MINICORSO 6 · La sensibilità varia dal 60% al 100%, a seconda degli assaysutilizzati LH > 0.3...

Roma, 7-10 novembre 2019

MINICORSO 6TROPPO PRESTO? TROPPO TARDI?

QUANDO IL TEMPO DELLA PUBERTA’ NON E’ QUELLO GIUSTO

Gestione della Pubertà Precoce

A.CassioProgramma di Endocrinologia, Unità Operativa di Pediatria,

Dip. Scienze Mediche Chirurgiche Università di Bologna


Conflitti di interesse

§ Ai sensi dell’art. 4.5 su “Docenti e moderatori dell’evento”, pag. 8del Manuale Nazionale di Accreditamento per l’erogazione di eventiECM del 06/12/2018, dichiaro che negli ultimi 2 anni non ho avutorapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessicommerciali in campo sanitario.


Gli argomenti

ØLe difficoltà diagnostiche e le varie forme di PP

ØL’approccio diagnostico

ØL’approccio terapeutico

ØSintesi finale


Quali difficoltà nella gestione?

Comparsa di segni di sviluppo puberale prima

dei 9 anni

Ø Minor incidenza 0.2% F vs < 0.05% M Teilman G et al, Pediatrics 2005

Ø Maggior difficoltà nella diagnosi «clinica»

Ø Maggior incidenza delle forme organiche

Ø Scarsità di dati in letteratura

Author Country Tot. num(M+F)

Organic form (%) M F

ISGPP, 2000

Italy 473 40% 18%

Chemaitilly2001

France 256 73% 19%

Oerter-Klein 2001

USA 98 83% 32%

Yoon2017

Korea 455 7% 3%

Topoz LS 2018

USA 50 64% -


Le diverse forme di PP

Precocious developmentof secondary sexual

characteristics in boys

Progressive central PP Peripheral PP Benign variant

Activation of HPG axis

Excess sex steroids production with

suppression of HPA

Unknown but not associated with full

activation of HPG axisPUBERTAL

GONADOTROPINSSUPPRESSED

GONADOTROPINSNORMAL

GONADOTROPINS


L’approccio diagnostico

CSS < 9 anni

AnamnesiE. Obiettivo(Età ossea)

Pubarca e/o axillarca isolati

Pubarca, altri segni iperandr., progressione rapida/atipica

Pubarca e/o v. test. > 3 ml

EO =

Laboratorio

EO Laboratorio

ImagingLaboratorio

Imaging (RMN)Follow-up

VARIANTE BENIGNA PP PERIFERICA PP CENTRALE


Anamnesi ed esame obiettivo

ANAMNESIØ Età insorgenzaØ FamiliaritàØ Pregresse terapieØ Sintomi e/o patologie neurologicheØ Esposizione steroidi

ES. OBIETTIVO

Ø Volume testicolare (asimmetrie testicolari!), dimensioni pene, peli pubici e ascellari

Ø Parametri auxologici (altezza, peso, BMI, VC)Ø Segni di iperandrogenismoØ Esame neurologicoØ Presenza gozzoØ Ricerca segni «sindromici»


Mutazione KISS1 attivante in eterozigosi p.P74S

Età d’insorgenza

Silveira LG et al, JCEM 2010

Maschio, età esordio 12 mesi;Stadio 3 Tanner;

età ossea 3 anni; picco LH 47.2 U/L

RMN normale


Familiarità

Ø MKRN3 è un gene soggetto ad «imprinting» materno. Solo l’allele di origine paterna viene espresso.

Ø In presenza di una mutazione, questa viene espressa solo se trasmessa dal padre. Non è associata a fenotipo patologico se trasmessa dalla madre.

Ø L’anamnesi familiare è molto importante anche nei casi «apparentemente» sporadici.

