LA STORIA DELL'INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI E LE OPZIONI TERAPEUTICHE

ATTUALIDr. Dino Sgarabotto

Malattie Infettive e TropicaliAzienda Ospedaliera di Padova

Qual è la più importante scoperta microbiologica dal 1980 ad oggi?

• 1982: Borrelia burgdorferi (Lyme disease)• 1982: Escherichia coli O157:H7 (colite emorragica)• 1983: Helicobacter pylori (ulcera peptica/gastrite)• 1986: Chlamidia pneumoniae (Polmonite atipica)• 1999: Bartonella henselae (malattia da graffio di gatto)• 2000: Tropheryma whipplei (malattia di Whipple)• 2000: Methicillin resistant Staphylococcus aureus (USA

300 strain)• 2000: Clostridium difficile NAP-1 (epidemia di C. difficile)• Altri: ….

Molti medici USA ritengono…

• 1982: Borrelia burgdorferi • 1982: Escherichia coli O157:H7 • 1983: Helicobacter pylori • 1986: Chlamidia pneumoniae • 1999: Bartonella henselae • 2000: Tropheryma whipplei • 2000: MRSA (USA 300 strain)• 2000: Clostridium difficile NAP-1

• Altri: ….

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La storia dell'H.p. e il suo ruolo nell'ulcera peptica

• Una correlazione sospettata da lungo tempo ma osteggiata dalla classe medica

• Kussmaul nel 1868 raccomanda di usare il bismuto nel trattamento dell'ulcera peptica anche se erano ignote le sue proprietà antibatteriche

• Nel 1939 A. Stone Freedberg riconobbe l'Hp. nello stomaco umano ma gli fu ordinato di passare ad altre ricerche

• Nel 1964 John Lykoudis raccomandò un trattamento antibiotico per l'ulcera peptica ad un congresso in Grecia, ma il suo manoscritto non venne mai accettato da alcun giornale medico e prese anche una multa di 4000 dracme per aver trattato poi dei pazienti

• Nel 1981 inizia il ruolo di Robin Warren, anatomopatologo e Barry Marshall, gastroenterologo al Royal Perth Hospital in Australia

PERTH

Barry MarshallRobinWarren

Nel 1984

Warren e Marshall• Warren osservò il germe in biopsie gastriche ed in autopsie e

descrisse su Lancet l'associazione fra H.p. e ulcera peptica in più di 100 biopsie gastriche nel 1983

• Marshall utilizzò gli antibiotci che risultarono efficaci• Tuttavia il mondo gastroenterologico non era pronto a questo

cambiamento• Nel 1984 Marshall – per dimostrare la sua tesi – bevve una coltura

di H pylori e sviluppò una gastrite acuta (ma non un'ulcera peptica) che fu risolta da un ciclo di terapia antibiotica

• Nello stesso anno un altro gastroenterologo - Arthur Morris - che credeva nella teoria di Marshall bevve volontariamente anche lui una coltura di H. pylori sviluppando numerose ulcere gastriche acute ma fu meno fortunato perché non guarì con un ciclo di antibiotici e passarono 3 anni prima risolvere i suoi disturbi gastrici

John Bartlett e

• Nel 1986 presentò i dati sull'H. pylori come causa dell'ulcera peptica all'American Gastroenterology Association

• Fu apertamente contestato in quanto la maggioranza riteneva l'H. pylori un colonizzante della mucosa gastrica infiammata e lesa per altre ragioni ma non la causa prima della gastrite

• Tuttavia, nessuno si fece avanti a bere un bicchiere d'acqua fresca passato da John Bartlett come una coltura di H. pylori

Il seguito della storia: 1987-90

• Gli antibiotici eradicano in alta percentuale l'H.p. ed evitano le recidive

• H pylori viene implicato come causa del cancro dello stomaco e del linfoma gastrico

• Nel 1989 il Campylobacter pylori viene riclassificato come Helicobacter pylori.

• Infine nel 2005 arriva il Nobel per la Medicina per Marshall e Warren per aver permesso di curare l'ulcera a milioni di persone e per aver capito la connessione fra gastrite cronica e cancro/linfoma gastrico e si conclude la lunga battaglia per legittimare l'H pylori anche se inizialmente era iniziata come una teoria non convenzionale

Helicobacter pylori• È una delle infezioni più comuni; gli studi sierologici

dimostrano che si tratta di una infezione con una risposta immune e non di una semplice colonizzazione

• Gli studi sierologici dimostrano prevalenze variabili fra il 20 e il 90% della popolazione: è più comune negli anziani, nelle classi sociali più basse e con livelli igienici inferiori

• L'infezione da H.p. è locale e lenta (infiammazione cronica) per cui VES, PCR e PCT sono normali (eccezione alle regole delle infezioni)

• Negli USA il 30% della popolazione è colonizzata da Hp ma solo il 15-20% di questi sviluppa ulcera peptica/gastrite-duodenite

H. pylori è più diffuso nei paesi in via di sviluppo

• Nei paesi in via di sviluppo dove non c'è acqua potabile

• S'infettano fin da bambini e a 50anni l'80% della popolazione è infetta

• Nelle popolazioni asiatiche c'è una significativa correlazione fra Hp e ITP (Werlhof: piastrinopenia autoimmune idiopatica)

H. pylori e cancro• H pylori è un carcinogeno riconosciuto

attraverso l'infiammazione cronica caratteristica della gastrite cronica

• È l'unico germe indicato come carcinogeno di 1° classe; inoltre è implicato nella genesi del linfoma gastrico primitivo

