LG Toscana Epilessia 2009 Interni

Diagnosi e trattamentodelle epilessie

4SNLGRegioni

LINEA GUIDAConsiglio Sanitario Regionale

Data di pubblicazione: ottobre 2006

Data del primo aggiornamento: 2009

Data del secondo aggiornamento: 2012

2SNLG Diagnosi e trattamento delle epilessie

AutoriAndrea Amadori, Medico Anestesista e Rianimatore, AOU Careggi, FirenzeFranco Ammannati, Medico Neurochirurgo, AOU Careggi, FirenzeCarmen Barba, Medico Neurologo del Bambino, AOU Meyer, FirenzeAmedeo Bianchi, Medico Neurologo dellAdulto e del Bambino, ASL 8 Ospedale San Donato, ArezzoLorenzo Bordi, Medico Neurochirurgo, AOU Careggi, FirenzePaola Brovedani, Psicologo, IRCCS Stella Maris, Calambrone, PisaDaniela Buti, Medico Neurologo del Bambino, Libero Professionista, FirenzeRoberto Campostrini, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 4 Ospedale Misericordia e Dolce, PratoClaudio Fonda, Medico Neuroradiologo, AOU Meyer, FirenzeCesare Francois, Medico di Medicina dUrgenza, ASL 7 Ospedale Campostaggia, Poggibonsi, SienaLuciano Gabbani (Coordinatore Organizzativo), Medico Geriatra, AOU Careggi, FirenzeRenato Galli, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 5 Ospedale Lotti, Pontedera, PisaFlavio Giordano, Medico Neurochirurgo, AOU Meyer, FirenzeSalvatore Grosso, Medico Neurologo del Bambino, AOU Le Scotte, SienaMarzia Guarnieri, Medico Neurologo del Bambino e Pediatra del Territorio, ASL 10, FirenzeRenzo Guerrini, Medico Neurologo del Bambino, AOU Meyer, FirenzeCarmela Ielapi, Tecnico di Neurofisiopatologia, AOU Careggi, FirenzeSandro Maurri, Medico Neurologo dellAdulto e di Medicina Generale del Territorio, ASL 10, FirenzeEnrica Mazzeschi, Tecnico di Neurofisiopatologia, AOU Careggi, FirenzeMarco Moretti, Medico Neuroradiologo, AOU Careggi, FirenzeGian Carlo Muscas (Coordinatore Scientifico), Medico Neurologo dellAdulto, AOU Careggi, FirenzePasquale Palumbo, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 4 Ospedale Misericordia e Dolce, PratoChiara Pizzanelli, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 5 Ospedale Lotti, Pontedera, PisaFrancesca Pizzo, Studente Medicina e Chirurgia, AOU Careggi, FirenzeBarbara Pucci, Psicologo, AOU Le Scotte, SienaRaffaele Rocchi, Medico Neurologo dellAdulto, AOU Le Scotte, SienaEleonora Rosati, Medico Neurologo dellAdulto, AOU Careggi, FirenzeElettra Sgatti, Infermiere Professionale, ASL 10 Ospedale Nuovo S.Giovanni di Dio, FirenzeLaura Tracchi, Infermiere Professionale, AOU Careggi, Firenze, FirenzeGian Paolo Vatti, Medico Neurologo dellAdulto, AOU Le Scotte, SienaGaetano Zaccara, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 10 Ospedale S.Maria Nuova, Firenze