Mutazioni loss-of function

di MKRN3


Bessa DS et al, Neuroendocrinolgy 2017

Ø Indagine retrospettiva su 20 pazienti maschi con PPC idiopatica (da un totale di 254 pazienti consecutivi, 234 femmine e 20 maschi) provenienti da 17 famiglie con PPC

Ø 8 pazienti da 5 famiglie hanno mostrato 4 distinte mutazioni in eterozigosi di MKRN3

Familiarità


Family n° Pt n° Age yrs BA yrs Familial case Genetic analysis

I 1 3.4 5 NO -

II 2 1.4 3 NO -

III 3 4.2 5 NO -

IV 4 10.1 13 NO -

V 5 9.8 na NO -

VI 6 10.4 13 NO -

VII 7 8.7 8 NO -

VIII 8 5.1 13 NO -

IX 9 1.4 3 SI KISS1(p.Pro74Ser)

X 1011

8.19.7

109.7

SI MKRN3(p.Ala162Glyfs*14)

XI 12 9.7 12 SI MKRN3(p.Arg365Ser)

XII 13 8.8 11.5 SI MKRN3(p.Ala162Glyfs*14)

XIII 14 8.7 11 SI MKRN3(p.Arg213Glyfs*73)

XIV 151617

8.49.88.6

10119

SI MKRN3(p.Argr28Cys)

XV 18 9.5 12 NO -

XVI 19 8.8 10.5 SI -

XVII 20 10 13 NO -


Il valore diagnostico dell’età ossea



CSS < 9 anni

AnamnesiE. obiettivo(Età ossea)




EO =

Laboratorio

EO Laboratorio

ImagingLaboratorio




PPC : quali caratteristiche?

50 pazienti maschi con PPC diagnosticati e seguiti

presso un unico Centro nel periodo 2001-2010 Topor LS et al, Plos one 2018

Age at CPP diagnosis iCPP 8.7 yrs vs CNS-CPP 7.8 yrs P < 0.02)


Le … insidie del pubarca

Anche nelle forme classiche di ISC con

virilizzazione semplice, il primo segno è spesso il

pubarca



ISC CLASSICA VIRILIZZANTE

R356Q/IVS2-13A/C>G

G G, 5 anni e 1 meseEO 11 anniPubarca, macrogenitosomia, incremento della velocità di crescita, volume testicolare pre-puberale

ACTH 276 pg/ml (vn 5 – 60)17OHP 17.900 ng/dl (vn 60 - 330) gonadotropine pre-puberi

Evoluzione verso PPC



EC 12 mesi, BMI > 3 SDS, pubarca, aspetto cushingoide,

acne al volto, ipertricosi diffusa, incremento delle dimensioni peniene per età, ipertensione

arteriosa (155/85 mmHg) Età ossea 32 mesi

Cortisolo 191 ng/ml (v.n. 67-226) ACTH < 5 pg/ml (v.n. 5-60) testosterone 11 ng/ml (v.n. 0.1-0.75) DHEA 29 ng/ml (v.n. < 13) DHEAS > 1000 mcg/dl (v.n. 10-60)

CARCINOMA CORTICO-SURRENALICO


TESTO-TOSSICOSI (FMPP)

Ø Mut. attivante AD del gene del recettore LH espresso nelle C. Leydig.

Ø Espressione fenotipica solo nei M.

Ø Insorgenza < 4 aa. con pubarca, aumento dimensioni del pene, lieve incremento del vol. testicolare , significativo aumento dell’età ossea.

Ø Gonadotropine soppresse, testosterone molto elevato.

Ø Frequente evoluzione verso PPC

PPP o PPC?

Lenz AM et al, Pediatrics 2010


PPP o PPC ?TUMORE SECERNENTE hCG

Ø Causa di PPP soprattutto nei maschi

Ø Si può localizzare nelle gonadi, nel fegato, nel retro-peritoneo o nel SNC (regione sopra-sellare o pineale)

Ø Si manifesta con pubarca, aumento del pene, significativo aumento EO, lieve aumento vol. testicolare.

Ø Gonadotropine soppresse, testosterone molto elevato e hCG molto elevata.

