Metabolismo dei lipidi -...
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Metabolismo dei lipidi
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Funzione centrale dei lipidi nel metabolismo energetico
1)Assorbimento e trasporto degli acidi grassi
1) Ossidazione degli acidi grassi
2) sintesi degli acidi grassi e del colesterolo
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Inserimento degli
acidi grassi
nel metabolismo
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formule di struttura di alcuni acidi grassi C18
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TRIACILGLICEROLI ( O TRIGLICERIDI)
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I triacilgliceroli ( = grassi o trigliceridi)
costituiscono il 90% circa dei lipidi della
dieta e sono la principale forma di accumulo
di energia metabolica negli esseri umani.
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STRUTTURA SCHEMATICA DI UN FOSFOLIPIDE
L’alcol può essere il glicerolo ( alcol a tre atomi di carbonio ), o etanolamina, colina, serina, inositolo.
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Azione delle fosfolipasi
potente detergente chedistrugge le membranecellulari
(nei veleni di api eserpenti)
FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA
Sono sintetizzati nel reticolo endoplasmatico e distribuiti agli organelli cellulari da specifiche proteine PLEP Phospholipid Exchange Proteins, che hanno la funzione di introdurre o scambiare i fosfolipidi nelle membrane cellulari, che non possiedono il sistema enzimatico per la sintesi completa dei fosfolipidi e quindi devono acquistarli dal RE.
Glicerol-fosfolipide
Glicerofosfolipidi (PtdEtn, PtdCho)C1= acidi grassi saturiC2= acidi grassi insaturi a catena lungaC3= teste polari (Etn, Cho) che vengono attivate prima di essere attaccate al lipide
Biosintesi della fosfatidiletanolamminae della fosfatidilcolina o lecitina.
fosforilazione del gruppo –OHdella colina
il gruppo fosfato della fosfoetanolammina odella fosfocolina attacca il CTP, formando iderivati del CDP (=esteri fosforici attivatidel gruppo della testa polare)
il gruppo C3 OH del diacilglicerolo attaccail gruppo fosforico della CDP-Etn o dellaCDP-Cho attivate, liberando CMP e formando il corrispondente glicerofosfolipide
Sia la fosfatidilcolina che la fosfotidiletanolminapossono reagire con la serina libera attraverso una reazione di scambio di base che porta alla formazione della fosfotidilserina da un lato della base libera, colina o etanolamina.
LA DIPALMITOILFOSFATIDILCOLINA
• diminuisce la tensione superficiale del sottile strato acquoso nei polmoni
• la carenza di questa sostanza causa il collasso dei polmoni durante la fase dell’ espirazione
I Fosfolipidi funzionano come sostanze surfattanti
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I Plasmalogeni
Sono una sottoclasse degli glicerofosolipidi
Presentano un legame etere al C-1 del glicerolo
Sono i lipidi più abbondanti nelle :membrane mitocondrialinel tessuto nervoso nel tessuto muscolare
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Presentano come struttura centrale un ammino-alcol a catena lunga la sfingosina che si
forma dalla serina più palmitato per condensazione e decarbossilazione ossidativa
La sfingosina n-acetilata forma la N-acil-sfingosina o ceramide
Il ceramide è lo scheletro della sfingomielina (nella mielina che circonda e isola gli assoni)
dei glicosfingolipidi (cerebrosidi e gangliosidi)
un’altra classe di lipidi di membrana
Derivati dall’aminoalcol a 18 atomi di C
GLICOSFINGOLIPIDI
-CEREBROSIDI: ceramidi la cui testa polare è costituita da un singolo residuo glucidico.
