità di tossine presenti nell’acqua. Però non può essere anqua e basta, deve essere

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acqua, il liquido di dialisi che deve contenere un sistema tampone e questo può essere l’acetato che si usava fino a

10‐15 anni fa come unico sistema tampone. Poi si è visto che dava una serie di effetti collaterali come

ipotensione(che è la complicanza più frequente in emodialisi). Questo poteva essere superato utilizzando come

tampone il bicarbonato. Quindi adesso utilizziamo la così detta dialisi standard a bicarbonato che contiene come

sistema tampone il bicarbonato che va aggiunto a quest’acqua che contiene anche altri soluti che sono : sodio,

glucosio, potassio, cloro, calcio, magnesio. Poi il bicarbonato va tento separato fino alla fine, perché precipiterebbe

con il calcio… se entrate in una sala dialisi vedete che sotto la macchina c’è sempre una sacca con il concentrato

acido e la sacca del bicarbonato separata… e poi la macchina alla fine li unisce.

quindi i PRINCIPI DELL’EMODIALISI sono:

1) (il più importante) DIFFUSIONE, cioè che cosa succede? C’è una membrana semipermeabile e da una parte c’è il

sangue ricco di urea e anche di altre sostanze, dall’altra, dalla parte del dialisato non c’è l’urea. E quindi l’urea passa,

attraverso il gradiente di concentrazione dal sangue al bagno di dialisi. Quindi passano le tossine uremiche (urea,

potassio eccecc), ma questo processo avviene anche in senso inverso, perché il tampone bicarbonato passa dal

bagno di dialisi al sangue, correggendo l’acidosi tipica di questi soggetti. Quindi è sempre un processo bidirezionale.

C’è anche un’altra considerazione: il filtro di dialisi, fa entrare il sangue “da sopra” (mettiamo che ha un verso) e esce

“da sotto”. Il bagno di dialisi non lo facciamo entrare da sopra e uscire sotto, perché che cosa succederebbe? Se

fossero in parallelo, l’urea all’inizio sarebbe alta dalla parte del sangue e 0 dalla parte del dialisato, però mano mano

lungo il capillare del filtro, non si avrebbe più nessun gradiente. Mentre se li mettiamo in controcorrente, cioè se

facciamo entrare il sangue da sopra e uscire da sotto, e il liquido di dialisi da sotto e uscire da sopra, vanno in

controcorrente e il gradiente di concentrazione c’è sempre, lungo tutto il capillare del filtro. Quindi il meccanismo

che viene sfruttato è lo stesso che avviene nel rene, il meccanismo a controcorrente.

2) ULTRAFILTRAZIONE, in che cosa consiste? Dalla parte del dialisato c’è una pressione negativa che viene creato

mediante una pompa, quindi c’è un gradiente di pressione, che è negativa dal èarte del dialisato e positiva da parte

del sangue. Questo che cosa comporta? Il passaggio di acqua dl sangue al dialisato, che si trascina anche dei soluti(

solvent drug). Quindi si dice ultrafiltrazione convenzione( un termine che in fisica indica..per esempio la diff di

temperatura crea dei moti conventivi..e anche qui l’acqua che passa dal sangue al liquido di dialisi trascina con se

anche dei soluti).

questo tipo di dialisi è quello che viene sfruttato di più in questo secondo tipo di dialisi che vi dicevo prima. Cioè

nella dialisi standard a bicarbonato abbiamo tutti e 2 i principi che funzionano attivamente cioè gradiente di

concentrazione e ultrafiltrazione convenzione, riusciamo a eliminare acqua( di più attraverso l’ultrafiltrazione

convenzione) e soluti( di più con il gradiente di concentrazione, perché il solvent drug non è molto attivo). Nei nuovi

tipi di dialisi che cosa facciamo? Emofiltrazione. Cioè sfruttiamo molto di più questo secondo principio, e come

facciamo? Noi di solito in un pz, tra una dialisi e l’altra si porta a 2‐3 kg perché difficilmente urina…può avere una

funzione renale residua, ma in genere sono urine scarsamente concentrate. Quindi tutto quello che mangia e che

beve non può essere eliminato, e quindi quei 2‐3 kg, nella migliore delle ipotesi…perché vi garantisco che molti pz,

per motivi psicologici, non riescono a sopportare l’idea di avere questo tipo di menomazione, e quindi possono

aumentare anche di più kg… in questo tipo di emodiafiltrazione…sono membrane particolari, molto porose…non

togliamo 3 kg, togliamo 20 kg! Com’è possibile? Che cosa si fa? Si reinfonde liquido di dialisi al pz..e può avvenire o

prima o dopo il filtro. Vale a dire, questi 20 litri(?) che gli togliamo( o anche di puù, dipende dalla prescrizione

dialitica che gli facciamo), glieli ridiamo, e questo avviene o prima del filtro o subito dopo il filtro( si dice

prediluizione o postdiluizione). Nel primo caso, in prediluizione è come se sciacquassimo il sangue, con questo

liquido che viene infuso prima del filtro, e riusciamo a fare un’emodialisi migliore rispetto alla bicarbonato standard,

in termini di clearance dei vari soluti e non avremmo nessun problema di coagulazione all’interno del filtro. Invece

un problema, con il tipo a postdiluizione, che è anche migliore rispetto alla prediluizione, perché il sangue è più

concentrato, però potremmo avere dei problemi di coagulazione all’interno del filtro.

domada: non si capisce

risposta: la modalità mista, solo li apparecchi più nuovi ce l’hanno.

le MEMBRANE che si utilizzano per la dialisi sono

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‐ filtri a piastra o capillari in effetti oggi si utilizzano più capillari di 1 mm. Il sangue passa all’interno del capillare, e

all’esterno c’è il bagno di dialisi. i filtri a piastra non si utilizzano quasi più.

‐biocompatibili e bioincompatibili:allora la membrana più vecchia è la cellulosa, però può anche essere modificata,

attaccando alla cellulosa altre molecole, più compatibili. Il problema è proprio la bioincompatibilità cioè possono

attivare il complemento e instaurare delle reazioni allergiche che si manifestano con ipotensione o proprio con delle

manifestazioni allergiche. Quindi queste membrane vengono ancora utilizzate in un centro. Le membrane

biocompatibili, sono delle membrane sintetiche (quindi polisulfone, polimetilmetacrilato, poliacrilonitrile), che

hanno una maggiore porosità e non attivano il complemento.

allora per garantire la dialisi è necessario un accesso vascolare, perché non si può pungere una vena qualsiasi…ci

vuole una portata che una vena non ti può mai dare. In urgenza che cosa si fa? Si posiziona un catetere venoso a due

vie, in generale in femorale, in succlavia o in giugulare. Quando tu non hai saputo fare il tuo lavoro…soprattutto se

parliamo di un pz cronico, quando non hai saputo prevedere che il pz aveva bisogno di dialisi. e questo tipo di pz è

gravato da una maggiore mortalità e morbilità, quindi è assolutamente da evitare, di arrivare a questo punto. Ci sono

molti casi però di insufficienza renale acuta, quindi imprevedibile, dove si può usare, però in pz con insufficienza

renale cronica si dovrebbe evitare di iniziare la dialisi con un catetere di urgenza. In femorale, giugulare e succlavia!

Quello in femorale è il più facile da mettere, però se il pz è un candidato al trapianto, si evita di mettere in femorale,

e poi comunque in femorale ci sono una serie di problemi…la complicanza più comune è l’infezione, soprattutto in

femorale, che è la zona più esposta a infezione. Quindi in succlavi è un po’ più difficile da mettere. In giugulare

sarebbe la cosa migliore…solo dal punto di vista estetico può creare qualche problema. E poi se siete stati previdenti

si allestisce la fistola artero‐venosa di Cimmino‐Brescia che è un’anastomosi tra un’arteria e una vena, in genere

dell’avambraccio non dominante, quindi arteria radiale e vena brachiale e si fa un’anastomosi che può essere latero‐

laterale, latero‐terminale… o lo fa il nefrologo che è esperto e fa solo questo(almeno 200 all’anno), o il chirurgo

vascolare. Allora che cosa succede? Il sangue dall’arteria passerà direttamente nella vena, è un sangue cosìdetto

arterializzato e infatti se entrate in una sala dialisi potete vedere subito qual è il pz che dializza con il catetere e quale

con la FAV perché il sangue che entra nel circuito extracorporeo, se dializza con il catetere è molto più scuro perché

non è arterializzato. Questa FAV non può essere utilizzata subito, deve trascorrere in genere 4 sett ( anche se in oz

particolari si può pungere anche prima), perché la parte venosa si deve dilatare, acquisire un certo diametro, e piano

piano avrà una certa portata, che è necessaria per la dialisi, e poi sviluppare un tratto sufficientemente lungo, perché

si devono infliggere i due aghi, l’ago dell’arteria(che preleva il sangue) e l’ago della vena(che restituisce il sangue

dopo il filtro) quindi non possono stare molto vicini, perché sennò si dializzerebbe sempre lo stesso sangue, ovvero

prende il sangue che è appena stato ripulito e reimmesso in circolo. Questo fenomeno si chiama ricircolo, e si deve

evitare mettendo gli aghi un po’ distanziati, e magari uno in un verso e l’altro in un altro verso. Poi c’è il pz

particolare che ha esaurito il patrimonio vascolare( perché in dialisi ci possono stare anche gli ultra 90enni, e ci

possono stare anche 30 anni in dialisi perché non sono eleggibili per il trapianto), per questo si dice che la fistola è il

tallone d’achille del pz in dialisi…perché si può chiudere per trombosi o può anche infettarsi. Poggiando il catatere

sualla FAV si sente il caratteristico fremito e quello è il segno che la fistola funziona. Appena si sente una riduzione

del fremito…c’è rischio di trombosi. Si può mettere anche sotto eparina. Queste fistole cmq si chiudono…se il pz

finisce il patrimonio vascolare, perché per esempio ha fatto 3 fistole su un braccio, 3 su un altro…non c’è più niente

da fare…può mettere un catetere a permanenza di Tesio, oppure ci sono anche delle vere e proprie protesi in

materiale sintetico.

