Mieloma multiplo 1

Mieloma multiplo

Mieloma multiplo

Immagine istologica di plasmocitoma, neoplasia correlata al mieloma multiplo.Classificazione e risorse esterne

ICD-9-CM (EN) 203.0 [1]

ICD-10 (EN) C90.0 [2]

Sinonimi

MielomaPlasmocitoma malignoMielomatosiMieloma plasmacellulareMalattia di Kahler-Bozzolo

Il mieloma multiplo (MM), noto anche come malattia di Kahler-Bozzolo è una neoplasia sostenuta dallaproliferazione di un clone neoplastico di natura plasmacellulare, cellule appartenenti al sistema immunitario presentisoprattutto nel midollo osseo che hanno la funzione di produrre anticorpi. Si tratta per lo più di una patologiadell'anziano, dato che solo il 18% dei pazienti in media è più giovane di 50 anni alla diagnosi.

EziologiaIl MM ha base oncogenica ma la sua reale causa non è ancora nota. Di sicuro le radiazioni ionizzanti hanno unruolo causale, data la sua alta incidenza tra i sopravvissuti delle esplosioni atomiche e tra i radiologi esposti perlungo tempo per ragioni professionali. Una incidenza più alta della media è stata riportata anche tra i contadini chehanno maneggiato certe classi di pesticidi o insetticidi, e nei lavoratori dell'industria che hanno maneggiato solventia base di benzene.

Patogenesi molecolareDalle analisi citogenetiche convenzionali è emerso che nel 30-59% dei pazienti mielomatosi è possibile rilevareanomalie cariotipiche. L'estensione e la frequenza di queste è correlabile con lo stadio della malattia, con la prognosie la risposta primaria alla terapia. Per esempio, rientra nella media trovare circa il 20% di anomalie al I stadio dellamalattia, che diventano il 60% allo stadio III e più dell'80% quando esistono metastasi extra-midollari disseminate.Caratteristiche anomalie numeriche sono la monosomia 13 e le trisomie dei cromosomi 3, 5, 7, 9, 11, 15 e 19. Anomalie strutturali non casuali più frequentemente coinvolgono il cromosoma 1, con nessuna apparente specificità

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di locus: il 14q32 (IgH) nel 20-40%; il locus 11q13 (bcl-1) in circa il 20% dei casi ma per lo più è traslocato su14q32; si registra la delezione interstiziale 13q14 nel 15% dei casi ed il coinvolgimento del locus 8q24 in circa il10%.La lesione genetica principale in molti tumori dei linfociti B coinvolge l'attivazione di un oncogene, comeconseguenza di una traslocazione a carico del locus IgH (14q32.2), o meno frequentemente traslocazioni variabili suuno dei loci IgL variabili (2p12, kappa o 22q11, lambda). Dalle analisi citogenetiche si rileva molto spesso (circa il40%) la traslocazione per 14q32; e ben nel 30% di queste il locus cromosomiale partner e 11q13 (geni per ciclina D1e Bcl-1), mentre un 5% spetta al locus per l'oncogene cMyc (8q24).Analisi più sofisticate hanno permesso di scoprire che l'oncogene disregolato dalla traslocazione 4;14 è quello per ilrecettore tipo III del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3).Mutazioni del gene di Ras avvengono in circa il 39% dei pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato e laloro frequenza aumenta con la progressione della malattia. N-Ras e K-Ras raramente sono mutati in plasmocitomisolitari, ma la loro frequenza può raggiungere il 30% nella forma multipla e circa il 70% nella forma disseminata.Mutazioni attivanti di Ras possono portare all'indipendenza cellulare dai fattori di crescita e alla soppressione dellamorte cellulare programmata o apoptosi dei linfociti B mielomatosi.La traslocazione 14q18 coinvolge la proteina anti-apoptotica Bcl-2, la quale conferisce protezione e resistenzaall'apoptosi dagli effetti del desametasone, deprivazione di citochine trofiche (IL-6) e farmaci citotossici. Lemutazioni a carico dell'oncogene retinoblastoma (Rb) sono molto frequenti nel MM (fino al 70% dei pazienti) e lecellule tumorali esprimono una proteina Rb iperattiva (a causa di una iper-fosforilazione), che controlla l'entratadella cellula nel ciclo cellulare. All'opposto di quanto avviene nei linfociti B normali, il fattore di crescitatrasformante β (TGF-β) non sopprime la fosforilazione di Rb, ma anzi stimola la crescita delle cellule mielomatosenonostante vi sia una elevata presenza di p16INK4, un inibitore di alcune chinasi ciclina-dipendenti.Infine, la mutazione dell'oncosoppressore p53 è un evento raro nel MM (nel 5% dei mielomi inattivi) e se avviene, sipresenta solo nello stadio molto avanzato della malattia.

SintomatologiaPoiché diversi organi possono essere affetti da questa patologia i suoi sintomi variano notevolmente da paziente apaziente e spesso vengono confusi con sintomi di altre patologie. Normalmente i sintomi sono:• Dolore osseo, normalmente localizzato lungo la colonna vertebrale, ma può tuttavia presentarsi in qualsiasi altra

zona dello scheletro. Non è inusuale che il dolore scaturisca poi in una vera e propria frattura a causa delprogressivo indebolimento dell'osso colpito. Il dolore osseo e le possibili fratture sono causate dalla proliferazionedelle cellule tumorali nel midollo e dal rilascio di Interleuchina 6 (IL-6), una proteina prodotta dalle cellule delsistema immunitario che induce alla produzione di osteoclasti, cellule che hanno la funzione di riparare i traumiossei ma che se in sovrapproduzione ne induce invece la frattura. La rottura ossea, se è di una certa estensione,provoca una maggior concentrazione di calcio nel sangue con la conseguente fase di ipercalcemia (eccessivapresenza di calcio nel sangue).

