Fondazione Smith Kline –Campus universitario “S. … · • glutatione S-transferasi M1 ... Uso...

Cinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio

Seconda Università di Napoli

Serafino A. Marsico

La salute del respiro

Fondazione Smith Kline – Campus universitario “S. Venuta”

Germaneto, 15 ottobre 2009

Tumori maligni della trachea,bronchi e polmoni. Tassi

standardizzati di mortalità per 10000 abitanti.

Fonte ISTAT

Report on the status of cancer in U.S.A.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Incidence Mortality

J. of the National Cancer Institute 93, 824, 2007

Rates per 100.000 – age-adjusted

Prostate Breast Lung Colon/

rectum

Uterus Non Hodg

Lymph

Ovary Melan Pancreas Stomach

Annual percent change in incidence and death rates 1992-98 – USA

J Natl Cancer Inst, 93, 824, 2001

Incidence Mortality

Tumori in Italia: rapporto AIRT 2006

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1974-76

1977-79

1980-82

1983-85

1986-88

1989-91

1992-98

SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI DI NEOPLASIE MALIGNE

(%)

Polmone

Esofago

Colon

Retto

Mammella

Prostata

4.17

2.33

1.31

0.17

0,68

2.49

0.00

0.28

0.57

1.26

1.55

2.24

2.52

3.21

3.50

4.19

4.48

Lifelo

ng non-sm

okers

Form

er

Current

1-1

4 (cig

arette

s/day

)

15-2

4 (cig

aret

tes/

day)

>25 (

cigare

ttes/

day)

Lung cancer: Age standardised mortality rate per 1000 men/year Doll R. , Peto R. et all, BMJ , june 2004

TUMORE POLMONARE: Sopravvivenza e stadio

Mountain 1997

0

25

50

75

100

0 12 24 36 48 60

MONTHS

% S

UR

VIV

ING IA

IB

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IV

Classificazione TNMStadio(1986) TNM

Sopravvivenza a 5 anni (%) dopo

Chirurgia

Nuova Stadiazione

IT1N0M0

T2N0M0

60

38

IA

IB

IIT1N1M0

T2N1M0

34

24

IIA

IIB

III A

T3N0M0

T3N1M0

T1-3N2M0

22

9

13

IIB

IIIA

IIIB

III BT4N0-2M0

T1-4N3M0

7

3

IIIB

IIIB

IVOgni T,N

M1

1 IV

Mountain CF, Chest 1997

Screening del Ca polmonare

• Esame dell’espettorato

• Diagnostica per immagini

• Markers biomolecolari

Lung Cancer

Early Detection

Biological Screening on Sputum Samples

• Nuclear Ribonucleoprotein A2/B1(upregulated on premalignant bronchial epithelial cells)

• Gene suppressor mutations (p53, FHIT)

• K-ras gene point mutation

• Microsatellite alterations

Cumulative lung cancer deaths by study arm

Marcus et al. JNCI 2000Intervention arm : n=4607

Usual-care arm : n=4585

Applicazioni della TC spirale allo

screening del Ca polmonare

Autore N° soggetti N° Ca svelati N° Ca in stadio IA

Kaneco et al. (1996) 1369

1000

3967Sone et al.(1998)

Henschke et al. (1999)

Dieverich et al. (2002)

Swensen et al. (2002)

817

1520

15

19

27

12

15

16

23

7

13

14

Sobue et al. (2002) 1180 22 18

Bach et al JAMA , March 7, 2007- vol 297 n 9

LEAD-TIME BIAS

time

time

SCREENING GROUP

SYMPTOM GROUP DIAGNOSIS

DIAGNOSIS

DIAGNOSIS

DEATH

DEATH

SURVIVAL

SURVIVALLEAD

TIME

Length-time bias

After Patz EF Radiology 2001 221:587-91

Aggressive tumors

Indolent tumors

OVERDIAGNOSIS BIAS

time

time

SCREENING GROUP

SYMPTOM DIAGNOSED GROUP

DIAGNOSIS

DIAGNOSIS

DEATH

NATURAL

DEATH

DEATH

3 cancers, 1 death due to cancer

1 cancer, 1 death due to cancer

Smoking and lung cancer over the 20th century

in British men

0

5

10

15

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

0

10

20

30

40

Year

Consumption

of

manufactured

cigarettes

(number per

man per day)

