Linee guida nel trattamento dellipertensione arteriosa Pietro Michele Saporito Dir. I° Livello di...
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Linee guida nel trattamento dell’ipertensione arteriosa
Pietro Michele Saporito
Dir. I° Livello di Cardiologia
Cuorgne’
Quali pazienti, quali trattamenti, con quali obiettivi
Gli studi clinici controllati indicano che,
in un periodo di tempo relativamente limitato (3-5 anni),
la riduzione la riduzione DELLA PRESSIONE ARTERIOSADELLA PRESSIONE ARTERIOSA arteriosa è il arteriosa è il
principale determinanteprincipale determinante
dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva,dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva,
soprattutto nei pazienti ad alto rischio.
Gli studi clinici controllati indicano che,
in un periodo di tempo relativamente limitato (3-5 anni),
la riduzione la riduzione DELLA PRESSIONE ARTERIOSADELLA PRESSIONE ARTERIOSA arteriosa è il arteriosa è il
principale determinanteprincipale determinante
dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva,dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva,
soprattutto nei pazienti ad alto rischio.
• abbassino la pressione efficacemente efficacemente e uniformementee uniformemente per tutte le 24 ore del giorno
• mantengano il fisiologico andamento circadiano della pressione
• non aumentino la variabilità pressoria
• abbassino la pressione efficacemente efficacemente e uniformementee uniformemente per tutte le 24 ore del giorno
• mantengano il fisiologico andamento circadiano della pressione
• non aumentino la variabilità pressoria
Un ottimale controllo pressorio richiede strategie che
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO IPOTENSIVO
L’obiettivo primario del trattamento del pz. iperteso è quello
di ottenere la massima riduzione del rischio cardiovascolare
globale a lungo termine.
E’ perciò richiesto il trattamento di tutti i fattori di rischio
reversibili identificati, una gestione appropriata delle
condizioni cliniche associate, oltre al trattamento
dell’ipertensione stessa
Prima del trattamento farmacologico: consigliare le MODIFICHE DELLO STILE DI VITA
•L’abolizione del fumo
• Il calo ponderale
• La riduzione del consumo di alcolici, se eccessivo
• L’esercizio fisico
• La dieta iposodica
• Incremento di apporto alimentare di frutta e verdura
• Riduzione dei grassi totali alimentari
Dietary salt intake and blood pressure Kaplan
0
10
20
30
40
0 50 100 200 300 400.
.
Apporto sodico, mEq/dieApporto sodico, mEq/die
Pre
vale
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i ip
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nsi
one
JAMA 1984
Soglia del sodioSoglia del sodio
130
132
134
136
138
140
142
0 <1 <10 <20 <30 <40 <50 <60 60+
PA
Assunzione di alcool ml/dieAssunzione di alcool ml/die
PA
sis
toli
ca m
mH
gP
A s
isto
lica
mm
Hg
Obiettivi del trattamento
.Ipertensione non complicata: <140/90
.Ipertensione + diabete, stroke, IMA, IRC, proteinuria <130/80
Obiettivi del trattamento
.Ipertensione non complicata: <140/90
.Ipertensione + diabete, stroke, IMA, IRC, proteinuria <130/80
Linee guida ESH/ESC 2007Linee guida ESH/ESC 2007
I cardini della terapiaI cardini della terapia
AA BBCC
DD
A: ACE-A: ACE-inibitoriinibitori
B: B: --bloccantibloccanti
C: calcioC: calcioantagonistiantagonisti
D: diureticiD: diuretici
È necessario associare numerosi farmaci per ottenere un adeguato controllo pressorioÈ necessario associare numerosi farmaci per ottenere un adeguato controllo pressorio
PAD, pressione diastolica; PAS, pressione sistolica; PAM, pressione arteriosa media; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial
PAD, pressione diastolica; PAS, pressione sistolica; PAM, pressione arteriosa media; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial
AASK PAM < 92
Target pressorio (mmHg)
Numero medio di farmaci antipertensivi
1
UKPDS PAD < 85
ABCD PAD < 75
MDRD PAM < 92
HOT PAD < 80
Studio 2 3 4
IDNT PAS/PAD 135/85
AssociazioniAssociazioni
PA >140/90 con 3
farmaci
IPERTENSIONE ARTERIOSAQuale terapia?