• Insufficienza renale: è una condizione che molto frequentemente si associa questa patologia ed è spessoasintomatica, ovvero viene scoperto casualmente con le dovute analisi. Essa è spesso frutto dell'ipercalcemia edell'iperuricemia, ma può essere anche causa del rilascio eccessivo di proteine di Bence Jones nel tubulo renale,che può indurre alla patologia nota come sindrome di Fanconi dell'adulto

•• Ipercalcemia• Astenia e debolezza generale, anche in questo caso prodotte dall'ipercalcemia. Questo stato può portarsi fino alla

cefalea, a diverse forme di retinopatia, tutte frutto dell'eccessiva viscosità del sangue causata dalla produzioneeccessiva di proteine di Bence Jones.

•• Neuropatia

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• Anemia, causata dalla mancata produzione di cellule ematiche a favore delle cellule tumorali che si infiltrano nelmidollo.

L'esame diagnostico che può far sospettare il mieloma multiplo è l'elettroforesi delle sieroproteine nel quale compareun picco monoclonale delle Gamma-globuline dovuto alla produzione di anticorpi monospecifici che derivano daicloni della plasmacellula che ha subito la mutazione.

TerapiaPrima della comparsa dei moderni farmaci antineoplastici, vi erano pochissime soluzioni per fronteggiare la malattia:1.1. la radioterapia totale (total body),2.2. cortisonici come il desametasone col doppio scopo di frenare sia la proliferazione cellulare che gli eventi febbrili3. e l'uretano etilico, un anestetico generale dotato però di proprietà alchilanti.Il MM è attualmente ancora una malattia incurabile, ma si può fronteggiare con diversi mezzi. La chemioterapiaassociata alla radioterapia palliativa può tamponare molta della fenomenologia decalcificante e dolorosa delpaziente. I farmaci classici sono:• melphalan (agente alchilante)• gli steroidi prednisone o desametasone,• le nitrosouree carmustina (BCNU) e bendamustina;• la vincristina (anti-mitotico)La loro combinazione può portare il 40% dei pazienti alla risposta completa. Nei casi di refrattarietà al melphalan, laciclofosfamide si è dimostrata attiva combinata con un altro steroide, il metil-prednisolone. L'uso aggiuntivo difosfonati come l'alendronato ed il clodronato, rallentano di molto la sintomatologia osteoporotica e dolorosa.Nuove terapie comprendono:• l'uso della talidomide e dei suoi derivati (lenalidomide e pomalidomide). Questi composti bloccano la

produzione del tumor necrosis factor α (TNF-α) da parte delle plasmacellule tumorali, che lo usano come fattoredi crescita e mediatore di molta della sintomatologia (febbre, osteopenia, ecc.). Gli studi preliminari sono statimolto incoraggianti, anche perché questi farmaci sono relativamente poco tossici e la grande maggioranza deipazienti trattati sembra rispondere bene. Negli Stati Uniti, la lenalinomide è già approvata per sottogruppi dipazienti che sviluppano mieloma multiplo come risultato di una previa mielodisplasia;

• l'inibitore del proteasoma bortezomib, approvato e dato in combinazione col melphalan;• l'ABT-737, un antagonista della proteina Bcl-2.Tuttavia la ricerca farmacologica per questa malattia continua: nel giugno 2008 è stato pubblicato, da parte di ungruppo giapponese dell'Università di Kyoto, un articolo che ha riportato come l'alcaloide omo-harringtonina siamolto potente in vitro nell'uccidere le cellule mielomatose. Un altro gruppo del Dana Farber Cancer Institute diBoston, invece, ha scoperto che un composto organico isolato da un organismo marino, l'aplidina, è risultata moltopotente nell'uccidere sia cellule mielomatose coltivate, che trapiantate in topi (xeno-graft). L'effetto per entrambi icomposti è quello di stimolare l'apoptosi o morte cellulare programmata.Infine, per tamponare gli effetti immunosoppressori della chemioterapia (rischio di infezioni), può essere d'aiuto lasomministrazione di gamma-globuline e l'uso dei fattori di crescita G-CSF e GM-CSF per aiutare la "ripresa" dellacomponente granulocitaria.Alternative non farmacologiche comprendono il trapianto di midollo osseo allogenico ed il trapianto autologo.

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Voci correlate•• Nefropatia da mieloma multiplo•• Corpuscoli di Russell

Note[1] http:/ / www. icd9data. com/ getICD9Code. ashx?icd9=203. 0[2] http:/ / apps. who. int/ classifications/ icd10/ browse/ 2010/ en#/ C90. 0

Fonti e autori delle voci 5

Fonti e autori delle vociMieloma multiplo  Fonte: http://it.wikipedia.org/w/index.php?oldid=50337904  Autori:: Anassagora, AnjaManix, Aplasia, AttoRenato, Aytrus, Black Antitoon, Ceccomaster, Doc.mari,F.chiodo, Formica rufa, Fungo velenoso, Gerlo, Giuse93, IndyJr, Marco Bernardini, Mikael2008, RaminusFalcon, 38 Modifiche anonime

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