-GANGLIOSIDI: ceramidi oligosaccaridi contenenti acido sialico
Sintesi:1) sintesi della sfingosina (palmitoil CoA + serina)2) attacco di carboidrati sul gruppo OH del C1della sfingosina (ceramide)
reazione di condensazione PLP-dipendente: chetosfinganina
reazione di riduzione:sfinganina
trasferimento di un gruppo acile da un acil CoA alla sfinganina:acil-sfinganina
ossidazione FAD dipendente:ceramide
Biosintesi del ceramide
PtdCho dona il suo gruppo fosfocolina al ceramide
sfingomielina(componentedella guaina mielinica)
UDP-glucosio donail glucosio cerebroside
ganglioside
CERAMIDE
cateneoligosaccaridiche
sostituito
In tutti gli sfingolipidi:
-il gruppo amminico è acilato-il gruppo ossidrilico terminale è sostituito
acilato
(oligosaccaridi legati al gruppo -OH terminale)
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I GANGLIOSIDIsono glicosfingolipidi complessi e costituiscono una frazione significativa dei lipidi del cervello.
Gangliosidi
Sono glicolipidi identificati in alte concentrazioni nelle cellule dei gangli del sistema nervoso.
In genere, nelle cellule del sistema nervoso, oltre il 50% dell’acido sialico è presente sotto forma di Gangliosidi
La sigla GM identifica un ganglioside con un solo residuo di acido sialico.
Il numero che segue alla sigla GM, per esmpio GM1 si riferisce alla struttura dell’oligosaccaride
Il ganglioside GM1
contiene 5 monosaccaridi legati al ceramide
1 glucosio2 di galattosio1 N-acetil galattosammina1 N-acetil neuramminato
Gangliosidi come recettori di agenti tossici.
-un ganglioside specifico della mucosa intestinale media l’azione dela tossina del colera, del tetano e di virus influenzali.
Ruolo informazionale
-nelle interazioni cellula-cellula, come elementi di riconoscimento sulla superficie cellulare.
La sindrome di sofferenza respiratoria e
la malattia di Tay-Sachs sono causate
da un’alterazione del metabolismo dei lipidi.
Gli sfingolipidi vengono degradati nei lisosomida una serie di reazioniidrolitiche mediate da enzimi.
Un difetto ereditario in uno di questi enzimi determina una malattia da accumulo di sfingolipidi
Malattia di Tay-Sachs
deficienza autosomica recessiva diesosamminidasi A
accumulo nei neuroni di GM12 sotto forma di inclusioni simili a conchiglie
i bambini nati con la malattia non mostrano anormalità fino ad 1 anno
successivamente: ritardo mentale, cecità e morte all’età di circa 3 anni
un dosaggio sierologico identifica i potenziali portatori
Malattia di Gaucher
accumulo di glucocerebroside nei tessuti, inizialmente nei lisosomi e successivamente in tutti i compartimenti cellulari ed extracellulari.
a causa della mancanza dell’enzima glucocerebrosidasinon può avvenire l’idrolisi in glucosio e cerebroside
Idrolisi enzimatica dei legami glicosidici
GM1 gangliosidosiTay-Sachs
Gaucher
Tra gli organi coinvolti: cervello, fegato e milzaSegno di riconoscimento: accumulo di lipidi nei lisosomi
Malattia di Gaucher
Descrizione clinica
Tipo 1 coinvolgimento scheletrico e presenza di macrofagi gonfi di lipidi nel midollo osseo
aumento di fegato e milzaassenza di sintomi neurologici
Tipo 2 danno neurologico evidente entro i primi 2 anni di vita
Tipo 3 insorgenza giovanile con problemi neurologici e scheletrici progressivi
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Digestione dei lipidi, assorbimento e trasporto
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1- Gli acidi biliari ( = Sali biliari) sono molecole anfipatiche.
2- Sono derivati del colesterolo.
