Lorenzo MAGGI Lorenzo MAGGI 16-12-200616-12-2006 DHO - NOSGDD DHO - NOSGDD

CARCINOMA CARCINOMA DELL’ENDOMETRIODELL’ENDOMETRIO- CHEMIOTERAPIA -- CHEMIOTERAPIA -

SANGUINAMENTI UTERINI IN SANGUINAMENTI UTERINI IN MENOPAUSA MENOPAUSA

EECARCINOMA DELL’ENDOMETRIOCARCINOMA DELL’ENDOMETRIO

SANGUINAMENTI UTERINI IN SANGUINAMENTI UTERINI IN MENOPAUSA MENOPAUSA

EECARCINOMA DELL’ENDOMETRIOCARCINOMA DELL’ENDOMETRIO

TUMORI ENDOMETRIO: DATI EPIDEMIOLOGICIIncidenza e Mortalità

incidenza•17/100000 donne

mortalità1,5/100000 donne

AIRT - 2004

TUMORI ENDOMETRIO: DATI EPIDEMIOLOGICIIncidenza e Mortalità

AIRT - 2004 RTT - 2003

TUMORI ENDOMETRIO: FATTORI DI RISCHIO

Clinico-epidemiologici

• Familiarità, Età, Razza bianca

• ESPOSIZIONE ESTROGENICA POTRATTA NON BILANCIATA (da progestinici)

(oltre 3 aa di terapia estrogenica aumentano di 5 volte il rischio)

• Menopausa tardiva - Menarca precoce

• Obesità (prevalenza estrogenica) (rischio proporzionato a BMI)

• Irregolarità ciclo mestruale (cicli anovulatori)

• Uso di antiestrogeni (tamoxifene)

• Nulliparità

• Associazione con neoplasie ovaio, mammella, colon

• Diabete

• Calcolosi vie biliari

• Ipertensione

TUMORI ENDOMETRIO: FATTORI DI RISCHIO

Tessutali

• Citologici: - numero di ploidia

- cellule in fase S

- anomalie nucleari

- alterazioni geniche/genomiche

• Istologici: - grading, invasione vascolare

- estensione rispetto al miometrio

- estensione a cervice uterina

• Stadiativi: - estensione a lnd, annessi, peritoneo, metastasi

TUMORI ENDOMETRIO

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA

• Adenocarcinoma endometrioide- a differenziazione squamosa- villoghiandolare- secernente- cellule ciliate

• Adenocarcinoma mucinoso• Adenocarcinoma sieroso• Adenocarcinoma a cellule chiare• Adenocarcinoma di tipo misto• Adenocarcinoma a cellule squamose• Adenocarcinoma a cellule transizionali• Adenocarcinoma a piccole cellule• Adenocarcinoma indifferenziato

75-80%TIPO I

estrogeno-dipendente

TIPO IIestrogeno-indipendente

20-25%

TUMORI ENDOMETRIO

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA

• Adenocarcinoma endometrioide- a differenziazione squamosa- villoghiandolare- secernente- cellule ciliate

• Adenocarcinoma mucinoso• Adenocarcinoma sieroso• Adenocarcinoma a cellule chiare• Adenocarcinoma di tipo misto• Adenocarcinoma a cellule squamose• Adenocarcinoma a cellule transizionali• Adenocarcinoma a piccole cellule• Adenocarcinoma indifferenziato

TUMORI ENDOMETRIO

CLASSIFICAZIONE STADIATIVAFIGO - TNM

IA: limitato a endometrioIB: invasione miometriale < 50% spessoreIC: invasione miometriale > 50% spessore

IIA: interessamento delle ghiandole cervicaliIIB: interessamento dello stroma cervicale

IIIA: invasione della sierosa e/o degli annessi e/o citologia peritoneale +

IIIB: metastasi vaginaliIIIC: metastasi lnd pelvici e/o paraortici

IVA: invasione della vescica e/o del tubo digerenteIVB: metastasi a distanza e/o lnd inguinali

J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

TUMORI ENDOMETRIO

TERAPIA

• • CHIRURGIACHIRURGIA

• • RADIOTERAPIARADIOTERAPIA

• • CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA

TERAPIA BIOLOGICATERAPIA BIOLOGICA

TERAPIA ADIUVANTE TERAPIA ADIUVANTE (post-chirurgia radicale):

• incrementare potenzialità curativa (guarigione) della chirurgia.• ridurre rischio di ripresa di malattia eliminando le micrometastasi.

