l’emoglobina degli eritrociti è una proteina di trasporto...

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ll’’emoglobinaemoglobina degli eritrociti degli eritrociti èè una proteina di una proteina di trasporto indispensabile per veicolare ltrasporto indispensabile per veicolare l’’ossigeno e ossigeno e ll’’anidride carbonica tra i polmoni e i tessutianidride carbonica tra i polmoni e i tessuti

MioglobinaMioglobina, , proteina di depositoproteina di deposito, presente nelle , presente nelle fibrocellule del miocardio e del muscolo scheletrico, fibrocellule del miocardio e del muscolo scheletrico, ha la funzione di trasferire lha la funzione di trasferire l’’ossigeno della ossigeno della emoglobina del sangue alla citocromoemoglobina del sangue alla citocromo--ossidasi ossidasi mitocondriale. Ha infatti una affinitmitocondriale. Ha infatti una affinitàà per lper l’’ossigeno ossigeno superiore a quella dellsuperiore a quella dell’’emoglobina).emoglobina).

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Gli organismi superiori necessitano di un Gli organismi superiori necessitano di un sistema di trasporto per sistema di trasporto per ll’’ossigenoossigeno, in , in quanto tale molecola quanto tale molecola èè scarsamente scarsamente

idrosolubileidrosolubile

LL’’ emoglobinaemoglobina assolve ad una funzione estremamente assolve ad una funzione estremamente importante, contribuisce a mantenere il valore di pH importante, contribuisce a mantenere il valore di pH costante in condizioni fisiocostante in condizioni fisio--patologiche, funzionando patologiche, funzionando

quindi anche da sistema tamponequindi anche da sistema tampone

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LL’’emoglobina dellemoglobina dell’’adulto (adulto (HbAHbA) ) èè un tetramero costituito da un tetramero costituito da

4 catene a due a due uguali (24 catene a due a due uguali (2αα e 2e 2ββ); ogni ); ogni subunitsubunitàà porta un porta un

gruppo eme (gruppo prostetico contenente un nucleo di Ferro gruppo eme (gruppo prostetico contenente un nucleo di Ferro

bivalente)bivalente)

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Legame dellLegame dell’’ossigeno allossigeno all’’emoglobinaemoglobina

Nel sangue intero lNel sangue intero l’’emoglobina emoglobina èè per metper metàà saturata ad una saturata ad una pressione di ossigeno di 26 torr. Le pressione di ossigeno di 26 torr. Le ppOO22 indicate sono considerate a indicate sono considerate a livello del mare (la livello del mare (la ppOO22 atmosferica a livello del mare atmosferica a livello del mare èè di 151di 151--160 160 torrtorr): Per un confronto nella figura ): Per un confronto nella figura èè riportata la curva di legame riportata la curva di legame delldell’’ossigeno alla mioglobina. La curva iperbolica tratteggiata si ossigeno alla mioglobina. La curva iperbolica tratteggiata si riferisce ad una ipotetica proteina con la stessa riferisce ad una ipotetica proteina con la stessa pp5050

delldell’’emoglobina.emoglobina.

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Significato fisiologico dellSignificato fisiologico dell’’interazione tra emoglobina e Ointerazione tra emoglobina e O22

EE’’ possibile valutare quantitativamente il significato fisiologicopossibile valutare quantitativamente il significato fisiologicodella natura della natura sigmoidalesigmoidale della curva di legame delldella curva di legame dell’’emoglobina, o, emoglobina, o, in altre parole lin altre parole l’’importanza fisiologica del fenomeno di importanza fisiologica del fenomeno di cooperatitcooperatitàà..

LL’’equazione di Hill : y/(1equazione di Hill : y/(1--y) = (y) = (pp0022//pp5050))nn

y = frazione dei siti occupati dally = frazione dei siti occupati dall’’ossigenoossigeno

per Y = 1, tutti i siti sono occupatiper Y = 1, tutti i siti sono occupati

per Y = 0, nessun sito per Y = 0, nessun sito èè occupatooccupato

n = indice di Hill (indica il grado di n = indice di Hill (indica il grado di sigmoidicitsigmoidicitàà della curva ed il della curva ed il grado di grado di cooperativitcooperativitàà a a pp50 50 ))..

n = 1, per la mioglobina (iperbole, nessuna n = 1, per la mioglobina (iperbole, nessuna cooperativitcooperativitàà))

n = 2.8, per la emoglobina (n = 2.8, per la emoglobina (sigmoidesigmoide, , cooperativitcooperativitàà))

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La saturazione Y La saturazione Y èè definita come la frazione di definita come la frazione di siti occupati dallsiti occupati dall’’ossigeno.ossigeno.