3- FEGATO (sintesi)CISTIFELLEA (conservazione))INTESTINO TENUE (secrezione)
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Strutture dei principali acidi biliari e dei loro coniugati con la glicina e la taurina
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Poiché i triacilgliceroli sono insolubili in acquae gli enzimi digestivi sono solubili in acqua,la digestione dei triacilgliceroli avviene all’interfacciatra lipide e acqua
Velocità di digestione dei triacilgliceroli:
Movimenti peristaltici
Azione emulsionante degli acidi biliari
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La lipasi pancreatica:
- catalizza l’idrolisi dei TG nelle posizioni
1 e 3, formando 1,2-diacilgliceroli e 2-acilgliceroli
-la sua attività aumenta quando essa è in contatto con
l’interfaccia lipide-acqua
(ATTIVAZIONE PER INTERFACCIA)
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Meccanismo di attivazione della triacilglicerolo lipasi
Il legame all’interfaccialipide-acqua necessita della colipasi pancreatica
complessolipasi-colipasi
coperto da un’elica “coperchio”in assenza di micelle lipidiche
esposizione del sito attivo
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Meccanismo di azione della fosfolipasi A2che contiene un canale idrofobico .
Anche altre lipasi catalizzano reazioni a livello delle interfacce
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La miscela di acidi grassi e di mono- e diacilgliceroli
prodotti dalla digestione lipidica viene assorbita
dalle cellule che rivestono l’intestino tenue (= mucosa
intestinale).
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All’interno delle cellule intestinali gli acidi grassi formano complessi con la proteina che lega gli acidi grassi intestinali (I-FABP)(aumento di solubilità e protezione dall’effetto detergente)
I-FABP
Palmitato
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Le principali lipoproteine del plasma hanno struttura globulare
(all’interno, segregatidall’ambiente acquoso)
hanno 2 ruoli:
solubilizzare i lipidi idrofobici
trasportare segnali alle cellule
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Combinazioni diverse di lipidi e proteine generano particelle con differente densità:
Ogni classe di lipoproteine ha una sua funzione specificadeterminata dal suo sito di sintesi, dalla sua composizione in lipidi e apolipoproteine.
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Impacchettati dentro le lipoproteine, trigliceridi ed esteri del colesterolo vengono trasportati ai tessuti:
trigliceridi
tess. adiposo (conservati)
tess. muscolare(scheletrico e cardiaco)
(ossidati)
esteri del colesterolo a tutte le cellule
-costituente delle membrane-sintesi acidi biliari-sintesi ormoni steroidei
dopo idrolisi:
53La struttura molecolare dei chilomicroni
Gli acidi grassi assorbiti dalla mucosa intestinale vengono convertiti in triacilgliceroli e impacchettati nei chilomicroni
attiva la lipoproteina lipasi neicapillari del tess. adiposo, del muscolo scheletrico, tess. della ghiandola mammaria
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Poiché la utilizzazione di chilomicroni da parte dei vari
tessuti richiede la preliminare idrolisi dei trigliceridi
è la lipoproteina lipasi dei vari distretti tissutali che
decide il loro destino.
condizioni ipercaloriche lipoproteina lipasidel tess. adiposo
condizioni di digiuno lipoproteina lipasi dei muscoli
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clatrina
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Ossidazione degli acidi grassi
(nei mitocondri)
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Attivazione degli acidi grassi (nel citosol)
Acido grasso + CoA + ATP Acil-CoA + AMP + PPi
Meccanismo di attivazione catalizzato dall’acil CoA sintetasi
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Trasporto attraverso la membrana mitocondriale
Un acil-CoA a catena lunga non può attraversare direttamente la membrana mitocondriale interna
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(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COO-
OH
R-C-SCoA
O
+
Carnitina palmitoil transferasi
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COO-
R-C-O-
O
+ H-SCoA
Acil-carnitina
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DEFICIT di CARNITINA TRANSFERASI O TRANSLOCASI
• I sintomi vanno da lievi crampi muscolari a debolezza di grado elevato e persino alla morte
• Il tessuto muscolare il rene e il cuore sono i tessuti principalmente interessati