Lung cancer

death rate

(per 10,000)

Boffetta ERS 2006

Peto R. et all, BMJ , 2000

Mortality in relation to smoking: 50 years’ observation on male British doctorsDoll R. , Peto R. et all, BMJ , june 2004

Gli italiani secondo l’abitudine al fumoDati DOXA-ISS, 2008

Prevalenza di fumatori in Italia nel periodo 1957-2008

Dati DOXA-ISS, 2008

ANNI

Prevalenza di fumatori in ItaliaDati DOXA-ISS, 2008

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

Con

sum

o d

i ta

bacc

o (

mil

ion

i d

i K

g)

Divieto propaganda

Pubblicitaria L.165

1960 1970 1980 1990 1998

Divieto fumo in

locali e mezzi di

trasporto L.584

Non estensione

del divieto a bar e

ristoranti CS.540

Divieto fumo

Mezzi di trasporto

DPR 753

Divieto pubblicità L.52

Etichettatura

sigarette L.428

Protezione salute

lavoratori L.626

Divieto

fumo locali

pubblica

amministr.

DPCM.

Educazione

informazione

Scuole e Forze

Armate

DPR 309

Divieto pubblicità

televisive DM425

Contenuto

catrame L.142

DEFINITIONS OF COPD

ATS/ERS 2004

Chronic obstructive pulmonary

disease (COPD) is a preventable and

treatable disease state characterised

by airflow limitation that is not fully

reversible.

The airflow limitation is usually

progressive and is associated with an

abnormal inflammatory response of

the lungs to noxious particles or

gases, primarily caused by cigarette

smoking.

Although COPD affects the lungs, it

also produces significant systemic

consequences.

GOLD 2006

COPD is a preventable and treatable

disease with some significant

extrapulmonary effects that may

contribute to the severity in individual

patients.

Its pulmonary component is

characterized by airflow limitation

that is not fully reversible.

The airflow limitation is usually

progressive and associated with an

abnormal inflammatory response of

the lung to noxious particles or gases.

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Age (yrs) Smoke Sex Setting

Smokers

Ex

Smokers

No

Smokers

M

F

Urban

Rural

Global Burden of COPD

Pooled prevalence estimates for COPD by category

Halbert RJ et al, ERJ 2006

<40 ≥40 40-64 ≥65overall

%

year

Country 2000 2020

Italy

Japan

Germany

Greece

Croatia

Spain

United Kingdom

France

Switzerland

Norway

Hungary

Slovenia

USA

24

23

23

23

22

21

21

21

21

20

20

19

16

31

34

29

29

26

27

26

27

32

26

26

29

22

Percentage of the population aged over 60 in 2000 and

predictions for 2020

Source United Nations

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Infez resp inf

Diarrea

Patol perinatale

Depressione

Ischemia cardiaca

Vascul cerebrali

TBC

Morbillo

Incidenti stradali

Anomalie congenite

Malaria

COPD

Principali cause di Disability Adjusted Life Year nel mondo

1990

0 1 2 3 4 5 6

Ischemia cardiaca

Depressione

Incidenti stradali

Vascul cerebrali

COPD

Infez resp inf

TBC

Diarrea

Patol perinatale

Anomalie congenite

Malaria

Morbillo

2020

WHO

Trends in age-standardized death rates for the six leading

cause of death in USA

Jemal A et al, JAMA 2005

Environmental risk factorsEnvironmental pollution

Occupational pollution

Childood respiratory

infections

Genetic susceptibility

Alveolar walls

destruction

Airway inflammation

and remodelling

Cigarette smoke

Expiratory flow

and hyperinflation

Symptoms

COPD

Fattori di Rischio Genetici

• deficit a1-AT (PiZ)

1. Certi

2. Parzialmente documentati

• deficit di a1-AT (Pi SZ)

