MALATTIA PEPTICAMALATTIA PEPTICAFisiopatologia ed Fisiopatologia ed Helicobacter pyloriHelicobacter pylori

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISAFacoltà di Medicina e Chirurgia

La mucosa gastrica normale

Piloro Produzione di ormoni(gastrina) che stimolano

la produzione di HCl

CardiasCellule secernenti muco

Fondo (corpo) Cellule parietali: acidoCellule principali: pepsinogeno, il quale è attivato dall’HCl e scinde le proteine

Funzione dello stomaco

• Serbatoio del cibo ingerito• Demolizione dei materiali residui, (peristalsi)• Inizio della digestione (proteine)• Difesa contro microorganismi ingeriti• Favorire l’assorbimento più a valle di alcune

sostanze (vitamina B12, ferro)• Assorbimento di acqua, alcuni ioni e

composti liposolubili (alcool, l'acido acetilsalicilico, caffeina)

.

La elevata acidità necessita di un sistema molto efficiente per evitare l’autodigestione: muco, tampone

bicarbonato, integrità dell’epitelio

Meccanismi di difesa Prima linea: muco e bicarbonato Lo strato di muco adeso impedisce l’azione della pepsina La produzione di bicarbonato crea un gradiente di pH stabilizzato dallo strato di muco

Seconda linea: meccanismi epiteliali Lo strato di cellule epiteliali fornisce la seconda linea di difesa attraverso vari fattori quali la produzione di muco, il trasporto ionico delle cellule epiteliali che mantiene il pH intracellulare e la produzione di bicarbonato.

Terza linea: flusso ematico mucoso Un elaborato sistema microvascolare all’interno dello strato sottomucoso è lacomponente fondamentale di questo sistema di difesa/riparazione. Un ricco letto circolatorio sottomucoso fornisce i bicarbonati che neutralizzano l’acidità generata dalla secrezione di HCL delle cellule parietali. Inoltre questo letto microcircolatorio fornisce un adeguato supporto di micronutrienti e di ossigeno e rimuove i prodotti metabolici tossici.

Laddove tali elementi difensivi vengano sopraffatti, i meccanismi riparativi intrinseci dell'epitelio consentono di ripristinare la suddetta integrità mucosa.

Le malattie dello stomaco

PATOLOGIE NON NEOPLASTICHE

GASTRITI ACUTE

Erosiva emorragicaDa disordini alimentari e/o da allergiaCorrosivaDa ustioneFlemmonosa

GASTRITI CRONICHE

Da corpi estraneiTubercolareLueticaActinomicotica o funginaEosinofilaSarcoidosicaDa morbo di CrohnLinite plasticaGastrite cronica aspecificaGastrite alcalinaGastriti iperplastiche

TUMORI MALIGNI• Carcinomi• Carcinoidi• Linfomi• Sarcomi

TUMORI BENIGNI• Polipi adematosi• Leiomiomi• Leiomioblastoma gastrico• Angiodisplasia gastrica

Trattamento:•Enucleazione•Resezione limitata

Le malattie dello stomaco

PATOLOGIE NEOPLASTICHE

Con il termine di ULCERA PEPTICAULCERA PEPTICA si indica una perdita di sostanza della parete dello stomaco o del duodeno, che si approfonda oltre la muscularis mucosae e guarisce con cicatrice, a differenza dell'EROSIONEEROSIONE, lesione che interessa gli strati più superficiali.

MALATTIA PEPTICA: Definizione

Cardias Fondo

Corpo

Antro

Piloro

ULCERA DUODENALE:primi centimetri del duodeno

ULCERA GASTRICA:Estremo distale dell’esofago o piccola curvatura della porzione antrale

MALATTIA PEPTICA: Epidemiologia

Incidenza in diminuzione nelle ultime decadi

Il declino é peraltro rapido, come dimostrato dal fatto che in Italia tra il 1997 e il 1999, il numero delle diagnosi di ulcera documentate endoscopicamente é calato del 25%

1970-74 1975-79 1990-951980-84 1985-89

4060

100

0

80

120

20

160140

UD

2030

50

70

40

60

10

BianchiUG

Non bianchi

ULCERA PEPTICA

Epidemiologia

ULCERA GASTRICA:ULCERA GASTRICA: M/F = 1.5/1M/F = 1.5/150-60 anni50-60 anni2% della popolazione2% della popolazione