• La debolezza muscolare durante un esercizio fisico prolungato è un’importante caratteristca di una carenza di carnitina acil transferasi piochè il il tessuto muscolare fa affidamento sugli acidi grassi come sorgente di energia a lungo termine
In questi pazienti gli acidi grassi a catena media( C8-C10 non richiedono la carnitina per entrare nei mitocondri , che quindi sono ossidati normalmente
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β- ossidazione dell’acil-CoA
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La ββββ-ossidazione avviene mediante quattro reazioni:
1) Formazione di un doppio legame trans-α,β mediata dalla deidrogenazione catalizzata dal flavoenzima acil CoAdeidrogenasi
ETF rid
ETF oss
ETF ubichinoneossidoreduttasi oss
ETF ubichinoneossidoreduttasi rid
ETF= flavoproteina che trasferisce gli elettroni
L’acil CoA deidrogenasi è legata alla catena di trasporto degli elettroni
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i
2) Idratazione del doppio legame da parte dell’ enoil-CoA idratasi
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3) Deidrogenazione dipendente da NAD+ mediata dalla 3-L-idrossiacil-CoA deidrogenasi
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4) Rottura del legame Cαααα-Cββββ in una reazione di tiolisi in presenza di CoA catalizzata dalla ββββ-chetoacil-CoAtiolasi
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L’ossidazione degli acidi grassi è un processo altamente esoergonico
Da ogni ciclo: 1 molecola di NADH1 molecola di FADH2
1 acetil CoA (la sua ossidazione nel ciclo di Krebs produce:
1 FADH2 e 3 NADH)Ossidazione del palmitoil CoA (C16):
7 cicli di ossidazione 7 FADH2, 7 NADH, 8 acetil CoA
8 acetil CoA 8 GTP, 24 NADH, 8 FADH2
TOTALE: 31 NADH, 15 FADH2
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TOTALE: 31 NADH, 15 FADH2
Fosforilazione ossidativa
93 ATP 30 ATPTOTALE: 123 ATP +
8 GTP
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131 ATP
Sottraendo i 2 ATP necessari alla sintesi dell’acil-CoA:
L’ossidazione di una molecola di palmitato porta ad una resa netta di
129 molecole di ATP
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Metabolismo dei lipidi
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(contengono doppi legami cis quasi sempre C9-C10)
Problema 1: un doppio legame β,γ
dopo il terzo ciclo di ossidazione il risultante enoilCoA contiene un doppio legame cis che non è substrato dell’enoil CoA idratasi.
Problema 2: al quinto ciclo di ossidazione la presenza di un doppio legame a livello di un atomo di C pari
porta alla formazione di un 2,4 dienoil CoA che non è un buon substrato dell’enoil CoA idratasi
OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI INSATURI
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Per degradare gli acidi grassi insaturiinsaturi sono necessari soltanto due enzimi addizionali
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doppio legame cis
isomerasi
doppio legame trans
enoil idratasi
idrossiacil CoAracemasi
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Ossidazione degli acidi grassi a catena dispari
si forma propionil CoA che
viene convertito in
succinil CoA
Ciclo dell’acido citrico
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Il succinil CoA non viene direttamente consumato dal ciclo dell’acido citrico ma viene prima convertito in piruvato e poi in acetil CoA
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Il propionil CoA che proviene dall’ossidazione degli cidi grassi a numero DISPARI di atomi di carbonio nonché da alcuni amminoacidi, viene convertito a succinil CoA un intermedio del ciclo di
Krebs
La metil malonil CoA mutasi utilizza
un gruppo prostetico 5’ deossiadenosilcobalammina,
un derivato della vitamina B12
metil malonil CoA
carbossilasi
metil malonil CoAepimerasi metil malonil CoA
mutasi
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Deficienza di vit. B12= anemia perniciosa
-diminuizione del numero dei globuli rossi-deterioramento neurologico
nell’intestino, la glicoproteina fattore intrinseco (che vienesecreta dallo stomaco) si lega specificamente alla vit.B12e il complesso viene assorbito dalla mucosa intestinalemediante un recettore.
Il complesso si dissocia e la vit.B12 è trasportata nel circolosanguigno legata a proteine plasmatiche dettetranscobalamine.
Insufficiente secrezione di fattore intrinseco piuttosto che una deficienza nella dieta.