ASSOCIAZIONI ASSOCIAZIONI NONNON RAZIONALI RAZIONALI
-bloccanti + ACE-I-bloccanti + ACE-I: : sono razionali solo sono razionali solo in caso di CAD e/o HF.in caso di CAD e/o HF. Nell’ipertensione Nell’ipertensione non hanno effetto ipotensivo additivo non hanno effetto ipotensivo additivo perché agiscono su RASperché agiscono su RAS -bloccanti + clonidina: per interazione -bloccanti + clonidina: per interazione negativa su effetto ipotensivonegativa su effetto ipotensivo -bloccanti + clonidina-bloccanti + clonidina -bloccanti + CAA non diidropiridinici -bloccanti + CAA non diidropiridinici (verapamil, diltiazem): pericolosa(verapamil, diltiazem): pericolosa
QUANDO INIZIARE QUANDO INIZIARE LA TERAPIA COMBINATA?LA TERAPIA COMBINATA?
REGOLA DEL 20/10REGOLA DEL 20/10
La terapia combinata è indicata per valori di PA >20/10 mmg rispetto al target pressorio e consente di ottenere:
35-40% eventi cerebrovascolari
20-25% IMA
50% scompenso
IPERTENSIONE RESISTENTE ALLA TERAPIA
- Ipertensione da cause secondarie
- Scarsa compliance alla terapia
- Assunzione di farmaci che aumentano la pressione
- Incapacità di modificare lo stile di vita:
. incremento ponderale
. elevato consumo di bevande alcoliche
- Ipervolemia plasmatica:
. terapia diuretica inadeguata
. insufficienza renale progressiva
. elevato introito alimentare di sodio
- Ipertensione ambulatoriale isolata (da camice bianco)
- Mancato utilizzo di bracciali di dimensioni adeguate in pazienti con arti voluminosi
Se si verifica un mancato calo notturno Se si verifica un mancato calo notturno della PA (non dippers)della PA (non dippers)
CONSIDERARE POSSIBILITA’ DICONSIDERARE POSSIBILITA’ DI
OSASOSAS
Il grande pericolo di chi russa si chiama Osas (Obstructive Sleep
Apnea Sindrome)
Il grande pericolo di chi russa si chiama Osas (Obstructive Sleep
Apnea Sindrome)
il segno d'allarme e' l'improvvisa interruzione del russamento L'ipossemia prodotta dalla mancanza di respiro rende leggero e frammentato il sonno, poiche' le Osas si verificano anche centinaia di volte per notte, con conseguenti ipercapnia, ipertensione arteriosa, tachicardia o bradicardia''
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Nella maggior parte dei casi il trattamento dovrebbe essere iniziato gradualmente e valutato nell’arco di alcune settimane
A seconda dei valori pressori di base e della presenza o meno di altri fattori, è ragionevole iniziare la terapia con uno o due farmaci, entrambi a basso dosaggio
E’ probabile che per raggiungere il target pressorio sia necessario l’impiego di una terapia di associazione tra due o più farmaci.
.
Considerare:i livelli pressori in assenza di terapia
L’assenza o presenza di TOD e FR
Un solo farmaco a basso dosaggio
Farmaco precedente
a pienodosaggio
Nuovofarmacoa basso
dosaggio
Combinazione di 2-3 farmaci
Monoterapiaa pieno dosaggio
Combinazione di due farmacia basso dosaggio
Combinazione precedente apiena dose
Aggiungere un terzo farmacoa bassa dose
Combinazione di 3 farmacialle dosi efficaci
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Obiettivo non raggiunto
Obiettivo non raggiunto
La riduzione della pressione arteriosa
riduce, ma non normalizza,
il rischio cardiovascolare.
La riduzione della pressione arteriosa
riduce, ma non normalizza,
il rischio cardiovascolare.