L’emodialisi dura 4 ore per seduta dialitica, per 3 sedute settimanali in generale. Esistono delle complicanze relative

alla singola seduta dialitica, e complicanze a lungo termine.

COMPLICANZE RELATIVE ALLA SINGOLA SEDUTA DIALITICA:

‐ la più importante è l’ipotensione, che vediamo un po’ meno spesso, fino ad arrivare a shock( pressione sistolica

<60). Ci sono dei pz che dializzano sempre in caso di shock, come i pz diabetici, con neuropatia ecc..possono avere

una pressione sempre molto bassa però ovviamente parliamo di ipotensione sintomatica in cui è necessario

intervenire, dovuta essenzialmente alla riduzione di volume, perché nella seduta dialitica noi togliamo i kg che ha

portato rispetto al peso secco (che dobbiamo sempre valutare dal punto di vista clinico, per esempio il segno della

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fovea, oppure col torace, o l’impedenziometria). In caso di ipotensione basta ridargli 100‐200 cc di liquido e si

riprende e può continuare la dialisi. in generale c’è tachicardia..qualche volta c’è bradicardia, quelle sono le

ipotensioni più pericolose. Poi ricordiamoci sempre che ci sino pz anziani o handicappati che non sanno riconoscere i

segni dell’ipotensione…in genere il pz lo sa riconoscere e quindi avvisa e si fa un po’ di soluzione fisiologica.

‐ crampi muscolari

‐nausea e vomito

‐cefalea

‐dolore toracico

‐dolore lombare

‐prurito

quindi allora l’ipotensione è dovuta a riduzione del volume ematico(uf eccessiva o concentrazione di Na troppo

bassa nel dialisato) e c’è una ridotta capacità di vasocostrizione( a causa del cibo, perché può essere che alcuni pz

mangiano durante la dialisi, temperatura del dialisato, neuropatia autonomica del diabetico), è dovuta anche a

disfunzione cadiaca e a ossido nitrico(NO) che è vasodilatatore e quindi pare che l’ipotensione sia dovuta al rilascio di

ossido nitrico).

COMPLICANZE A LUNGO TERMINE:

‐amiloidosi, per esempio piò essere caratteristica perché non vengono eliminate le proteine che hanno un più alto

peso molecolare. Di solito le membrane usate in dialisi hanno un cut off di circa 10000, quindi tutte le proteine al di

sopra non passano, e quindi si accumulano queste sostanze che possono determinare anche la sindrome del tunnel

carpale e l’amiloidosi.

‐accumulo di alluminio, che può anche essere causato dal malox(algitrato di alluminio) che noi usiamo come

chelante del fosforo, che deve essere però utilizzato con molta parsimonia perché sappiamo che può dare tossicità

da alluminio. E poi c’è anche l’alluminio contenuta nell’acqua di dialisi. anche se sono delle patologie più rare oggi,

perché sappiamo del malox, sappiamo dell’acqua di dialisi ecc….la tossicità da alluminio da encefalopatia e anemia.

‐cisti renale.

Tecniche alternative: ultimamente abbiamo sviluppato altre tecniche, che sono per esempio l’Emodiafiltrazione di

cui vi dicevo prima(HDF), in sui infondiamo liquido dialisato. In realtà in nefrologia usiamo delle tecniche, in terapia

intensiva ne usiamo altre che sono comunque molto simili, però sono utilizzate nel pz in coma, intubato, e può

dializzare 24h su 24. E quindi utilizziamo delle tecniche più lente, con una pompa ematica più bassa, che quindi

consente di sottrarre…non togliamo 3 kg in 4 ore…ma lo facciamo con una tecnica più lenta, molto più dolcemente e

usando anche delle membrane particolari.

quindi emofiltrazione utilizza solo il principio ultrafiltrazione convenzione, quando ci aggiungiamo anche la dialisi,

parliamo di emodiafiltrazione. Altre tecniche sono l’ultrfiltrazine isolata; ad alto flusso e superfusso.

Poi c’è tutto il discorso che riguarda qualcosa di cui parleremo a breve, quindi la cosiddetta adeguatezza dialitica,

cioè noi abbiamo il modo di misurare quanto è efficiente questa dialisi? Si, e usiamo un calcolo che si chiama Kt/V

Che ci serve per valutare quanto è efficiente questa dialisi . la dialisi è comunque individualizzata, non è che basta

mettere il peso che ha portato il paziente e mettere quel range di dialisi uguale per tutti. Bisogna sempre

individualizzare e ci si appoggia appunto a questo Kt/V.

Ci sono delle tecniche che hanno fatto vedere come la dialisi per esempio giornaliera a dì alterni, perchè a dì alterni?

Perchè voi sapete 3 volte alla settimana , sempre o i giorni pari o i giorni dispari , c’è sempre un intervallo lungo, la

domenica. Questo intervallo è quello più pericoloso per il paziente. La mortalità più alta si ha manco a farlo apposta

proprio la notte o la mattina prima della dialisi dopo l’intervallo lungo. Perchè? Per esempio i pazienti vanno in

iperpotassiemia , in edema polmonare, perciò si è proposta la dialisi a dì alterni e quella notturna. Per la dialisi

notturna c’è un solo centro nel mondo occidentale in cui si utilizza ancora la membrana in cellulosa, cioè quella più

bioincompatibile che c’è, ed è un centro in Francia, a Tassein, in cui hanno scritto tantissimi articoli. Fanno

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praticamente una dialisi con una membrana che ormai non viene più utilizzata però con una modalità particolare,

per molte ore, 8 ore e quasi tutti i giorni , di solito la fanno in notturna e riescono a farla con una pompa sangue

molto bassa e quindi che non stressa il paziente (può anche dormire), il cosiddetto Qb, la pompa sangue, intorno ai

100‐120. E poi con questo tipo di dialisi i pazienti non sono ipertesi , non hanno problemi di calcio fosforo, hanno

una qualità di vita ottima, e quindi questo gruppo è rimasto e continuano a fare questa dialisi come se fosse un

grosso esperimento . E questo ci fa dire che una cosa importantissima è il tempo di dialisi, quello che noi facciamo in

quelle 4 ore 3 volte la settimana non è sufficiente. Il rene nostro funziona 24 ore su 24 no?

Per quanto riguarda la DIALISI PERITONEALE adesso si sta parlando di effettuare prima la dialisi peritoneale e poi

l’emodialisi. Quindi la dialisi peritoneale è un altro tipo di dialisi, si utilizza il peritoneo come membrana di dialisi. Si

utilizza come accesso un catetere peritoneale che si chiama catetere di tenckhoff, che viene utilizzato per immettere

liquido e farlo uscire. Il liquido per la dialisi peritoneale è un liquido osmoticamente attivo, non c’è più convezione e

ultrafiltrazione, non c’è più gradiente di diffusione, è proprio un’altra cosa. C’è il principio osmotico, per cui tu hai un

liquido di dialisi che contiene di solito glucosio, anche amminoacidi, ma più spesso glucosio, questo viene immesso

nel peritoneo e richiama acqua e soluti, quindi si arricchisce e poi viene drenato sempre attraverso il catetere di

tenckhoff, si fa però più spesso. Innanzitutto si deve selezionare il paziente, se questo non ha la capacità di capire le

regole della sepsi è inutile proporgli la dialisi peritoneale perchè potrà sviluppare una peritonite che è la complicanza

più frequente , che tra l’altro ha una certa mortalità. Quindi non va proposta a chi o non ha aiuto in casa o a chi non

è in grado di capire la sepsi . si propone magari al paziente che vuole rimanere molto autonomo, magari che lavora e

che fa un lavoro che lo costringe a guidare, a stare in giro per molto tempo ecc. Questa è meno onerosa per il SSN,

oggi si risparmia un 25 % e poi alcuni studi hanno visto che alla lunga non c’è differenza tra emodialisi e dialisi

peritoneale però in effetti quest’ultima riesce ad eliminare dei soluti a più alto peso molecolare, le cosiddette medio‐

molecole, che hanno un peso molecolare tra 500 e 12.000.questo perchè la membrana peritoneale ha un cut‐off più

alto, quindi non avremo delle complicanze tipiche come l’amiloidosi , neuropatia ecc. Questa è la cosiddetta teoria

delle medio‐molecole.

Ne abbiamo una manuale, e una automatizzata. Se è automatizzata si può fare con una macchina la notte e poi ci

sono varie modalità (quanto liquido metti, se metti tutto e dreni tutto). Si fa a casa con la macchina che viene

passata dal SSN. Adesso sta prendendo sempre più piede anche la dialisi domiciliare , soprattutto negli stati

uniti.quella manuale viene fatta più volte al giorno. Comunque oggi si pensa dialisi peritoneale prima e poi

emodialisi, a meno che non ci stanno delle patologie, perchè comunque il peritoneo si esaurisce e quindi dopo un pò

andrà in fibrosi, comunque può durare diversi anni, quindi il paziente può sfruttare 5‐8anni di dialisi peritoneale e

poi entrare in emodialisi invece che avere l’alternativa emodialisi/dialisi peritoneale.