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Gli acidi grassi vengono ossidati anche nei perossisomi
( fegato, rene , tessuto adiposo, muscolo cardiaco e scheletrico )
Questi organelli sono caratterizzati da elevate concentrazioni dell’ enzima catalasi
La prima deidratazione richiede una flavoproteina deidrogenasi che trasferisce
elettroni all’O 2 per formare H 2O 2
Gli acil-CoA accorciati, dopo rilascio dai perossisomi, vengono trasformati in acil-
carnitina ed accedono alla ββββ ossidazione mitocondriale
Gli acetil-CoA vengono utilizzati per la sintesi degli acidi grassi o del colesterolo nel
citoplasma
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La ωωωω-ossidazione
• avviene negli acidi grassi a media catena che vengono ossidati a livello del -CH3 ( ωωωω ) terminale
• il processo è catalizzato da una monoossigenasi microsomialeche richiede O2 NADPH (H+) e il citocromo P450 che trasforma gli acidi grassi monocarbossilici in acidi grassi αααα,ββββ-bicarbossilici
• questi possono essere accorciati nel processo della ββββ-ossidazione
In alcune malattie congenite da deficienza di enzimi della β β β β-ossidazione e nelle uirne di soggetti chetosici, si può
riscontrare la presenza di questi acidi bicarbossilici: acidosi chetosica dicarbossilica
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ACIDI GRASSI A CATENA RAMIFICATA
• è’ un processo ossidativo che richiede l’azione combinata della αααα e della ββββ-ossidazione
• interessa in particolare l’acido fitanico che si forma nell’organismo per ossidazione del fitolo componenete della clorofilla presente nelle verdure e nel latte bovino
• Il morbo di Refsum è un difetto genetico in cui è assente la
monossiggenasi fitanato αααα-idrossilasi.L’acido fitanico si accumula negli arti e nei tessuti soprattutto nel tessuto cerebrale, con perdita dell’olfatto, emeralopia, sordità e sintomi neurologici ( tremori e atassia ).
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Sintesi deicorpi chetonici
(nei mitocondri epatici)
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Corpi chetonici: carburanti metabolici alternativi
per cuore, muscolo e, nel digiuno, per il cervello
CERVELLO: durante il digiuno i corpi chetonici costituiscono unimportante surrogato del glucosio.
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Formazione dei corpi chetonici
• nello stato di digiuno l’ossalacetato viene consumato per formare glucosio (via glucogenetica ) e quindi non è disponibile per la condensazione con l’acetil CoA
L’acetil CoA viene deviato verso la formazione di acetoacetatoe di D-3-idrossibutirrato
L’acetoacetato, il D-3-idrossibutirrato e l’acetone sono i corpi chetonici
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Chetogenesi
H
OH
O
3
ββββ-idrossibutirrato acetone
riduzione decarbossilazione
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Conversione metabolica dei
corpi chetonici in
acetil CoA
reazione di attivazionedell’acetoacetato
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In alcuni tessuti i corpi chetonici sono un importante combustibile
• Sono una forma idrosolubile, trasportabile di unità acetile
• Le due molecole di acetile che si formano possono entrare nel ciclo dell’acido citrico
• I corpi chetonici sono utilizzati prevalentemente dal muscolo e dalla corteccia renale. Il cervello si adatta ad usare l’acetoacetato durante il digiuno e nello stato diabetico.
