Malattia di Alzheimer incipiente

o probabile: nuova definizione

Stefano Viola

Unità di Valutazione Alzheimer

Neurologia Ospedale S. Pio Vasto

Demenza:

recenti acquisizioni e nuovi orizzonti

Palace Hotel Vasto – 10 marzo 2012

DEMENZA

Sindrome clinica caratterizzata da perdita

delle funzioni cognitive, tra le quali

invariabilmente la memoria, di entità tale da

interferire con le usuali attività sociali e

lavorative del paziente.

CRITERI DSM III-R

PREVALENZA

6.4% per età >65 aa

INCIDENZA

11.9 /1000 /ab./anno

A causa del progressivo aumento dei soggetti anziani nei paesi occidentali

il numero della persone con demenza è destinato ad aumentare nei

prossimi anni .

The Italian Longitudinal Study on Aging Working Group (ILSA) Int J

Epidemiol 1997;26:995-1002

DEMENZA

• quarta causa di morte sopra i 65 aa nei paesi

occidentali

• disabilità più importante nella popolazione

anziana

• responsabile di oltre la metà dei ricoveri in

di riposo

Impatto sociale ed economico

(40.000 euro/anno)

SSN 20% famiglia 80%

COSTI DIRETTI:

visite mediche, farmaci, esami, ricoveri ospedalieri

istituzionalizzazione (case di riposo, lungo degenze)

sostegno alle famiglie (assegni di indennità), partecipazione

diretta ai costi sanitari e socio-sanitari

costi per ausili, personale di assistenza, modifiche dell'abitazione

COSTI INDIRETTI:

Tempo perso per il lavoro (dal paziente e dai familiari). Assistenza informale (familiari, amici, volontari) non retribuita. Sofferenza psicologica e fisica di chi assiste.

La maggior parte dei pazienti dementi vive in casa (80%) assistita dai

familiari, la restante quota (20%) in case di riposo e strutture per lungo

degenza

6

PREVALENZA DELLE DEMENZE

McKeith et al, Neurology 1996; 47: 1113-24

42%12%

26%9% 3%

8%

Demenza Alzheimer o AD

Miste (AD + VaD)

Demenza vascolare VaD

Demenza corpi di Lewy

demenza di FT

Demenze reversibili

Altre forme demenza

LA M. di Alzheimer rappresenta la forma di demenza

più frequente .

Circa 700.000 sono i pazienti in Italia.

Nella M. di Alzheimer sono presenti:

• sintomi cognitivi

• sintomi non cognitivi o disturbi comportamentali

(BPSD)

Sintomi cognitivi:

Esordio deficit mnesici

disorientamento temporale e spaziale

Progressione aprassia, afasia, alessia, deficit di

ragionamento astratto, di logica e

giudizio, acalculia, agnosia,

deficit visuo spaziali

Disturbi comportamentali(“Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia”, BPSD):

1. Disturbi dell’umore e dell’affettivita’ (depressione, ansia); 40%

2. Disturbi psicotici (deliri, allucinazioni); 30-60%

3. Disturbi della personalita’ (indifferenza, apatia 70%,disinibizione);

4. Disturbi del sonno (alterazioni del ciclo sonno-veglia; “sundowing”);

5. Disturbi del comportamento alimentare (iperfagia )

6. Disturbi dell’attivita’ sessuale (ipersessualita’; disinibizione; s. K.-Bucy)

7. Comportamenti molesti (aggressivita’ verbale e/o fisica) 60%

9

Storia naturale della M. di Alzheimer

Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996.

0

5

10

17

25

0 2 4 6 8 10

Anni

Sintomi cognitivi

Perdita dell’autosufficienza

Disturbi del comportamento BPSD

Ricovero in strutture sanitarie

Morte

Decadi

Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave

MM

SE

DIAGNOSI

(MCI)

FAMILIARE 5-10% dei casi

SPORADICA 90-95% dei casi

M. di Alzheimer

J. C. de la Torre :The Lancet Neurology, 2004

In questa revisione l’autore porta una serie evidenze scientifiche a favore dell’ipotesi

vascolare alla base della AD ed il MCI rappresenta una fase di passaggio.