ULCERA DUODENALE:ULCERA DUODENALE: M/F = 3/1M/F = 3/140-50 anni40-50 anni4-10 volte più frequente 4-10 volte più frequente dell’ulcera gastricadell’ulcera gastrica

ULCERA DUODENALEULCERA DUODENALE

M/F = 3/1M/F = 3/1 Influenza geneticaInfluenza genetica

– familiari I gradofamiliari I grado– gemelli monozigotigemelli monozigoti– gruppo sanguigno 0gruppo sanguigno 0– ABH secretoriABH secretori– HLA-B5HLA-B5

Infezione H.P. Infezione H.P. Acidità, gastrina e n°cell. ParietaliAcidità, gastrina e n°cell. Parietali

Incidenza in riduzioneIncidenza in riduzione

ULCERA GASTRICAULCERA GASTRICA

M/F = 1.5/1M/F = 1.5/1 Non geneticaNon genetica

– gruppo sanguigno Agruppo sanguigno A

FANSFANS = / acidità e gastrina= / acidità e gastrina = n° cell. Parietali= n° cell. Parietali

Incidenza stabileIncidenza stabile

ULCERA PEPTICA: Fattori di rischio

MALATTIA PEPTICA: Caratteristiche

MALATTIA CRONICA CON TENDENZA ALLA

CICATRIZZAZIONE SPONTANEA E ALLA RECIDIVA

MALATTIA PEPTICA: Fattori coinvolti nella patogenesi

Secrezione acida

Alterazione Integrità mucosa

Fattori genetici e ambientali

Pepsina (digerisce le proteine)

Fattori aggressivi

muco e bicarbonati

flusso sanguigno intramucoso

turn-over cellulare

prostaglandine endogene (PGE2–PGI)

Helicobacter pylori

FATTORI AGGRESSIVI

ULCERA PEPTICA

FATTORI EZIOLOGICI POTENZIALIFATTORI EZIOLOGICI POTENZIALI

Gastrite cronica da Helicobacter PyloriFumoAlcoolCaffèFANS, corticosteroidiStressReflusso duodeno-gastricoDiminuizione di fattori citoprotettivi (Vit. B1-B12, folati, zinco…)Sindrome di Zollinger-Ellison, Cushing

FATTORI EZIOLOGICI POTENZIALIFATTORI EZIOLOGICI POTENZIALI

Gastrite cronica da Helicobacter PyloriFumoAlcoolCaffèFANS, corticosteroidiStressReflusso duodeno-gastricoDiminuizione di fattori citoprotettivi (Vit. B1-B12, folati, zinco…)Sindrome di Zollinger-Ellison, Cushing

MALATTIA PEPTICA: H. pylori e ulcera peptica

Nel 95% delle UD e nell’80% delle UG vi è infezione da H. pylori

Maggiore frequenza di UD nei pazienti con infezione da H. pylori

Recidiva di UP dopo eradicazione dell’infezione da H. pylori

Sintomatologia dell' ulcera duodenale

Il quadro clinico ha una caratteristica rappresentata dalla periodicità delle sue manifestazioni per cui a periodi di esacerbazione se ne alternano altri in cui la malattia è in fase di quiescenza.

Ricorrenza stagionale (primavera ed autunno).

Il dolore epigastrico è il sintomo più frequente dell'ulcera duodenale. Spesso viene descritto come sordo o urente, altre volte può essere definito fastidioso, acuto o può essere avvertito come una sensazione di pienezza addominale.

Il dolore insorge caratteristicamente a distanza dai pasti (da 90 minuti a 3 ore) e talvolta sveglia di notte il paziente.

Classicamente, la diagnosi di ulcera peptica viene considerata probabile in presenza di un dolore epigastrico urente, che compare 2-4 ore dopo il pasto e/o durante le ore notturne, risulta sensibile all'assunzione di antiacidi e/o di ciboe presenta la tendenza a un andamento periodico con ricorrenza a distanza dimesi.