TERAPIA NEOADIUVANTE TERAPIA NEOADIUVANTE (pre-chirurgia):

• aumentare le probabilità di radicalità chirurgica per neoplasie con T () alto all’esordio (downstaging).• aumentare la probabilità di guarigione.

TERAPIA PALLIATIVA (CHIR, RXTER, CHTER)TERAPIA PALLIATIVA (CHIR, RXTER, CHTER):

• terapia sintomatica delle complicanze.• ricerca la migliore qualità di vita consentita.

• prolungamento della sopravvivenza• ritardo della progressione della malattia• ………

TUMORI ENDOMETRIO

TERAPIA

TUMORI ENDOMETRIO

CLASSIFICAZIONE STADIATIVAFIGO - TNM

IA: limitato a endometrioIB: invasione miometriale < 50% spessoreIC: invasione miometriale > 50% spessore

IIA: interessamento delle ghiandole cervicaliIIB: interessamento dello stroma cervicale

IIIA: invasione della sierosa e/o degli annessi e/o citologia peritoneale +

IIIB: metastasi vaginaliIIIC: metastasi lnd pelvici e/o paraortici

IVA: invasione della vescica e/o del tubo digerenteIVB: metastasi a distanza e/o lnd inguinali

%Sopravv

5 aa (%)

70,270,2 85-90

12,512,5 45-65

13,313,3 15

44 5

J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

TUMORI ENDOMETRIO

RAPPORTO STADIO - ISTOLOGIA

% TIPO I TIPO II tot

St. I-II 68,37 14,62 82,99

St. III-IV 11,58 5,43 17,01

tot 79,95 20,05 100

J.Epidem.Biostatistics,,vol 6;2001

TUMORI ENDOMETRIO

• • CHEMIOTERAPIA •CHEMIOTERAPIA •

% TIPO I TIPO II tot

St- I-II 68,37 14,62 82,99

St. III-IV 11,58 5,43 17,01

tot 79,95 20,05 100

TUMORI ENDOMETRIO

StudioN°

pazientistadio

Tipo

Terapia

RR

%

PFS

mesi

Sopr. Mediana

(mesi)

Horton

1982

56

58

avanzato

recidivato

ADR

CAF

27

226,8 m

Thigpen (GOG 48)

1994

132

144

avanzato

recidivato

ADR

AC

22

30

3,2

3,9

6,9 m

7,3 m

Fleming (GOG 163)

2000

160

168

avanzato

recidivato

AP

AT

40

44

7,2

6,0

12,4 m

13,6 m

Fleming (GOG 177)

2002131

130

avanzato

recidivato

AP

TAP

33

57

5,3

8,3

12,1 m

15,3 m

PLATINO - ANTRACICLINA - TAXOLOPLATINO - ANTRACICLINA - TAXOLOPLATINO - ANTRACICLINA - TAXOLOPLATINO - ANTRACICLINA - TAXOLO

QUALI CHEMIOTERAPICIQUALI CHEMIOTERAPICI

Studio Farmaci RR %Sopravv. mediana

PFS OS Tossicità

Pierga 1996 5FU,ETO,CDDP 41 14 - +++

Sutton 1996 IFO 24,3 - - - -

Pierga 1997ADR

5FU,ETO,CDDP45 17 8 -

75%mielotox G3-G4

Moore 1999 ACT-D 12 - - - -

Miller 2002 Topotecano 9 - - - -

Van Wijk 2003 CBDCA 13 - - - -

Long 2006M-VAC

vsAC

23

20

16,8

13,2

6,9

4- Ns

Fracasso 2006 OHP 13,5 10,9 5,4 - -

TUMORI ENDOMETRIO

ALTRI CHEMIOTERAPICIALTRI CHEMIOTERAPICI

TUMORI ENDOMETRIO

StudioN°

pazientistadio

Tipo

Terapia

PFS

5 aa

O.S.