Eventi nei pazienti dello studio HOT divisi secondo la stratificazione del rischio fatta dall’OMS/ISHEventi nei pazienti dello studio HOT divisi secondo la stratificazione del rischio fatta dall’OMS/ISH
Eve
nti
pe
r 1
.00
0 p
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en
ti/a
nn
o
20
15
10
5
0
Eventicardiovascolari
maggiori
Tuttigli infarticardiaci
Tuttigli ictus
Mortalitàcardiovascolare
Mortalitàtotale
1,58
1,45-1,72
<0,0001
1,38
1,18-1,61
<0,0001
1,60
1,41-1,82
<0,0001
1,79
1,56-2,05
<0,0001
1,51
1,38-1,66
<0,0001
RR
CI
p
Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825
Rischio
Medio
Alto
Molto alto
A parità di controllo pressorio i pz a rischio CV elevato hanno una maggior incidenza di A parità di controllo pressorio i pz a rischio CV elevato hanno una maggior incidenza di eventieventi
QUINDIQUINDI
• Nella terapia a lungo termine la riduzione dei valori pressori non è la sola misura terapeutica necessaria per ridurre il rischio CV del paziente iperteso
MAMA• Bisogna considerare sempre il danno danno
d’organod’organo e le patologie associatepatologie associate
Danno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensioneDanno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensione
Ipertensione Ipertensione
Disfunzione endoteliale (ATS)Ipertrofia & fibrosi vascolare
Disfunzione endoteliale (ATS)Ipertrofia & fibrosi vascolare
VasculopatieVasculopatie
GFR, creatininemia, microalbuminuria,
proteinuria, insufficienza renale
GFR, creatininemia, microalbuminuria,
proteinuria, insufficienza renale
Ipertrofia del ventricolo sinistro,rimodellamento, fibrosi,
infarto, scompenso
Ipertrofia del ventricolo sinistro,rimodellamento, fibrosi,
infarto, scompenso
GFR = tasso di filtrazione glomerulareGFR = tasso di filtrazione glomerulare
Ipertrofia ventricolare sinistra
Rimodellamento ventricolare
Mortalità Eventi coronarici Stroke Insufficienza cardiaca Tutti gli eventi cardiovascolari
Eventi cardiovascolari in rapporto alle variazioni della geometria del ventricolo sinistroEventi cardiovascolari in rapporto alle variazioni della geometria del ventricolo sinistro
Eve
nti
card
iova
sco
lari
(%)
40
30
20
10
0
75 ± 11g/m2
1° terzile
(IMVS < 91 g/m2)
2° terzile
(IMVS 91-117 g/m2)
3° terzile
(IMVS > 117 g/m2)
Muiesan et al. Hypertension 2004Muiesan et al. Hypertension 2004Muiesan et al. Hypertension 2004Muiesan et al. Hypertension 2004
RWT < 0,44
RWT ≥ 0,44
79 ± 9g/m2
104 ± 7g/m2
104 ± 8g/m2
141 ± 21g/m2
149 ± 32g/m2
*
*
**
*
**
**
* vs geometria eccentrica; ** vs 1° terzile di geometria eccentrica
RWT: ispessimento relativo della parete
IMVS: indice di massa ventricolare sinistra
N° pazienti 424; Follow-up 2-18 anni, media 6,4 anni
Gli ipertesi in cui si ottiene una regressione dell’IVS mostrano una
riduzione del 59% del rischio di future complicanze CV maggiori, che
è indipendente dai valori di PA
• Quali farmaci sono più efficaci nel ridurre l’Ipertrofia ventricolare sx?
Terapia antipertensiva e ipertrofia vsx
RECENTI TRIALS clinici• RACE ( ramipril vs atenololo )• PRESERVE ( enalapril vs nifedipina )• LIVE ( indapamide vs enalapril )• LIFE ( losartan vs atenololo )• SILVHIA ( irbesartan vs atenololo )• CATCH ( candesartan vs enalapril )• GOAT ( idroclorotiazive vs candesartan)
Terapia antipertensiva e ipertrofia ventricolare sinistraTerapia antipertensiva e ipertrofia ventricolare sinistra
Rid
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a (
%)
20
15
10
5
0
Diuretici
Klingbeil et al. Am J Med. 2003Klingbeil et al. Am J Med. 2003Klingbeil et al. Am J Med. 2003Klingbeil et al. Am J Med. 2003
*
Beta-bloccanti Calcioantagonisti
ACE inibitori Antagonisti dei recettori
dell’angiotensina II
*
*
* p < 0,05 vs Beta-bloccanti
Sistema-renina-angiotensina-aldosteroneSistema-renina-angiotensina-aldosterone
AngiotensinogenoAngiotensinogeno
Vie non-ACE(e.g., chimasi)
Vie non-ACE(e.g., chimasi)
• Vasocostrizione• Proliferazione cellulare• Ritenzione di Na/H2O• Attivazione simpatica• Aldosterone
• Vasocostrizione• Proliferazione cellulare• Ritenzione di Na/H2O• Attivazione simpatica• Aldosterone
reninarenina Angiotensina IAngiotensina I
Angiotensina IIAngiotensina II
ACEACE
Bradichinina Bradichinina Frammentiinattivi
Frammentiinattivi
• Vasodilatazione• Inibizione della
proliferazione• Chinine
• Vasodilatazione• Inibizione della
proliferazione• Chinine
AT2AT2
AT1AT1
Angiotensin IIDirect and indirect effects in target-organ damage
Angiotensin IIAngiotensin II
DeathDeath
Glomerular filtration rateGlomerular filtration rateProteinuria/albuminuriaProteinuria/albuminuriaGlomerulosclerosisGlomerulosclerosis
Aldosterone releaseAldosterone releaseRenal failureRenal failure
LVHLVHFibrosisFibrosisRemodeRemodelllinglingApoptosisApoptosis
VasoconstrictionVasoconstrictionVascular hypertrophyVascular hypertrophyEndothelial dysfunctionEndothelial dysfunctionAtherosclerosisAtherosclerosis
Stroke
HypertensionHypertensionThrombosisThrombosis
ArrhythmiaArrhythmiaHeart failureHeart failureMIMI
ATAT11
receptorreceptor
Vascularremodelling
VS normaleVS normale
Anni Anni Anni o mesiAnni o mesi
Disfunzione diastolica
Disfunzione diastolica
Disfunzionesistolica
Disfunzionesistolica
MorteMorte
I V SI V S
Scompenso cardiaco
Scompenso cardiaco
I M AI M A
Dzau, Braunwald et al, 1991 (mod.)