Revisioni e collaborazioniPaolo Balestri, Medico Neurologo del Bambino, AOU Le Scotte, SienaFabrizio Balestrieri, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 10 Ospedale S.Maria Nuova, FirenzeMaria Rita Bardini, Medico Neurologo del Bambino, Libero Professionista, FirenzeNo Battistini, Medico Neurologo dellAdulto, AOU Le Scotte, SienaElisabetta Bertini, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 11 Ospedale S.Giuseppe, Empoli, FirenzeAnna Maria Bighellini, Tecnico di Neurofisiopatologia, AOU Careggi, FirenzeAurelio Bonelli, Medico Legale, AOU Careggi, FirenzeGiuseppe Cardamone, Medico Psichiatra dellAdulto, ASL 4 Ospedale Misericordia e Dolce, PratoBarbara Chiocchetti, Medico Neurologo dellAdulto, AOU Careggi, FirenzeNicola Di Lorenzo, Medico Neurochirurgo, AOU Careggi, FirenzeAnna Filippini, Medico Neurologo del Bambino, AOU Careggi, FirenzeFerdinando Galassi, Medico Psichiatra dellAdulto, AOU Careggi, FirenzeClaudia Gambetti, Psicologo, ASL 10 Ospedale S. Maria Nuova, FirenzeGiovanni Lanzo, Tecnico di Neurofisiopatologia, AOU Careggi, FirenzeAldo Mariottini, Medico Neurochirurgo, AOU Le Scotte, Siena

Valentina Melani, Infermiere Professionale, ASL 4 Ospedale Misericordia e Dolce, PratoLuigi Murri, Medico Neurologo dellAdulto, AOU S.Chiara, PisaMarco Paganini, Medico Neurologo dellAdulto, AOU Careggi, FirenzeAlberto Pupi, Medico Nucleare, AOU Careggi, FirenzeAldo Ragazzoni, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 10 Ospedale Nuovo S.Giovanni di Dio, FirenzeLaura Romeo, Infermiere Professionale, AOU Careggi, FirenzeSauro Severi, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 8 Ospedale San Donato, ArezzoPaolo Zolo, Medico Neurologo dellAdulto, ASL 8 Ospedale San Donato, Arezzo

Regione Toscana - Giunta RegionaleDirezione generale diritto alla salute e politiche di solidariet

Coordinamento Processo Regionale Linee GuidaPierluigi Tosi

Consiglio Sanitario Regionale - Ufficio di PresidenzaAntonio PantiAlberto AuteriMario BarresiGiancarlo BerniLaura RadiceGiuseppe FigliniGian Franco GensiniDanilo MassaiPierluigi Tosi

Settore Assistenza SanitariaValerio Del Ministro

Hanno collaboratoMaria BailoLucia CappellettiGiuseppina Agata Stella

SNLG - ISSAlfonso Mele (responsabile)Letizia SampaoloLuca Carra

Realizzazione redazionaleLisa Trisciuoglio (redazione)Giovanna Smiriglia (grafica)Zadig srl - via Calzecchi 10, 20133 Milanowww.zadig.it

3

SNLG Diagnosi e trattamento delle epilessie

5Presentazione


Presentazione

Con il processo Linee guida, la Regione Toscana non ha voluto soltanto rispondere alle esigen-ze di appropriatezza delle decisioni cliniche bens accompagnare i professionisti nel loro auto-nomo percorso di responsabilizzazione sul miglioramento continuo della qualit dei servizi e sul-la salvaguardia di elevati standard di assistenza. Si voluto in sostanza promuovere, allinternodi una strategia complessiva di governo clinico, un sistematico sostegno alla cultura della qualitche si pu tradurre anche in un miglior utilizzo delle risorse.Il processo Linee guida ha visto il coinvolgimento e la collaborazione di tanti operatori del Ser-vizio sanitario regionale perch le linee strategiche del processo prevedevano il loro coinvolgi-mento, la formazione e la comunicazione. I numeri a oggi di operatori coinvolti in questo pro-cesso sono davvero significativi.

Le scelte metodologiche e procedurali hanno richiesto un grosso impegno organizzativo a tut-to il sistema e la regia complessiva stata del Consiglio sanitario regionale, organismo di consu-lenza in materia sanitaria della Giunta e del Consiglio regionale. Il processo non a termine per-ch, per porsi quale elemento centrale nel miglioramento continuo della qualit dei servizi, neces-sario assicurarne lo sviluppo e la messa a regime anche con limplementazione delle linee guidae la costruzione di una Banca dati di LG aggiornate in tempo reale.

A tutti gli operatori sanitari toscani, che sono considerati la regia locale del cambiamento, larisorsa culturale e professionale indispensabile per non chiudere il potenziale innovativo del pro-cesso Linee guida nella mera cornice delladempimento e della formalit, vanno i miei pi senti-ti ringraziamenti.