Ipossia tissutale

Stress ossidativo

deficit ATP

accumulo di

radicali liberi

Ipotesi patogenetiche della M. di Alzheimer sporadica

Meccanismo di azione del danno da ipoperfusione/ipossico

Ipoperfusione/

ipossia tissutale

diretto

indiretto

La compromissione cognitiva lieve (MCI) rappresenta

una fase di passaggio tra l’invecchiamento normale e

la demenza

(Petersen 1995; Palmer et al., 2003)

il Mild Cognitive Impairment (MCI) ha

una prevalenza nella popolazione sopra i

65 anni tra il 17 ed il 34 % a seconda

degli studi.

Burns and Zaudig: Lancet 2002

Fattori di rischio per il MCI

studi focalizzati sui fattori di rischio

per il MCI hanno riportato che l’ipertensione arteriosa

diagnosticata intorno ai 50-60 anni(Kivipelto et al., 2001)

e la presenza di bypass coronarico aumentano il

rischio di sviluppare successivamente un MCI.

(Selnes et al., 2001)

Diverse tipologie di MCI

MCI con deficit di memoria isolato

(a-MCI single domain)

MCI con deficit di memoria più altre funzioni cognitive

(a-MCI multiple domain)

MCI con una funzione cognitiva non memoria

(non a-MCI single domain)

MCI con più funzioni cognitive non memoria

(non a-MCI multiple domain)

(Petersen et al., 2001; Petersen 2004).

È evidente però che la compromissione cognitiva non raggiunge mai una gravità tale da

interferire con il funzionamento quotidiano del paziente, giustificando quindi una diagnosi

di demenza (Petersen 2000).

La variante amnesica (a-MCI) sembra

evolvere più frequentemente verso un’AD

mentre gli altri tipi di MCI possono evolvere

anche verso le altre forme di demenza

(Petersen et al., 2001; Visser et al., 2002; Larrieu et al., 2002).

Comunque, non tutti i pazienti affetti da MCI

convertono in demenza:

alcuni studi, infatti, riportano che circa il 30% di

questi pazienti rimane cognitivamente stabile in un

arco temporale di circa 2-3 anni

(Tierney et al., 1996; Johnson et al., 1998; De Jager et al., 2005).

In altri studi è stato evidenziato come il 30% dei

soggetti MCI tornava cognitivamente normale ai

follow up successivi

(Larrieu et al., 2002; Ritchie et al., 2001).

Petersen at al. Arch Neurol 1999

CRITERI CLASSIFICATIVI DEL a-MCI

MCI converte fino al 40% circa, a distanza di 3 anni,

verso la demenza di Alzheimer (AD), con un tasso di

conversione per anno del 12%.

Petersen at al. Arch Neurol 1999

È proprio in quest'ottica che si inquadra il

grande interesse nei confronti del

Mild Cognitive Impairment (MCI), inteso

come entità clinica ad alto rischio per lo

sviluppo di demenza.

Numerosi ricercatori stanno cercando di

individuare markers:

1. di neuroimaging mediante TAC, RMN

2. funzionali mediante PET, SPECT, Doppler

Transcranico (TCD) e Spettroscopia

Infrarossa (NIRS)

3.biologici mediante esami ematici o del liquor

capaci di diagnosticare precocemente

i MCI che convertiranno in demenza in modo da poter anticipare di 4-5 anni le cure

mediante interventi di riabilitazione cognitiva e

terapie farmacologiche, al fine di rallentare l’esordio

della demenza. Lancet Neurology 2007

La Malattia di Alzheimer è caratterizzata

istopatologicamente dalla presenza di

A) placche senili (Beta Amiloide extracellulare)

B) “tangles”

(grovigli neurofibrillari intracellulari)

I neuroni hanno una struttura di microtubili che stabilzza il

citoscheletro.

La proteina tau stabilizza i microtubuli.

Nell’ AD si verifica una iperfosfosrilazione della tau che

porta ad un collasso del sistema microtubulare e alla

formazione di grovigli di neurofibrille “tangles” intracellulari

Sembra che le placche senili e i “tangles” neurofibrillari si

accumulino per anni prima della comparsa dei sintomi in

differenti strutture cerebrali e in tempi successivi, con una

progressione che coinvolge inizialmente le cortecce trans-

entorinale ed entorinale, successivamente l’ippocampo e

solo alla fine la neocorteccia(Braak, Braak 1991)

POSSIBILI MARKES BIOLOGICI

capaci di diagnosticare precocemente

i MCI che convertiranno in demenza

1. un alto livello di proteina Tau liquorale sembra

caratterizzare i soggetti con MCI che

evolveranno in AD (Sunderland et al., 1999)

2. Diminuite concentrazioni di Ab42 sono state ritrovate nel

liquor di pazienti affetti da AD in fase lieve (Andreasen et al., 2001 Riemenschneider et al., 2000).