Y = 0 tutti i siti sono vuotiY = 0 tutti i siti sono vuoti

Y = 1 tutti i siti sono occupatiY = 1 tutti i siti sono occupati

pp5050 = pressione parziale dell= pressione parziale dell’’ossigeno a cui il 50% dei sitiossigeno a cui il 50% dei siti

sono occupati.sono occupati.

pp5050 per la mioglobina circa 1 per la mioglobina circa 1 torrtorr

pp5050 per lper l’’emoglobina circa 26 emoglobina circa 26 torrtorr

La mioglobina ha una affinitLa mioglobina ha una affinitàà per lper l’’ossigeno maggiore di ossigeno maggiore di quella della emoglobina.quella della emoglobina.

La curva di dissociazione dellLa curva di dissociazione dell’’ossigeno presenta un ossigeno presenta un andamento andamento iperbolico iperbolico per la mioglobina e per la mioglobina e sigmoidesigmoide per la per la emoglobina emoglobina

N.B.: Dalle curve prima riportate si desume che se N.B.: Dalle curve prima riportate si desume che se ll’’emoglobina fosse emoglobina fosse anchanch’’essa essa monomericamonomerica, cederebbe ai tessuti quantit, cederebbe ai tessuti quantitàà irrilevanti irrilevanti di ossigeno.di ossigeno.

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La forma ad S italicaLa forma ad S italica èè dovuta alla dovuta alla interdipendenza funzionale dei suoi 4 emi.interdipendenza funzionale dei suoi 4 emi.

Il primo eme si ricombina lentamente con Il primo eme si ricombina lentamente con ll’’ossigenoossigeno

il secondo per influenza del primo (giil secondo per influenza del primo (giààossigenato) si combina piossigenato) si combina piùù velocemente e cosvelocemente e cosììvia via (effetto cooperativo).(effetto cooperativo).

Tale modalitTale modalitàà èè caratteristica della struttura caratteristica della struttura quaternaria e costituisce un esempio diquaternaria e costituisce un esempio di

regolazione allostericaregolazione allosterica..

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ll’’ossigeno si lega agli atomi di ferro ossigeno si lega agli atomi di ferro bivalentibivalenti normalmente lo stato di normalmente lo stato di ossidazione del ferro non cambia, ossidazione del ferro non cambia,

la la metaemoglobinametaemoglobina trivalente, formatasi trivalente, formatasi per ossidazione del nucleo di ferro, non per ossidazione del nucleo di ferro, non èè in in grado di trasportare Ogrado di trasportare O22

ll’’eme eme haha una struttura una struttura tetrapirrolicatetrapirrolicail ferro centrale crea 4 legami di coordinazione il ferro centrale crea 4 legami di coordinazione con gli atomi di azoto dellcon gli atomi di azoto dell’’anello anello tetrapirrolicotetrapirrolico, , uno con un residuo uno con un residuo istidinicoistidinico della globina e un della globina e un sesto legame di coordinazione avviene con la sesto legame di coordinazione avviene con la molecola dellmolecola dell’’ossigeno (ossiemoglobinaossigeno (ossiemoglobina

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struttura dellstruttura dell’’emeeme

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l’emoglobina è stata la prima proteina di cui sono stati osservati effetti allosterici (modificazioni strutturali)

questa può infatti assumere 2

conformazioni, la forma R (“relaxed”

o rilassata) e la forma T (“tense” o tesa); il passaggio dall’una all’altra forma è data da interazioni elettrostatiche che dipendono dalla presenza o l’assenza di legami fra l’eme e la molecola di ossigeno