Scompensoclinicamente
manifesto
Scompensoclinicamente
manifestoRimodellamentoRimodellamento
Disfunzioneventricolaresubclinica
Disfunzioneventricolaresubclinica
C O N T I N U U M C A R D I O V A S C O L A R EC O N T I N U U M C A R D I O V A S C O L A R E
IpertensioneIpertensione
DannoDanno
Sistema RAA
Fumo
Dislipidemia
Diabete
Obesità
Fumo
Dislipidemia
Diabete
Obesità
IpertensioneIpertensione
Ipertensione arteriosae continuum cardiovascolare
Ipertensione arteriosae continuum cardiovascolare
Farmaci a confronto
Confronto tra Trattamento Basato su ACE-I con Confronto tra Trattamento Basato su ACE-I con quello Basato su Diuretici o Beta-bloccantiquello Basato su Diuretici o Beta-bloccanti
RR (IC 95%)RR (IC 95%)
1,05 (0,92-1,19)1,05 (0,92-1,19)
1,00 (0,88-1,14)1,00 (0,88-1,14)
0,92 (0,77-1,09)0,92 (0,77-1,09)
1,00 (0,93-1,08)1,00 (0,93-1,08)
1,00 (0,87-1,15)1,00 (0,87-1,15)
1,03 (0,93-1,14)1,03 (0,93-1,14)
EventoEvento
IctusIctus
CoronaropatiaCoronaropatia
Scompenso Scompenso cardiacocardiaco
Eventi CVEventi CV
Decessi CVDecessi CV
Mortalità totaleMortalità totale
A favoreA favoredegli ACE-Idegli ACE-I
A favore diA favore didiuretici o beta-bloccantidiuretici o beta-bloccanti
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000
0,50,5 1,01,0 2,02,0
Confronto tra Trattamento Basato su Calcio-Antagonisti con Confronto tra Trattamento Basato su Calcio-Antagonisti con quello Basato su Diuretici o Beta-Bloccantiquello Basato su Diuretici o Beta-Bloccanti
RR (IC 95%)RR (IC 95%)
0,87 (0,77-0,98)0,87 (0,77-0,98)
1,12 (1,00-1,26)1,12 (1,00-1,26)
1,12 (0,95-1,33)1,12 (0,95-1,33)
1,02 (0,95-1,10)1,02 (0,95-1,10)
1,05 (0,92-1,20)1,05 (0,92-1,20)
1,01 (0,92-1,11)1,01 (0,92-1,11)
EventoEvento
IctusIctus
CoronaropatiaCoronaropatia
Scompenso cardiacoScompenso cardiaco
Eventi CVEventi CV
Decessi CVDecessi CV
Mortalità totaleMortalità totale
A favoreA favoredei Ca-antagonistidei Ca-antagonisti
A favore diA favore didiuretici o beta-bloccantidiuretici o beta-bloccanti
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000
0,50,5 1,01,0 2,02,0
ictus
CHD
scompenso
Eventi CV
Morti CV
Mortalità totale
247 / 13521
249 / 13521
55 / 13521
641 / 13521
272 / 13521
545 / 13521
247 / 13521
249 / 13521
55 / 13521
641 / 13521
272 / 13521
545 / 13521
1.01.00.250.25 2.02.0
Confronto di terapie aggressive verso terapie standard
Obiettivo PAD < 85 mmHg vs PA più elevate
Trials: ABCD, HOT, UKPDS
137 / 6887
172 / 6887
48 / 6887
386 / 6887
156 / 6887
293 / 6887
137 / 6887
172 / 6887
48 / 6887
386 / 6887
156 / 6887
293 / 6887
0.94 (0.76-1.15)
0.78 (0.65-0.94)
0.65 (0.45-0.96)
0.88 (0.78-0.99)
0.90 (0.75-1.10)
0.96 (0.84-1.11)
0.94 (0.76-1.15)
0.78 (0.65-0.94)
0.65 (0.45-0.96)
0.88 (0.78-0.99)
0.90 (0.75-1.10)
0.96 (0.84-1.11)
Relative riskRischio Relativo0.50.5 4.04.0
A favore PAD < 85 mmHgA favore PAD < 85 mmHg A favore PAD >85 mmHgA favore PAD >85 mmHg
VALUE: studio condotto su 14.400 pazienti ipertesi di età >50 anni con CAD o FR per CAD, trattati con valsartan vs amlodipinaVALUE: studio condotto su 14.400 pazienti ipertesi di età >50 anni con CAD o FR per CAD, trattati con valsartan vs amlodipina
Fattori di rischio associatiFattori di rischio associati Patologie associatePatologie associate
Kjeldsen SE, Julius S et al. Kjeldsen SE, Julius S et al. Blood Press 2001; 10: 83-91Blood Press 2001; 10: 83-91Kjeldsen SE, Julius S et al. Kjeldsen SE, Julius S et al. Blood Press 2001; 10: 83-91Blood Press 2001; 10: 83-91
Pazienti (%)
403020100
Fumatore
Diabete
Ipercolesterolemia
Proteinuria
IVS
Creatininemia aumentata
