MALATTIE RARE DI INTERESSE NEFROLOGICO•Familiarità nefropatia uremizzante da ramo materno (madre,...

M.E. De Ferrari S.C. Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale

Maria Elisabetta De Ferrari

S.C. Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale

ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda

MALATTIE RARE DI INTERESSE NEFROLOGICO

Tubulopatie… e dintorni!


RJG010

TUBULOPATIE PRIMITIVE

• Acidosi Tubulari Renali

• Bartter sindrome

• Dent sindrome

• Gitelman sindrome


RJG010


• Acidosi Tubulari Renali (8)

• Bartter sindrome (20: tipo I = 8; tipo III = 12)

• Dent sindrome (4)

• Gitelman sindrome (105)


Sindrome di Gitelman (RJG010)

• Malattia ereditaria AR, 1/40.000, portatori 1%

• Alcalosi metabolica ipoK, ipoMg e ipoUCa

• Mutazioni bialleliche inattivanti gene SLC12A3 codificante cotrasportatore Na-Cl tiazide-sensibile del tubulo distale convoluto. >500 mutazioni

• Fenotipo variabile

• Non correlazioni genotipo fenotipo

Vi presento Luca…

•15 anni. Genitori non consanguinei. Md enuresi

notturna fino 12 a. Una sorella maggiore in abs.

•Poliuria, polidipsia ed enuresi notturna, a 12a

trattato per 6 mesi con Minirin con beneficio.

•A 13a calo visus, sospetto pseudotumor cerebri,

avvio acetazolamide, mal tollerato.

•EE creat 0,5, Na 133, K 2,4, Mg 1,2. Normale

aspetto ecografico reni.

•Luca ha sempre adorato il sale!

•Riferisce crampi arti inferiori dopo attività sportiva.

•PA 90/40. ECG RS, n QT

Sempre Luca…

• Fenotipo: alcalosi ipoK, ipoMg, ipoUCa

• Genotipo: diagnosi molecolare di sindrome di

Gitelman (mutazione gene SLC12A3 con 2

sostituzioni in eterozigosi - c.1489A>T di origine

materna e c.3053G>A di origine paterna)

• Terapia:

- dieta povera di Na e ricca di K e Mg

- supplementi di K (target 3) e Mg (target 1,4),

idealmente cloruro, dosi frazionate, ai pasti

- eventualmente diuretici risparmiatori di K

(amiloride, spironolattone/eplerenone)

- per condrocalcinosi, colchicina e correz ipoMg


• QT lungo nel 50% rischio aritmie ventricolari e morte improvvisa: ECG, + Holter

• Attenzione farmaci che prolungano QT: macrolidi, chinolonici, antidepressivi, antistaminici, domperidone, antifungini, β2agonisti…

• Attenzione farmaci che provocano ipoK e ipoMg con sommazione effetti…

• Attenzione cause perdita extrarenale elettroliti: ‘’Sick day rules’’

Occhio al cuore


RJG010


• Acidosi Tubulari Renali (8)

• Bartter sindrome (20: tipo I = 8; tipo III = 12)

? Pseudo Bartter (11)

• Dent sindrome (4)

• Gitelman sindrome (105)


ABUSO DI DIURETICI BARTTER/GITELMAN

UNa, UCl variabili,anche 0, se

lontano da assunzione

(campioni casuali seriati)

UNa, UCl elevati

Iperuricemia (contrazione VEC) ipoMg (perdita renale)

Fluttuazione peso corporeo Stabilità peso corporeo

Immagine distorta di sé //

Diagnosi certa:

diuretico urine con h UNa

Diagnosi certa:

test dinamici, genetica


Elettroliti urinari e DD

Condizione Na+ Cl-

Vomito

recente alto basso

remoto basso basso

Diuretici

recente alto alto

remoto basso basso

Diarrea o lassativi basso basso

Bartter o Gitelman alto alto


Sindrome di Dent (RJG010)

• Malattia ereditaria X-linked recessiva (M)

• Triade: >LMW Uprot (b2-Microglob), >UCa, nefrocalcinosi

e/o NL. IRC terminale 30-50a nel 30-80%

• Mutazioni inattivanti gene CLCN5 codificante canale del Cl

endosomi del tubulo prox. >100, de novo (Dent 1 – 60%).

Mutazioni inattivanti gene OCRL1 codificante fosfolipide di

membrana (inositol poliP-5-fosfatasi) nell’apparato di Golgi

e nelle ciglia (Dent 2 – 15%; dd Lowe manifest extrarenali).