L’adeguatezza dialitica è un concetto centrale, questo era il Kt/V. Questo è un argomento abbastanza specialistico,

però voi dovete sapere che esiste un modo per misurare l’adeguatezza dialitica, che è il calcolo del Kt/V e quando

questo scende al di sotto di un determinato valore, qua vedete in questo studio 1.15, aumenta la mortalità.Quindi è

un parametro molto importante che si basa sull’urea. Ci sono anche altri indici, (non si capisce proprio) oppure la

misura del dialisato (...) cioè tu vai a misurare quanto dialisato in quella sessione dialitica si è eliminato , questo

sarebbe il gold standard. Però in effetti utilizziamo il Kt/V, che esprime la clearance dell’urea in funzione del volume

di distribuzione V e della durata della dialisi t. Quindi questo K è la clearance del filtro. Quindi è un numero diverso

per ogni filtro. Se facciamo un esempio Kt/V= 1 significa che il numeratore è uguale al denominatore, cioè che in

quella seduta dialitica il volume totale di sangue sarà stato depurato dall’urea sempre in una condizione in cui non

c’è produzione o catabolismo. Questo ovviamente non è possibile perchè in quelle 4 ore non solo hai produzione ma

poi allontani pure l’urea, quindi... comunque abbiamo dei modelli cinetici, adesso non entriamo nel dettaglio, e

questi praticamente ci consentono di misurare il Kt/V. In generale la dose dialitica da erogare deve essere circa 1.4,

quindi un pò in più.

Abbiamo degli studi che ci dicono che in effetti il Kt/V è importante quando scende al di sotto di un certo valore,

però è un concetto che probabilmente nel futuro verrà superato, perchè vi sono degli studi che ci dicono che se

aumentiamo il Kt/V aumenta la sopravvivenza? No, non è così, quindi ci sono delle cose che ancora dobbiamo capire,

ma teniamo conto di una cosa, quando facciamo la dialisi allontaniamo tutto quello che c’è al di sotto di 10.000,

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allontaniamo anche cose benefiche come amminoacidi ecc. Quindi stiamo facendo qualcosa di cui abbiamo capito

poco ancora. Quindi sicuramente salviamo la vita al paziente , il paziente può durare anche molti anni, però c’è

sempre questa mortalità elevata e quindi c’è ancora molto da capire.

Con la dialisi io consiglio sempre di venire e vederla, così vi rimane impresso..... (fa un pò di chiacchiere). In sostanza

quello che vi deve rimanere come medici generali è valutare il filtrato glomerulare e capire quando indirizzare il

paziente al nefrologo.il filtrato glomerulare comunque non basta, ci vuole sempre una valutazione d’insieme della

patologia del paziente, sapere l’effetto dei farmaci che usate. Voi sapete per esempio che nella terapia

dell’ipertensione si usa tantissimo l’ACE‐inibitore losartan , e voi dovete sapere che questo aumenta la creatinina,

perchè va a dilatare l’arteriola efferente, e che succede? Il filtrato glomerulare si riduce e quindi la creatinina

aumenta, e se aumenta di poco va bene, ma se aumenta sopra i 0.4, 0.5 allora lì c’è qualche problema. Queste sono

le valutazioni che dovete saper fare voi. Quindi in questo caso lo dovete mandare dal nefrologo, anche perchè se la

creatinina aumenta lui può fare una biopsia e fare diagnosi quando la creatinina è ancora relativamente bassa, ma al

di sopra di 1.8‐2 non la si fa neanche più la biopsia.

Un’altra cosa importante è quando prescrivere l’indagine con mezzo di contrasto, voi dovete sapere quello che state

facendo perchè ha dei risvolti medico‐legali molto importanti. Avete visto che l’insufficienza renale acuta ha una

mortalità di oltre il 50 % quindi se fate un’indagine col mezzo di contrasto, e il paziente muore per insufficienza

renale acuta, voi potete essere denunciati e quindi queste cose le dovete sapere. Quindi bisogna sapere se

veramente ne vale la pena e se ci sono dei fattori che possono far precipitare, quindi diabetico, già con insufficienza

renale ecc.

Con il TRAPIANTO abbiamo una scelta diversa rispetto alla dialisi perchè garantisce una migliore qualità di vita e una

migliore sopravvivenza. Quindi la dialisi determina una mortalità annua circa doppia, però vedete che non è 0 con il

trapianto, non è mai una panacea, non è proprio così, perchè comunque molto spesso per attecchire c’è bisogno

della terapia immunosoppressiva. Comunque la sopravvivenza ad un anno è del 95%, e la durata media di un

trapianto è sui 15 anni, e poi vedete che è sempre meglio il donatore vivente. C’è una bella differenza di

sopravvivenza perchè comunque per il rene che viene dal paziente cadavere c’è tutto il discorso legato al tempo di

ischemia.

Il donatore va valutato e sono controindicazioni assolute quelle relative a malattie che possono danneggiare la

funzione renale, infezioni gravi e trasmissibili, (tumori, HCV positività, HIV positività, LES, malattie dismetaboliche

ecc.)

‐Controindicazioni relative sono diabete, età maggiore di 70 anni, patologie comunque con coinvolgimento renale.

Poi qua ho messo i reni marginali. che cosa sono? Data la scarsità di donatori, si sta ipotizzando di valutare per il

trapianto anche due reni provenienti da un soggetto (per esempio anziano e diabetico, età maggiore di 70 anni, già

1.5 di creatinina). Secondo queste controindicazioni non andrei ad usare quei reni , ma invece è meglio usarli tutti e

due perchè comunque ti garantiscono un filtrato sufficiente, un GFR sufficiente , però in questo caso si usano tutti e

due insieme. Poi ovviamente va valutato dettagliatamente.

‐ Ci sono controindicazioni mediche come malattie cardiovascolari, cancro, non compliance che si valuta dal punto di

vista psicologico (si fa la visita psichiatrica) perchè in molti casi abbiamo soprattutto nei giovani il meccanismo della

negazione, cioè vengono trapiantati e poi non prendono più la terapia immunosoppressiva, “si dimenticano”, e

questa è un’importante causa di rigetto, perciò il paziente va valutato sempre bene dal punto di vista psicologico

perchè se è instabile è inutile fare il trapianto perchè si sottopone a un rischio lui,c’è un costo enorme per la società,

e poi comunque c’è anche il rifiuto del paziente, cioè questo ci ripensa, sta in lista d’attesa e ci ripensa, in genere

quando si chiama per il trapianto vengono chiamate più persone e poi alla fine viene scelto uno. Ci sono quindi degli

aspetti psicologici molto importanti per affrontare un trapianto, averlo e tenerselo.

Comunque la cosa più importante è l’istocompatibilità. Dipende dal grado di similarità antigenica tra donatore e

ricevente. Ovviamente il primo è il sistema AB0, ci deve essere identità di gruppo sanguigno. Adesso in Italia c’è un

centro a Padova che fa anche il trapianto da donatore vivente senza identità di gruppo sanguigno, lo fanno lo stesso

il trapianto. Ti fanno prima la plasmaferesi e poi ti trattano con rituximab. Comunque fino a poco tempo fa la regola

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generale era l’identità del gruppo sanguigno, però è sempre questo il discorso, la scarsità dei donatori. Perciò alla

fine la cosa più importante è la prevenzione. Non bisogna arrivare ad avere la necessità di un trapianto.

Poi c’è il sistema HLA presente sulle cellule del donatore ,riconosciuto come non self. il sistema HLA è codificato sul

braccio corto del cromosoma 6,la funzione è quella di presentare l’antigene, ci sono varie molecole, quelle di classe I

A B e C, quelle rosse sono quelle che si valutano per il trapianto( A e B), peptidi di 7‐8 aa espressi su tutte le cellule, e

quelle di classe II DR, DQ, DP( per il trapianto si valuta DR), peptidi di 8‐15 aa espressi da linfociti B, macrofagi,

monociti e cellule dendritiche. E poi ci sono quelli di classe III, sono molto polimorfici, cioè c’è molta variabilità nella

popolazione.

Allora abbiamo nella sinapsi immunologica la cellula che presenta l’antigene APC (antigene presenting cell) cioè

macrofaggi ecc. Che presentano l’antigene sul sistema HLA e i linfociti T che hanno il recettore T cell receptor (TCR) e

l’attivazione della cellula T richiede 2 segnali, attraverso il recettore TCR e attraverso il CD28 sempre sulla cellula T,

cioè abbiamo una costimolazione, e sull’APC corrispondono le molecole HLA e B7 1 e B7 2 . quindi abbiamo un primo

segnale e poi un secondo segnale che permette la sinapsi immunologica. Una volta che la cellula T è attivata entra

calcio nei depositi dai compartimenti extracellulari e si attiva una cascata di segnali intracellulari tra cui il complesso

calmodulina‐calcineurina, che comporta trascrizione di geni, citochine ecc. Abbiamo vari tipi di cellule T: le t helper

CD4+, fra cui i Th1 che producono interleuchina 2, IFN gamma e danno l’immunità cellulo‐mediata , le Th2 che

producono IL‐4 e 10 e l’immunità umorale, quindi cellule B e produzione di anticorpi, poi le t suppressor che

riconoscono gli antigeni legati all’ HLA I.

Per il trapianto si considera quindi il gruppo sanguigno e il sistema HLA (antigeni A B e DR). Per l’HLA si fa la

tipizzazione quindi vengono analizzati 6 antigeni e si tipizzano A B e DR,anche i donatori vengono tipizzati e il grado

di incompatibilità è definito dal numero di antigeni che non si corrispondono. Quindi in generale puoi avere o 6 su 6

(situazione ideale), ma puoi anche avere un grado di compatibilità minore, alla fine tra i pazienti selezionati viene

scelto quello con maggior grado.

Comunque si fa questo cross‐ matching sierologico e si valutano gli anticorpi già presenti, nel ricevente contro gli

antigeni del donatore, questo quando il donatore è vivente, oppure si fa un panel?? di donatori già selezionati, si

uniscono insieme e si misura la lisi cellulare, a contatto con il complemento e vedi la lisi.