Coronaropatia
ICTUS
Arteriopatia periferica
IVS
33,3
22,5
31,6
24,0
12,2
3,6
19,8
13,9
6,1
Pazienti (%)
403020100 50
IVS = Ipertrofia Ventricolare SinistraIVS = Ipertrofia Ventricolare Sinistra
45,8
Studio VALUE:
Andamento della Pressione ArteriosaStudio VALUE:
Andamento della Pressione Arteriosa
PAS nel tempo, per gruppo di trattamentoPAS nel tempo, per gruppo di trattamento
Valsartan (N= 7649)
Amlodipina (N= 7596)
135
140
145
150
155
mm
Hg
(o visita finale)Basale 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
4,3 mmHg4,3 mmHg
Mesi
Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363
Valsartan (N= 7649)
Amlodipina (N= 7596)
75
80
85
90
mm
Hg
(o visita finale)Basale 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
2,5 mmHg2,5 mmHg
Mesi
PAD nel tempo, per gruppo di trattamentoPAD nel tempo, per gruppo di trattamento
VALUE: Hazard Ratios per le analisi prespecificateVALUE: Hazard Ratios per le analisi prespecificate
Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004
Hazard RatioHazard RatioValsartan/AmlodipinaValsartan/Amlodipina
Hazard RatioHazard RatioValsartan/AmlodipinaValsartan/Amlodipina
Eventi cardiaci combinati
Mortalità cardiaca
Morbidità cardiaca
Infarto
Scompenso cardiaco
Ictus
Mortalità totale
Incidenza di diabete
0,5 1 2
A favore di ValsartanA favore di ValsartanA favore di ValsartanA favore di Valsartan A favore di AmlodipinaA favore di AmlodipinaA favore di AmlodipinaA favore di Amlodipina
VALUE: infarto miocardico fatale e non fataleVALUE: infarto miocardico fatale e non fatale
Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei primi due anniprimi due anni
Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei primi due anniprimi due anni
0
1
2
3
4
5
6
7
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Mesi
Pro
porz
ione
di p
azie
nti c
on il
prim
o ev
ento
(%
) Valsartan
Amlodipina
HR = 1,19; 95% Cl = 1,02-1,38; HR = 1,19; 95% Cl = 1,02-1,38; p = 0,02p = 0,02
Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004Julius S et al. Lancet 2004
AT-1 antagonistiAT-1 antagonisti
Arch Intern Med 2005;165:1410-1419Arch Intern Med 2005;165:1410-1419Arch Intern Med 2005;165:1410-1419Arch Intern Med 2005;165:1410-1419
1,00,5 2,0
RR
N° eventi/pazientiSartani RR (65% Cl)
PAmmHgaltri
Sartanimigliori
Altrimigliori
DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,05)
143/2.226253/6.188
173/2.793342/6.153
0,96 (0,77-1,19)0,74 (0,63-0,86)0,87 (0,70-1,08)
Ictus-2,1/-0,9-1,4/-0,6
DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,37)
150/2.226285/6.188
206/2.793269/6.153
0,92 (0,72-1,17)1,05 (0,89-1,24)1,00 (0,83-1,19)
Coronaropapia-2,1/-0,9-1,4/-0,8
DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,002)
181/1.916121/4.019
346/2.507106/3.979
0,70 (0,59-0,83)1,13 (0,87-1,46)0,79 (0,66-0,95)
Scompenso cardiaco-2,0/-0,9-0,8/-0,0
DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,94)
538/2.226601/6.186
741/2.793666/6.153
0,90 (0,82-0,99)0,90 (0,81-1,00)0,90 (0,84-0,97)
Eventi cardiovascolari maggiori-2,1/-0,9-1,4/-0,6
DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,79)
214/2.226277/6.186
259/2.793289/6.153
0,99 (0,77-1,28)0,95 (0,81-1,12)1,00 (0,86-1,15)
Mortalità cardiovascolare-2,1/-0,9-1,4/-0,6
DiabeteNo diabeteTotale (p omog = 0,55)
360/2.226527/6.186
485/2.793541/6.153
0,91 (0,75-1,10)0,97 (0,88-1,09)0,95 (0,87-1,03)
Mortalità totale-2,1/-0,9-1,4/-0,6
Alcune classi di farmaci
mostrano un effetto sui meccanismi di malattia,
sul danno d’organo e sugli eventi clinici che è
indipendente
dalla riduzione della pressione arteriosa.