Enrico RossiAssessore al Diritto alla Salute

Regione Toscana

7Indice


IndicePresentazione pag. 5Glossario 10Guida ai livelli di prova e forza delle raccomandazioni 11

Introduzione 13Informazioni su questa linea guida 13Definizioni 14Crisi epilettica 14Epilessia 16Classificazione 17

Epidemiologia 18Incidenza 18Prevalenza 19Eziologia 19Prognosi 20Mortalit 20

Linee guida per la pratica clinica 21Diagnosi e protocolli dassistenza per i pazienti con crisi epilettiche 22Si tratta di crisi epilettiche? 22Assistere una persona durante una crisi epilettica 22Definire il tipo di crisi e i fattori precipitanti 23Definire il tipo di sindrome e leziologia 23Comunicare la diagnosi 24

Esplorazioni neurofisiologiche 25Elettroencefalogramma (EEG) 25EEG e Long Term Video-EEG Monitoring 26Altre tecniche 26Referto EEG 27

Immagini cerebrali 28Metodiche morfologiche 28Metodiche funzionali 29

Indagini di laboratorio e genetica 30Indagini di laboratorio 30Indagini cromosomiche e genetiche 30

Neuropsicologia 32Valutazione del livello cognitivo globale 32Valutazione didoneit a compiti specifici 32Valutazione dei disturbi soggettivi di rilevanza clinica 33Valutazione delle competenze cognitive lobari 33Valutazione neuropsicologica in et evolutiva 33

Terapia farmacologica 34Quando iniziare una terapia antiepilettica 35Probabilit di ricorrenza dopo una prima crisi 35Primo farmaco da utilizzare nelle crisi a inizio focale (parziali e tonico-clonichesecondariamente generalizzate) 36Epilessie focali benigne dellet evolutiva (sindromi epilettiche focali idiopatiche) 37

Indice8


Primo farmaco da utilizzare nelle crisi generalizzate (sindromi epilettichegeneralizzate idiopatiche) 37Epilessie generalizzate sintomatiche 38Crisi non classificabili 40Che cosa fare se il primo farmaco inefficace 40Farmaci generici 41Dosaggio plasmatico dei farmaci antiepilettici 42Interruzione della terapia 42

Altre opzioni farmacologiche e terapie alternative 44Stimolazione vagale (VNS) 44Dieta chetogena 44Farmaci immunomodulanti e plasmaferesi 45Calcio-antagonisti 45Acetazolamide 45Stimolazione visiva 46Stimolazione magnetica transcranica (SMT) 46Yoga 46Trattamenti psicologici 46Marijuana 47Agopuntura 47Vitamine 47

Chirurgia delle epilessie 48Indicazioni generali per la selezione dei pazienti con epilessia intrattabile,potenziali candidati alla chirurgia 48Valutazione pre chirurgica 49Approcci chirurgici specifici 50

Crisi epilettiche acute 52Convulsioni febbrili 52Crisi epilettiche associate al trauma cranico 54Crisi epilettiche associate ai tumori cerebrali 55Crisi in corso di altre affezioni mediche e chirurgiche 56

Gli stati epilettici (SE) 59Inquadramento clinico 59Protocolli terapeutici per il trattamento degli SE 60Stato epilettico iniziale (primi 20-30 minuti) 61Stato epilettico definito (da 20-30 minuti a 60-90 minuti) 62Stato epilettico refrattario (dopo 90 minuti) 63

Epilessie nelle donne 65Epilessia e ormoni sessuali 65Contraccezione 65Intercezione di potenziali gravidanze 66Gravidanza 66Puerperio 68Menopausa 68

Problemi medici e anestesiologici in pazienti con epilessia 70

Disturbi psichiatrici ed epilessia 72Comorbilit psichiatrica in epilessia 72

Utilizzo di farmaci psicotropi in pazienti con epilessia 73Le crisi psicogene 73Sviluppo cognitivo ed epilessia 74

Modelli dassistenza, problematiche sociali, lavorative e medico legali 75Modelli dassistenza 75La scuola 77Il lavoro 77Il servizio militare 79La patente di guida 79Il porto darmi 80Le attivit sportive 80Le disabilit 81Le associazioni 82

