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LIOFILIZZAZIONE LIOFILIZZAZIONE CORSO DI IMPIANTI DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA ANNO ACCADEMICO 2007-2008
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LIOFILIZZAZIONELIOFILIZZAZIONE
CORSO DI IMPIANTI
DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA
ANNO ACCADEMICO 2007-2008
GENERALITA’GENERALITA’
LIOFILIZZAZIONE = CRIOESSICCAMENTO =
FREEZE-DRYING = CRYODESSICATION
TECNICA DI ESSICCAMENTO CHE PERMETTE DI
OTTENERE, PARTENDO DA UNA SOLUZIONE, UN
SOLIDO POROSO, FRIABILE, IGROSCOPICO, CON
ELEVATA SUPERFICIE SPECIFICA E VELOCEMENTE
SOLUBILE (LIOFILIZZATO), PER CONGELAMENTO
DELLA SOLUZIONE E SUBLIMAZIONE SOTTO VUOTO
DEL SOLVENTE.
SOLUZIONECONGELAMENTO
(PRECONGELAMENTO)
SUBLIMAZIONE
SOTTO VUOTO
(ESSICCAMENTO
PRIMARIO)ESSICCAMENTO
SECONDARIO
(DESORBIMENTO)
LIOFILIZZATO
SCOPI DELLA SCOPI DELLA
LIOFILIZZAZIONELIOFILIZZAZIONE
OTTENERE UN SOLIDO STABILE NEL TEMPO
PARTENDO DA SOSTANZE FACILMENTE
DEGRADABILI
IMMEDIATA SOLUBILIZZAZIONE DEL SOLIDO
NEL SOLVENTE
OTTENIMENTO DI UN SOLIDO STERILE DA
RICOSTITUIRE (IL PROCESSO PUO’ SOSTITUIRE
LA PREPARAZIONE E LA RIPARTIZIONE DI
POLVERI STERILI PER USO INIETTABILE)
VANTAGGI E SVANTAGGI VANTAGGI E SVANTAGGI
DELLA LIOFILIZZAZIONEDELLA LIOFILIZZAZIONEVANTAGGIVANTAGGI
SCARSA PERDITA DI
ATTIVITA’ PER PRODOTTI
DELICATI E TERMOLABILI
OTTENIMENTO DI UN
PRODOTTO POROSO ED
IMMEDIATAMENTE
REIDRATABILE
POSSIBILITA’ DI OTTENERE
PRODOTTI STERILI
DOSAGGIO PRECISO ED
ACCURATO DI PRODOTTO
(LIQUIDO) NEI CONTENITORI
FINALI
SVANTAGGISVANTAGGI
ELEVATO COSTO DEI
MACCHINARI
ELEVATI COSTI
ENERGETICI
TEMPI DI PROCESSO
MOLTO LUNGHI (IN MEDIA
24 ORE/CICLO)
ASPETTI TEORICI DELLA ASPETTI TEORICI DELLA
LIOFILIZZAZIONELIOFILIZZAZIONE
CARATTERISTICHE DELLA CARATTERISTICHE DELLA
SOLUZIONESOLUZIONE
� STERILIZZAZIONE: PER OTTENERE LIOFILIZZATI
STERILI SI PARTE DA SOLUZIONI STERILIZZATE (IN
GENERE PER FILTRAZIONE); ESSENDO I PRODOTTI DA
LIOFILIZZARE IN GENERE TERMOLABILI, NON E’
POSSIBILI STERILIZZARE IL LIOFILIZZATO
� CONCENTRAZIONE DELLA SOLUZIONE: LA
CONCENTRAZIONE DEL SOLUTO NON PUO’ ESSERE
INFERIORE AD UN CERTO VALORE LIMITE ALTRIMENTI
SI OTTIENE UN LIOFILIZZATO CHE NON HA STABILITA’
MECCANICA (CONC. ≥ 15-20%)
� AGGIUNTA DI DILUENTI (PER CONFERIRE RESISTENZA
MECCANICA AL LIOFILIZZATO NEL CASO CHE LA
QUANTITA’ DI PRINCIPIO ATTIVO SIA TROPPO BASSA)
FASI DELLA LIOFILIZZAZIONEFASI DELLA LIOFILIZZAZIONEFASE PREPARATORIAFASE PREPARATORIA
DISSOLUZIONE O SOSPENSIONE
FILTRAZIONE STERILIZZANTE
EVENTUALE RIPARTIZIONE IN CONTENITORI
FASE DI LIOFILIZZAZIONE PROPRIAMENTE DETTAFASE DI LIOFILIZZAZIONE PROPRIAMENTE DETTA
CONGELAMENTO DELLA SOLUZIONE
SUBLIMAZIONE DEL GHIACCIO
ALLONTANAMENTO DEL VAPORE
FASE CONCLUSIVAFASE CONCLUSIVA
CHIUSURA E SIGILLATURA DEI CONTENITORI (SE IL
PRODOTTO E’ LIOFILIZZATO NEI CONTENITORI FINALI)
RACCOLTA, MACINAZIONE E SUDDIVISIONE DEL PRODOTTO
(SE SI EFFETTUA LA LIOFILIZZAZIONE IN BULK)
DIAGRAMMA DI STATO DI UN
SISTEMA BINARIO
DIAGRAMMA DI
STATO A PRESSIONE
ATMOSFERICA DI UN
SISTEMA BINARIO
COSTITUITO DA
ACQUA E FARMACO F.