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aumentando la pressione parziale aumentando la pressione parziale

delldell’’ossigeno, un numero sempre piossigeno, un numero sempre piùù

crescente di molecole assume forma crescente di molecole assume forma

R,R, pipiùù affine allaffine all’’ossigeno; la ossigeno; la

cooperativitcooperativitàà tra le tra le subunitsubunitàà, e quindi , e quindi

anche lanche l’’affinitaffinitàà verso lverso l’’ossigeno, ossigeno,

cresce allcresce all’’aumentare della pressione aumentare della pressione

parziale dellparziale dell’’ossigenoossigeno

altri effettori allosterici altri effettori allosterici possono influenzare possono influenzare ll’’equilibrio fra le 2 equilibrio fra le 2 formeforme

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Movimenti dellMovimenti dell’’eme e eme e delldell’’elica F durante la elica F durante la transizione T verso la R transizione T verso la R nellnell’’emoglobina. emoglobina.

In questa posizione il Fe lega saldamente una molecola di In questa posizione il Fe lega saldamente una molecola di ossigeno. Lossigeno. L’’HisHis F8 e lF8 e l’’elica F sono costrette a seguire il elica F sono costrette a seguire il movimento del Femovimento del Fe

Quando lQuando l’’emoglobina assume emoglobina assume la forma R (in rosso), il Fe si la forma R (in rosso), il Fe si muove verso il piano dellmuove verso il piano dell’’eme e eme e la porfirina diventa planare.la porfirina diventa planare.

Nella forma T (in blu) il Fe Nella forma T (in blu) il Fe èè0.6 0.6 ÅÅ al di fuori del piano al di fuori del piano delldell’’eme, che assume una eme, che assume una forma a cupola, con il Fe al forma a cupola, con il Fe al centro.centro.

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�� ll’’emoglobina partecipa al trasporto dellemoglobina partecipa al trasporto dell’’anidride carbonica anidride carbonica

dai tessuti ai polmoni; circa il 90% della COdai tessuti ai polmoni; circa il 90% della CO22 non non viene viene

trasportata come tale ma viene prima convertita in ione trasportata come tale ma viene prima convertita in ione

bicarbonato HCObicarbonato HCO33--, molto pi, molto piùù solubilesolubile

�� nei polmoni lo ione HCOnei polmoni lo ione HCO33-- viene riconvertito in COviene riconvertito in CO22 che che

viene eliminata con lviene eliminata con l’’espirazioneespirazione

�� i 2 processi sono rispettivamente accoppiati alla i 2 processi sono rispettivamente accoppiati alla

deossigenazione e alldeossigenazione e all’’ossigenazione dellossigenazione dell’’emoglobina (emoglobina (HbHHbH, ,

HbOHbO22))

�� a questi 2 processi interviene anche la questi 2 processi interviene anche l’’anidrasianidrasi carbonica, carbonica,

presente negli eritrociti, che permette lpresente negli eritrociti, che permette l’’interconversione tra interconversione tra

acido carbonico in COacido carbonico in CO2 2 e viceversae viceversa

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Effettori allosterici dell’emoglobina

(modificazioni strutturali)

•• ossigeno: effettore positivo (omotropico)ossigeno: effettore positivo (omotropico)

•• HH++: effettore negativo (effetto : effettore negativo (effetto BohrBohr))

HH--HbHb + O+ O22

••2,32,3--bisbis--fosfoglicerato: effettore negativofosfoglicerato: effettore negativo

HbHb--2,32,3--BPG + 4 OBPG + 4 O22

•• COCO22: effettore negativo: effettore negativo

HbOHbO22 + H+ H++

HbHb(O(O22))44 + 2,3 + 2,3 -- BPGBPG

COCO22 + + ++HH33NN--globinaglobina --OOCHNOOCHN--globina + 2Hglobina + 2H++

Effettori allosterici dell’emoglobina

(modificazioni strutturali)

•• ossigeno: effettore positivo (omotropico)ossigeno: effettore positivo (omotropico)

•• HH++: effettore negativo (effetto : effettore negativo (effetto BohrBohr))

HH--HbHb + O+ O22

••2,32,3--bisbis--fosfoglicerato: effettore negativofosfoglicerato: effettore negativo