MALATTIA PEPTICA: Sintomi

- da 1 a 3 ore dopo i pasti

- spesso notturno

- attenuato dal cibo e dagli antiacidi

DOLORE EPIGASTRICO

NAUSEA, VOMITO, DISPEPSIA

NESSUN SINTOMO

Prevalenza %

Ulcere in assenza di sintomi 10-40%

ULCERA DUODENALE

ULCERA GASTRICA

DISPEPSIA

Epigastralgie - notturne - episodiche - allev. cibo - appetito + - appetito –

70

50-80 50-60 20-65 10-30 25-40

70

30-45 10-20 5-50 5-10 40-60

30-60

25-35 30-40 5-30 10-30 25-40

Meteorismo/ eruttazioni

30-65 30-70 40-80

MALATTIA PEPTICA: Sintomi

MALATTIA PEPTICA: Diagnosi

ENDOSCOPIA + BIOPSIEENDOSCOPIA + BIOPSIE

RX TRATTO DIGESTIVO SUPERIORERX TRATTO DIGESTIVO SUPERIORE

SCARSA UTILITA’ DELL’ESAME OBIETTIVO E DEI TEST DI LABORATORIO

ULCERE GASTRICHEULCERE GASTRICHE

ULCERE DUODENALIULCERE DUODENALI

ULCERA PEPTICA: Complicanze

EMORRAGIAEMORRAGIABASSO FLUSSO (anemia microcitica sideropenica, RSO+)

ALTO FLUSSO (melena, talora ematemesi)

PERFORAZIONEPERFORAZIONE Peritonite chimica batterica

PENETRAZIONEPENETRAZIONE Testa pancreas, vie biliari

STENOSISTENOSI Scompenso gastrico

15-20%15-20%

2%2%

Ogni ulcera gastrica, fino a prova contraria, deve essere considerata un carcinoma gastrico

COMPLICANZE 1. PERFORAZIONE2. PENETRAZIONE ORGANI

ADIACENTI3. STENOSI4. EMORRAGIA5. CARCINOMA

1. PERFORAZIONE

•PROGREDISCE RAPIDAMENTE•SE SITUATA PARETE ANTERIORE GASTRICA O DUODENALE

PERITONITE ACUTA •DIFFUSA O •CIRCOSCRITTA

SE SEDE POSTERIORE:ASCESSO SUBFRENICO

PERFORAZIONE COPERTA:QUANDO LA PERFORAZIONE è PRECEDUTA DA ADERENZE INFIAMMATORIE A ORGANO VICINONO VERSAMENTO DEL CONTENUTO GASTRICO IN CAVITA’ PERITONEALE

PROGREDIRE DEL PROCESSO:

ULCERA PENETRANTE IN ORGANO ADIACENTE(pancreas; fegato; t. adiposo piccoloomento; colon trasverso)

ULCERA PEPTICAULCERA PEPTICA

ENDOSCOPIA: importante la d.d. con ulcera carcinomatosa

ULCERA PEPTICAForma ovoidale<2 cmMargini nettiConvergenza delle pliche mucoseVallo rilevato, soffice ed elastico

ULCERA CARCINOMATOSAForma irregolareMaggiori dimensioniIrregolarità delle pliche mucoseVallo rigido e anaelastico

ULCERE SANGUINANTIULCERE SANGUINANTI

ALTO FLUSSO BASSO FLUSSO

L’infezione da Helicobacter pylori

NO ACID NO ULCER !!

Warren e Marshal – PREMIO NOBEL MEDICINA 2005

                                                 

- Batterio Gram negativo, spiraliforme e flagellato.- lunghezza 2,5-4 m e larghezza 0,5-1 m. - 4-6 flagelli unipolari: garantisce motilità - Glicocalice: facilita la colonizzazione della mucosa gastrica.- Richiede un’atmosfera di microaerofilia, con pressione

parziale di ossigeno ottimale del 5%: ciò è uno dei fattori limitanti l’allestimento delle colture.

- Forma coccoide: viene assunta in condizioni ambientali sfavorevoli alla sopravvivenza.

HELICOBACTER PYLORIMicrobiologia

STRUTTURA FUNZIONE PROTEINA PURIFICATA

UreasiNeutralizzazione acido,

Effetto citotossico

Subunità piccola (26,5 Kda)Subunità grande (61 Kda)

Flagello MotilitàFlagelli principali (53 Kda)

Flagelli minori (54 Kda)

Adesine Legame cellule epitaliali Emoagglutinina fribillare (20,5 Kda)

HELICOBACTER PYLORIMicrobiologia

Epidemiologia: prevalenza dell’infezione

HELICOBACTER PYLORI

- PANENDEMICA- 10% ANNUO TRA 2-8 ANNI- ELEVATA % DI ASINTOMATICI

Rara nell’infanzia20% < 40 anni 50 % > 60 anni

Basso livello socio-economico predittivo di infezione HPImmigrazione responsabile di isolate aree di alta prevalenza0