G=GHIACCIO; TE =
PUNTO EUTETTICO
ASPETTI CINETICI DEL ASPETTI CINETICI DEL
CONGELAMENTOCONGELAMENTOSI CONSIDERA L’ASPETTO CINETICO DEL
CONGELAMENTO SEGUENDO I VALORI DELLA
TEMPERATURA RISPETTO AL TEMPO.
I PRODOTTI DA LIOFILIZZARE SONO COSTITUITI
GENERALMENTE DA SOLUZIONI PIU’ O MENO
CONCENTRATE, IL CUI CONGELAMENTO E’
DIVERSO DA QUELLO DELL’ACQUA PURA.
AL TEMPO 0 LA TEMPERATURA E’ UGUALE ALLA
TEMP. AMBIENTE; SOTTRAENDO CALORE LA
SOLUZIONE SI RAFFREDDA E LA TEMPERATURA
SCENDE LINEARMENTE, FINO A QUANDO NON
COMINCIA A FORMARSI GHIACCIO. SI HA
EMISSIONE DI CALORE LATENTE DI FUSIONE E IL
PRIMO GRADINO DEL GRAFICO (A).
CONTINUANDO A RAFFREDDARE SI HA UNA DIMINUZIONE LINEARE DELLA
TEMPERATURA FINCHE’ SI ARRIVA ALLA TEMPERATURA DEL PUNTO EUTETTICO,
DOVE SI HA LA SOLIDIFICAZIONE DELLA MISCELA EUTETTICA E LA TEMPERATURA
RESTA COSTANTE (TRATTO B); CONTINUANDO A SOTTRARRE CALORE, CI SARA’ UN
RAFFREDDAMENTO LINEARE PERCHE’ NON CI SONO PIU’ CAMBIAMENTI DI STATO.
PRECONGELAMENTOPRECONGELAMENTO
LE PROPRIETA’ DEL MATERIALE LIOFILIZZATO DIPENDONO
STRETTAMENTE DAL METODO USATO PER CONGELARE LA
SOLUZIONE DI PARTENZA.
I METODI PIU’ IMPORTANTI SONO:
� CONGELAMENTO LENTO CONGELAMENTO LENTO (1°C/min; PORTA ALLA
FORMAZIONE DI GROSSI CRISTALLI)
�� CONGELAMENTO RAPIDO CONGELAMENTO RAPIDO (10-60°C/sec; SI FORMANO
CRISTALLI MOLTO PICCOLI E IL PRODOTTO FINALE SARA’
SOLUBILE MOLTO PIU’ VELOCEMENTE; CON UN
ABBASSAMENTO DELLA TEMPERATURA ANCORA PIU’ VELOCE
SI FORMA UN SOLIDO AMORFO); SE LA VELOCITA’ E’
ECCESSIVA SI POSSONO VERIFICARE INCONVENIENTI
�� CONGELAMENTO CON SOLUZIONI PROTETTIVE CONGELAMENTO CON SOLUZIONI PROTETTIVE (CELLULE O
BATTERI)
DIAGRAMMA DI STATO DIAGRAMMA DI STATO
DELL’ACQUADELL’ACQUA
LA LIOFILIZZAZIONE CONSISTE
FONDAMENTALMENTE IN UNA
SUBLIMAZIONESUBLIMAZIONE.
LO STATO DI AGGREGAZIONE
DELL’ACQUA DIPENDE DAI VALORI DI
TEMPERATURA E PRESSIONE.