HbHb--2,32,3--BPG + 4 OBPG + 4 O22

•• COCO22: effettore negativo: effettore negativo

HbOHbO22 + H+ H++

HbHb(O(O22))44 + 2,3 + 2,3 -- BPGBPG

COCO22 + + ++HH33NN--globinaglobina --OOCHNOOCHN--globina + 2Hglobina + 2H++

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la COla CO22 èè un prodotto del metabolismo aerobico e deve essere un prodotto del metabolismo aerobico e deve essere

trasportato ai polmoni per essere rilasciato dal nostro organismtrasportato ai polmoni per essere rilasciato dal nostro organismoo

la maggior parte della COla maggior parte della CO22 viene convertita in bicarbonato, viene convertita in bicarbonato,

HCOHCO33--, mediante l, mediante l’’azione dellazione dell’’anidrasianidrasi carbonica e quindi carbonica e quindi

rilasciato nel plasma rilasciato nel plasma

COCO22 + H+ H22OO HH22COCO33 HCOHCO33-- + H+ H++

la restante COla restante CO22 si lega reversibilmente allsi lega reversibilmente all’’emoglobina emoglobina

attraverso la formazione di un legame attraverso la formazione di un legame carbamidicocarbamidico con gli con gli

αα--amino gruppi della porzione Namino gruppi della porzione N--terminale dei polipeptidi della terminale dei polipeptidi della

globina globina

COCO22 + + ++HH33NN--globinaglobina --OOCHNOOCHN--globina + 2Hglobina + 2H++

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LL’’effettoeffetto BohrBohr non non èè altro che il rilascio di ossigeno da parte altro che il rilascio di ossigeno da parte delldell’’emoglobina che si osserva quando la emoglobina che si osserva quando la concentrazione di concentrazione di ioni Hioni H++ aumenta (il pH diminuisce).aumenta (il pH diminuisce).

LL’’effetto effetto BohrBohr èè fisiologicamente importante, in quanto i fisiologicamente importante, in quanto i tessuti che stanno ossidando grandi quantittessuti che stanno ossidando grandi quantitàà di sostanze di sostanze nutrienti, e che di conseguenza hanno bisogno di grandi nutrienti, e che di conseguenza hanno bisogno di grandi quantitquantitàà di ossigeno, generano ioni Hdi ossigeno, generano ioni H++, rilasciando CO, rilasciando CO22 nel nel sangue:sangue:

COCO22 + H+ H22OO 22COCO33HH HCOHCO33-- + H+ H++

Facilitando il rilascio di ossigeno, questi ioni HFacilitando il rilascio di ossigeno, questi ioni H++ consentono il consentono il deposito di Odeposito di O22 extra in quei tessuti che stanno consumando extra in quei tessuti che stanno consumando molto attivamentemolto attivamente

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••L'emoglobina partecipa anche al trasporto del L'emoglobina partecipa anche al trasporto del biossido di carbonio biossido di carbonio (CO(CO22) ) dai tessuti ai polmoni. dai tessuti ai polmoni.

• Nei polmoni l'Nei polmoni l'idrogenocarbonatoidrogenocarbonato viene ritrasformato in viene ritrasformato in CO2 che viene eliminato con l'espirazione.CO2 che viene eliminato con l'espirazione.

••Circa il 90% della CO2 non viene trasportata come tale, Circa il 90% della CO2 non viene trasportata come tale, ma viene trasformata in ma viene trasformata in idrogenocarbonatoidrogenocarbonato (HCO3(HCO3--) molto ) molto

pipiùù solubile in acqua.solubile in acqua.

Emoglobina e trasporto di CO2Emoglobina e trasporto di CO2

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••I due processi I due processi -- la formazione di la formazione di HCOHCO33

-- nei tessuti e la liberazione di nei tessuti e la liberazione di COCO22 nei polmoni nei polmoni -- sono rispettivamente sono rispettivamente accoppiati alla deossigenazione e accoppiati alla deossigenazione e all'ossigenazione dell'emoglobina.all'ossigenazione dell'emoglobina.

••La La deossiemoglobinadeossiemoglobina èè una base una base marcatamente pimarcatamente piùù forte dell'ossiemoglobina e forte dell'ossiemoglobina e lega quindi protoni (circa 0,7 lega quindi protoni (circa 0,7 H+H+ per per tetramero) favorendo costetramero) favorendo cosìì nei capillari dei nei capillari dei tessuti la formazione di HCO3tessuti la formazione di HCO3-- da CO2.da CO2.