20

40

60

80

100

% d

i in

fett

i

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Età

Paesi industrializzati Paesi in via di sviluppo

- PANENDEMICA- 10% ANNUO TRA 2-8 ANNI- ELEVATA % DI ASINTOMATICI

Rara nell’infanzia20% < 40 anni 50 % > 60 anni

Basso livello socio-economico predittivo di infezione HPImmigrazione responsabile di isolate aree di alta prevalenza

Elevato numero di fratelli

Condivisione del letto nell’infanzia

Frequentare una scuola in zone popolari

Occupazione manuale del padre

Basso reddito del capofamiglia

Classe sociale bassa

Membro della famiglia infetto

Basso livello di istruzione

Fattori di rischio di acquisizione

HELICOBACTER PYLORI

RESERVOIR ANIMALE

OSPITE PRIMARIO

sospetto

provato

contaminazioneoro -fecale

contaminazioneoro -fecale

Assunzione divegetali crudi

Ingestione di acque superficiali (piscine, ...)

UOMO

Trasmissione

HELICOBACTER PYLORI

Bambini Hppositivi: 40%

Partner Hppositivo: 60%

Genitore Hp negativo

Bambini Hppositivi: 3 %

Partner Hppositivo: 9 %

Genitore Hp positivo

Relazione tra infezione da H. pylori dei genitori e di altri membri della famiglia

ENDOSCOPI E SONDE per pH-METRIA (Katoh - Jpn J Cancer Res 1993)

PLACCA DENTARIA(Desai - Scand J Gastroenterol 1991)

SALIVA(Ferguson - J Clin Microbiol 1993)

Trasmissione oro-orale

HELICOBACTER PYLORI

Patogenesi

HELICOBACTER PYLORI

InfiammazioneInfiammazione della mucosa gastrica (spesso asintomatica)

InfezioneInfezioneL’infiammazione della mucosa

può portare alla ulceraulcera gastrica (o duodenale).

Infezione H. pylori

Gastrite antrale o di tipo B

Alterata funzione cellule D/G

↑↑ GASTRINA

↑ ↑ massa cellule parietali

↑↑ secr. ACIDO

? GENETICA ?? GENETICA ?

METAPLASIA GASTRICA in DUODENO

Migrazione H.pylori in duodeno

DUODENITE ULCERA DUODENALE

Patogenesi

HELICOBACTER PYLORI

Helicobacter pylori

GASTRITE 100%

ULCERA CARCINOMA LINFOMA D.N.U. ASINTOMATICA

ULCERA DUODENALEMarshall WCG Los Angeles 1994

92% Hp

5% FANS

1% altro2% K

ULCERA GASTRICAMarshall WCG Los Angeles 1994

70% Hp

25% FANS

2% altro3% K

Diagnosi dell’infezione da H. Pylori

INVASIVE NON INVASIVE’

Esame istologico

Esame citologico

Tests rapidi all’ureasi

Coltura

Dosaggio ammonio gastrico

PCR su biopsie ed aspirato

Coltura e PCR su feci

IgG sieriche - ELISA

Western Blot su siero

IgG sangue capillare

IgA salivari

IgG nelle urine

14 C Urea Breath Test

Pepsinogeno e gastrina

Antigeni Hp nelle feci

13 C Urea Breath Test

H. pylori - Sierologia

• Non invasivo• Poco costoso• Buona sensibilità (88-99%) • Buona specificità (86-95%)

Caratteristiche

Ricerca di Ac. anti-H.pylori di classe Ig G e Ig A

- Metodica ELISA- Western Immunoblot

Limiti

• Livelli di Anticorpi non dosabili in fase precoce• Importanza della funzionalità del sistema immunitario• Mancanza di informazioni morfologiche

13CO2 nel respiro

13CO2

Urea 13C

13 C=O

NH2

NH2

13CO2 + NH3

Ureasi di Hp

UREA BREATH TEST

13CO2

UBT - Metodica standard europea

T-1’ Campione basale (1°) T0 100 mg Urea-C13 + ac. citrico + 50 ml acqua T5’ Positivo per flora batterica cavo orale T30’ Raccolta 2° campioneT60’-100’ Positività per flora batterica intestinale

TEST INVASIVI

Il test invasivo si definisce tale in quanto per essere allestito necessita di due metodiche necessariamente invasive

E.G.D.S. BIOPSIA

TEST RAPIDO ALL’UREASI

ESAME ISTOLOGICO

ESAME COLTURALE+

ANTIBIOGRAMMA(solo per accertata resistenza

antibiotici)

TEST RAPIDO ALL’UREASI

Viene allestito durante l’esame endoscopico ed è in grado di dare una risposta precoce dopo solo 20-40 minuti e quindi consente di impostare immediatamente l’eventuale terapia eradicante.