PUNTO TRIPLO: PRESSIONE 4.58 PUNTO TRIPLO: PRESSIONE 4.58 mmHgmmHg, ,
TEMPERATURA 0.0075 °CTEMPERATURA 0.0075 °C
AL DI SOTTO DEL PUNTO TRIPLO
L’ACQUA SUBLIMA; POICHE’ IL SUO
PUNTO TRIPLO E’ AL DI SOTTO DELLA
PRESSIONE ATMOSFERICA, IL
GHIACCIO SUBLIMERA’ SOLO A
PRESSIONE RIDOTTA E QUESTO SPIEGA
PERCHE’ LA LIOFILIZZAZIONE VA
CONDOTTA SOTTO VUOTOSOTTO VUOTO.
TEMPERATURE TEMPERATURE
EUTETTICHEEUTETTICHE
IL GRAFICO MOSTRA ALCUNE TEMPERATURE EUTETTICHE DI
SOLUZIONI ACQUOSE DILUITE DI VARI SALI. IL PUNTO EUTETTICO E’
DIVERSO PER OGNI SALE; INOLTRE GLI EUTETTICI DI MISCELE DI
SALI SONO PIU’ BASSI DEGLI EUTETTICI DEI SINGOLI SALI E DEVONO
ESSERE DETERMINATI SPERIMENTALMENTE.
DETERMINAZIONE ZONA DETERMINAZIONE ZONA
EUTETTICAEUTETTICA
PER EFFETTUARE CORRETTAMENTE UNA
LIOFILIZZAZIONE E’ NECESSARIO CHE LA MISCELA DA
LIOFILIZZARE SIA COMPLETAMENTE CONGELATA,
CIOE’ PORTATA AD UNA TEMPERATURA AL DI SOTTO AL DI SOTTO
DEL SUO PUNTO EUTETTICODEL SUO PUNTO EUTETTICO, CHE VA DETERMINATO DI
VOLTA IN VOLTA.
CI SONO DIVERSI METODI SPERIMENTALI, TRA CUI IL
PIU’ SEMPLICE E’ QUELLO DI MISURARE LA
CONDUCIBILITA’CONDUCIBILITA’ O LA RESISTENZARESISTENZA DEL MATERIALE
CONGELATO.
QUANDO LA RESISTENZA E’ INFINITARESISTENZA E’ INFINITA SI HA LA
CERTEZZA DI ESSERE AL DI SOTTO DELLA
TEMPERATURA EUTETTICA.
ESSICCAMENTO SOTTO ESSICCAMENTO SOTTO
VUOTO O PRIMARIOVUOTO O PRIMARIO
QUANDO IL PREPARATO E’ STATO CONGELATO VIENE SOTTOPOSTO AL
VUOTOVUOTO PER PERMETTERE LA SUBLIMAZIONE DELL’ACQUA
(ESSICCAMENTO PRIMARIOESSICCAMENTO PRIMARIO).
APPLICARE IL VUOTO HA IL DUPLICE SCOPO DI CONSENTIRE ALL’ACQUA
DI ARRIVARE SOTTO IL PUNTO TRIPLO E QUINDI SUBLIMARE, E DI
PERMETTERE AL VAPORE DI ALLONTANARSI VELOCEMENTE DAL
PRODOTTO.
IL VAPORE VIENE CONVOGLIATO VERSO UN CONDENSATORE CONDENSATORE
REFRIGERATOREFRIGERATO SU CUI IL VAPORE CONDENSA COME GHIACCIO
SOTTRAENDOSI ALL’AMBIENTE (1 g DI ACQUA A 0,1 Torr = 9500 LITRI).
QUANDO IL PRODOTTO ED IL CONDENSATORE ARRIVANO ALLA STESSA
TEMPERATURA (VALORI DI VUOTO TRA 0.5 E 0.05 Torr) IL TRASPORTO DI
MOLECOLE D’ACQUA TRA LE DUE ZONE CESSA E BISOGNA RISCALDARERISCALDARE
LA MASSA PERCHE’ LA SUBLIMAZIONE CONTINUI.
TRANNE CHE NELLE PICCOLE APPARECCHIATURE DA LABORATORIO,
DOVE IL CALORE E’ APPORTATO DALL’AMBIENTE ESTERNO, E’ SEMPRE
RICHIESTO UN SISTEMA DI RISCALDAMENTO.