5 aa

ASCO

200181 Ic-IIIc

CAP vs RxT

87%

82%

JGOG

2006

192

193Ic-IIIc

CAP vs RxT

82,1%

84%

87,1%

85,9%

GOG 202

2006

202

194

avanzato

recidivato

AP vs

RxT

50%

38%

55%

42%

BJC

2006172

173Ic-IIIc

CAP vs

RxT

63%

63%

69%

66%

CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIACHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA

TUMORI ENDOMETRIO

CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA: CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA: … … UNA O AMBEDUE UNA O AMBEDUE

• ILIADE: Studio Multicentrico Nazionale su:- estensione dell'isterectomia (ILIADE-1) - ruolo della linfadenectomia (ILIADE-2) - la terapia adiuvante (ILIADE-3)

-(TORINO - A.O. REGINA MARGHERITA - S. ANNA)

• RTOG 9905: “A Phase III Study of Adjuvant Postoperative Irradiation With or Without Cisplatin/Paclitaxel Chemotherapy following TAH/BSO for Patients with Endometrial Cancer.

(RADIATION THERAPY ONCOLOGY GROUP - PHILADELPHIA)

TUMORI ENDOMETRIO

TERAPIA ADIUVANTETERAPIA ADIUVANTE

ITT - LUGLIO 2005

TIPO ITIPO I

TUMORI ENDOMETRIO

TERAPIA ADIUVANTETERAPIA ADIUVANTE

ITT - LUGLIO 2005

TIPO ITIPO I

TUMORI ENDOMETRIO

TERAPIA ADIUVANTETERAPIA ADIUVANTE

ITT - LUGLIO 2005

TIPO IITIPO II

TUMORI ENDOMETRIO

TERAPIA NEO-ADIUVANTETERAPIA NEO-ADIUVANTE

ITT - LUGLIO 2005

TIPO ITIPO I

TIPO IITIPO II

TERAPIA PALLIATIVATERAPIA PALLIATIVA

TUMORI ENDOMETRIO

• • ORMONOTERAPIA • ORMONOTERAPIA •

StudioN°

pazientistadio

Tipo

Terapia

RR

%

PFS

MESI

O.S.

MESI

Reifenstein

1971314

avanzato

recidivatoHPC 30

20

Rendina

198448

avanzato

recidivatoMPA 56

GOG-81

Thigpen 1999

145

144

avanzato

recidivato

MA 200 die

MGA 1000 die

25

15

3,2

2,5

11,1

7

TUMORI ENDOMETRIO

• • ORMONOTERAPIA • ORMONOTERAPIA •

StudioN°

pazientistadio

Tipo

Terapia

RR

%

PFS

MESI

O.S.

MESI

Reifenstein

1971314

avanzato

recidivatoHPC 30

20

Rendina

198448

avanzato

recidivatoMPA 56

GOG-81

Thigpen 1999

145

144

avanzato

recidivato

MA 200 die

MGA 1000 die

25

15

3,2

2,5

11,1

7

GOG81-F

Thigpen 200168

avanzato

recidivatoTAM 10 1,9 8,8

GOG-153

Fiorica 2000 56avanzato

recidivatoTAM + MPA 27 2,7 14

TUMORI ENDOMETRIO

• • NUOVE TERAPIE • NUOVE TERAPIE •

• • ANTICORPI MONOCLONALI (…mab)ANTICORPI MONOCLONALI (…mab)

• • INIBITORI TIROSINA-KINASI (…inib)INIBITORI TIROSINA-KINASI (…inib)

WNT

Cell

ECM

Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGF)

Nuclear receptors(e.g. oestrogen)

Survival factors(e.g. IGF1)

Cytokines(e.g. ILs, IFNs)

Deathfactors

(e.g. FasL)

Anti-growth factors(e.g. TGF)

GPCR ligands

Frizzled Disheveled

GSK-3

APC

Tubulin

TCF

Integrins

-Cutenin -Cutenin:TCFE-Cadherin

CdC42 PI3K Rac

FakCas Crk

Src

Fyn

ShcNF1

RasRTKGrb2

SOSRal MEK MAPK MAPK

MEKK

PLC

PKC Mos MKKs JNKs

ELK

Myc:Max

Max:Max

Fos

JUN

Abl

7-TMR

CdC42 Rac Rho

G-Prol Ad Cycl PKA CREB

PKC NF-B

NHR (e.g. ER)

NF-B

P13K Akt Akka IKB

PTEN?