• produzione TIMPs

• citocromo P450 1A1

• glutatione S-transferasi M1

• epossido idrolasi microsomiale

• polimorfismo gene TNF-a

• polimorfismo Vit D binding protein

• alterazione gene CFTR (eterozigoti)

The natural hystory of COPD

The British hypothesis

The Dutch hypothesis

Tobacco smoking

Environmental

pollution

Susceptibility towards

both hypersecretive

and obstructive disorders

Susceptibility towards

hypersecretive disorders

Progressive airflow limitation

Respiratory Failure

Progressive Airway disease

EmphysemaSusceptibility towards

obstructive disorders

Mucous gland hypertrophy

Mucous hypersecretion

Working days lost

Bronchial infectionsSmoking cessation

Smoking cessation

The natural history of chronic bronchitisand emphysemaFletcher C, Peto R, Tinker C, Speizer FE.London: Oxford University Press; 1976

0,64

1,56

1,04

1,41

2,61

0,110,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

Lifelo

ng non-sm

okers

Form

er

Current

1-14 (c

igarett

es/d

ay)

15-24 (c

igarette

s/day

)

>25 (ciga

rette

s/day)

COPD: Age standardised mortality rate per 1000 men/yearDoll R. , Peto R. et all, BMJ , june 2004

Smoking and lung function decline

0

25

50

75

100

25 50 75

FE

V1

Age (years)

Disability

Death

Never smoked or not

susceptible to smoke

Smoked regularly

and susceptible

to smoke

Stopped at

65 years

Stopped at

45 years

Ftetcher C and Peto R, BMJ 1977

Am J Respir Crit Care Med 2002

0.00

1.12

2.24

3.36

4.48

6.00

7.12

8.24

9.36

10.48

12.00

Lifelo

ng non-sm

okers

1-14 (

cigare

ttes/

day)

15-2

4 (cig

aret

tes/

day)

>25 (cig

arette

s/day

)

Cancer of Lung

COPD

Ischeamic heart disease

Cerebrovascular disease

Mortality in relation to smoking: 50 years’ observation on male British doctors

Doll R. , Peto R. et all, BMJ , june 2004

Composti organici volatili (VOCs) come fattori di rischio per la salute respiratoria

Studio Popolazione

investigata

Fattori di rischio Outcome sanitari OR IC 95%

Norback et al., 1995

Wieslander et al., 1997

Garret et al., 1999

Diez et al., 2000

Pitten et al., 2000

Smedje et al., 2001

Rumchev et al., 2002

Elliott et al., 2006

Arif et al., 2007

AdultiSvezia

AdultiSvezia

BambiniAustralia

NeonatiGermania

AdultiGrmania

BambiniSvezia

BambiniAustralia

Adultius

Adultius

vocsFormaldeide

Superfici appena verniciate

Mobili di legno nuova Pitture recenti murali in cucina

Formaldeide

StireneBenzene

Vocs

Formaldeide

(incremento 10 µg/m3)

Formaldeide

(incremento 10 µg/m3)

Livello di 1-4

diclorobenzene nel sangue

(indicativo di esposizione)

Composti aromatici

Difficoltà di respiro notturna

Asma (combinazione di iperreattività bronchiale e sintomi asmatici)

Sensibilizzazione

Infezioni polmonari nelle prime 6 settimane di vita

Irritazione in golaIrritazione delle mucose

Asma

Asma

Funzionalità polmonare: (decile più alto vs decile più basso)decremento in FEV1:-153mL decremento in FVC:-35mL

Asma

9.90

12.50

1.50

2.30

2.20

1.40

2.102.40

10.72

10.45

1.20

1.003

1.63

1.70-58.80

2.00-77.90

1.00-2.40

1.20-4.50

1.10-4.50

0.98-2.00

1.10-4.201.28-4.48

1.46-465.20

1.43-453.80

0.80-1.70

1.002-1.004

1.17-2.27

Combustione di biomasse (legno/carbone) come fattore di rischio per la salute respiratoria