Ø Frequente evoluzione verso PPC

L Z , 8 anni e 9 mesi

Ø Pubarca, aumento di dimensioni del pene, vol. testicolare 6 ml

Ø LH < 1.4 mIU/ml (vn 1.4 - 7.2) FSH < 2.2 mIU/ml (vn 2.2 – 7.9) Testosterone 11 ng/ml (vn 2.6 – 7 .8) hCG 60 UI/L (vn < 5)

Ø Diagnostica per imaging negativa

Ø RMN (EC 9 e 6 mesi): formazione espansiva in sede pineale di Ø 1.5 cm riferibile a disgerminoma



CSS < 9 anni

AnamnesiE. obiettivo(Età ossea)




EO =

Laboratorio

EO Laboratorio

ImagingLaboratorio




Il laboratorio


Il laboratorio

LIVELLI BASALI LH LIVELLI DI FSH BASALI E DOPO STIMOLO

GnRH TEST LIVELLI DEGLI STEROIDI SESSUALI

La sensibilità varia dal 60%al 100%, a seconda degli assays utilizzati

LH > 0.3 mIU/L valore puberale con assay ultra-sensibili (ICMA)

Valori puberali in mini-puberty e valori pre-puberali in fase iniziale o lentamente progressiva di PPC

Limitata utilità diagnostica

Diagnostico nei casi equivoci

Picco LH > 5 mIU/L con assay ultras.pLH/pFSH > 0.6-1

Protocolli non standardizzati per dosi e tempi

Livelli puberali di testosterone utili per la diagnosi

Range di normalità non affidabili


Il laboratorio

We retrospectively studied the clinical and hormonal data of 166 consecutive girls with precocious telarche.The patients were subdivided in two groups, according to the results of a GnRH test (LH peak > or < 5 IU/L).


Il laboratorio


Trattamento

Bertelloni & Mul, Asian J Androl 2008


Trattamento

Bertelloni & Mul, Asian J Androl 2008

Uno studio multi-centrico europeo. Mul et al, Horm Res 2002


L’incidenza per età del cancro testicolare segue l’aumento delle gonadotropine alla pubertà. Il secular trend dell’anticipo puberale potrebbe spiegare l’incidenza in età più precoce che si sta osservando.

Dati contrastanti in altri studi suggeriscono altri fattori genetici, geografici, nutrizionali …

Sicurezza a lungo termineCANCRO DEL TESTICOLO

Dept. Growth and Reproduction, Copenaghen,Denmark2000

2/11 pazienti (18%) con PPC da amartomasviluppano durante la terapia con GnRH-analogo micro-calcificazioni testicolari, che persistono dopo la sospensione del trattamento


Quadro finale d’insieme

DIAGNOSI CARATTERISTICHE TRATTAMENTO

ADRENARCA PRECOCE Pubarca, axillarca, normale EO e normale VC Sorveglianza

PPCIdiopatica, organica, genetica

Pregressa PPP

Sequenza puberale normale, gonadotropine puberali, RMN, anamnesiAnamnesi suggestiva

GnRH analogo

GnRH analogo

PPPISC

Tumore surrenalico

Testo-tossicosiTumore testicolareTumore hCG-secernente

Ipotiroidismo

Pubarca, macro-genitosomia, EO avanzata, gonadotropine pre-puberi, 17OHP

Segni iperandrogenismo progressivi, EO variabile, DHA, DHAS elevati, imaging

Pubarca, macro-genitosomia, valutazione testicolare, EO avanzata, gonadotropine soppresse, hCG, imaging

Macrorchidia, TSH elevato, gonadotropine pre-puberi

Terapia sostitutiva

Terapia eziologica

Anti-androgeni, inib.aromatasiTerapia eziologica

Terapia sostitutiva


http://www.siedp.it/pagina/824/pdta+-+percorsi+diagnostici-

terapeutici+assistenziali

PDTA sulla PP sito SIEDP

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