• Fenotipo variabile

• Non correlazioni genotipo fenotipo

Vi presento Salvatore…

•49 anni. Agente di polizia.

•Familiarità uremia e NL (2 cugini materni). Un figlio.

•A 13a per anomalie urinarie (microematuria e

proteinuria <1g/24h) esegue urografia (doppio distretto,

1 calcolo caliciale Rx opaco) .

•Dai 17a espulsione 1 calcolo ogni 1-2a (CaOx).

•Da almeno 15a nota IR a lenta evolutività.

•A 35a BR (diagnosi: nefrite interstiziale cronica. Glm

normali, assottigliamento epitelio tubulare. IF neg).

•A 40a esegue uroTC: multipli calcoli, nefrocalcinosi

corticale, sospetto rene a spugna midollare.

•Peggioramento IR dopo colica con incompleto

recupero.

Sempre Salvatore…

• Fenotipo:( >Ub2-Micro, >UCa, nefrocalcinosi

IRC stadio 4

• Genotipo: diagnosi molecolare di sindrome di Dent

(mutazione inattivante gene CLCN5 con inserzione

di una Timina – c.559insT)

• Terapia: aspecifica - rallentare evoluzione IR

(ACE-I o ARB), ↓UCa (TZ), ↑Ucit


Acidosi tubulari renali (RJG010)

• Acidosi metabolica ipercloremica con normale GAP anionico -- ATR tipo II o prox: difetto riassorbimento HCO3 prossimale

UpH < 5,5, FEHCO3 > 15% (+ Au, P, G, AA, LMWp) gene SLC4A4. AR o AD. Rachitismo, ritardo mentale

- ATR tipo I o distale: difetto secrezione protoni dotto collettore UpH > 5,5, FEHCO3 < 5% (+ n o ipoK, UCa). 1/100.000 5 geni: SLC4A1 (AE1), AD o AR

ATP6V0A4 e ATP6V1B1 (H+-ATPasi), AR FOXI1, WDR72

ATR tipo I ‘’incompleta’’: deficit acidificazione urinaria in assenza acidosi metabolica. Mancata risposta al test da carico acido con NH4Cl. 10-20% nelle NL calciche idiop!!!

Vi presento Giorgia…

•22 anni. Non familiarità. Sorella in abs.

•Ipoevolutismo somatico (h 155cm).

• Ipoacusia neurosensoriale.

•Da circa 15a espulsione di calcoli bilaterali di CaP.

Sempre Giorgia…

• Fenotipo: acidosi iperCl, UpH alcalino, >UCa,

nefrocalcinosi. IRC stadio 2. Sordità.

• Genotipo: diagnosi molecolare di ATR tipo 1

(mutazione inattivante gene ATP6V0A4 con varianti

sequenza in eterozigosi composta c.1185delC +

1754_1781dup28 con comparsa di codoni di stop)

• Terapia: correzione acidosi con 180 mEq citrato K

(↓UCa e ↑Ucit)


Buone notizie per ATR tipo I…

• Correzione acidosi: normalizza UCa, crescita, osso

• Non peggioramento -IR verso uremia

Cattive notizie per ATR tipo I…

• Neoformazione calcoli (↓SS CaP - dieta? chelanti?)

• Aggravamento ipoacusia (protesi e impianti cocleari)


Stop alle tubulopatie primitive

RJ010


Andiamo ai dintorni….

Nell’ambito delle tub primitive (RJG010) non sono comprese:

• A) ‘’tubulopatie’’ con specifica codifica e dunque certificabili:

RCG040 AA: cistinuria e cistinosi. RCG060 CH: iperOx 1.

RC0170 rachitismi ipoP vit D R. RJ0010 Diab Insip Nefrog

• B) tubulopatie ‘’orfane’’ senza codifica e non certificabili:

IpoMg ereditarie (non Gitelman). Gordon. Liddle.

AD Tubulointerstitial Kidney Diseases.