Studio Popolazione

investigata


Xu et al., 1993

Dennis et al., 1996

Golshan et al., 2002

Mishra et al., 2003

Ekici et al., 2005

Triche et al., 2005

Orozco-Levy et al., 2006

Liu et al., 2007

Adulti us

Adulti-donneColombia

Adulti-donneIran

Bambini Zimbawe

Adulti-donneTurchia

Adulti-donneus

Adulti-donneSpagna

Adulti-donneCina

Uso di stufa a carbone per: 1. uso cucina o riscaldamento

2. uso cucina+ riscaldamento

Fumo di legna

Uso di biomassecome combustibile

Uso di biomasse

Uso di biomassevs uso di GPL

Uso di legna in caminetti (incremento per 1h/giorno

Fumo di legna/carbone

Uso di biomasse come combustibile

Tosse CatarroFischi/difficoltà di respiroFischi/difficoltà di respiro

FEV1/FVC <0.70

Bronchite cronica

Malattie respiratorie acute

FEV1/FVC <0.70o bronchite cronica

Tosse

Dispnea Bronchite cronica

FEV1/FVC <0.70

1.82.02.93.3

3.9

2.91

2.20

2.5

1.05

1.45 1.65

3.11

1.0-3.31.2-3.41.4-5.91.7-6.3

1.7-9.1

2.08-4.40

1.16-4.19

1.5-4.0

1.01-1.09

1.20-1.761.28-2.16

1.63-594

Biossido d’azoto (NO2) e relative sorgenti come fattori di rischio per la salute respiratoria

Studio Popolazione

investigata


Neas et al., 1991

Jedrychowski et al., 1995

Garrett et al., 1998

Pilotto et al., 1999

Moran et al., 1999

Shima et al., 2000

Simoni et al., 2004

Mi et al., 2006

Nitschke et al.,2006

Bambinius

Anziani-donnePolonia

Bambini Australia

Maschi adultiAustralia

Tutte le etàUK

Bambine-femmineGiappone

Adulti Italia

Bambini Cina

Bambini asmaticiAustralia

NO2(incremento 15 ppb)

Gas per uso cucina

Stufa a gas

Boiler a gas

Gas per uso cucina


NO2 (sopra vs sotto il valore mediano di concentrazione in casa)

NO2(incremento 10 µg/m3)


Sintomi respiratori: maschi femmine

Asma (non fumatori)Asma (ex fumatori)Dispnea (non fumatori)Dispnea (ex fumatori)

Sintomi respiratori

Asma

Funzionalità polmonare:decremento in FEV1:- 70 mLdecremento inFVC:-35 mL

BronchiteFischi/sibiliAsma

SRA con febbre

Asmaassunzione farmaci antistaminici

Difficoltà di respiro/giornoDifficoltà di respiro/notteCostrizione toracica/giorno

1.21.7

2.812.367.163.05

2.32

3.27

1.421.901.63

1.66

1.511.45

1.091.111.12

0.9-1.51.3-2.2

1.73-4.571.00-5.595.02-10.21.50-6.20

1.04-5.18

1.40-7.64

1.06-1.901.30-2.831.06-2.54

1.08-2.57

1.03-1.151.05-1.181.07-1.17

Particolato respirabile (PM2.5) e fumo di tabacco ambientale (ETS)

come fattori di rischio per la salute respiratoria

Studio Popolazione

investigata


Iribarren et al., 2001

Radon et al., 2002

Larsson et al., 2003

Simoni et al., 2004

David et al., 2005

Jindal et al., 2006

Simoni et al., 2007

Adulti-uominius

AdultiGermania

AdultiEstonia

AdultiItalia

DonneCina

AdultiIndia

Donne Italia

ETS ( in casa e altri luoghi)

ETS (al lavoro)

ETS (fuori casa)

PM2.5 (sopra vs sotto il valore mediano di concentrazione in casa)

ETS (in infanzia ed età adulta)

ETS

ETS (in casa e al lavoro)