Alcune classi di farmaci
mostrano un effetto sui meccanismi di malattia,
sul danno d’organo e sugli eventi clinici che è
indipendente
dalla riduzione della pressione arteriosa.
Rischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RASRischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RASRischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RASRischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RAS
Healey et al, JACC 2005Healey et al, JACC 2005Healey et al, JACC 2005Healey et al, JACC 2005
StudiTrattamenton/N
Controllin/N OR (65% Cl)Peso %
1-1 10Trattamento migliore
RR(95% Cl Random)
Van Den BergSOLVDVal-HeftCharmSub Totale (IC 95%)
2/710/186
116/2.209179/2.769307/5.171
7/1145/188
173/2.200216/2.749441/5.148
0,45 (0,13-1,57)0,22 (0,12-0,43)0,67 (0,53-0,84)0,82 (0,68-1,00)0,56 (0,37-0,85)
Scompenso Cardiaco
1,74,8
11,812,530,9
Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 15,01; df = 3; p = 0,0018. Test per l’effetto globale z = -2,72; p = 0,007
CAPPLIFESTOPH2Sub Totale (IC 95%)
117/5.492179/4.417200/2.205
496/12.114
135/5.493252/4.387357/4.409
744/14.289
0,87 (0,68-1,11)0,71 (0,59-0,85)1,12 (0,95-1,32)0,88 (0,66-1,19)
Ipertensione 11,412,613,037,1
Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 13,34; df = 2; p = 0,0013. Test per l’effetto globale z = 0,82; p = 0,4
MadridLiengSub Totale (IC 95%)
9/7918/70
27/149
22/7532/75
54/150
0,39 (0,19-0,79)0,60 (0,37-0,97)0,52 (0,35-0,79)
Fibrillazioneatriale
4,37,0
11,4
Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 1,03; df = 1; p = 0,31. Test per l’effetto globale z = 3,13; p = 0,002
TRACEGISSISub Totale (IC 95%)
22/790865/8.865687/9.655
42/787721/8.846763/9.633
0,52 (0,31-0,87)0,92 (0,83-1,02)0,73 (0,43-1,26)
Post-infarto 6,614,020,7
Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 4,64; df = 1; p = 0,031. Test per l’effetto globale z = 1,12; p = 0,3
1.517/27.089 2.002/29.220 0,72 (0,60-0,85)Totale (IC 95%) 1000,0
Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 48,50; df = 10; p = 0,00001. Test per l’effetto globale z = -3,74; p = 0,0002
Controlli migliori-2 5
Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.
Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire
Danno d’organo subclinico
Terapia
LVH ACE inibitori, calcio antagonisti, sartani
Aterosclerosi asintomatica
Calcio antagonisti, ACE inibitori
Microalbuminuria ACE inibitori, sartaniDisfunzione renale ACE inibitori, sartani
LVH=left ventricular hypertrophyESRD=end-stage renal diseasePAD=peripheral arterial diseaseISH=isolated systolic hypertension
Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.
Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire
Evento clinico TerapiaPregresso stroke Qualsiasi ipotensivo
Pregresso IMA Beta bloccanti, ACE inibitori, sartani
Angina pectoris Beta bloccanti, calcio antagonisti
Scompenso Diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, sartani, antialdosteronici
Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.
Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire
Evento clinico TerapiaFibrillazione atriale
•Ricorrente Sartani, ACE inibitori
•Permanente Beta bloccanti, calcio antagonisti non idropiridinici
ESRD/proteinuria ACE inibitori, sartani, diuretici dell’ansa,
Arteriopatia periferica
Calcio antagonisti
ESRD=end-stage renal disease
Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.
Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire
Condizione TerapiaISH (anziani) Diuretici, calcio antagonisti
Sindrome metabolica
ACE inibitori, sartani, calcio antagonisti
Diabete mellito ACE inibitori, sartani
Gravidanza Calcio antagonisti, methyldopa, beta bloccanti
Razza nera Diuretici, calcio antagonistsi
ISH=isolated systolic hypertension
Rialzo pressorio dopo il risveglio mattutinoRialzo pressorio dopo il risveglio mattutino
Iperattività sistema nervoso adrenergicoIperattività sistema nervoso adrenergico
(siesta !)(siesta !)