RISCALDAMENTO
LA FASE DI RISCALDAMENTO E’
CRITICA PER LA RIUSCITA DEL
PROCESSO. SONO IMPORTANTI:
� LA QUANTITA’ DI CALORE LA QUANTITA’ DI CALORE
FORNITAFORNITA
�� LA DISTRIBUZIONE DEL CALORELA DISTRIBUZIONE DEL CALORE
�� LA DISTRIBUZIONE DEL LA DISTRIBUZIONE DEL
PRODOTTO NEI CONTENITORIPRODOTTO NEI CONTENITORI
�� LA CONCENTRAZIONE DEI LA CONCENTRAZIONE DEI
SOLUTISOLUTI
�� LA VELOCITA’ DI LA VELOCITA’ DI
RISCALDAMENTORISCALDAMENTO
�� SISTEMA DI RISCALDAMENTO SISTEMA DI RISCALDAMENTO
UTILIZZATO (CONDUZIONE, UTILIZZATO (CONDUZIONE,
IRRAGGIAMENTOIRRAGGIAMENTO))
ESSICCAMENTO SECONDARIO ESSICCAMENTO SECONDARIO
O DESORBIMENTOO DESORBIMENTO
L’ESSICCAMENTO PRIMARIO TERMINA QUANDO L’ULTIMO
FRAMMENTO DI GHIACCIO SUBLIMA; A QUESTO PUNTO IL
CALORE EVENTUALMENTE FORNITO AL PRODOTTO, NON
PIU’ NECESSARIO PER LA SUBLIMAZIONE, VA A SCALDARE
IL PRODOTTO.
A QUESTO PUNTO PUO’ ANCORA ESSERE PRESENTE ACQUA
ADSORBITA SUL MATERIALE, CHE DEVE ESSERE
ALLONTANATA (ESSICCAMENTO SECONDARIO O ESSICCAMENTO SECONDARIO O
DESORBIMENTODESORBIMENTO). CIO’ SI OTTIENE COL RISCALDAMENTO
ED AUMENTANDO ULTERIORMENTE IL VUOTO.
L’AUTOCLAVE NON DEVE PIU’ ESSERE IN COMUNICAZIONE
COL CONDENSATORE.
QUESTA FASE SI RITIENE COMPLETATA QUANDO IL GRADO
DI UMIDITA’ RESIDUA NEL PRODOTTO E’ QUELLA VOLUTA
(DI SOLITO 0.10.1--1% PER GLI ANTIBIOTICI, 11% PER GLI ANTIBIOTICI, 1--3% PER VIRUS E 3% PER VIRUS E
BATTERI, 0.5BATTERI, 0.5--2% PER PRODOTTI FARMACEUTICI2% PER PRODOTTI FARMACEUTICI)
ALLONTANAMENTO DEL ALLONTANAMENTO DEL
VAPOREVAPORE
IL VAPORE PRODOTTO NELLA SUBLIMAZIONE DEVE
ESSERE ALLONTANATO DALLA CAMERA. QUESTO
RISULTATO SI PUO’ OTTENERE IN TRE MODI:
� CONDENSAZIONE SU SUPERFICI CONDENSAZIONE SU SUPERFICI PIU’ PIU’ FREDDE DEL FREDDE DEL
PRODOTTO (CONDENSATORI)PRODOTTO (CONDENSATORI)
� SOTTRAZIONE DIRETTA A MEZZO DI POMPESOTTRAZIONE DIRETTA A MEZZO DI POMPE
�� ASSORBIMENTO SU SOSTANZE IGROSCOPICHEASSORBIMENTO SU SOSTANZE IGROSCOPICHE
QUESTI TRE SISTEMI HANNO IN COMUNE LA
NECESSITA’ DI SERVIRSI DI POMPE DA VUOTOPOMPE DA VUOTO.
COMPONENTI PRINCIPALI DI UN
IMPIANTO DI LIOFILIZZAZIONE
I COMPONENTI ESSENZIALI DI UN IMPIANTO DI
LIOFILIZZAZIONE SONO:
� AUTOCLAVE
� CONDENSATORE
� GRUPPI FRIGORIFERI PER IL RAFFREDDAMENTO
DELLE SUPERFICI CONDENSANTI E DELLE PIASTRE
TERMICHE
� GRUPPO DI RISCALDAMENTO DELLE PIASTRE
TERMICHE
� GRUPPO DI VUOTO
SCHEMA DI SCHEMA DI
LIOFILIZZATORELIOFILIZZATORE
AUTOCLAVE
PIASTRA DI AUTOCLAVE
1= ENTRATA FLUIDO
RAFFREDDAMENTO O
RISCALDAMENTO
2=USCITA FLUIDO
3=PIASTRA
AUTOCLAVE O CAMERA DI
ESSICCAMENTO
1=ISOLANTE TERMICO
2=VASSOIO 3=PIASTRA
4=COLLEGAMENTO COL
CONDENSATORE
POMPE DA VUOTOPOMPE DA VUOTOLE POMPE USATE NEI LIOFILIZZATORI DEVONO ESSERE CAPACI DI
ELIMINARE DALLA CAMERA DI ESSICCAMENTO SIA GAS CHE VAPORI.