E se ci sono anticorpi contro le cellule T? Cioè incompatibilità per gli antigeni di classe I cioè A B controindicazione

assoluta, oppure contro le cellule B è relativa.oppure si usano anche prima del trapianto i linfociti T del donatore più

i sieri anti HLA da donne gravide o anticorpi monoclonali e si osserva sempre la lisi, opppure si fa la coltura mista

linfocitaria nel vivente

Per quanto riguarda la tecnica chirurgica giusto 2 parole: il prelievo del rene da trapiantare si effettua con un taglio

obliquo da dietro in avanti e il rene viene raggiunto per via retroperitoneale, vengono tagliate arterie, vene e uretere

e il rene viene perfuso attraverso l’arteria e poi si situa in fossa iliaca destra, in sede extraperitoneale. Si fanno tutte

le anastomosi e poi anche la ureteroneocistostomia. comunque alla fine avremo un rene in fossa iliaca destra, che è

accessibile alla palpazione, quindi valutabile molto facilmente per vedere ad es. Se c’è aumento di volume, dolenzia,

tutte spie importanti dal punto di vista clinico. Chiaramenet devono fare una serie di indagini sia il donatore che il

ricevente e poi devono affrontare il discorso degli immunosoppressori.

Abbiamo una terapia di immunoinduzione e di mantenimento. Inizialmente il paziente ha un elevato grado di

immunosoppressione e ne ha bisogno per accettare il trapianto, poi gradualmente si può ridurre.

Proprio a proposito di quei pazienti che non prendono volontariamente la terapia si è visto che in una percentuale di

casi quelli che sospendono non vanno incontro a rigetto, quindi alla fine c’è un fenomeno di assimilazione del rene

trapiantato per cui alla fine non c’è rigetto.

Di immunosoppressori abbiamo varie classi: i corticosteroidi, gli inibitori della calcineurina,( ciclosporina e

tacrolimus), gli antimetaboliti cioè inibitori della sintesi purinica come l’azatioprina che non viene quasi più utilizzata

e il micofenolato onfetile, poi abbiamo gli inibitori dell’attivazione delle citochine,(rapamicina o sirolimus) gli

anticorpi antilinfocitari KT3 e gli anticorpi anti recettore per l’interleuchina 2 (basiliximab e daclizumab), che stanno

prendendo sempre più piede. Come vedete tutti questi farmaci agiscono sul rilascio di citochine e hanno ovviamente

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una serie di effetti collaterali: i corticosteroidi danno sindrome di cushing , iperlipidemia, diabete, psicosi, ulcera

gastrica ecc. Dall’84’ abbiamo la ciclosporina che ci ha aiutato moltissimo, che agisce sul rilascio di citochine eTGF

beta. Poi abbiamo il tacrolimus, che è anche un inibitore della calcineurina e da meno problemi rispetto alla

ciclosporina.

Ma alla fine dei conti gli effetti collaterali quali sono ? sempre sul rene, cioè l’immunosoppressione alla fine

determina sempre danno sul rene, quindi c’è sempre un doppio aspetto. Se ha per esempio un aumento della

creatinina, può essere dovuta a un rigetto o è troppa terapia immunosoppressiva. È molto importante sapere quale

delle 2 perchè se è un rigetto devi aumentare la terapia immunosoppressiva, se invece è l’effetto del farmaco devi

ridurlo. Molto spesso si fa il dosaggio del farmaco e la biopsia.

L’azatioprina ora è in disuso e si usa il micofenolato mofetile cell cept e ha anche vari effetti, per esempio è

mielotossico però non da nefro ne neuro epato tossicità.

Rapamicina o sirolimus, non è nefrotossico ma comunque da dei problemi.

Vabbè qua ci sono anticorpi che si utilizzano soprattutto nel rigetto acuto: KT3, basiliximab e daclizumab

Allora i protocolli sono vari e ogni centro ha un suo protocollo. Si possono mettere insieme vari farmaci, il cortisone

si da sempre,e poi la terapia va comunque individualizzata.

TIPI DI RIGETTO

Possiamo distinguere un rigetto iperacuto, accelerato, acuto e cronico.

‐Il primo non si vede quasi più, si realizza sul tavolo operatorio quando c’è incompatibilità da precedenti

sensibilizzazioni per esempio un paziente che ha avuto molte trasfusioni, molte gravidanze, tutti fattori che

immunologicamente predispongono o incompatibilità AB0 ma con tutto il cross match pretrapianto questo non si

vede più.

‐Però c’è il rigetto acuto accelerato, in cui possiamo avere anticorpi preformati di cui non abbiamo potuto vedere

l’esistenza, qui il rene spesso si deve subito espiantare.

‐Il rigetto acuto in genere si ha dopo almeno 72 ore, in genere dopo 2‐3 mesi e può essere sia di tipo umorale che

cellulo‐mediato e può dare insufficienza renale.

‐Il rigetto cronico si ha invece dopo alcuni anni con fibrosi interstiziale e sclerosi glomerulare e spesso possiamo

avere ripetuti episodi di rigetto acuto e poi anche nefrotossicità da farmaci. Anche qui possiamo avere un aumento

del rischio cardiovascolare, infezioni, neoplasie e gli effetti dei farmaci e la malattia primitiva può anche recidivare e

quindi il paziente va seguito molto attentamente.

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NEFROLOGIA

INFEZIONI DELLE VIE URINARIE.

Definizione di infezione delle vie urinarie: invasione degli uroteli da parte di microrganismi che determinano una

risposta infiammatoria con pollachiuria , tenesmo vescicale, ecc. Possono essere suddivise in base all’ agente

eziologico ( aspecifica, specifica e a trasmissione sessuale).

ASPECIFICA: le dividiamo in: asintomatica con batteriuria, sintomatica abatteriurica , sintomatica con

batteriuria. La sintomatica con batteriuria viene a sua volta divisa in alta( pielonefrite ), bassa ( cistite ), oppure

possiamo anche avere una suddivisione in acuta e cronica; l’ asintomatica con batteriuria è una batteriuria con

almeno due colture positive a distanza di 24h contenenti 100000 microrganismi dello stesso ceppo ed è questa una

condizione che si può avere ad esempio in gravidanza;della sintomatica abatteriurica non si riesce ad individuare l’

agente eziologico.

N.B.= esistono delle condizioni favorenti, ad esempio anatomiche, dal momento che nella donna c’ è una contiguità

tra gli orifizi, infatti queste infezioni sono più ricorrenti nella donna( anche in giovane età e soprattutto in

concomitanza dell’ attività sessuale) che nell’ uomo, la cui comparsa si ha in genere dopo i cinquant’ anni a causa di

uropatie ostruttiva come l’ ipertrofia prostatica.

Distinguiamo inoltre un’ infezione in recidivante (lo stesso organismo) o reinfezione.

Ma quali sono i fattori predisponenti generali? Sono le malattie dismetaboliche, con deficit immunologici, terapie

immunosoppressive, l’ uso di cortisone, cateterismo vescicale.

E quali sono quelli locali? Sono le alterazioni anatomiche e funzionali ( reflusso, malformazioni, diverticoli, cistocele,

calcolosi, nefropatie).

Quando abbiamo questi fattori, generali o locali, possiamo parlare di infezione COMPLICATA.

Gli agenti patogeni sono prevalentemente appartenenti alla flora intestinale (E.Coli), ma abbiamo anche Proteus,

Klebsiella, Streptococco, Candida.

SINDROME URETRALE ACUTA= i sintomi sono disuria, pollachiuria, stranguria, e con un esame colturale negativo può

esserci come fattore precipitante vaginite, infezione erpetica o da Monococco, Clamidia…( consiglio di consultare un

testo poiché dalla registrazione non sono riuscito a capire altro ).

CISTITE ACUTA= molto frequente nelle donne. Se l’ episodio è una tantum in genere non si fa niente,neanche l’

urinocoltura, al massimo nella donna si dà …………….In quella ricorrente, invece, si fa l’ urinocoltura e in genere si

tratta con i ………………. per alcuni giorni, in alcuni casi è necessario fare la profilassi con i meccano terapeutici.

PIELONEFRITE ACUTA= infiammazione che interessa il parenchima della via escretrice del rene mono e

bilateralmente sostenuta comunque da batteri enteropatogeni. L’ esordio è acuto con dolore in regione lombare

associato a sintomi sistemici ( febbre, nausea, vomito, diarrea ). I batteri posso raggiungere il rene per via ematica,

linfatica o ascendente( la più ricorrente). I fattori predisponenti sono le uropatie ostruttive, o il reflusso ( e ne

esistono quattro gradi ) o di natura iatrogena, setticemia.

Quali sono gli esami da fare ? L’ esame dell’ urina ovviamente ( anche solo l’ aspetto torbido o chiaro può dare

indicazioni) , l’ urinocultura, l’ urina soprapubica ( nei bambini ), VES, emocromo ( aumento della leucocitosi

neutrofila), emocoltura in pazienti con febbre alta e con sospetto di setticemia.

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Quali gli esami strumentali? L’ ecografia del rene, rx addome, cistografia, T.A.C.

Le complicanze delle pielonefrite acuta sono la cronica che a lungo andare porta a insufficienza renale ,

arteriosclerosi secondaria, ischemie, ascessi renali o metastatici in altri organi, shock settico. L’ ascesso renale in

particolare inizia con un infiltrato leucocitario che formano dei microascessi e che poi confluiscono; se non trattato

può arrivare al sistema escretore o anche allo spazio perirenale.

Per la terapia contro la pielonefrite ci basiamo sull’ antibiogramma, scegliendo poi l’ antibiotico meno nefrotossico

possibile e poi possiamo fare anche una terapia antipiretica , analgesica in concomitanza.

SPECIFICA: sono causate dalla TBC ( l’ infezione avviene per via ematogena). In genere il paziente con TBC è

asintomatico, questo è il problema, però ci dobbiamo pensare quando ci sono cistiti ricorrenti e resistenti, con

ematuria, epididimite, la piuria è sterile ed il pH è acido.