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Partecipa al processo anche Partecipa al processo anche l'l'anidrasianidrasi carbonica,carbonica,presente in alte concentrazioni negli eritrociti.presente in alte concentrazioni negli eritrociti.

la la deossiemoglobinadeossiemoglobina viene ossigenata e cede protoni che viene ossigenata e cede protoni che

spostano l'equilibrio HCO3spostano l'equilibrio HCO3--/H2CO3 e favoriscono cos/H2CO3 e favoriscono cosìì il il

rilascio di CO2.rilascio di CO2.

L'HCO3L'HCO3-- formato viene rilasciato per la maggior parte nel formato viene rilasciato per la maggior parte nel

plasma in cambio di Clplasma in cambio di Cl-- e con il plasma va ai polmoni dove le e con il plasma va ai polmoni dove le

reazioni descritte avvengono in direzione opposta :reazioni descritte avvengono in direzione opposta :

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Una piccola parte di COUna piccola parte di CO22 (circa il 5%) viene (circa il 5%) viene trasportata, legata trasportata, legata covalentementecovalentemente con l'emoglobina, con l'emoglobina,

come come carbamminocarbammino--HbHb ..

Si calcola che i meccanismi descritti siano Si calcola che i meccanismi descritti siano responsabili per il 60% del trasporto di COresponsabili per il 60% del trasporto di CO22. .

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22

gli ioni Hgli ioni H++ producono uno spostamento verso destra della curva producono uno spostamento verso destra della curva

di saturazione delldi saturazione dell’’ossigeno (effetto ossigeno (effetto BohrBohr))

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Nei Nei capillari dei tessuti extrapolmonaricapillari dei tessuti extrapolmonari, gli eritrociti , gli eritrociti

trasformano in HCOtrasformano in HCO33-- la COla CO22 prodotta dal metabolismo dei prodotta dal metabolismo dei

tessuti; ltessuti; l’’HCOHCO33-- coscosìì prodotto esce dagli eritrociti per scambio prodotto esce dagli eritrociti per scambio

con il Clcon il Cl--..

Nei capillari polmonariNei capillari polmonari, l, l’’ HCO3HCO3-- penetra negli eritrociti per penetra negli eritrociti per

scambio con il Clscambio con il Cl--. Dentro gli eritrociti, l. Dentro gli eritrociti, l’’ HCO3HCO3-- viene viene

trasformato in CO2, che quindi diffonde fuori dagli eritrociti etrasformato in CO2, che quindi diffonde fuori dagli eritrociti e

viene espirataviene espirata

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Effetto tampone dellEffetto tampone dell’’emoglobinaemoglobina

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�� Il 2,3Il 2,3--BPG deriva dallBPG deriva dall’’ 1,31,3--BPG, un intermedio BPG, un intermedio della glicolisi della glicolisi eritrocitariaeritrocitaria

��ogni molecola di 2,3ogni molecola di 2,3--BPG lega ciascuna molecola di BPG lega ciascuna molecola di emoglobina; la sua concentrazione nellemoglobina; la sua concentrazione nell’’eritrocita eritrocita èèquasi identica a quella dellquasi identica a quella dell’’emoglobina emoglobina

�� un incremento del 2,3un incremento del 2,3--BPG stabilizza la forma T BPG stabilizza la forma T ((deossiHbdeossiHb) e quindi favorisce il rilascio di O2) e quindi favorisce il rilascio di O2

�� un incremento di 2,3un incremento di 2,3--BPG interviene in risposta a BPG interviene in risposta a ipossia tissutale (dovuta a: anemia, disfunzione ipossia tissutale (dovuta a: anemia, disfunzione polmonare, fumo di sigarette, elevate altitudini) polmonare, fumo di sigarette, elevate altitudini)

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in assenza di effettori allosterici, nel caso di emoglobina puriin assenza di effettori allosterici, nel caso di emoglobina purificata, la ficata, la curva di saturazione di questa proteina tende ad assumere un curva di saturazione di questa proteina tende ad assumere un andamento simile a quello della mioglobina. In definitiva, quindandamento simile a quello della mioglobina. In definitiva, quindi, gli i, gli effettori negativieffettori negativi risultano di fondamentale importanza per il rilascio risultano di fondamentale importanza per il rilascio delldell’’ossigeno.ossigeno.