Uncontrolled early morning blood pressure in Uncontrolled early morning blood pressure in medicated patients:medicated patients: the ACAMPA studythe ACAMPA studyRedon J Blood Press Monit 2002;7:111-116Redon J Blood Press Monit 2002;7:111-116
Insufficiente attività antiipertensiva dei farmaciInsufficiente attività antiipertensiva dei farmaci
( CRONOTERAPIA)( CRONOTERAPIA)
CRONOTERAPIA ed IPERTENSIONE(Hermida R et Al, Curr Opin Nephrol Hypert 2005; 14: 453)
Un mancato calo della PA durante le ore Un mancato calo della PA durante le ore notturne, rilevato con Holter pressorio, correla notturne, rilevato con Holter pressorio, correla con un aumentato rischio CV (stroke; IMA; con un aumentato rischio CV (stroke; IMA; mortalità) e renale (albuminuria; progressione mortalità) e renale (albuminuria; progressione verso IRC)verso IRC) I cosiddetti “non-dippers” sono il 38% tra gli I cosiddetti “non-dippers” sono il 38% tra gli ipertesi essenziali, ma la percentuale sale al ipertesi essenziali, ma la percentuale sale al 62% se il monitoraggio viene protratto per 48 ore62% se il monitoraggio viene protratto per 48 ore Il problema è ancor più importante in presenza Il problema è ancor più importante in presenza di diabete e IRCdi diabete e IRC
CRONOTERAPIA CRONOTERAPIA ed IPERTENSIONEed IPERTENSIONE
ACE-I: al momento di coricarsi (HOPE)
ARB: al momento di coricarsi
CCB: indifferente
Diuretici: indifferente
-bloccanti: indifferente
-bloccanti: al mattino presto (ore 6)
Bloccanti dei recettori di tipo 1
dell’angiotensina II:
quali sono le differenze che contano.
Bloccanti dei recettori di tipo 1
dell’angiotensina II:
quali sono le differenze che contano.
Ricordiamo che la Ricordiamo che la biodisponibilitàbiodisponibilità rappresenta quanto farmaco è disponibile per l’azione rappresenta quanto farmaco è disponibile per l’azione
Emivita plasmatica degli AT-1 antagonisti . Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state)
Emivita plasmatica degli AT-1 antagonisti . Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state)
Eprosartan
Losartan
Valsartan
Candesartan
Olmesartan
Irbesartan
Telmisartan
0
Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16
Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16
6 12 18 24
Emivita plasmatica (ore)
Telmisartan vs. losartan: efficacia nelle ultime 6 oreTelmisartan vs. losartan: efficacia nelle ultime 6 ore
0
-2
-4
-6
-8
-10
PAS
Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117
PAD
Analisi di due studi di titolazione-rispostaAnalisi di due studi di titolazione-risposta
Va
riazi
on
e d
al b
asa
le (
mm
Hg
)
Losartan 50-100 mg
Telmisartan 40-80 mg
*
* *p≤ 0,01 vs Losartan
Telmisartan vs. valsartan 160: efficacia nelle ultime 6 oreTelmisartan vs. valsartan 160: efficacia nelle ultime 6 ore
White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004
8 settimane di terapia8 settimane di terapia
-6
-8
-10
-12
-14
-16
Ore dopo l’ultima somministrazione
mm
Hg
16 20 24
PASp = 0,02 nelle ultime 6 ore
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
Ore dopo l’ultima somministrazione16 20 24
PADp = 0,01 nelle ultime 6 ore
Telmisartan 80 mg
Valsartan 160 mg
Telmisartan vs. perindopril: ultime 8 oreTelmisartan vs. perindopril: ultime 8 ore
100
95
90
85
80 8
Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54
Pre-trattamentoPre-trattamento
PA
D (
mm
Hg
)
Telmisartan 80 mg
Perindopril 4 mg
p < 0,05 media 24-h telmisartan vs. perindopril
10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8
Ore del giorno
Post-trattamentoPost-trattamento
p ≤ 0,05 telmisartan vs. perindopril
Riduzioni della PAD: telmisartan 80 mg vs. ramipril 10 mgRiduzioni della PAD: telmisartan 80 mg vs. ramipril 10 mg
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
2
Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200
Va
riazi
on
i da
l ba
sale
(m
mH
g)
Telmisartan 80 mg
Ramipril 10 mg
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Ore dopo la dose
p < 0,001 telmisartan 80 vs. ramipril 10 mg Valori medi 24 h, mattino, diurni e notturni
Telmisartan vs. amlodipinaTelmisartan vs. amlodipina