LE POMPE DA VUOTO POSSONO ESSERE CLASSIFICATE IN POMPE POMPE
MECCANICHEMECCANICHE E POMPE STATICHEPOMPE STATICHE.
LE POMPE MECCANICHEPOMPE MECCANICHE ESPELLONO CICLICAMENTE UN VOLUME DI
GAS DALL’AMBIENTE NEL QUALE SI DEVE FARE IL VUOTO; ESEMPI DI
QUESTE POMPE SONO LE POMPE ROTATIVEPOMPE ROTATIVE E LE POMPE A STANTUFFOPOMPE A STANTUFFO.
LE POMPE STATICHEPOMPE STATICHE SI BASANO SUL PRINCIPIO DELL’ASPIRAZIONE E
TRASCINAMENTO DI UN FLUIDOTRASCINAMENTO DI UN FLUIDO MEDIANTE UN ALTRO FLUIDO CHE SI
MUOVE A GRANDE VELOCITA’. SONO LE POMPE AD EIETTORELE POMPE AD EIETTORE DI
VAPORE, ACQUA OD OLIO, E LE POMPE A DIFFUSIONELE POMPE A DIFFUSIONE (A MERCURIO,
OLIO).
UN ALTRO TIPO DI CLASSIFICAZIONE DELLE POMPE E’ IN POMPE POMPE
PRIMARIEPRIMARIE E SECONDARIE (O AUSILIARIE)SECONDARIE (O AUSILIARIE); LE PRIME INIZIANO IL
LAVORO ALLA PRESSIONE ATMOSFERICA E SI USANO
NELL’ESSICCAMENTO PRIMARIO (POMPE MECCANICHE ROTATIVE O A
PISTONE), QUELLE SECONDARIE OPERANO A VALORI DI PRESSIONE
RIDOTTI ED INTERVENGONO NELL’ESSICCAMENTO SECONDARIO
(POMPE A DIFFUSIONE, POMPE BOOSTER A VAPORE, POMPE ROOT).
POMPE PRIMARIEPOMPE PRIMARIE
POMPE MECCANICHE ROTATIVE A PALETTEPOMPE MECCANICHE ROTATIVE A PALETTE
SI DISTINGUONO IN ROTATIVE A MONOSTADIOMONOSTADIO O A DOPPIO DOPPIO
STADIOSTADIO. LE POMPE ROTATIVE MONOSTADIO ARRIVANO FINO
A 1x10-3 Torr, MENTRE QUELLE A DOPPIO STADIO DANNO UN
VUOTO MIGLIORE, FINO A 1x10-5 Torr, PER CUI SI POSSONO
ANCHE USARE NELL’ESSICCAMENTO SECONDARIO. LA
PORTATA DI QUESTE POMPE E’ TRA 2 E 25 METRI CUBI/ORA.
POMPA ROTATIVA
MONOSTADIO
POMPA ROTATIVA
A DOPPIO STADIO
POMPE PRIMARIEPOMPE PRIMARIE
POMPE MECCANICHE ROTATIVE A PISTONEPOMPE MECCANICHE ROTATIVE A PISTONE
SONO CARATTERIZZATE DA PORTATE PIU’ ELEVATE
RISPETTO ALLE PRECEDENTI (FINO A 600 METRI CUBI/ORA).
TUTTE LE POMPE ROTATIVE OPERANO IN PRESENZA DI OLIO
ED HANNO UN MECCANISMO DETTO DI ZAVORRAMENTO AD ZAVORRAMENTO AD
ARIAARIA CHE EVITA LA CONDENSAZIONE DI VAPORE ACQUEO
DENTRO LA POMPA E QUINDI IL SUO GRIPPAGGIO.
POMPE AUSILIARIEPOMPE AUSILIARIE
POMPE A DIFFUSIONEPOMPE A DIFFUSIONE
FUNZIONANO CON LO
STESSO PRINCIPIO DELLE
POMPE AD ACQUA DA
LABORATORIO, MA QUI LA
DEPRESSIONE E’
PRODOTTA DA VAPORI DI
OLIO CHE CONDENSANO.