SENSIBILITA’ 92% SPECIFICITA’ 100%

FASE LIQUIDA O SEMISOLIDA + UREA +INDICATORE pH

NEGATIVO

POSITIVO

TEST INVASIVI

Terapia

Modificazioni dello stile di vita

Fare 3-4 pasti al giornoEvitare pasti abbondantiEvitare i cibi che accentuano la sintomatologiaNon esistono diete “utili”Evitare i farmaci gastrolesivi (es. aspirina, FANS) e, se indispensabili, assumerli a stomaco pieno e associare farmaci gastroprotettoriRidurre l’assunzione di alcoolici, specie a digiunoSmettere di fumare (il fumo rallenta la guarigione e favorisce la recidiva)

Ulcera peptica - Terapia

Antiacidi– Idrossido di Al + idrossido di Mg (es. Maalox®) + Na alginato

(Gaviscon®) da assumere 1-3 ore dopo i pasti, prima di coricarsi e/o in caso di sintomi. Utilizzati soprattutto come terapia sintomatica, di supporto.

– Ricordare che riducono l’assorbimento di anti-H2 e IPP.

Altri farmaci– Sucralfato 1 g un’ora prima dei pasti: svolge un ruolo di protezione

della mucosa gastrica.– Misoprostolo (derivato sintetico della prostaglandina E) 200 g per os x

4/dì, può aiutare a prevenire gastrolesività da FANS.

Terapia

Ulcera peptica – Terapia

Anti-H2

– Es. ranitidina 150 mg x 2/dì. Miglioramento nel 60% dei casi (oggi poco utilizzati).

IPP – Inibitori della pompa protonica– Omeprazolo 20 mg/dì per os, rabeprazolo 20 mg/dì,

lansoprazolo 30 mg/dì, esomeprazolo 40 mg, ecc. (sono più efficaci di anti-H2) per 4-6 settimane (nota 48).

– Dosaggio può essere raddoppiato, se inefficace (es. omeprazolo 20 mg x 2/dì).

– L’uso parenterale deve essere riservato al trattamento delle complicanze o dei pazienti che non possono assumere farmaci per os.

Terapia chirurgica– Riservata al trattamento delle complicanze

Terapia

Ulcera peptica – Terapia Hp

L’eradicazione è raccomandata in tutti i pazienti con ulcera peptica HP+

Farmaci utilizzati per l’eradicazione

– antisecretori (IPP) in associazione ad uno o più antibiotici (quali amoxicillina, claritromicina, tetraciclina, metronidazolo) ed eventualmente bismuto per 1-2 settimane

Terapia

Ulcera peptica – Terapia Hp

Primo ciclo terapeutico

– IPP a dose standard 1 cp x 2/dì per 7 giorni

– Claritromicina 500 mg 1 cp x 2/dì per 7 giorni

– Amoxicillina 1 g 1 cp x 2/dì per 7 giorni o Nitroimidazolico (metronidazolo o tinidazolo) 500 mg 1 cp x 2/dì per 7 giorni

seguito da trattamento con IPP a dose standard 1 cp/dì per altre 4 settimane, se è presente ulcera peptica

Ciclo terapeutico in caso di mancata eradicazione (per almeno 7 gg)

– IPP a dose standard 1 cp x 2/dì

– Bismuto 120 mg 1 cp x 4/dì

– Metronidazolo o tinidazolo 500 mg 1 cp x 3/dì

– Tetraciclina 500 mg 1 cp x 4/dì

Terapia

Ulcera peptica – Terapia

Nei pazienti con ulcera HP positiva– Vedi schema terapia eradicante

Nei pazienti con ulcera HP negativa– Ulcera gastrica: IPP a dose standard per 8-12 settimane– Ulcera duodenale: IPP a dose standard per 4-8 settimane

Nei pazienti con ulcere in corso di trattamento con farmaci gastrolesivi– Se possibile sospendere farmaci gastrolesivi– Eradicare HP se presente– Ulcera gastrica: IPP a dose standard per 8-12 settimane– Ulcera duodenale: IPP a dose standard per 4-8 settimane

Terapia