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La mioglobina, presente nelle fibre muscolari, ha unLa mioglobina, presente nelle fibre muscolari, ha un’’affinitaffinitààverso lverso l’’ossigeno maggiore rispetto allossigeno maggiore rispetto all’’emoglobina, emoglobina, ll’’andamento della curva non andamento della curva non èè sigmoidalesigmoidale in quanto lin quanto l’’affinitaffinitàànon non èè influenzata da effettori allosterici come BPG e Hinfluenzata da effettori allosterici come BPG e H++

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Il feto deve ottenere ossigeno dal sangue materno Il feto deve ottenere ossigeno dal sangue materno

attraverso la placenta. Lo scambio può avvenire attraverso la placenta. Lo scambio può avvenire

grazie al fatto che il sangue fetale presenta grazie al fatto che il sangue fetale presenta

unun’’affinitaffinitàà maggiore rispetto al sangue della madremaggiore rispetto al sangue della madre

Come Come èè possibile?possibile?

Il paradosso fetaleIl paradosso fetale

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Il sangue fetale contiene un tipo di emoglobina differente rispetto a quella dell’adulto (HbA),

l’HbF infatti è costituita da un tetramero di tipo αααα2γγγγ2

Questa differenza fa si che l’HbF è estremamente meno affine al 2,3-BPG (effettore allosterico negativo) rispetto all’HbA, di conseguenza l’HbF lega l’ossigeno con maggiore affinità

La subunità γ differisce rispetto alla b-globina in quanto presenta un residuo neutro di serina al posto del residuo carico His143.

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Sono la conseguenza di anormalitSono la conseguenza di anormalitàà o nono non--funzionamento dei geni per la codifica delle funzionamento dei geni per la codifica delle globine, lglobine, l’’insufficiente sintesi dei diversi tipi di insufficiente sintesi dei diversi tipi di globina porta ad unglobina porta ad un’’anemia emolitica.anemia emolitica.

La severitLa severitàà del danno del danno èè funzione dei numeri di funzione dei numeri di geni mutatigeni mutati..

Le sindromi talassemicheLe sindromi talassemiche

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Si distinguono 2 tipi di talassemia:Si distinguono 2 tipi di talassemia:

Le sindromi talassemicheLe sindromi talassemiche

α-talassemia – bassi livelli di α-globina.

Questa forma risulta essere più complicata poiché vengono coinvolti 2 tipi di geni che codificano per l’α-globina.

Le vie compensatorie determinano la produzione di 2 tipi di emoglobina, l’HbH (β4) e l’Hb di Bart (γ4) che non esibiscono transizioni allosteriche, effetto Bohr, inoltre queste rimangono sempre nello stato R

β-talassemia – bassi livelli (β+) o completa assenza (β0) di β-globina. Si può verificare un’overproduzione compensatoria di HbF (α2γ2)

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Anemia falciformeAnemia falciforme

LL’’anemia falciforme anemia falciforme èè una patologia ereditabileuna patologia ereditabile;;

manifestazioni comuni:manifestazioni comuni: anemia emolitica e dolore anemia emolitica e dolore

ricorrentericorrente

basi biochimiche:basi biochimiche: mutazione puntiforme del gene per la mutazione puntiforme del gene per la

ββββββββ--globina, il residuo di Gluglobina, il residuo di Glu66 risulta essere sostituito da risulta essere sostituito da

una Val (valina)una Val (valina)

Lo scambio di questo aminoacido riduce la solubilitLo scambio di questo aminoacido riduce la solubilitàà, ,

promuove la polimerizzazione di molecole di emoglobina promuove la polimerizzazione di molecole di emoglobina

di tipo S deossigenata (di tipo S deossigenata (HbSHbS))

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Spettro dei genotipi: Spettro dei genotipi:

anemia falciforme (HbSS) – quadro clinico severo

anemia falciforme di tipo lieve (HbAS) – minori problemi clinici

anemia falciforme – β+talassemia – coesistenza delle 2 varianti di emoglobina con quadro clinico davvero complicato

La severità della patologia dipende dalla quantità di HbA e di HbF presenti