Modulo 11 biosegnalazione

La trasduzione del segnale

Capacità di ricevere e rispondere a segnali esterni alla membrana è un processo fondamentale per la vita. Organismi pluricellulari si scambiano informazioni: Segnale chimico = informazione

L’informazione è rilevata da recettori specifici ed è convertita in una risposta cellulare che implica u n p r o c e s s o c h i m i c o d i conversione.

La conversione dell’informazione prende il nome di trasduzione del segnale

L’emergente circuito integrato di una cellula

Caratteristiche generali della trasduzione del segnale

Fattori che concorrono a determinare la “sens ib i l i tà” d i una v ia d i trasduzione

I principali sistemi di trasduzione del segnale

Innesco del segnale è diverso ma le caratteristiche della trasduzione sono simili

Recettori accoppiati alle proteine G

Proteina G: proteina che lega i nucleotidi della guanina Tre componenti: 1)  Recettore di membrana 2)  proteina G (esempio Gs) 3)  Enzima effettore

Le proteine G sono interruttori biologici

L’AMP ciclico attiva la proteina chinasi A (PKA) alterandone la struttura quaternaria

Esempio di integrazione tra controllo allosterico e fosforilazione. La PKA enzima allosterico R2C2 viene attivata dal regolatore intracellulare cAMP (adenosin monofosfato ciclico)

R= subunità regolatorie C = subunità catalitiche

Complesso C2R2 della PKA (inattivo) Complessi C2 + R2 (attivo)

La subunità C, quanto attiva, fosforila substrati contenenti la sequenza Arg-Arg-X-Ser-Ile La subunità R contiene la sequenza Arg-Arg-Asn-Ala-Ile (seq psudosubstrato) che mima quella del substrato bloccandone l’attività . cAMPc fa rilasciare le subunità R da C rendendole attive.

cAMP

L’adenilil ciclasi da inizio ad una serie di tappe che amplificano il

segnale originario

Esempio: il recettore ß-adrenergico. L’Adrenalina esercita i suoi effetti tramite cAMP che attiva allostericamente la protein kinase A (PKA). La PKA fosforila molti enzimi tra cui quelli (glicogeno fosforilasi b) che portano al rilascio nel fegato di glucosio dal glicogeno . L’attivazione a cascata amplifica il segnale di migliaia di volte.

I sistemi di traduzione del segnale devono spegnarsi se lo stimolo è terminato. 1)  Distacco dal recettore 2)  Idrolisi del GTP 3)  idrolisi del cAMP

Quando lo stimolo perdura nel tempo: desensibilizzazione

Oltre all’adrenalina, un meccanismo che porta all’aumento di cAMP è quello del glucagone: a livello di tessuto adiposo porta alla mobilitazione dei grassi; PKA può entrare nel nucleo dove fosforila la proteina che lega l’elemento di risposta al cAMP Oltre ai recettori b adrenergici esistono recettori alfa adrenergici portano all’attivazione di Gi che porta all’abbassamento di cAMP (la somatostatina espressa dal pancreas controbilancia l’effetto del glucagone ADRENALINA PERCIO A SECONDA DELLE TIPOLOGIE CELLULARI E DEI RECETTORI PRESENTI, delle prot.G e ai bersagli di PKA avere un effetto di produzione o inibizione di mAMP COME FA UN UNICO SEGNALE AVERE SIGNIFICATI DIVERSI??? Confinamento del processo di biosegnalazione attraverso la presenza di prot che ancorano la chinasi A

Attivazione della fosfolipasi C Altri recettori accoppiati a proteine G portano all’attivazione della fosfolipasi C che scinde il PIP2 ( fosfat idi l inositolo) nei secondi messaggeri diacilglicerolo (DAG) e IP3 (inositolo 1,4,5, trisfosfato).

IP3 regola l’apertura di canali del Ca++ uno dei principali messaggeri intracellulari ed avvia una ampia serie di risposte cellulari (contrazione, secrezione, ecc.).

D A G p o r t a a l l a attivazione della PKC dando avvio ad una catena di fosforilazioni, che concorreranno alle risposte funzionali della cellula.

Recettori con attività tirosin-chinasica

Formati da tre componenti: 1) Un dominio recettoriale extracellulare 2) Un dominio monopoasso transmembrana 3) Un dominio citoplasmatico che è un enzima con attività tirosin chinasica

E s . r e c e t t o r e p e r l ’ i n s u l i n a c h e n o n penetra nelle cellule

I l d o m i n i o c i toplasmat ico s i a t t i v a p e r autofosforilazione di tre residui di Tyr Poi fosforila altre proteine bersaglio.

La stimolazione del recettore porta ad una cascata di fosforilazioni di proteine

L’insulina oltre a regolare l’attività di enzimi regola l’espressione genica, tramite proteine attivate per fosforilazione che entrano nel nucleo e agiscono positivamente sulla trascrizione di circa 100 geni diversi. Essenziali per la divisione cellulare.

Recettori con attività guanilil ciclasica.

Molte delle azioni del cGMP sono legate a l l ’ a t t i vaz ione d i prote in k inas i G ( P K G ) c h e fosforilano residui di Ser e Thr su proteine bersaglio

Le guanilil ciclasi sono recettori di membrana che sintetizzamo cGMP in seguito a legame con il ligando

Nel rene

ANF = fattore natriuretico atriale.

Ogni cellula possiede un corredo di recettori diversi

I sistemi di trasmissione interna dei vari segnali interagiscono

I messaggeri extracellulari inducono risposte intracellulariinfluenzando l’attività di molte proteine cellulari

Concetti chiave

Tutte le cellule hanno meccanismi di biosegnalazione (trasduzione) molto sensibili (6 tipi principali)

I recettori di membrana riconoscono specifici stimoli e innescano una via amplificata all’interno della cellula che si spegne o si desensibilizza a seconda del perdurare o meno dello stimolo

Le diverse risposte cellulari dipendono dalla presenza dei specifici recettori e delle componenti caratteristiche di ogni via di trasduzione e in genere portano a:

- l’attivazione per fosforilazione di proteine bersaglio

- iI reclutamento di proteine adattatrici polivalenti che riconoscono segnali di Tyr Ser o Thr fosforilati

- in molti casi la regolazione dell’espressione di specifici geni.