Master in Medicina NBC - 2011 La basi della lesività microbica Prof. Pasquale Urbano 4 aprile 2010.

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La basi della lesività microbica

Prof. Pasquale Urbano4 aprile 2010

F. Urbano per il Master in Medicina NBC – 2011F. Urbano per il Master in Medicina NBC – 2011

PremessaConviene tener distinti i concetti di

virulenza e di patogenicità

Cave: spesso i diversi autori, in

diverse lingue, adottano definizioni

diverse, o mescolano i concetti


La virulenza

È la caratteristica che qualifica gli agenti infettivi [microrganismi o virus] in quanto tali

È una variabile estrinseca o relativa[dipende dall’ospite che si considera]

È una variabile quantitativa, suscettibile, teoricamente, di misurazioneÈ, solitamente, multifattoriale


Virulenza: aspetti quantitativi

[probabilità di infettare]

Diluizioni scalari vengono inoculate a

gruppi omogenei di animali, per

determinare la dose capace di infettarne

la metà: DI50

Più è bassa la DI50 , più è alta la virulenza

Per ovvie ragioni, è misurabile solo la virulenza per organismi sperimentali


Schema di una diluizione in serie [in ragione 10]


Distribuzione delle soglie di reattività

differenziale

cumulativa

Per ogni dose, gruppi di animali

Soglie di sensibilità = o < a ciascuna dose

integrale

della curva normale


Valutazione della ID50


Virulenza aspetti quantitativi

[intensità, …]•Attiene alla virulenza di un germe anche la sua intensità di replicazione, la sua capacità di estendere l’infezione, o di prolungarla nel tempo

•Tali aspetti sono stimabili sperimentalmente, titolando l’agente ai vari tempi, nei vari tessuti dell’ospite infetto


Iniziata l’infezione, la sua intensità può essere stimata dal reciproco del tempo di comparsa dei sintomi, o della morte

In un gruppo di ospiti infetti con un multiplo della DI50, gli agenti più virulenti, che si replicano o invadono di più, portano più rapidamente ai sintomi o alla morte

Virulenza aspetti quantitativi

[intensità, …]

Medie armoniche !!


Media armonica

È il reciproco della media aritmetica

dei reciproci dei termini

Conviene quando si ha a che fare con delle velocità


Media armonica

In un gran premio un’auto percorre metà

corsa a 100 km/h, e l’altra metà a 300 km/h

Quale è la velocità media nell’intera corsa?

hkm /1502

30022

300

4

100

1

300

1


Tempi di incubazione dei sintomi in animali inoculati con la stessa dose di

un agente infettivo

Giorni: 3 3 4 4 4 5 5 5 5 7 9

moda 5,00

mediana 5,00

media aritmetica 4,91

media geometrica 4,66

media armonica 4,45


Fattori di virulenza

Di solito sono più di uno

I casi di virulenza monofattoriale sono

pochi, ma vengono enfatizzati

didatticamente

È importante conoscerli, perché

qualificano gli agenti per quello

che più interessa il medico – la loro

attitudine come agenti di infezione



Conviene metterli in relazione coi fattori

dell’immunità [principalmente quella

innata] che contribuiscono a superare

per stabilire, estendere o continuare il

rapporto simbiotico parassitario

Conviene riflettere sulle possibili

interferenze da parte degli effettori

dell’immunità acquisita



Conviene ricondurli alle principali categorieAdesine

V. cholerae, E. coli, Salmonella spp, N. gonorrheae, N. meningitidis, Streptococcus pyogenes, …

InvasineRickettsie, Clamidie, S. typhi; Shigelle; ….

Capsule e microcapsule antifagocitarieS. pneumoniae, Parassitismo facoltativo nei fagociti

M. tuberculosis, Brucelle, S. typhi, F. tularensis, Legionella pneumophila …

Superficie antifagocitaria [S. thyphi O, non R]


CLASS II

MHC II

Parassita

Peptide

Linfocito T

La risposta specifica agli antigeni dei parassiti intracellulari è mediata dagli antigeni di istocompatibilità, che si associano a peptidi del parassita per costituire il ligando mitogeno per i linfociti TH

SCIENTIFIC AMERICAN September 1993


La capsula protegge gli pneumococchi dalla fagocitosi, a meno che non siano

opsonizzati

Macrofago



Gli antigeni capsulari evocano una risposta umorale specifica

Linfocito B



Altri Fattori di virulenza

LeucocidineS. aureus; S. pyogenes; P. aeruginosa, …

SideroforiP. aeruginosa, ….

Enzimi istolitici, ialuronidasi, elastasi, …Clostridi della gangrena gassosa

sIgA proteasiNeisserie, …

Mimetismo, varietà e variabilità antigene

B. recurrentis; N. gonorrhoeae; Plasmodi; S. aureus, …


Controllo genetico

I fattori di virulenza e di patogenicità possono essere intrinseci, cioè far parte del genoma della specie, o possono essere acquisiti, con uno dei vari meccanismi di trasferimento genico. [trasformazione, coniugazione, transduzione, conversione lisogena]Possono risiedere nel cromosoma, o possono risiedere in elementi genetici accessori.