Tosse cronicaEnfisema

Bronchite cronica

DispneaBronchite cronica/Enfisema

SRA con febbreSRA senza febbrePEF: aumento ampiezza max

aumento variazione diurna

Bronchite cronicaCatarro cronicoTosse cronica

Bronchite cronica

DispneaBronchite cronica/EnfisemaTosse/catarro

1.603.02

1.90

1.651.54

1.621.391.381.37

2.872.382.80

1.40

1.612.241.52

1.22-2.101.22-7.34

1.16-3.11

1.20-2.271.13-3.00

1.04-2.511.17-1.661.24-1.541.23-1.53

1.58-5.221.82-3.121.61-4.87

1.20-2.161.40-3.581.07-2.15

Effetti sanitari dell’esposizione all’inquinamento outdoor: associazione tra

ospedalizzazione o prevalenza di patologie respiratorie e livelli di inquinanti

Studio Effetti Popolazione

investigata

Outcome sanitari Inquinanti

(unità di misura)

Misure

(IC 95% )

Anderson et al., 1997

Biggeri et al., 2004

Medina-Ramon et al., 2006

Dominici et al., 2006

Breve termine

Breve termine

Breve termine

Breve termine

Più di 18 milioni adulti 6 città europee (APHEA)

9.1 milioni di abitanti 15 città italiane (MISA 2)

>578.000 ricoveri 36 città americane

>200.000 adulti 204 città americane

Ospedalizzazione per BPCO

Ospdalizzazione per cause respiratorie

Ospedalizzazione per BBPCO

Ospedalizzazione per BPCO

BS ( µg/m3 )TSP ( µg/m3 )NO2 ( µg/m3 )O3 ( µg/m3 )SO2 ( µg/m3 )

NO2 ( µg/m3 )CO ( µg/m3 )PM 10 ( µg/m3 )

PM 10 ( µg/m3 )

PM 2.5 ( µg/m3 )

RR per incremento di 50 µg/m3 di inquinanti:

1.04 (1.01-1.06)1.02 (1.00-1.05)1.02 (1.00-1.05)1.04 (1.02-1.07)1.02 (0.98-1.06)

Incremento % per incremento 10 µg/m3

di NO2 e PM 10 e di 1 mg/m3 di CO:0.77 (0.08-1.50)1.25 (0.19-2.25)0.60 (0.22-1.05)

Incremento % per incremento10 µg/m3

di PM 10

0.81 (0.22-1.41)

Incremento % per incremento10 µg/m3

di PM 2.5

2.6 (2.1-3.2)

Effetti sanitari dell’esposizione all’inquinamento outdoor: associazione tra

ospedalizzazione o preevalenza di patologie respiratorie e livelli di inquinanti


investigata

Outcome sanitari Inquinamenti

(unità di misura)

Misure

(IC 95% )

Schikowki et al., 2005

Annesi-maesano et al., 2007

Brauer et al., 2007

Lungo termine

Lungo termine

Lungo termine

4757 donne (50-59 anni)Germania

5338 bambini 6 città francesi

4146 bambini (0-4 anni) Olanda

BPCO

AsmaAsma atopico

Sibili

Asma

NO2 ( µg/m3 )PM 10 ( µg/m3 )

PM 2.5 ( µg/m3 )PM 2.5 ( µg/m3 )

NO2 ( µg/m3 )PM 2.5 ( µg/m3 ) NO2 ( µg/m3 )PM 2.5 ( µg/m3 )

OR per incremento di range di interquartile di inquinanti:(16 µg/m3 NO2;7 µg/m3

PM 10 )

1.43 (1.23-1.66)1.33 (1.03-1.72)

OR per incremento per concentrazioni di PM 2.5

>10 µg/m3

1.31 (1.04-1.66)1.58 (1.17-2.14)

OR per incremento di un range interquartile di inquinanti:(10.6 µg/m3 NO2; 3.3 µg/m3 PM 2.5)

1.19 (1.05-1.34)1.22 (1.06-1.41)1.28 (1.04-1.56)1.32 (1.04-1.69)

Effetti sanitari dell’esposizione all’inquinamento outdoor:

associazione tra mortalità o sintomi/diagnosi e proxy di esposizione


investigata

Outcome sanitari Proxy esposizione Misure

(IC 95% )