3. Particolarmente promettente per l’uso clinico sembra

essere la valutazione del rapporto proteina Tau /Ab42

liquorale che se aumentato ha mostrato un’alta

specificità e sensibilità nel discriminare soggetti con MCI

che convertiranno in AD (Li G. et al. Neurology 2007)

4. Nelle piastrine di pazienti affetti da

AD di grado lieve è stato

evidenziato un aumento di β-

secretasi (BACE), alterazione

che è riscontrabile nei pazienti

con MCI per il 50 per cento (Padovani et al., 2002; Borroni et al.,2003).

5. In pazienti con MCI è stato trovato un incremento

significativo di isoprostano 8,12-iso-iPF-(2alfa)-VI,

marcatore di perossidazione lipidica, normalmente

aumentato in pazienti affetti da AD (Mecocci et al., 2002), a

suggerire che i pazienti con MCI mostrano un

aumentato danno ossidativo cerebrale prima

dell’insorgenza della sintomatologia dementigena (Praticò et al., 2002)

POSSIBILI MARKERS DI NEUROIMAGING

E DI METODICHE FUNZIONALI

capaci di diagnosticare precocemente

i MCI che convertiranno in demenza

Data la precoce compromissione della memoria e quindi

l’evidente vulnerabilità del sistema limbico nell’AD, gli studi

di neuroimaging nel MCI sono stati ampiamente focalizzati

sulle strutture limbiche, e in particolare sulle regioni mediali

del lobo temporale quali, l’ippocampo e la corteccia

entorinale e transentorinale (Du et al., 2001; Jack et al.,1999; Erten-Lyons et al.,2006).

Uno studio con RMN volumetrica recente ha

confermato come la presenza d’atrofia cerebrale

nelle strutture del lobo temporale mesiale sia

presente anni prima in soggetti con MCI che

convertiranno in AD rispetto a quelli che non

convertiranno. (Karas et al., 2008).

Studio RMN volumetrica per atrofia corticale

11C-PIB PET Study: 11C-PIB retention is shown in the left

column, whereas 18F-FDG uptake is

shown in the right column.

a Patient with MCI who did not convert

to AD.

b Patient with MCI who did convert to

AD.

c A patient with AD.

The images show horizontal, coronal

and sagittal sections. SUVs are

expressed in a color scale, with red

indicating high retention of 11C-PIB and

high uptake of 18F-FDG.

Abbreviations: AD, Alzheimer disease;

FDG, 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose; MCI,

mild cognitive impairment; MCI-c, MCI

converter; MCI-nc, MCI nonconverter;

PIB, Pittsburgh compound B;

Agneta Nordberg at all Nature Reviews

Neurology 6, 78-87 (2010)

The American journal of geriatric psychiatry 2010; Volume: 18, Issue: 5, pages:

433-441; official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry

OBJECTIVE: Visuospatial deficits are among the first symptoms of Alzheimer disease (AD)

and linked to lower activation in the superior parietal cortex as assessed with functional

imaging. Near-infrared spectroscopy (NIRS) is an optical method to measure changes in

the concentration of oxygenated hemoglobin and deoxygenated hemoglobin in the

microvascular system of the cortex. Because of its advantages in measurement situation,

NIRS has proven to be especially suited for investigating psychiatric patients. The aim of this

study was to probe the activation of parietal regions in patients with AD, performing a

visuospatial task by means of functional NIRS (fNIRS). METHODS: Thirteen patients with

suspected mild AD and 13 healthy subjects comparable in age and gender were investigated

while working on a modified version of the Benton Line Orientation Task. RESULTS: During

the spatial task, healthy subjects showed explicit parietal activation, whereas patients

displayed only activation during the control task. Interestingly, there was no difference in

visuospatial performance between the two groups. CONCLUSION: The results indicate that

fNIRS is able to measure parietal activation deficits in patients with AD, which could be

developed into an early detection method in the future.

Altered parietal brain oxygenation in Alzheimer's disease as

assessed with near-infrared spectroscopy.