La ricerca del Bacillo di Koch di fa con tecniche PCR adesso e con l’ esame colturale diretto, ci vogliono diverse

settimane, ma se positivo non ci dovrebbero essere dubbi. Puoi fare anche l’ ecografia con mezzo di contrasto ( al

ceus ? ) per ulteriori conferme, mentre l’ urografia classica standard è stata sempre più abbandonata ed è da

preferirsi solo in alcuni casi selezionati per via di alcuni aspetti medico‐legali, perché prende bene tutto il tratto

urinario.

Passiamo adesso alla NEFRITE INTERSTIZIALE, infiammazione con interessamento prevalente dell’ interstizio e

tubuliti, che può essere causata sia da malattie metaboliche che da farmaci, come i FANS, che bloccano le

prostaglandine, quindi la perfusione renale scende e si ha insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti che

hanno ormoni vasocostrittori circolanti elevati ( scompenso cardiaco, sindrome nefrosica, cirrosi epatica ) e

deplezione di volume effettivo. Quella acuta può essere causata da farmaci ( FANS, antibiotici ), ma anche LES,

oppure idiopatica, e porta a insufficienza. Dopo qualche settimana dalla somministrazione del farmaco può esserci

febbre e rush cutaneo maculo papulare, artralgia,microematuria, proteinuria, spesso eosinofilia, anche glicosuria,

aminoaciduria, acidosi tubulare ( deficit prossimali ) e deficit di acidificazione delle urine, isostenuria, perdita di Na (

deficit distali ).Quella cronica è sempre da farmaci ( abuso cronico di FANS o di anti‐infiammatori in generale ),

disordini metabolici, pielonefriti croniche, malattie granulomatose, glomerulo‐nefriti croniche. C’ è iperpotassemia e

acidosi……..( non sono riuscito a capire altro ).

Nelle NEFROPATIE VASCOLARI abbiamo le forme ipertensive, che distinguiamo in nefroangiosclerosi arteriolare

benigna e maligna, con una pressione diastolica al di sopra di 130 mmHg.

L’ ipertensione nefrovascolare può essere causata da stenosi o ostruzione mono o bilaterale dell’ arteria renale o dei

suoi rami intra ed extrapiramidali. Rappresenta il 5% di tutti i casi di ipertensione. Distinguiamo due tipi : il soggetto

giovane di sesso femminile e il soggetto anziano di sesso maschile. Nel primo c’ è una displasia fibro‐muscolare, nel

secondo è più facile riscontrare una placca ateromasica. Si manifesta con ipertensione ed insufficienza renale

progressiva. Che cosa possiamo vedere andando a fare il dosaggio della renina ? L renina può essere alta, ma questo

non è sempre vero, perché in effetti il dosaggio di renina, dell’ aldosterone va fatto proprio raramente perché è

molto variabile, e poi la renina che ci interessa è quella locale non quella sistemica, e viene determinata da una

riduzione del flusso di oltre il 70 % e quindi poi abbiamo i segni dell’ iperaldosteronismo secondario,e ipopotassemia

che però non c’ è sempre. In una ecografia il rene può essere più piccolo per la stenosi, ma se l’ insorgenza è acuta

non ci sarà differenza. Si può avere anche una retinopatia avanzata e soffio addominale, si può avere un episodio di

edema polmonare acuto.

N.B.= non si danno i beta‐bloccanti, gli aceinibitori si, ma si ha una diminuzione del filtrato e un aumento della

creatinina. Però attenzione: se c’ è un’ ipertensione reno‐vascolare e la cretinina aumenta più di 0.5 c’ è qualcosa

che non va e allora va sospeso l’ aceinibitore e vanno fatte ulteriori indagini.

La diagnosi standard va fatta con l’ angiografia,anche con ecodoppler con indici di resistenza, poi si può fare poi

anche l’ angio T.A.C. a spirale, la risonanza. WWW.SUNHOPE.IT

CHI DEVE ESSERE MENDATO DAL NEFROLOGO ?

‐paziente con malattia renale cronica 3B .

‐paziente con ematuria, proteinuria non da diabete.

‐paziente con riduzione rapida del GFR.

‐paziente che non guarisce dall’ ipertensione dopo il trattamento con quattro antiipertensivi tra cui un diuretico (

ipertensione resistente ).

‐cause genetiche.

‐soggetti con sospetta stenosi dell’ arteria renale.

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LEZIONE DEL 25/10/2012 Prof. Trepiccione Faremo oggi una lezione sul diabete insipido, però prima parliamo di qualcosa che è sempre un po' ostico, cioè di concentrazione delle urine. Il rene è l'organo più importante per la regolazione di quant'acqua deve esserci nel nostro corpo. Qual è il segmento che riesce a fare tutto questo e in base a quali tipi di stimoli? La nefrologia è la parte medica, cioè di solito vede come funziona la fisiologia. Il diabete insipido spesso va trattato come una malattia solo ad appannaggio dei nefrologi perché è abbastanza complessa. Arrivano dei bambini o degli adulti con volumi urinari di 10-15 litri nelle 24h, che voi potete considerare come una condizione che limita in parte o comunque condiziona la vita. Può essere una condizione anche molto vistosa che va assistita per gli squilibri elettrolitici che dà e questo soprattutto nei bambini e negli anziani. In questa diapositiva noi vediamo come l'acqua si distribuisce nel nostro corpo. la maggior parte è presente a livello intracellulare e poi circa la metà nel liquido extracellulare. Questo "circa la metà" è dipendente dal sesso, quindi dalla componente di massa magra che uno ha: nei maschi la quota intracellulare è circa del 60%, nelle femmine è del 50%. Quando diventiamo anziani questo valore è più o meno lo stesso. Ovviamente è nel liquido extracellulare che avvengono gli scambi più facili, perché non vi sono isolanti come le membrane cellulari, mentre gli scambi tra i fluidi intra ed extracellulare avvengono in maniera un po' più complessa o comunque meno diretta rispetto a quanto avviene tra liquido extracellulare e plasma e i fluidi extracellulari in generale. Fino a quando ho studiato io si diceva che le forze che permettono l'attraversamento della membrana sono le forze di osmosi, che significa che la membrana del layer fosfolipidico è una membrana semipermeabile, quindi lascia passare facilmente solo alcune molecole. Queste molecole sono quelle d'acqua mentre, vedete, la particella di sodio, che è il principale osmolita dell'organismo, non riesce a passare. Quindi, vedete, qui ci sono molte meno particelle di sodio, quindi l'acqua tenderà a passare semplicemente da dove è di più, cioè dal liquido meno osmoliticamente attivo a quello più osmoliticamente attivo; questo determinerà poi lo swelling. E un esempio fondamentale è questo: gli eritrociti. Questi sono in grado di arrivare ovunque, anche nei vicoli più stretti del nostro organismo, i capillari, perché si deformano e anche perché hanno la capacità di modellare il loro volume cellulare. Quando lo mettiamo a contatto con una soluzione ipotonica, cioè meno osmolare della soluzione all'interno dell'eritrocita, tendono a rigonfiarsi o a rattrappirsi quando perdono tutta l'acqua. Questi movimenti, fino a quando ho studiato io, si pensava che fossero liberi, cioè si pensava che le molecole d'acqua che sono piccole e bipolari sono in grado di attraversare anche uno strato lipidico. Questo è sacrosanto, ma solo in parte può giustificare questi rapidi scambi di fluidi. Quello che poi si è scoperto intorno all'89-91 è che ci sono dei canali selettivi per l'acqua che facilitano alla grande questo meccanismo e sono le acquaporine che sono presenti grosso modo in tutti i tessuti e soprattutto, si pensava e si pensa, a livello del rene che è l'organo principale che presiede allo handling dell'acqua, cioè quanta acqua deve rimanere in questo corpo. Sono semplicemente dei canali e qui ci sono degli amminoacidi che determinano la selettività soltanto delle piccole molecole d'acqua, ma non determina qual è la direzione del flusso che è sempre determinata dalle forze osmotiche che si giustappongono tra i due lati della membrana. Quindi la direzione può essere nell'uno o nell'altro senso a seconda del contenuto di osmoli delle due soluzioni intra e extracellulare. La scoperta delle acquaporine ha fatto sì che Peter Agre ha preso il Nobel nel 2003. Questi tra l'89 e il 91 identificò questa proteina che chiamò CHIP28. Era un reumatologo della John Hopkins che stava studiando i fattori ABO dei gruppi sanguigni e isoloò questa CHIP28 di cui non sapeva la funzione. Sapete come si fa a decidere la funzione di una nuova proteina? La si inocula in ovocita di rana, una cellula visibile ad occhio nudo, e succedeva che questo ovocita si gonfiava tanto fino a scoppiare. C'era qualcosa che alterava la permeabilità della membrana, il che ispirò la presenza di un canale dell'acqua. Allora Peter Agre chiamò l'NIH,