Hoek et al., 2002

Iversen et al., 2005

Schikowski et al., 2005

Berti et al., 2005

Gehring et al., 2006

Lungo termine

Lungo termine

Lungo termine

Lungo termine

Lungo termine

5000 adultiOlanda

4560 adultiScozia

4757 donne(50-59 anni) Germania

Circa 36.000 bambini (6-7 anni; 13-14 anni) Italia (SIDRIA)

4757 donne (50-59 anni)Germania

Mortalitàcardio-polmonare

Asmatosse ed espettorato cronicoDispneaSibiliAttacchi di sibili

BPCO

Tosse cronicao espettorato

Mortalità cardio-polmonare

RR1.95 (1.09-3.52)

OR0.59 (0.46-0.76)0.76 (0.61-0.94)

0.66 (0.48-0.90)0.76 (0.61-0.94)0.70 (0.55-0.88)OR1.79 (1.06-3.02)

OR1.85 (1.43-2.39)

OR1.70 (1.02-2.81)

Vivere vicini strade trafficate

Residenza rurale

vs urbana

Vivere entro 100m da strade trafficate

Passaggio continuo di camion vicino alla casa di residenza

Vivere entro 50m da strade trafficate

Effetti sanitari dell’esposizione all’inquinamento outdoor:

associazione tra mortalità e livelli di inquinantiStudio Effetti Popolazione

investigata

Outcome sanitari Inquinanti

(unità di misura)

Misure

(IC 95% )

Pope et al., 2002

Gryparis et al., 2004

Biggeri et al., 2004

Ostro et al., 2007

Lungo termine

Breve termine

Breve termine

Breve termine

500.000 adultiStati Uniti

Più di 50 milioni di adulti 23 città Europee(APHEA 2)

9.1 milioni di abitanti 15 città italiane (MISA 2)

>22 milioni adulti 9 città americane

Mortalitàa lungo termine:tutte le cause cardio-polmonare tumore polmonare

Mortalità giornaliera totale respiratoria cardiovascolare

Mortalità giornaliera per tutte la cause

Mortalità giornaliera totale respiratoria cardiovascolare

1.06 (1.02-1.11)1.09 (1.03-1.16)1.14 (1.04-1.23)

Incremento % per incrementodi 10 µg/m3 di O3:0.31 (0.17-0.52)1.13 (0.74-1.51)0.46 (0.22-0.73)

Incremento % per incrementodi 10 µg/m3 NO2 e di 1 mg/m3 di CO:0.59 (0.26-0.94)1.19 (0.61-1.72)

Incremento % per incrementodi 15 µg/m3 di PM 2.5:0.61 (0.18-1.04)2.05 (0.02-4.12)0.70 (0.07-1.33)

RR per incrementodi 10 µg/m3 di PM 2.5:

PM 2.5 ( µg/m3 )

O3 ( µg/m3 )

NO2 ( µg/m3 )CO ( µg/m3 )

PM 2.5 ( µg/m3 )

Principali inquinanti dell’aria derivati da attività umana

Apparecchiature a gas/kerosene mal ventilate

Inquinanti

Combustione di bio-masse (legno/carbone)

Fumo di tabacco

Sigarette/sigari/pipa

Combustione di legno/gas

Traffico auto-veicolare

Combustione di combustibili fossili

(carbone/derivati del petrolio) legno o gas:

impianti di riscaldamento, industrie, centrali

termoelettriche, incendi

Combustione di carbone/petrolio/gas

Mobili nuovi in legno pressato/formica,

solventi, vernici, colle, isolanti,

prodotti per pulizia

Materiale da costruzione, acqua domestica

Sorgenti indoor Sorgenti outdoor

Com

bu

stio

ne

Sorgenti CO CO2 NO2 PM ETS SO2 VOCs O3 Radon

Motori Diesel

Combustibili fossili

70

60

50

40

30

2085 86 87 88 89 90 91 92 93 94

Rate/1,000 Persons

Year

<18

18-44

45-64

65+

Total (All Ages)

Age (years)

Trends in Prevalence of Asthma

By Age, U.S., 1985-1996

95 96

80

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