CONDENSATORICONDENSATORI
IL CONDENSATORECONDENSATORE DEVE BLOCCARE SULLA SUA
SUPERFICIE FREDDA I VAPORI PROVENIENTI
DALL’AUTOCLAVE.
LE SUPERFICI CONDENSANTI SONO QUELLE DI
SERPENTINE ALL’INTERNO DELLE QUALI CIRCOLA IL
FLUIDO DI RAFFREDDAMENTO.
LA TEMPERATURA MEDIA DEL CONDENSATORE DEVE
ESSERE 1010--20°C 20°C PIU’ PIU’ BASSABASSA DI QUELLA DEL MATERIALE
CONGELATO.
IL GHIACCIO CHE SI FORMA DEVE ESSERE
PERIODICAMENTE ESSERE RIMOSSO (NON DEVE
SUPERARE I 10 mm NEL CORSO DI UN CICLO DI
LIOFILIZZAZIONE)
FISSAZIONE CHIMICA
DELL’UMIDITA’
QUESTO METODO E’ STATO LARGAMENTE UTILIZZATO
AGLI ALBORI DELLA LIOFILIZZAZIONE, MA OGGI IL SUO
USO E’ LIMITATO.
COMPORTA L’USO DI SOSTANZE CHE LEGANO L’ACQUA
PER VIA CHIMICA O FISICA.
� ANIDRIDE FOSFORICA
� CLORURO DI CALCIO
� IDROSSIDO DI ALLUMINIO
� GEL DI SILICE
CONDUZIONE DELLA CONDUZIONE DELLA
LIOFILIZZAZIONELIOFILIZZAZIONE
SISTEMI DI CONGELAMENTOSISTEMI DI CONGELAMENTO
IL PRECONGELAMENTO PRECONGELAMENTO DEL PRODOTTO DEVE ESSERE
EFFETTUATO IN MODO DA OTTENERE UNO STRATO
QUANTO PIU’ SOTTILE POSSIBILE (0.5-1 cm), IN MODO
DA FACILITARE LA SUBLIMAZIONE DEL GHIACCIO.
ESISTONO VARIE TECNICHE DI
PRECONGELAMENTO:
PRECONGELAMENTO STATICO
PRECONGELAMENTO A BECCO DI
FLAUTO
PRECONGELAMENTO A
ROTAZIONE (SHELL FREEZING, A
CONCHIGLIA, SPIN FREEZING)
SISTEMI DI CONGELAMENTOSISTEMI DI CONGELAMENTO
VARI METODI DI PRECONGELAMENTO
1) STATICO 2) A BECCO DI FLAUTO 3) PER
LENTA ROTAZIONE (SHELL FREEZING) 4) PER
ROTAZIONE VELOCE IN POSIZIONE ERETTA (SPIN
FREEZING) 5) A CONCHIGLIA
PRECONGELAMENTO PRECONGELAMENTO
STATICOSTATICO
NEL PRECONGELAMENTO STATICOPRECONGELAMENTO STATICO LE FIALE SONO TENUTE IN PIEDI E FERME.
IN TEORIA NON SAREBBE NEMMENO NECESSARIO EFFETTUARE IL
PRECONGELAMENTO PERCHE’ QUANDO SI FA IL VUOTO SPINTO IL CONTENUTO
DELLE FIALE VIENE RAFFREDDATO E CONGELA. TUTTAVIA IL PRODOTTO VA
INCONTRO A SCHIUMEGGIAMENTO INTENSO.
IL PRECONGELAMENTO STATICO VIENE EFFETTUATO IN PRECONGELATORI (O PRECONGELATORI (O
FRIGOCELLE) FRIGOCELLE) OPPURE DIRETTAMENTE SULLE PIASTRE DI ESSICCAMENTO DEL PIASTRE DI ESSICCAMENTO DEL
LIOFILIZZATORE (AUTOCLAVE).LIOFILIZZATORE (AUTOCLAVE).