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cioè il CNR americano, dove alla sezione che si occupava di rene ha proposto a Mark Temptle (?) di studiarla cercandola nel rene, hanno creato un anticorpo contro questa proteina e hanno detto che questo canale dell'acqua non può non essere espresso dal rene e infatti lo è. Questi sono i tubuli sottili discendenti del rene e qua, in questa cellula, si può vedere che è espresso sia in una maniera apicale che basolaterale l'acquaporina1 (AQP1). Però vedete che se i tubuli discendenti sono positivi alla colorazione con l'AQP1, il dotto collettore è assolutamente negativo. Che significa? Da sempre è risaputo che il dotto collettore è quello che ha permeabilità variabile e regola la fine regolazione dell'acqua. Quindi perché non è stata trovata l'AQP1? Perché c'era una diversa isoforma. In seguito, infatti, sono state trovate ben 13 isoforme delle AQP e oggi le dividiamo in due grandi famiglie: le AQP e le acquagliceroporine, cioè canali che oltre ad essere superselettivi per l'acqua sono anche selettivi per il glicerolo. Queste sono presenti un po' in diversi organi, vedete: l'occhio e la cornea fondamentalmente, le ghiandole esocrine e ovviamente il dotto collettore con l'AQP2; mentre negli epatociti l'AQP9, nell'adiposo l'AQP7. Questa è l'espressione renale delle AQP, adesso cerchiamo di indagarlo anche con degli input di fisiologia. Il glomerulo e il fiocco glomerulare ne è alquanto privo e non dovrebbe essere una sorpresa visto che la filtrazione glomerulare non è un passaggio transcellulare ma è paracellulare. C'è poi un tubulo contorto prossimale e un tratto discendente dell'ansa di Henle che sono colorati di blu, con lo stesso colore dell'AQP1. Il segmento discendente e il tubulo contorto prossimale sono definiti segmenti leaky, cioè "a perdita". Questo significa che sono super permeabili all'acqua e che l'acqua attraverso di essi, almeno nel tubulo contorto prossimale, viene riassorbita in maniera iso-osmolare, cioè per solvent drag, cioè l'acqua viene trasportata a seguito del trasporto ionico. E il passaggio è sì paracellulare ma anche e soprattutto transcellulare grazie alla presenza dell'AQP1 che sta sia nella membrana apicale che in quella basolaterale. Il ruolo dell'AQP7 soltanto nel tratto S3 del tubulo collettore (ndR il prof dice tubulo collettore, ma indica il tratto spesso dell'ansa di Henle) non è ben noto, mentre è noto soprattutto quello dell'AQP1 nel segmento discendente. Vedete come invece non si colora affatto tutta l'ansa ascendente, sia la parte spessa che la sottile, come mai? questo segmento è detto "diluente" perché vengono riassorbiti soltanto i soluti mentre la quota di acqua che vien dentro rimane là. Infine vedete il dotto collettore che è simile ad un arcobaleno, nel senso che ha sia l'AQP2 sul versante apicale che l'AQP3 e l'AQP4 su quello basolaterale. E ovviamente questo distretto è a permeabilità variabile, in base alle esigenze dell'organismo e a quanta vasopressina c'è in giro. Ma è sufficiente la presenza di questi canali affinché avvenga la concentrazione delle urine e che di quei 180 litri di acqua filtrati ogni giorno soltanto 1,5-1 vengano escreti? Chi è che dà la forza a questo assorbimento? L'iperosmolarità della midollare che viene creata soprattutto in questo distretto dove il riassorbimento del sodio e del cloro intrappola con una concentrazione crescenti le osmoli qui, nella midollare, e quindi vedete che c'è un cambiamento di osmolarità e di tonicità degli interstizi della corticale verso la midollare, e quindi fa sì che la forza trainante e riassorbitiva dell'acqua sia maggiore in questo distretto rispetto all'altro. Infatti il dotto collettore si distingue in una parte corticale e in una regione midollare, midollare esterna e poi in midollare interna dove anche il riassorbimento di urea è fondamentale. Vi dico questo perché già siete a conoscenza dei nuovi farmaci che ci permettono di fare pipì soltanto cacciando acqua senza elettroliti e questi farmaci si chiamano vaptani e tra poco usciranno nuovi tipi di diuretici che si chiamano urealetici, cioè dei tipi di farmaci in grado di inibire il trasporto di urea solo in questo distretto e quindi creare da quel distretto uno shunt di urea. Quindi adesso ci focalizziamo sul trasporto di acqua nei singoli distretti per vedere qual è quello più importante. Allora, vedete qua,in alto è rappresentato il nefrone con colorato il distretto a cui questa colonna si riferisce e come senso della concentrazione, o meglio, del movimento di acqua tra il lume e l'interstizio. Qui in ordinata consideriamo il rapporto tra l'osmolarità all'interno del tubulo e quello periferico. Significa che se l'osmolarità all'interno del lume è uguale a quella interstiziale basolaterale io avrò 1. Se l'osmolarità cresce all'interno del tubulo, cioè riassorbe

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acqua dal tubulo, questo aumenta, se diminuisce allora io aggiungo acqua. Lungo tutto il tubulo prossimale vi è un rapporto uguale a 1, che significa che c'è riassorbimento di acqua se l'osmolarità è uguale a quella dell'interstizio? No. Significa che il riassorbimento d'acqua è isosmolare a quello dell'interstizio. Lungo l'intera ansa che succede? Man mano che scendiamo lungo il tratto discendente vi è un incremento dell'osmolarità del lume, quindi viene riassorbita l'acqua. E viene, se il paziente è in warm restriction, cioè se lo facciamo disidratare, ma anche nel caso in cui gli diamo un carico di acqua vedete che l'osmolarità in questo distretto aumenta; e aumenta fino a un certo punto finché seguiamo scendere l'acqua fino alla punta midollare. Proprio perché in quella punta della midollare c'è una forza osmotica forte e quindi abbiamo un riassorbimento d'acqua importante. Poi comincia il segmento diluente, in questo distretto l'acqua non viene più trasportata, solo i soluti rimossi e questo è un altro modo con cui possiamo diminuire l'osmolarità all'interno del tubulo. E vedete che l'osmolarità scende addirittura a valori negativi, e quindi questo è il motivo per cui questo tratto si chiama "diluente". E poi, infine, lungo il tubulo contorto distale e il dotto connettore, il segmento distale del nefrone comprende, all'inizio, lungo il tubulo contorto distale, non c'è un grosso movimento in condizioni di water-low, mentre, in condizioni di restrizione idrica, l'osmolarità sale man mano che ci avviciniamo al tubulo connettore perché il dotto connettore è costituito da un epitelio di cellule principali che sono strettamente identiche al dotto collettore, che significa vasopressina e aldosterone sensibili. E infine, una volta imbrecciato il dotto collettore vedete che le strade di questi due soggetti sono completamente diverse, nel caso in cui siamo a restrizione idrica, l'osmolarità e il riassorbimento di acqua è massimo e ovviamente massimo dalla corticale verso la midollare mentre rimane diluito e si diluisce ancora di più nel caso in cui c'è un eccesso di acqua, tutto questo in maniera indipendente dalla presenza di ADH. Quindi quando beviamo molto sopprimiamo l'ADH, quando non beviamo l'ADH è skyhigh. Ma quando siamo in una condizione non così estrema, in una condizione fisiologica, quanto è la nostra osmolarità urinaria? L'ADH agisce o no? Considerando che noi in una giornata tipo assumiamo circa l'80% di acqua con gli alimenti, poi durante la giornata in genere non si assume acqua, quindi l'osmolarità random di una giornata è tra i 300-800 mOsm per Kg. Quindi questo significa che se campioniamo a caso ognuno di voi, possiamo trovare e non sospettare una patologia quando l'osmolarità è meno di 300, indipendentemente da quando tempo fa avete bevuto o mangiato. E quindi vedete che da 300 in poi è una regione in cui l'ADH è sempre presente, in maniera diversa, ma non è mai soppresso. E questo è il motivo per cui dei 180 litri di acqua che il nostro glomerulo filtra noi ne eliminiamo circa l'1%, 1l-1,5l/die. Nei pazienti con diabete insipido questo meccanismo non funziona, allora loro faranno una quota di pipì che è pari alla percentuale che arriva qua, cioè 10% del filtrato. Quindi arriva intorno a 18 litri di acqua, a seconda del difetto che hanno. Chi è che stimola l'ADH? quali sono le condizioni che indicano al nostro rene "ci serve più acqua"? una è l'osmolarità, o meglio, è uno dei principali stimoli alla secrezione dell'ADH. Questo significa che piccole variazioni di 2-3 mOsm sono in grado di dire alla neuroipofisi di secernere nuovo ADH. Altri meccanismi? Risposta: l'ipovolemia, cioè il 10% della variazione della volemia, che puoi raggiungere durante febbre, vomito, perdita ematica. Poi tu mi dicevi i barocettori, significa che c'è una quota di stimolazione adrenergica e che i barocettori aortici e carotidei fanno e poi, fondamentalmente, l'angiotensina 2. Un altro punto fondamentale è il sistema renina-angiotensina. L'angiotensina 2 è direttamente in grado di promuovere il rilascio di ADH. Uno degli inibitori? l'alcol. Infatti quando si assume alcol si fa molta più pipì di quanto si è bevuto, perché una quota è determinata da un effetto inibitorio diretto dell'alcol. L'ADH è costituito da 9 peptidi simile all'ossitocina, che sono in grado di agire sincronicamente sui recettori V2R del dotto collettore. Ed è questo il protagonista del meccanismo di concentrazione dell'urina del dotto collettore. Ci sono due tipi cellulari diversi nel dotto collettore: sulla slide i verdi quelli che esprimono AQP2 e quindi le cellule principali, mentre quelle rosse sono le cellule intercalari, cioè le cellule predisposte alla regolazione acido-base perché in grado di secernere H+.