Stat 3.5

Stat 3.5

Stat 3.5

Bcl XL

Caspase 9

Cytochrome C

Jaks

Bad BidMitochondria

Bim, etc.Abnormalitysensor

Bcl 2

Cell Death(Apoptosis) Caspase 8

Fap

FADD

Bcl 2

Bax

ARF

p53

Mitochondria

MDM2

DNA damagesensor

CellProliferation(cell cycle)

Changesin Gene

Expression

Cycl E:CDK2 p21

p27

E2Fs

Rb

p16

Cycl D:CDK+ p15 Smads

RTK

Cytokine R

Decoy R

Fas

SurfaceAg

TGFR

HPVE7

Translating research into cancer therapies

Targets

Signal transduction

Cell-cycle control

Angiogenesis

Innovativecancer

therapies

Improvedgenetic andmolecular

techniques

TUMORI ENDOMETRIO

• • NUOVE TERAPIE • NUOVE TERAPIE •

Tumori solidi con espressione di EGFR

Neoplasie solide % EGFR positività

Testa - collo 13-100

Colon - retto 25-80

Pancreas 21-50

Polmone 13-93

Esofago 88

Rene 50-90

Prostata 87

Vescica 20-75

Cervice / UteroCervice / Utero 71-10071-100

Ovaio 35-70

Mammella 14-91

ErbB Family of Tyrosine Kinase ReceptorsErbB Family of Tyrosine Kinase Receptors

Four members:– ErbB-1 (EGFR/HER1)– ErbB-2 (HER2)– ErbB-3 (HER3)– ErbB-4 (HER4)

Extracellular Domain(Binds Ligand)

TMDomain

Cytoplasmic Domain(Kinase Activity)

TUMORI ENDOMETRIO

• • NUOVE TERAPIE • NUOVE TERAPIE •

ErbB Ligand Specificity

ErbB-1 (EGFR)

HER2

ErbB-2

HER2/neu

ErbB-3

HER3

ErbB-4

HER4

EGF ? Heregulin Heregulin

TGF-α (Neuregulin) HB EGF

Amphiregulin Betacellulin

HB EGF Epiregulin

Betacellulin

Epiregulin

Ligand binding

Tyr-Kinase

C-terminus

EC

IC

Lig

and

s

Degradation

Receptorexpression

Ligandbinding

Hetero/homodimerization

TK activationand tyrosine

transphosphorylationSignal

transductionReceptor

internalization

Degradation orreexpression

Clathrin pit

7

1 2 34

6

5

Receptor Activation Process

Survival

Proliferation

Cell-cycle progression

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

Ligand

Clathrinpit

Degradation orreexpression

ErbB Signaling Pathway

Grb2 Sos

Shc Grb2Sos

PI3KAkt

Ras

Raf

MEK1/2

MAPKBAD

Survival Proliferation

PTEN

mTOR

Cell-cycle progression

FKHRGSK3p27

Cyclin D1, E

OLD AND NEW PERSPECTIVES IN THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF ADVANCED OR RECURRENT ENDOMETRIAL CANCER: HORMONAL THERAPY, CHEMOTHERAPY AND MOLECULARLY TARGETEDTARGETED THERAPIES Gadducci A. e coll: Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2006

… Mammalian target of the rapamycin (mTOR) inhibitors, epidermal growth factor receptor inhibitors (gefitinib, erlotinib, lapatinibgefitinib, erlotinib, lapatinib, the monoclonal antibody cetuximabcetuximab), imatinibimatinib, the monoclonal antibody trastuzumabtrastuzumab, and the Clostridium perfrigens enterotoxinClostridium perfrigens enterotoxin are currently under evaluation as molecularly targeted therapies for endometrial cancer.……

…….. Further investigationsFurther investigations addressed to better understand the signal transduction pathways that are disregulated in endometrial carcinogenesis could identify novel biological targets suitable for tailored therapies.

TUMORI ENDOMETRIO

• • NUOVE TERAPIE • NUOVE TERAPIE •