• Altri carcinogeni noti sono alcuni virus: HBV, HCV, HHV8, HPV16, EBV

Diagnosi• Diretta:– Istologia: 95% specifica e sensibile (meno in

corso di emorragia gastrica)– Coltura: molto specifica ma meno sensibile 70-

80%; si fa solo per avere un'antiogramma; un campione adeguato per la micro richiede un coordinamento col servizio di endoscopia non facile

– PCR: molto specifica ma poco diffusa

Diagnosi indiretta• Ag fecale di Hp ricercato mediante anticorpi

monoclonali: 90% sensibile e specifico• Urea Breath test: 90% sensibile e specifico; si

può fare 14 giorni dopo la sospensione dei PPI e 30 giorni dopo la fine della terapia antibiotica

• Sierologia:79% specifica e 85% sensibile; Inutile nel valutare l'eradicazione

• Per valutare l'eradicazione Urea breath test e Ag fecale dell'Hp

Terapia H.p.• Attualmente è indicata l'eradicazione dei

pazienti dispeptici con sierologia positiva per Hp ed età inferiore ai 45 anni senza fare altri accertamenti se non assumono FANS

• La terapia triplice è la norma; molti favoriscono la quadruplice terapia o quella sequenziale in prima linea invece che riservarla ai fallimenti terapeutici

• Non c'è un consenso su quale sia la migliore terapia al 2013

Regimi a due farmaci• Non sono più raccomandati per basse eradicazioni di

65-80%.• PPI + Claritromicina 500 mg 1 compressa per tre volte

al dì per 2 settimane e poi altre 2 settimane di PPI• PPI + Amoxicillina 1 g per 2 volte al dì per 2 settimane e

poi altre 2 settimane di PPI• PPI: Omeprazolo 40 mg al dì oppure Lansoprazolo 30

mg per 2 volte al dì• Alternativa: Bismuto/ranitidina 400 mg per 2 volte al dì

+ claritro 500 mg per 2-3 volte al dì per 2 settimane e poi Bismuto/ranitidina per altre 2 settimane

Terapia di prima scelta• PPI + Claritro 500 mg per 2 volte al dì + Amoxicillina 1 g

per 2 volte al dì per 2 settimane. Eradicazione 70%• Se allergico a penicillina: PPI + Claritro 500 mg per due

volte al dì + Metronidazolo 500 mg per 2 volte al dì per 14 giorni. Eradicazione <70%

• Quadruplice terapia: Bismuto subsalicilato 525 mg per 4 volte al dì + Tetraciclina 500 mg per 4 volte al dì + Metronidazolo 250-500 mg per 4 volte al dì + ranitidina 150 mg per 2 volte al dì o PPI per 2 settimane. Eradicazione 75-90%

• PPI: omeprazolo e rabeprazolo 20 mg per due volte al dì, esomeprazolo e pantoprazolo 40 mg per 1 volta al dì, Lansoprazolo 30 mg per 2 volte al dì,

Terapia di seconda scelta

• PPI + Bismuto per 4 volte al dì + Tetraciclina 500 mg per 2 volte al dì + Metronidazolo 500 per 2 volte al dì per 14 giorni. Eradicazione 68%

• PPI + Amoxicillina 1000 mg per 2 volte al dì + Levofloxacina 500 mg per 2 volte al dì per 10-15 giorni. Eradicazione 87%

Terapia di seconda linea alternativa

• PPI + moxifloxacina 400 mg OD + Rifabutina 300 mg OD per 2 settimane. Eradicazione 78-83%

• PPI + Rifabutina 300 mg OD + Amoxicillina 1000 mg BD per 2 settimane. Eradicazione 87%

• Terapia sequenziale: PPI BID per 2/52 + Amoxicillina 1000 mg BID per 5/7, poi Claritro 500 mg BID per 5/7 e poi Tinidazolo 500 mg BID per 5/7. Eradicazione non ben definita

• Simile ma non sequenziale: PPI BID + Amoxicillina 1000 mg BID + Claritro 500 mg BID + Tinidazolo 500 mg BID per 10 giorni. Eradicazione non ben definita

Infine: "Lend" therapy• Levofloxacina 250 mg OD + Esomeprazolo 40

mg OD + Nitazoxanide 500 mg BID + Doxiciclina 100 mg BID per 10 giorni. Eradicazione 90% ma un solo piccolo lavoro.

• Nitazoxanide (Alinia by Romak negli USA): indicata nel trattamento della diarrea da Criptosporidium parvum, da Amoeba histolytica e da Giardia. 1 sola compressa da 500 mg costa 22 $. Allergia crociata con Aspirina e salicilati

Conclusioni• La resistenza ad amoxicillina e tetraciclina è meno comune• Fallimenti dovuti a resistenza alla claritromicina in aumento• La resistenza al metronidazolo è meno assoluta di quella alla

claritro e può essere superata aumentando la dose ed aggiungendo il bismuto

• Talora l'uso di probiotici riduce l'effetto collaterale di queste terapie; qualche evidenza di benefici con Saccharomyces boulardii: non approvato da FDA, disponibile in parafarmacia, la dose è 500 mg BID

• H pylori non sembra essere la causa di GERD e della maggioranza delle dispepsie non ulcerative

• 5-30 % delle ulcere peptiche restano ad eziologia idiopatica una volta esclusi I Fans; qui cè molto da studiare sia come eziologia che come terapia: esempio, cosa ne facciamo del misoprostolo?

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!

Slide scaricabili gratuitamente da www.slideshare.net

Sanford antibiotic guidelines 2013John Hopkins antibiotic guidelines 2013Chey WD, Wong BC, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology: American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 102:1808, 2007 Malfertheiner P et al: Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 61:646, 2012

In onore del Prof John Bartlett John Hopkins HospitalBaltimore