120
100
80
60
0 8:00
Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302
Maggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattinoMaggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattinoMaggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattinoMaggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattino
Va
riazi
on
i de
lla P
AD
da
l ba
sale
(m
mH
g)
Placebo
Telmisartan 40-120 mg
Amlodipina 5-10 mg
Ore del giorno
p < 0,05 telmisartan vs. amlodipina
12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00
Albuminuria nel paziente diabeticoAlbuminuria nel paziente diabetico
Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005
12 settimane di terapia12 settimane di terapia
135
130
125
120
115
110 Telmisartan 40-80 mgBasale
Esc
rezi
on
e u
rina
ria d
i alb
um
ina
(m
g/m
in)
*p<0,05 vs basale
131,8
118,3
-33%*
Capacità dei sartani di attivare il PPAR (Peroxisome Proliferator-
Activated Receptor-gamma, recettore nucleare, che potrebbe svolgere attività anti-aterogenica, target degli antidiabetici orali)
Capacità dei sartani di attivare il PPAR (Peroxisome Proliferator-
Activated Receptor-gamma, recettore nucleare, che potrebbe svolgere attività anti-aterogenica, target degli antidiabetici orali)
Benson SC et al. Hypertension 2004Benson SC et al. Hypertension 2004Benson SC et al. Hypertension 2004Benson SC et al. Hypertension 2004
16
14
12
10
8
6
4
2
0 Losartan Olmesartan Eprosartan Irbesartan Valsartan Candesartan
5 micromolare/litro
Att
iva
zio
ne
TelmisartanTelmisartan
Telmisartan è un agonista parziale del PPAR Telmisartan è un agonista parziale del PPAR
Schupp et al. Circulation 2004Schupp et al. Circulation 2004Schupp et al. Circulation 2004Schupp et al. Circulation 2004
25
20
15
10
5
0 1 10 100
µmoli/Litro
Att
ività
luci
fera
sica
[ind
uzi
on
e x
-vo
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isp
ett
o a
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ellu
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ntr
ollo
]
0,1
Pioglitazone
Telmisartan
Miglioramento dei parametri glucidici dopo trattamento con telmisartanMiglioramento dei parametri glucidici dopo trattamento con telmisartan
Vitale C et al. Vitale C et al. Cardiovasc Diab 2005; 4:6Cardiovasc Diab 2005; 4:6Vitale C et al. Vitale C et al. Cardiovasc Diab 2005; 4:6Cardiovasc Diab 2005; 4:6
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
Glicemia Insulinemia HOMA-IR(insulino-resistenza)
% v
aria
zio
ni v
s. b
asa
le
Losartan
Telmisartan
p < 0,05
HbA1C
p < 0,06
p < 0,05
p < 0,05
Telmisartan vs. eprosartan: effetto sui trigliceridi in pazienti con diabete di tipo 2
Telmisartan vs. eprosartan: effetto sui trigliceridi in pazienti con diabete di tipo 2
Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464
140
120
100
80
60
40
20
0
mg
/dl
Prima
Placebo Eprosartan600 mg/die
Telmisartan40 mg/die
Dopo Prima Dopo Prima Dopo
p <0,05140
120
100
80
60
40
20
0
mg
/dl
140
120
100
80
60
40
20
0
mg
/dl
12
10
8
6
4
2
0
Effetti metabolici della sostituzionedi un altro ARB con telmisartanEffetti metabolici della sostituzionedi un altro ARB con telmisartan
Miura Y. Miura Y. Diabetes Care 2005; 28, 757-758Diabetes Care 2005; 28, 757-758Miura Y. Miura Y. Diabetes Care 2005; 28, 757-758Diabetes Care 2005; 28, 757-758
160
140
120
100
80
60
40
20
0
mg
/dl
CandesartanValsartan
Telmisartan
p < 0,05
mU
/l
160
140
120
100
80
60
40
20
0
mg
/dl
CandesartanValsartan
Telmisartan CandesartanValsartan
Telmisartan
p < 0,01n.s.
Glucosio plasmatico Insulina plasmatica Trigliceridi
Potenziale influenza di telmisartansui recettori PPAR e sull’Angiotensina IIPotenziale influenza di telmisartansui recettori PPAR e sull’Angiotensina II
Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261
TelmisartanTelmisartan
Aterosclerosi Aterosclerosi
AT-1AT-1PPARPPAR
–+
Insulino resistenza Insulino
resistenza Dislipidemia Dislipidemia FlogosicellulareFlogosicellulare
Proliferazionecellulare
Proliferazionecellulare Ipertensione Ipertensione Stress
ossidativoStress
ossidativo
Angiotensina II
GRAZIE DELL’ATTENZIONEGRAZIE DELL’ATTENZIONE