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Sono diversamente collocate lungo il dotto collettore, la maggior parte delle cellule intercalate sono nella parte corticale, invece nella parte in cui abbiamo maggior bisogno di riassorbimento di acqua ci sono solo cellule principali. Questo è il prototipo di cellula principale che dobbiamo ricordare: vedete il recettore V2R che legge i livelli di ADH circolante e poi qui, nella membrana apicale, esprime l'AQP2, canale fondamentale per il riassorbimento di sodio, e il canale UTA2 che è il canale dell'urea. Perché tutto questo? Questi sono i target di farmaci ENaCh (Epitelium Sodium Channel), l'amiloride risparmiatore di potassio. Adesso ci sono in sperimentazione inibitori diretti dell'AQP2, gli urealetici che agiranno sull'UTA2 e poi già abbiamo i vaptani, questa classe di farmaci in grado di antagonizzare il recettore V2R e quindi determinare a valle l'inibizione di tutto questo meccanismo. Via principale di trasduzione del segnale dell'ADH: agisce sul recettore V2R, attiva la PKA, la fosforilazione dell'AQP2 e il loro raggiungimento sulla membrana. Ad oggi molti più pathway sono stati identificati, ma il senso è sempre che dall'ADH si raggiunge questo in membrana. Perché ha senso studiare tutto quello che avviene in mezzo? Per cercare di migliorare la situazione. Il diabete insipido, ad oggi, ha due forti mutazioni genetiche che colpiscono l'AQP2 che se di per sé è mutata, giocoforza, non può arrivare alla membrana e funzionare, oppure il recettore V2R. Se noi riusciamo ad agire a valle del recettore V2R possiamo stimolare comunque l'espressione di membrana dell'AQP2, in caso contrario, dobbiamo cercare di vincolare direttamente l'AQP2 in membrana. Questo sembra oggi in via di risoluzione. Nel momento in cui siamo a letto del paziente dobbiamo fare il discorso inverso, cioè dobbiamo da alcuni segni e sintomi e da alcune misure capire cosa sta succedendo nel suo rene. E per capire se il rene di questo soggetto sta concentrando o meno abbiamo due possibilità: misuriamo l'osmolarità urinaria e poi da questa la domanda che ci deve venire è "qual è la quota di acqua libera che questo rene elimina?", ma libera dai soluti perché abbiamo visto come i dotti collettori e le AQP trasportano acqua. E una misura di queste è stata fatta 40 anni prima che le AQP venissero scoperte ed era un meccanismo che tuttora è utilizzato nella pratica clinica che è detta "clearance dell'acqua libera". E' un concetto semplice, sono formule di matematica, con questa misura noi dobbiamo rispondere a questa domanda: quanta parte della nostra pipì è dovuta alla presenza di acqua libera di soluti? e per misurare questa quantità noi consideriamo che per eliminare una certa osmolarità pari a quella del sangue, tipo per eliminare 300 mOsm di acqua, ad esempio, se ci facciamo una soluzione fisiologica di un litro a 304 mOsm (questa è la soluzione fisiologica), noi abbiamo due possibilità per eliminare questo carico di osmoli: o lo eliminiamo in misura più diluita e quindi a fronte di 1 litro di acqua ne eliminiamo 2, quindi significa che elimineremo 2 litri di acqua a 154 mOsm e questo capita tipo quando il nostro dotto collettore non funziona, oppure se siamo disidratati a fronte di 1 litro a 304 mOsm noi ne cacciamo 1/2 litro a 608 mOsm. Quindi se rapportiamo l'osmolarità urinaria all'osmolarità plasmatica noi possiamo sapere quant'è la parte di acqua che noi eliminiamo libera da soluti. Quindi questo si mette in rapporto qui l'osmolarità urinaria a quella sierica. Il senso pratico è questo: che in buone condizioni fisiologiche la clearance dell'acqua libera è sempre negativa e non è difficile capirlo perché l'ADH in sé è sempre ON. Ma in alcune altre condizioni, tipo le sindromi iponatriemiche, cioè in cui l'ADH è enormemente elevato, patologicamente, è molto negativa questa clearance dell'acqua libera. Mentre nelle altre condizioni in cui il dotto collettore non lavora bene, la clearance dell'acqua libera è positiva e questo capita nel diabete insipido. Il miglior parametro è la clearance dell'acqua libera, ma questa è un'altra storia. Comunque per vedere quanta acqua libera e quanto bene funziona il dotto collettore dobbiamo avere questo tipo di misura. Con questo esempio, forse, vi faccio capire meglio: questo è un grafico che mostra la somministrazione dei vaptani nei soggetti normali. Quindi in pratica andiamo con un intervento farmacologico a dire al dotto collettore di non funzionare più. E qua vedete che nelle diverse colonne lo hanno fatto ad un diverso dosaggio e vedete come in condizioni normali la clearance dell'acqua libera è negativa, l'ADH è alto e funziona bene. Quando lo inibiamo vedete la clearance dell'acqua libera diventa positiva in maniera più duratura, a seconda della dose di

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vaptano che usiamo. Ovviamente il sodio sierico aumenta, l'osmolarità sierica pure, quella urinaria diminuisce, ma questa è un'altra storia. Per farvi capire ugualmente è correlata la misura della funzione del dotto collettore e il riassorbimento dell'acqua alla clearance dell'acqua libera. Che cosa si intende per diabete insipido nefrogenico e quanti tipi conosciamo? cos'hanno in comune diabete mellito e insipido? la poliuria. Di due pazienti con la poliuria assaggiavano le urine: una era dolce e l'altra non sapeva di niente, quindi uno era mellito, l'altro insipido. Poi insipido si distingue in centrale per un difetto di produzione di ADH e nefrogenico per una resistenza all'ormone. Quando un paziente ha poliuria non è detto che abbia diabete perché si può confondere con la pollachiuria, quindi chiediamo se è la frequenza o la quantità. Perché se la frequenza è aumentata potrebbe essere una cistite. Ma per obiettivare una poliuria dobbiamo dire di raccogliere le urine delle 24h e quindi dobbiamo misurarle, oppure vi sono dei metodi, per esempio per i bambini, che la misurano, ci sono dei parametri che la misurano in base al peso e al tempo. E poi dobbiamo escludere che ci troviamo in una di quelle condizioni di poliuria osmotica. Come facciamo a distinguerlo? Con quale analisi delle urine? Il peso specifico. Puoi trovare, però, 1030-1031 a tutti e due, quindi devi fare una misura un po' più fine, cioè quella della osmolarità urinaria perché se trovi che questo paziente fa 3 litri di pipì e poi ha anche 800-1000 di osmolarità ti deve venire il sospetto che è un carico di osmolarità che si porta dietro l'acqua e non l'escrezione di acqua ad essere il primo evento. Quindi nelle condizioni poliuriche dobbiamo distinguere fondamentalmente queste due condizioni. Che succede nell'insufficienza renale cronica, che tipo di poliuria avremo? all'inizio sembra legata ad un mancato riassorbimento di acqua, cioè di deficit di concentrazione di urina, ma quando l'urea comincia a salire sembra che ci sia anche un'osmolarità deliver e quindi, nel momento in cui ci troviamo in condizioni in cui l'osmolarità è bassa o ai limiti bassi dobbiamo distinguere tra queste tre condizioni: polidipsia primaria, diabete inspido centrale o nefrogenico, perché sapete che ci sono alcune condizioni psichiatriche o neurologiche e anche alcuni effetti collaterali di alcuni farmaci per cui i pazienti cominciano a bere come i pazzi e quindi fanno molta pipì. Il paziente con diabete insipido nefrogenico beve molto perché fa molta pipì. Come facciamo a discriminare queste tre condizioni? cioè la domanda qua è: viene prima l'acqua che ci beviamo o l'acqua che eliminiamo? si fa un test di disidratazione per un certo numero di ore. Vi suggerisco, soprattutto se sono bambini o anziani, di non farlo mai di notte, perché se poi non è una polidipsia primaria il paziente si disidrata molto. Quindi non si fa bere il paziente, anzi gli sequestriamo fisicamente l'acqua perché ce l'ha sempre nascosta da qualche parte. Quindi cosa andiamo a cercare? Se fa pipì e quanta, e poi? La concentrazione delle urine e poi nel siero il sodio con l'osmolarità sierica perché in quel paziente potrebbe aumentare. Questo test è difficile da fare e non ci dà una risposta del "tutto o nulla" come abbiamo qua sopra, perché, vi ricordate quell'interstizio midollare ricco e superosmolare? bene a furia di bere e di fare pipì avviene un fenomeno che si chiama "wash out della midollare", cioè quanta più pipì facciamo, più allontaniamo le osmoli che sono in quel distretto, quindi l'osmolarità totale in quel distretto diventa sempre più bassa e quindi nell'immediato post del test di disidratazione noi aggiungiamo più acqua, ma la nostra midollare non ha la forza tale per richiamare acqua e concentrare. Quindi quando la polidipsia dura nel tempo, questa grossa risposta potremmo non vederla e quindi dobbiamo sempre valutare l'ncremento parziale nei singoli soggetti. Quindi misuriamo l'osmolarità prima, poi vediamo senza acqua quanto questa aumenta. E invece come si fa la diagnosi differenziale di queste due forme? vediamo come reagisce il paziente. Adesso parliamo di quelle nefrogeniche. Il diabete insipido nefrogenico è una condizione di poliuria legata alla resistenza del rene all'azione dell'ADH. Si distinguono due grosse famiglie: forme genetiche e forme secondarie. Nella vostra vita vi troverete davanti moltissime forme secondarie e potreste non accorgervene. Vediamo perché. Le forme genetiche le vedono molto i pediatri, i neonatologi. A che sono dovute? Vi sono due grosse famiglie: quelle legate a variazioni del recottre V2R, queste sono X-linked e rappresentano il 90% delle forme di diabete insipido