Julia B M Zeller, Martin J Herrmann, Ann-Christine Ehlis, Thomas Polak, Andreas J Fallgatte

Cerebral perfusion and oxygenation are impaired by folate

Deficiency in rat: absolute measurements with noninvasive

near-infrared spectroscopy

Bertan Hallacoglu,1 Angelo Sassaroli,1 Sergio Fantini,1 and Aron M Troen2,3*

J Cereb Blood Flow Metab. 2011; June; 31(6): 1482–1492.

Brain microvascular pathology is a common finding in Alzheimer's disease and other

dementias. However, the extent to which microvascular abnormalities cause or contribute

to cognitive impairment is unclear. Noninvasive near-infrared spectroscopy (NIRS) can

address this question, but its use for clarifying the role of microvascular dysfunction in

dementia has been limited due to theoretical and practical considerations. We developed a

new noninvasive NIRS method to obtain quantitative, dynamic measurements of absolute

brain hemoglobin concentration and oxygen saturation and used it to show significant

cerebrovascular impairments in a rat model of diet-induced vascular cognitive impairment.

We fed young rats folate-deficient (FD) and control diets and measured absolute brain

hemoglobin and hemodynamic parameters at rest and during transient mild hypoxia and

hypercapnia. With respect to control animals, FD rats featured significantly lower brain

hemoglobin concentration (72 4μmol/L versus 95 6μmol/L) and oxygen saturation

(54% 3% versus 65% 2%). By contrast, resting arterial oxygen saturation was the same for

Both groups (96% 4%), indicating that decrements in brain hemoglobin oxygenation were

independent of blood oxygen carrying capacity. Vasomotor reactivity in response to

hypercapnia was also impaired in FD rats. Our results implicate microvascular abnormality

and diminished oxygen delivery as a mechanism of cognitive impairment.

Richard Mayeux, M.D. The New England Journal of Medicine August 30, 2010

La valutazione neuropsicologica è abitualmente usata per

quantificare il grado di compromissione cognitiva nei

pazienti con demenza e risulta essere particolarmente

utile nelle fasi precoci di malattia (Arnaiz, Almkvist 2003).

Negli ultimi vent’anni molti Autori hanno tentato di

individuare i predittori neuropsicologici di progressione

dell’AD ottenendo risultati a volte contrastanti.

Nella maggioranza degli studi longitudinali il miglior

fattore di predizione verso l’AD veniva individuato nella

presenza di prestazioni patologiche alle prove di memoria

(esplicita verbale, esplicita visiva, semantica)(Masur et al.,1994; Jacobs et al., 1995; Linn et al., 1995; Elias et al.,

2000; Perri et al., 2005).

La valutazione neuropsicologica

MCI che convertiranno in demenza

La possibilità di fare questa diagnosi di

è strettamente connessa con la tipologia di criteri

adottati

In letteratura c’è un dibattito molto acceso sulla

necessità di revisionare i criteri adottati a livello

internazionale per diagnosticare la Malattia di

Alzheimer in fase precoce

CRITERI DIAGNOSTICI PROPOSTI per la Malattia di Alzheimer probabile o incipient AD

(Dubois at all Lancet 2007)

Criterio principaleGraduale e progressivo disturbo di memoria, presente da almeno 6 mesi,

(MCIa progressivo) accompagnato da almeno uno dei biomarkers di

supporto

Biomarkers• Atrofia delle strutture del lobo temporale mesiale misurata con tecniche di

risonanza magnetica.

• Livelli anormali di proteine in liquido cerebrospinale (bassi livelli di

amiloide β1-42; aumento della Tau totale, incremento della fosfo-Tau - o

una combinazione di questi), più altri biomarkers validati o che ancora

devono essere scoperti

• Specifici pattern metabolici osservati con la PET, per esempio ridotto

metabolismo del glucosio nelle regioni temporo parietali bilateralmente e

altri ligandi valicati, o specifici pattern di altre metodiche funzionali

• Mutazioni geniche autosomiche dominanti comprovate per l’AD,

riscontrate nei familiari del paziente

Conclusione

1. La possibilità di diagnosticare la

malattia di Alzheimer prima che la

demenza si manifesti permetterà di

anticipare di 4-5 anni l’inizio delle cure

mediante terapie farmacologiche e/o

interventi di riabilitazione cognitiva;

2. questo approccio potrebbe impedire o

rallentare in modo significativo

l’evoluzione verso la demenza.

Grazie per l’attenzione

Demenza:

recenti acquisizioni e nuovi orizzonti

Palace Hotel Vasto

10 marzo 2012