Schema di acquisizione


Sedi della replicazione - schema

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Patogenicità microbica

È prevalentemente, ma non esclusivamente,

infettiva


Patogenicità correlata alla virulenza

La flogosiflogosi è un meccanismo complesso di reazione dei tessuti e dell’organismo alla presenza di materiale estraneoLa sua intensità dipende dalla quantità di tale materialeGli agenti d’infezione e i loro prodotti sono flogogeni: maggiore la virulenza, maggiore la concentrazione dell’agente, maggiore la reazione infiammatoria


Patogenicità correlata alla virulenza

In molte infezioni i sintomi, il danno, la malattia derivano e consistono essenzialmente nella reazione reazione infiammatoriainfiammatoria alla presenza dell’agente e alla sua moltiplicazioneLa desinenza –ite–ite indica la natura infiammatoria attribuita a molte malattie


Patologie infiammatorie, per lo più [non sempre!] infettive

Dermatite, congiuntivite, balanite, …

Stomatite, Faringite, Otite, Gastrite, Enterite,

Epatite, Pancreatite, Peritonite, Colite…

Laringite, Bronchite, Polmonite, Pleurite, …

Uretrite, Prostatite, Endometrite, Salpingite, ...

Miosite, Osteite, Artrite, …

Meningite, Mielite, Encefalite, Neurite …

Flebite, arterite, endo- mio- peri- pan-cardite, …


Fattori dell’agente e dell’ospite


Patogenicità svincolata dalla virulenza

Alcuni agenti producono delle tossine

così potenti che il danno e la

patologia possono essere forti e gravi

anche se il germe è poco virulento, o

addirittura in mancanza di rapporto

infettivo o di reazione infiammatoria

Botulismo classico; Tetano; Colera; …


•Il botulismo classico è un’intossicazione, che segue all’ingestione della potente esotossina botulinica, che può trovarsi preformata in qualche alimento•L’agente eziologico è il Clostridium botulinum, che provoca malattia [anche] senza infettare

Botulismo classico, alimentare


Il botulismo è l’esempio paradigmatico, ma ci sono diverse altre patologie a

eziologia microbica, ma non infettive

Patologie da tossine fungineAflatossine, …

Patologie da tossine algaliTSS [toxic shock syndrome] mestruali e non


Botulismo infettivo

Clostridium botulinum produce una potente tossina, ma è poco virulento• Infetta solo in particolari condizioni

•Spore che germinano nell’intestino di lattanti, con flora microbica non ben assestata [miele!]miele!]•Spore che contaminano ferite con necrosi [come per il tetano]•Spore inoculate con eroina ‘sporca’

•Black tar heroin


Clostridium tetani

Virulenza ‘condizionata’: le spore, diffuse nell’ambiente, devono poter penetrare attraverso la cute, e raggiungere punti con potenziale di ossidoriduzione alterato, dove possano germinareAnche replicandosi poco, con poca reazione infiammatoria, producono una potente tossina, che provoca il tetano


Vibrio cholerae

Ingresso per osLocalizzazione alla superficie della mucosa dei villi intestinali

Adesine [fattori di virulenza]

Produzione di una esotossina binaria

Intossicazione degli enterociti maturi, con alterazione funzionalePatologia: diarrea, perdita di acqua e sali, disidratazione


Corynebacterium diphteriae

Ingresso per os

Localizzazione dell’infezione alla mucosa dell’anello oro-faringeo

Infiammazione fibrinosa, con formazione

di pseudomembrane [ difterite]

Produzione di una potente esotossina,

che intossica organi e tessuti nobili [-> -osi]


DifteritePer lo più, localizzazione all’orofaringeA volte: localizzazione laringea = croup

Grave, per occlusione vie aeree

Nel neonato: onfalite difterica

Nel lattante: rinite diftericaAnche: localizzazione cutanea

A parte il croup, la gravità della malattia è dovuta all’intossicazione: la terapia efficace è quella antitossica, non tanto quella antibiotica


Malattie a patogenesi esotossica

Sono quelle che in tutto [botulismo] o in gran parte [tetano, difterite] devono la loro gravità all’azione di esotossine

Il primo premio Nobel per la medicina fu attribuito a Emil Von Behring per l’introduzione della sieroterapia e sieroprofilassi antitossica

http://www.nobel.se/medicine/laureates/1901/behring-bio.html


Difterite - Russia

Vaccinazione [con anatossine] introdotta negli anni ‘930

di massa dal ‘95

declino continuo della morbosità, fino agli anni ‘980.Disgregazione URSS vasta epidemia, da ceppo clonale preesistente

>150.000 casi; > 4.000 morti

EID, 8, 516, 2002


Fattori di patogenicitàPer i batteri, i più classici sono rappresentati dalle

TOSSINEEsotossineEndotossine

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