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nefrogenico; 90% significa che la maggior parte dei pazienti hanno questo tipo di ereditarietà. Come possiamo fare diagnosi di questa forma? proprio alla Cardarelli, cioè senza test genetici se è vero che è una malattia X-linked? dobbiamo chiedere se il nonno materno ha una cosa del genere, ma potrebbero non ricordarlo o non saperlo, quindi comunque dovete andare a sequenziare il gene. Nella maggior parte dei casi, oppure quello che può succedere è che sia una mutazione de novo. Questa è un'altra condizione. Invece le mutazioni a carico dell'AQP2 avvengono nel 10% dei casi di diabete insipido nefrogenico e di questo 10% la maggior parte sono dovuto a forme autosomiche recessive, mentre solo alcune a una forma autosomica dominante. Anche qui facciamo il discorso dell'albero genealogico di Mendel, se dominante ce l'avrà pure uno dei genitori. La diagnosi può essere prenatale perché spesso questi bambini fanno pipì nella pancia e quindi hanno un idroamnios; il liquido amniotico non è altro che la pipì del bambino. E poi invece le forme autosomiche recessive, sono un po' più difficili da rintracciare con questo sistema perché i genitori sono entrambi eterozigoti. Questa è la mappa sul gene dell'AQP2, delle mutazioni finora note. Gli occhi più attenti noteranno che alcune sono marcate in rosso e alcune in verde. Gli amminoacidi marcati in rosso, sono quelli mutati nelle forme autosomiche recessive, mentre quelle in verde le forme autosomiche dominanti. I rossi si trovano prevalentemente nello spazio intermembranario e quindi nelle mutazioni autosomiche recessive l'AQP2 non si mette proprio in membrana, invece le mutazioni autosomiche dominanti sono per lo più localizzate nella coda C-terminale. Questo ha una rilevanza clinica? Sì! infatti se seguiamo il naturale percorso dell'AQP2 dalla sua sintesi al suo luogo dove deve funzionare, con l'ADH si localizza in membrana, quando le scorte di acqua si sono stabilite avviene l'endocitosi con eventuale degradazione dei lisosomi o riciclaggio delle particelle o allontanamento nelle urine sotto forma di esosomi. Nelle forme mutate autosomiche recessive, le AQP2 restano intrappolate nel RER, non provano proprio ad andare verso la membrana, mentre le forme autosomiche dominanti sono meno deficitarie nella loro funzione e alcune hanno proprio un difetto di signaling. Ad esempio la mutazione di un singolo amminoacido, può determinare il continuo indirizzamento verso la degradazione. Quindi quale delle due forme è più severa? L'autosomica recessiva, ed infatti la differenza clinica tra queste due è questa tabella: cioè che spesso i bambini già nascono con le forme autosomiche recessive, già in utero possono presentare idroamnios, alla nascita possono essere disidratati o comunque fare molta pipì; hanno un'osmolarità urinaria che non supera mai i 200 mOsm, la risposta all'ADH è assente mentre le forme autosomiche dominanti cominciano un po' più tardi, dai 6 mesi in poi l'osmolarità urinaria può superare i 200 e può esserci una parziale risposta all'ADH. Questo quadro è spesso quello delle forme X-linked, cioè delle forme legate a mutazioni del recettore V2R. Quindi queste forme entrano in diagnosi differenziale con le forme X-linked. Come possiamo fare una diagnosi legante tra mutazioni del rettore V2R e quelle autosomiche dominanti? una cosa fondamentale è questa: quanti sono i recettori dell'ADH? nel rene c'è V2 e quindi ci sarà anche un V1 che è presente anche sulle cellule endoteliali. Nella pratica clinica quando stiamo per fare una biopsia renale, noi facciamo delle dosi di ADH, non perché vogliamo che questo paziente concentri, ma perché vogliamo condizionare o al meglio settare il suo sistema coagulativo. Perché l'ADH sulle cellule endoteliali promuove il rilascio del fattore di von Willebrand e del TPAI, quindi se il recettore dell'ADH funziona, quando diamo ADH funzionerà nei vasi, non nel rene in caso sia una mutazione del recettore. Quindi seguendo i valori di TPAI in tre pazienti che hanno mutazioni di AQP2, se V2R è mutato in tutto il corpo questo non risponde, mentre risponde quando è mutata l'AQP2. Qual è la mutazione del dotto collettore relativa al metabolismo del potassio? secernere potassio. Gli stimoli per questa secrezione sono l'iperpotassiemia, aldosterone, il flusso urinario. C'è la storia dei canali Maxi K channel, che sono stimolati dal flusso, cioè quanta più urina passa nei dotti collettori questi canali si aprono e il potassio esce. I pazienti con diabete insipido sono a rischio di ipokalemia e di per sé questa è una delle cause fondamentali di diabete insipido secondario. Certe volte dobbiamo distinguere queste

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due cose, ma fondamentalmente disidratazione significa ipernatremia e quindi aumento dell'osmolarità sierica, sofferenze neurologiche, altre condizioni sono l'ipomagnesemia e ipotensione. La terapia, ovviamente, è che il paziente deve bere e poi nel tempo i nefrologi hanno messo a punto una serie di farmaci che servono allo scopo. Perché al secondo punto sono elencati i tiazidici, cioè dei diuretici? perché se un paziente ha un ampio volume urinario noi agiamo di solito con un farmaco che fa fare ancora più pipì? è negligenza o sfruttare un meccanismo fisiopatologico ancora più fine? i tiazidici agiscono nel tubulo contorto distale sul trasportatore NCC, cioè co-trasportatore sodio cloro. I tiazidici sono i primi farmaci da cosigliare nel trattamento dell'ipertensione perché fanno perdere sodio e in base al sodio perso anche acqua. Sono farmaci che antagonizzano l'aldosterone, perché esercita l'azione di riassorbimento Na-Cl attraverso questa via. Quidi determinano un aumento dei livelli di aldosterone. Uno dei target dell'aldosterone non solo è il tubulo distale aldo-sensibile, ma anche il tubulo contorto prossimale che è prevalentemente nelle veci dell'angiotensina2. Quindi i tiazidici determinano un'ipovolemia relativa, che a sua volta determina un maggior recupero di sodio a monte del segmento che non funziona, cioè il dotto collettore. Quindi aumenta il riassorbimento di sodio e acqua nel tubulo contorto prossimale e questo è il principio base affinché si danno e limita la poliuria nel paziente con diabete insipido. Per molto tempo è stata data e si dà ancora l'indometacina, che è un inibitore delle COX1, infatti questa inibisce la produzione di prostaglandine e tra queste in particolare la PGI2 che sembra avere un'azione antipoliurica a livello renale. Dobbiamo poi correggere l'ipokalemia che di per sé è un fatto pro-poliurico e infine sentirete parlare di questo butafrost (ndR non lo trovo sul web) che è un farmaco che oggi utilizzano i chirurghi vascolari. Questo è un antagonista del recettore della PGE2 e quando viene dato ai ratti che hanno diabete insipido ne diminuisce il volume urinario e aumenta l'osmolarità urinaria in un meccanismo che è altro rispetto alla stimolazione di V2R. Questo butafrost si lega all'EP2 e qua determina l'ingresso in membrana dell'AQP2 in una via indipendente da quella del recettore dell'ADH. Questo significa che per i pazienti X-linked potrebbe esserci un'opzione terapeutica validissima sfruttando questa via. Però adesso è soltanto a livello sperimentale. Questo dovrebbe essere il senso dell'indometacina stessa, che diminuendo i fattori di PGE2 dovrebbe alterare alcuni meccanismi di conduzione tra le cellule interstiziali, in realtà questa storia dell'indometacina non è ben chiara, ma comunque viene data. Forme secondarie: queste sono quelle che vedrete più frequentemente, dovete sospettarle e dovete sapere che alcuni di questi comunissimi disturbi elettrolitici possono influenzare il sistema di concentrazione dell'urina e quindi determinare una poliuria. Tra tutti l'ipercalcemia e i pazienti ipercalcemici sono prevalentemente con iperpara. La poliuria che segue l'ipercalcemia è un meccanismo del tutto fisiologico. L'ipokalemia di per sé determina una riduzione dell'AQP2; uno dei farmaci che più frequentemente lo dà in maniera così devastante è il Litio che è un farmaco economico che è ancora il trattamento standard del disturbo bipolare, di competenza neurologica o psichiatrica. Il 50% dei pazienti che fa litio avrà un diabete insipido nefrogenico. Possiamo ritrovarlo anche nei pazienti urologici con una lunga storia di ipertrofia prostatica che, dopo la sua risoluzione, cominciano ad avere poliuria fino agli squilibri idroelettrolitici. Ci sono anche dei diabeti insipidi immunomediati. Delle forme secondarie con anticorpi contro AQP2 o contro V2R. Sono comuni in queste condizioni qua: sindrome di Sjogren, amiloidosi, anemia falciforme. Quando la litemia è alta succede questo: in generale il litio diminuisce la presenza di AQP2 e questo determina la poliuria, però il litio è in grado di entrare nelle cellule principali attraverso il canale ENaCh, quindi un meccanismo che abbiamo per ridurre la concentrazione di litio nelle cellule principali è dare un diuretico come l'amiloride e chiudiamo la porta di ingresso del litio nelle cellule e quindi ne risolviamo la tossicità a livello del dotto collettore. Infine l'ipercalcemia (già 10,6 è ipercalcemia). Per stabilire qual è il calcio totale presente in circolo dobbiamo chiedere anche l'albumina perché il calcio si lega all'albumina, quindi dovete sempre relazionarlo all'albumina. Certe volte abbiamo pazienti con 9 di calcio e 1 di

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albumina, quindi si deve correggere per l'albumina. C'è una formula: 0,8 per ogni grammo di albumina ridotta. Quando arriva nel dotto collettore un carico di calcio l'organismo deve cercare di diluirlo perché altrimenti questo calcio si complessa e fa i calcoli. Questo è il motivo fondamentale. Quindi c'è una proteina qui che è la stessa delle paratiroidi che si chiama "calcium sensing receptor" cioè un recettore che dice quanto calcio c'è in circolo. Questo è in grado di modulare l'attività delle acquaporine. Se c'è molto calcio si riduce l'AQP in modo tale che la quota di acqua presente in giro aumenta e diluisce il calcio presente nel tubulo collettore e cerca di non farlo precipitare e fare calcoli. Questo è un meccanismo fisiologico che sottende appunto la poliuria indotta da ipercalcemia. Domanda: perché tra le forme secondarie come fattore scatenante c'è l'ipokalemia, se il flusso urinario aumenta l'escrezione di potassio? Risposta: l'ipokalemia ha la capacità di ridurre l'espressione di AQP2 a livello renale con un'azione che è molto simile a quella del litio.

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NEFROLOGIA LEZIONE N.1 02/10/2012 PROF. CAPASSO · quali sono le funzioni del rene? Emuntoria,...

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