RCG040

DIFETTI CONGENITI del

METABOLISMO e TRASPORTO AMINOACIDI

• Cistinuria

• Cistinosi

• Fanconi sindrome renale

RCG060


METABOLISMO e TRASPORTO CARBOIDRATI

• Iperossaluria primaria


RCG040


METABOLISMO e TRASPORTO AMINOACIDI

• Cistinuria (52)

• Cistinosi (2)

• Fanconi sindrome renale (1)

RCG060


METABOLISMO e TRASPORTO CARBOIDRATI

• Iperossaluria primaria (2)


Cistinuria (RCG040)

• Malattia ereditaria AR, 1/7.000

• 1% tutte le NL adulti, 25% NL bambini

• >>urine cistina (oltre altri dibasicoAA - ornitina, arginina e lisina)

• Mutazioni inattivanti gene SLC3A1 (genotipo A) o SLC7A9 (genotipo B) codificanti riassorbimento dibasicoAA nel tubulo prossimale (e intestino tenue)

• Fenotipo: NL recidivante

• Non differenze tra genotipo A e B

Vi presento Patrizio…

•62 anni, giornalista.

•Non familiarità litiasica. Non figli.

•Morbilità urologica +++, calcoli cistina pura.

•Già in terapia con tiopronina.

•Viene per secondo parere.

Sempre Patrizio…

• Fenotipo: NL recidivante cistinica

• Genotipo: non utile a fini diagnostici, diagnosi

molecolare di cistinuria A (mutazione in

omozigosi gene SLC7A9 p.Gly105Arg)

• Terapia: ↓SS cistina (solubilità 250mg/L a pH

7,5, per Patrizio diuresi >3L + cit di K 90mEq;

tiopronina 1,5g – rompe ponti disolfuro

cistina, formando complessi solubili con

cisteina)


RC0170Rachitismo Ipofosfatemico vit D Resistente

RJ0010

Diabete Insipido Nefrogenico


RC0170Rachitismo Ipofosfatemico vit D Resistente (6)

RJ0010

Diabete Insipido Nefrogenico (7)

• Tubulopatia fosfaturica isolata, rachitismo o OM

– X-linked dominante, 1/20.000. Mutazione gene PHEX con > FGF23

– AIFA appena concesso ad uso compassionevole BUROSUMAB,

Ab monoclonale anti FGF23, anche negli adulti sintomatici.

• Resistenza tub coll ADH, poliuria e polidipsia

– X-linked recessivo. Mutazione AVRP2 codificante RV2.

– AR o AD. Mutazione AQP2 codificante aquaporina 2.


Malattie rare ‘‘orfane’’- unmet needs (1)

• IpoMg familiare con ipercalciuria e nefrocalcinosi (FHHNC). AR.

IRC terminale precoce. IVU. Mutazioni inattivanti CLDN16 e CLDN19

(+occhio) codificanti proteine membrana tight junctions dell’ansa Henle.

(Codifica esenzione?) (1 caso)

• Pseudoipoaldosteronismo tipo 2 (PHA2), sindrome di Gordon. AR o AD.

H art, iperK, acidosi iperCl, ↓↓renina. Mutazioni gain of function geni

WNK1 e WNK4 codificanti cotrasportatori Na-Cl e Na-K-Cl e canale K

ROMK del tubulo distale. Immagine speculare del Gitelman. Terapia: TZ a

basse dosi. (RJG010 Acidosi Tubulari ?) (5 casi)

• Pseudoiperaldosteronismo, sindrome di Liddle. AD

H art, ipoK, alcalosi ipoCl, ↓↓renina e aldosterone. Mutazioni gain of

function geni SCNN1G e SCNN1A codificanti ENaC del tub collettore.

Terapia: triamterene o amiloride. (Codifica esenzione?) (1 caso)


Malattie rare ‘‘orfane’’- unmet needs (2)• AD tubulointerstitial kidney disease (ADTKD).______

Fenotipo comune: fibrosi tubulointerstiz progressiva e IRC

terminale tra 30-70a, anomalie urinarie modeste, non H art,

reni normali o piccoli, nicturia dall’infanzia.

__________________

Vi presento Marco…

•38 anni, ingegnere.

•Familiarità nefropatia uremizzante da ramo

materno (madre, 1 fratello, 1 zio e 1 zia, 3

cugini e 2 cugine)

•Dall’infanzia nicturia e dall’adolescenza

iperuricemia e gotta, trattata con allopurinolo.

•Descritti all’ecografia reni piccoli, simmetrici,

1-2 cisti per lato.

•IRC stadio 2, esame urine indifferente

Sempre Marco…

• Fenotipo: Nefrop Tub Int uremizz familiare, AD, Hu

• Genotipo: diagnosi molecolare di UMOD kidney d.

(mutazione in eterozigosi gain of function gene

codificante uromodulina c.604T>C)

• Terapia: aspecifica - rallentare evoluzione IR

(losartan); allopurinolo (rallenta progressione IR?)


BUONA FORTUNA CON LE

TUBULOPATIE !

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