Sintesi e raccomandazioni 83Informazioni su questa linea guida 84Definizioni ed epidemiologia 84Diagnosi e protocolli di assistenza per i pazienti con crisi epilettiche 86Indagini neurofisiologiche 89Neuroimmagini 91Indagini di laboratorio e genetica 92Neuropsicologia 94Terapia farmacologica 94Altre terapie farmacologiche e terapie alternative 104Chirurgie delle epilessie 106Crisi epilettiche acute 108Stati epilettici (SE) 113Epilessie nelle donne 116Problemi medici e anestesiologici in pazienti con epilessia 118Disturbi psichiatrici ed epilessia 119Modelli di assistenza, problematiche sociali, lavorative e medico legali 120

Appendici 123Appendice 1: Crisi epilettiche 124Crisi autolimitate 124Crisi generalizzate 124Crisi focali 125Crisi continue 126SE generalizzati 126SE focali 126

Appendice 2: Sindromi epilettiche e condizioni correlate 128Appendice 3: Malattie spesso associate a crisi e sindromi epilettiche 136Appendice 4: Disturbi in diagnosi differenziale con le crisi epilettiche 139Appendice 5: Principali farmaci epilettici 141Appendice 6: Flow-chart 1491) Percorso diagnostico nei pazienti con prima crisi epilettica 1492) Percorso diagnostico nei pazienti con crisi epilettiche di nuova insorgenza(ambulatorio) 150

3) Decisioni terapeutiche 1514) Trattamento dello stato epilettico generalizzato convulsivo e non convulsivopaziale complesso 152

Note 153

9Indice


Glossario10


Glossario delle abbreviazioni significativeAAN: American Accademy of NeurologyAAP: American Accademy of PediatricsACTH: Adrenocorticotropic HormoneAD: Autosomica dominanteAR: Autosomica recessivaAHRQ: Agency for Healthcare Research andQuality

AICE: Associazione italiana contro lepilessiaARX: Aristaless-related homeobox geneASL: Azienda sanitaria localeAV: Atrio ventricolare (blocco)BID: Twice a DayBLS: Basic Life SupportCSR: Consiglio sanitario regionaleCF: Convulsione febbrileCFC: Convulsione febbrile complessaCFS: Convulsione febbrile sempliceCDKL5/STK9: Cyclin Dependent Kinase-Like 5gene

CHRNA: Acetylcholine Receptor A geneCO: Contraccettivi oraliCYP: Cytochrome P 450 IsoenzymeDBS: Deep Brain StimulationDCI: Denominazione comune internazionaleDNET: Dysembryoplastic Neuroepithelial TumorEBM: Evidence Based MedicineECG: ElettrocardiogrammaECM: Educazione continua in medicinaEEG: ElettroencefalogrammaEEGc: Elettroencefalogramma continuoESESS: Electrical Status Epilepticus during Slow SleepFDR: Forza delle raccomandazioniGEFS: Generalized Epilespy with Febbrile SeizuresGOIF: Gruppo operativo interdisciplinare funzionaleGOM: Gruppo operativo multiprofessionaleHHE: Hemiconvulsion Hemiplegia EpilepsyHIV: Human Immunodeficiency VirusHP: IperpneaHz: HertzKCN: Potassium (K) Channel geneIBE: International Bureau for EpilepsyIgG: Immunoglobuline GILAE: International League Against Epilepsy

LDP: Livello delle proveLICE: Lega italiana contro lepilessiaLKS: Landau-Kleffner SyndromeLGI-1: Leucine-rich Glioma activated 1 geneLTVEM: Long Term Video-EEG MonitoringMCV: Malattia cerebrovascolareMEG: MagnetoelettroencefalografiaMELAS: Mitochondrial Encephalomyopathy, LacticAcidosis, Stroke