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PATOLOGIE DA ELEVATA CONCENTRAZIONE DEI CORPI CHETONICI
• La più comune è la chetosi diabetica nei pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendente
• L’assenza di insulina ha due importanti conseguenze biochimiche:
1. Il fegato non è in grado di assorbire il glucosio e di fornire ossalacetato per processare l’ acetilCoA derivato dagli acidi grassi
2. Il fegato produce grandi quantità di corpi chetonici, che sono acidi moderatamente forti che causano uno stato di acidosi di grado elevato
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disponibilità di ossalacetato
NADH/NAD+
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DA RICORDARE
I grassi bruciano al fuoco dei carboidrati
Il motivo sta nel fatto che l’entrata dell’acetilCoA (proveniente dall’ossidazione degli acidi grassi) nel ciclo dell’ acido citrico, avviene soltanto se la degradazione dei grassi e quella dei carboidrati sono bilanciate in modo appropiato: l’entrata dell’ acetil CoA nel ciclo dipende dalla disponibilità di ossalacetato per la formazione di citrato
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IMPORTANTI ACIDI GRASSI
Acido stearico 18:0
Acido linoleico 18: 2(9,12)Acido oleico 18: 1(9)
Acido linolenico 18:3 (9,12,15)
L’acido linoleico è particolarmente importante poiché viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi
Essi sono indispensabili:1) per la produzione di energia
2) per la formazione delle membrane cellulari
3) per il trasferimento dell'ossigeno dall'aria al sangue
4) per la sintesi di emoglobina
5) per la funzione delle prostaglandine
6) per il corretto equilibrio ormonale
7) per la produzione ormonale (ad esempio del testosterone).
La carenza di questi acidi produce astenia, pelle secca, deficit immunitario, ritardo della crescita, sterilità.
�L’organismo non riesce a produrre gli acidi grassi essenziali linoleico e linolenico.
�I grassi omega-3 si trovano nei pesci grassi, come il salmone, mentre quelli omega-6 in oli quali: l'olio di lino spremuto a freddo, l'olio di mais, di soia e di girasole.
�Gli acidi omega-3 aiutano persino a difendere il cervello dai disturbi da deficit di attenzione
L’acido arachidonico può essere sintetizzato dall’acido linoleico se esso è fornito all’organismo in quantitàsufficiente dalla dieta.
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Desaturazione dell’acido linoleico
18:2(9, 12) acido linoleico
18:3 (6,9,12) ac.γγγγ-linoleico
2CO2
20:3(8,11,14)
20:4(5,8,11,14) ac.arachidonico
O2
2H2O
NADPH(H)+
NADP
L’uomo è incapace di desaturareun acido monomerico nella porzione della catena compresa fra doppio legame ed estremità metilica (ω) per cui devono essere introdotti con la dieta e quindi sono essenziali:
L’acido linoleico
L’acido linolenico
NAPH(H)+ NADP+
O2 2H2O
l'acido linoleico (un acido 6 omega) l'acido linolenico (un acido 3 omega).
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L’ARACONOIDATO E’ IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline,
trombossani )
L’arachidinato può essere convertito in leucotrieni per azione
della lipossigenasi
Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre doppi legami coniugati
ciclo-ossigenasi
FANS-
CORTICO-STEROIDI - -
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derivano dall’acido arachidonico
Sono coinvolti nelle produzione di dolore e febbre, nellaregolazione della pressione sanguigna, della coagulazione del sangue e della riproduzione
L’aspirina inibisce la sintesi delle prostaglandine
Gli eicosanoidi
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Confronto tra β-ossidazione e biosintesi degli acidi grassi
Riassunto schematico del metabolismo lipidico
Siti di regolazione del metabolismo degli acidi grassi
1
2
3
Il malonil CoA inibisce il
trasportatore
carnitina transferasi.
Il rapporto glucagone/insulinadetermina la velocità e la direzione del metabolismo degli acidi grassi
4
5
6
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• La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente
• Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo l’accesso degli acil CoA alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza
• Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poiché ormoni quali l’adrenalina e il glucagonestimolano la lipasi delle cellule adipose
REGOLAZIONE GLOBALE
1
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• Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi:
Citrato liasi,enzima malico,l’acetil-CoA carbossilasi, l’acido grassi sintasi
Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve
emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumentain seguito a somministrazione di glucosio e insulina con:
aumento dei glucidi
Stimola la biosintesi degli enzimi della lipogenesi
conversione dei glucidi in lipidi
2
Il controllo dell’equilibrio energetico, e quindi dell’adiposità, è attuato attraverso l’integrazionedi diversi fattori:
fattori geneticifattori ambientali