IN ENTRAMBI I CASI LE BASSE TEMPERATURE SONO OTTENUTE CON UNO DI
QUESTI SISTEMI:
� ESPANSIONE DIRETTA DI UN FLUIDO FRIGORIGENOESPANSIONE DIRETTA DI UN FLUIDO FRIGORIGENO IN SERPENTINE
ALL’INTERNO DELLE PIASTRE;
� CIRCOLAZIONE DI UN FLUIDO RAFFREDDATO NELLE SERPENTINE ALL’INTERCIRCOLAZIONE DI UN FLUIDO RAFFREDDATO NELLE SERPENTINE ALL’INTERNO NO
DELLE PIASTREDELLE PIASTRE;
� CIRCOLAZIONE DI AZOTO LIQUIDO ALL’INTERNO DELLE SERPENTINECIRCOLAZIONE DI AZOTO LIQUIDO ALL’INTERNO DELLE SERPENTINE.
PRECONGELAMENTO PRECONGELAMENTO
STATICOSTATICO
QUESTO TIPO DI CONGELAMENTO E’ IL PIU’ DIFFUSO
L’INCONVENIENTE PIU’ FREQUENTE E’ LO SVILUPPO,
ALL’INTERNO DELLA MASSA LIOFILIZZATA, DI STRIATURE STRIATURE
O ZONE DI DIVERSO COLOREZONE DI DIVERSO COLORE (SE SI LIOFILIZZANO
SOSTANZE COLORATE).
CIO’ E’ DOVUTO AL CARICAMENTO DE MATERIALE SU
PIASTRE TROPPO FREDDE CHE CONGELANO ALLA BASE
DELLE FIALE UNA SOLUZIONE TROPPO RICCA DI ACQUA,
MENTRE SOPRA RESTA UNA SOLUZIONE MOLTO
CONCENTRATA.
SI PUO’ OVVIARE A QUESTO INCONVENIENTE CARICANDO
LE FIALE SU PIASTRE NON PRERAFFREDDATE E
RIVEDENDO LA CONCENTRAZIONE DELLA SOLUZIONE DI
PARTENZA.
PRECONGELAMENTO A PRECONGELAMENTO A
BECCO DI FLAUTOBECCO DI FLAUTO
RISPETTO AL PRECONGELAMENTO STATICO QUELLO A
BECCO DI FLAUTOBECCO DI FLAUTO AUMENTA, A PARITA’ DI VOLUME,
LA SUPERFICIE DI EVAPORAZIONE.
SI PUO’ OTTENERE O INCLINANDO LE FIALEINCLINANDO LE FIALE IN
APPOSITI VASSOI OPPURE UTILIZZANDO
LIOFILIZZATORI CENTRIFUGHILIOFILIZZATORI CENTRIFUGHI. IN QUESTI ULTIMI IL
VUOTO PROVOCA UNA VELOCISSIMA EVAPORAZIONE
DEL LIQUIDI ED UN INTENSO RAFFREDDAMENTO DEL
MATERIALE CHE SI CONGELA. LO
SCHIUMEGGIAMENTO NON SI VERIFICA A CAUSA
DELLA FORZA CENTRIFUGA.
PRECONGELAMENTO A PRECONGELAMENTO A
ROTAZIONEROTAZIONE
LA FIGURA MOSTRA LA STESSA
QUANTITA’ DI PRODOTTO
CONGELATO STATICAMENTE (a) E
PER ROTAZIONE (b). NEL SECONDO
CASO IL PRODOTTO OCCUPA UNA
SUPERFICIE MOLTO SUPERFICIE MOLTO PIU’ PIU’ GRANDEGRANDE MA
HA UNO SPESSORE MOLTO SPESSORE MOLTO PIU’ PIU’
PICCOLOPICCOLO
IL CONGELAMENTO A ROTAZIONECONGELAMENTO A ROTAZIONE
E’ NECESSARIO QUANDO I
VOLUMVOLUMI DA LIOFILIZZARE SONO
PIUTTOSTO GRANDIGRANDI (500-1000 mL,
es. PLASMA) E CONSISTE NEL
MUOVERE I CONTENITORI IN
MODO TALE CHE IL LIQUIDO
VENGA DISTRIBUITO SULLE
PARETI DEL CONTENITORE,
ASSUMENDO UNA GRANDE
SUPERFICIE MA UN PICCOLO
SPESSORE.
SI POSSONO REALIZZARE
DIVERSI TIPI DI ROTAZIONE,
UTILIZZANDO DIVERSE
APPARECCHIATURE.
PRECONGELAMENTO A PRECONGELAMENTO A
ROTAZIONEROTAZIONEUN SISTEMA MOLTO USATO E’ QUELLO DI
FAR RUOTARE I CONTENITORI (ES.,
FLACONI DI PLASMA) LUNGO IL LORO
ASSE ORIZZONTALE MENTRE LA
SUPERFICIE VIENE RAFFREDDATA.