MERF: Myoclonic Epilepsy associated withRagged-Red Fibers

MPNE: Manifestaziomi parossistiche non epiletticheNICE: National Institute for Clinical ExcellenceOID: Once time a dayP: PuntePARG: Progetto abilitativo e riabilitativo globalePEDs: Periodic Epileptiform DischargesPES: Potenziali evocati sensitiviPET: Positron Emission TomographyPME: Progressive Myoclonic EpilepsyPO: Punta ondaPPO: Polipunta ondaRCT: Randomised Clinical TrialRM: Risonanza magneticaRMf: Risonanza magnetica funzionaleSCN: Sodium Channel geneSE: Stato epiletticoSEGC: Stato epilettico generalizzato convulsivoSENC: Stato epilettico non convulsivoSIGN: Scottish Intercollegiate Guideline NetworkSLI: Stimolazione luminosa intermittenteSMR: Standardized Mortality RatioSMT: Stimolazione magnetica transcranicaSPECT: Single Photon Emission ComputedTomography

SSN: Servizio sanitario nazionaleSTXBP1: Syntaxin Binding Protein 1 geneSUDEP: Sudden Death in EpilepsyTC: Tomografia (assiale) computerizzataTIA: Transient Ischemic AttackTID: Three times a DayUGT: Uridine diphosphate glucuronosyltransferaseVNS: Vagal Nerve Stimulation

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Guida ai livelli di prova e alla forza delle raccomandazioni


Le raccomandazioni presenti nella linea guida sono classificate con un livello di prova (LDP) e una for-za della raccomandazione (FDR) espressi rispettivamente in 4 livelli in numeri romani e 3 livelli in lette-re da A a C.

II LDP si riferisce alla probabilit che un certo numero di conoscenze sia derivato da studi controlla-ti condotti in modo tale da produrre informazioni valide senza errori sistematici. La definizione dei LDPe della FDR utilizzata in queste linee guida basata sullo schema utilizzato dalla U.S. Agency for HealthCare and Policy Research (AHRQ) [1].In accordo con questo schema ciascun intervento raccomandato in accordo al livello dellevidenzascientifica. Lefficacia di ciascun intervento diagnostico misurata dalla sua capacit di modificare apriori unipotesi diagnostica. Lefficacia di un intervento terapeutico misurata dalla capacit di modi-ficare la prognosi (per esempio la tendenza delle crisi a ripetersi). Tuttavia la correlazione tra LDP eFDR dovrebbe essere considerata in modo flessibile e nel contesto di ciascuna situazione clinica,sociale, emozionale e personale.Per gli studi sulla monoterapia farmacologica iniziale, in accordo con i criteri adottati dalle linee gui-da ILAE [13] uno studio di classe I prevede i seguenti criteri: disegno RCT in doppio cieco; durata di trattamento maggiore o uguale a 48 settimane senza criteri di uscita forzata, disponibi-lit dinformazioni su 24 settimane o pi di assenza dalle crisi (efficacia) o di 48 settimane o pi diretention (non uscita dallo studio; un tipo danalisi che considera globalmente sia lefficacia sia latollerabilit come effectiviness);

Prove ottenute da studi prospettici di coorte con disegno sperimentale adeguato; includeanche evidenze ottenute da almeno un RCT o da metanalisi di RCT

Prove ottenute da studi di coorte con disegno sperimentale sub ottimale o da studi caso-controllo; include anche evidenze ottenute da almeno uno studio controllato non randomiz-zato e da almeno un altro studio ben disegnato, quasi sperimentale

Evidenze ottenute da altri studi osservazionali non sperimentali

Evidenze ottenute da opinioni di esperti (incluse commissioni di esperti e singole autorit).Indica lassenza di studi di buona qualit

Lintervento (sia diagnostico che terapeutico) raccomandato perch chiaramente effica-ce, o deve essere evitato perch non efficace o pericoloso

Lintervento probabilmente efficace, inefficacie o pericoloso. Lintervento consiglia-to/evitato o, comunque, deve essere attentamente valutato

Lintervento possibilmente efficace, inefficacie o pericoloso. Esiste una sostanziale incer-tezza e sono necessarie ulteriori prove prima che sia raccomandato o sconsigliato

I

II

III

IV

A

B

C

Livello di Prova (LDP)

Forza delle raccomandazioni (FDL)