DURANTE LA ROTAZIONE I CONTENITORI
SONO PARZIALMENTE IMMERSI IN UNA
SOLUZIONE REFRIGERANTE.
SCHEMA DI LIOFILIZZATORE CHE
EFFETTUA IL PRECONGELAMENTO
A ROTAZIONE DI FLACONI
1=CAMERA DI PRECONGELAMENTO
ED ESSICCAZIONE;
2=CONTENITORE ROTANTE DEI
FLACONI; 3=FLACONI; 4) CICLO DEL
FLUIDO REFRIGERANTE E
RISCALDANTE
PRECONGELAMENTO A PRECONGELAMENTO A
ROTAZIONEROTAZIONE
IL PRECONGELAMENTO A ROTAZIONE PRECONGELAMENTO A ROTAZIONE
RAPIDARAPIDA (SPIN-FREEZING) SI PUO’
REALIZZARE PONENDO I FLACONCINI
SU UN PIATTO CHE RUOTA
VELOCEMENTE MENTRE SUI FLACONI
VIENE SPRUZZATA UNA SOLUZIONE
REFRIGERANTE, OPPURE
SOSPENDENDO I FLACONI ENTRO UNA
SOLUZIONE REFRIGERANTE E
FACENDOLI RUOTARE
SINGOLARMENTE.
SCELTA DEL SISTEMA DI SCELTA DEL SISTEMA DI
PRECONGELAMENTOPRECONGELAMENTO
� NONOSTANTE QUESTE POSSIBILITA’, QUANDO SI HA A CHE FARE
CON GRANDI NUMERI DI FIALE RISULTA PIU’ CONVENIENTE
UTILIZZARE SISTEMI SEMPLICI. PERCIO’ NEL CASO DELLE FIALE
ANCORA OGGI IL METODO DI PRECONGELAMENTO PREFERITO E’ ANCORA OGGI IL METODO DI PRECONGELAMENTO PREFERITO E’
QUELLO STATICO CON LE FIALE DRITTEQUELLO STATICO CON LE FIALE DRITTE.
� IL SISTEMA DI PRECONGELAMENTO DEVE ASSICURARE IL
RAGGIUNGIMENTO DELLA TEMPERATURA DI CONGELAMENTO
DEL PRODOTTO, DETERMINATO DAL PUNTO EUTETTICO.
� SCELTA TRA PRECONGELATORE SEPARATOPRECONGELATORE SEPARATO O
PRECONGELAMENTO NELL’AUTOCLAVE DEL LIOFILIZZATORE PRECONGELAMENTO NELL’AUTOCLAVE DEL LIOFILIZZATORE (IL
PRECONGELATORE SEPARATO PERMETTE DI CONGELARE E
LIOFILIZZARE CONTEMPORANEAMENTE E PERMETTE UN
MIGLIORE TRASPORTO TERMICO; IL PRECONGELAMENTO IN
AUTOCLAVE COMPORTA MENO MANO D’OPERA, MINORI RISCHI DI
CONTAMINAZIONE, MINORI RISCHI DI FUSIONE)
PRECONGELAMENTO A PRECONGELAMENTO A
STRATISTRATI
FLACONE STOPPERINGFLACONE STOPPERING
CHIUSURA FLACONI CHIUSURA FLACONI
STOPPERINGSTOPPERING
SISTEMA DI CHIUSURA SISTEMA DI CHIUSURA
STOPPERINGSTOPPERING
VARIAZIONI DI TEMPERATURA DURANTE VARIAZIONI DI TEMPERATURA DURANTE
IL CICLO DI LIOFILIZZAZIONEIL CICLO DI LIOFILIZZAZIONE
VARIAZIONI DELLA TEMPERATURA DURANTE IL
CICLO DI LIOFILIZZAZIONE IN FUNZIONE DEL TEMPO
A=CONGELAMENTO; B=ESSICCAMENTO PRIMARIO;
C=ESSICCAMENTO SECONDARIO
CONSIDERAZIONI CONSIDERAZIONI
FORMULATIVEFORMULATIVE
� SCELTA DEL VOLUME DI RIEMPIMENTO
� SCELTA DELL’ECCIPIENTE (AGENTI
BULKING, TAMPONI)
� PROBLEMI DI STABILITA’
LIOFILIZZATORI
LIOFILIZZATORE MILLROCK SERIE
MAX
LIOFILIZZATORE MILLROCK DA
BANCO