12



se non dimostrata una superiorit o per la dimostrazione di non inferiorit, le dimensioni del cam-pione devono essere tali da individuare una differenza clinica minima verso un comparatore adeguatocon almeno l80% di potenza (differenza 20%); analisi statistica appropriata.Gli studi di classe II prevedono tutti i criteri precedenti eccetto la durata da 24 a 47 settimane o, perlanalisi di non inferiorit, una potenza che pu escludere una differenza relativa del 21-30%. In que-ste linee guida gli studi di classe III comprendono gli altri studi randomizzati in doppio cieco e in aper-to mentre quelli di classe IV altri tipi di prove (case report, opinioni di esperti). La qualit delle prove stata utilizzata per determinare la FDR in accordo allo schema di gradazione adottato in queste lineeguida.Per ogni raccomandazione stata scelta la seguente terminologia per stabilirne il peso:

Indicata: tecnica diagnostica o terapia ritenuta indispensabile in tutti i casi

Non indicata: tecnica diagnostica o terapia non consigliabile

Indicata solo: tecnica diagnostica o terapia da adottare in sottogruppi di pazienti (specificandoli)

Ottimale: tecnica diagnostica o terapia utile ma applicabile solo in centri specializzati

Introduzione

Informazioni su questa linea guida

Le presenti linee guida sono il risultato del lavoro di un panel di professionisti esperti in epiles-sie sia per la funzione svolta allinterno del Sistema Sanitario Nazionale (SSN), sia per il curricu-lum e le specifiche competenze acquisite. Il nucleo di membri convocati inizialmente dal Consi-glio sanitario della Regione Toscana (CSR) [2] nellottobre 2002 ha in seguito coinvolto altriprofessionisti esperti in argomenti specifici, costituendo i gruppi di lavoro in base alla multipro-fessionalit e alle diverse specializzazioni. I membri del panel sono affiliati a ordini professionalie varie societ scientifiche e hanno dichiarato di non avere conflitti dinteresse tali da impedire lapartecipazione al progetto (*).La ricerca delle prove stata effettuata in prima battuta nella Cochrane Library [3] e, in caso dirisultato negativo, sono stati individuati singoli studi randomizzati e controllati o studi compara-tivi non randomizzati utilizzando il database PubMed [4]. La ricerca stata limitata alla linguainglese e agli studi condotti sulluomo, considerando solo quelli che i singoli gruppi di lavoroavevano definito rilevanti in termini di novit e dimportanza per linformazione generale dei pro-fessionisti. Allo scopo di fornire una visione comprensiva degli argomenti trattati, sono stati con-siderati inoltre revisioni, capitoli di libri e altre linee guida tra cui quelle elaborate dal NationalInstitute for Clinical Excellence (NICE) [5], dallo Scottish Intercollegiate Guideline Network(SIGN) [6], dallAmerican Academy of Neurology (AAN) [7], dallAmerican Academy of Pedia-trics (AAP) [8], dallInternational League Against Epilepsy (ILAE) [9] e dalla Lega italiana con-tro lepilessia (LICE) [10]. Altri siti web consultati sono stati quelli dellInternational Bureau forEpilepsy (IBE) [11] e dellAssociazione italiana contro lepilessia (AICE ) [12].Una volta raccolte e valutate le prove, gli autori hanno steso una prima versione delle linee gui-da che nel febbraio 2003 stata sottoposta allattenzione di tutti i partecipanti per eventuali com-menti. Il manoscritto stato corretto sulla base delle osservazioni ricevute e un comitato di reda-zione ha elaborato la versione definitiva del documento, uniformando i vari contributi. Nel cor-so della seconda e ultima riunione plenaria, svoltasi a giugno 2003, sono stati esaminati gli ulte-riori commenti o problemi.Nel luglio 2003 gli autori hanno consegnato le linee guida al CSR e nel gennaio 2004 statapubblicata e inviata dallAssessorato per la sanit della Regione Toscana ai medici, agli infermieri

13Introduzione


(*) Alcuni autori, revisori e collaboratori di queste linee guida svolgono la propria attivit in strutture sani-tarie, ospedaliere, universitarie o IRCSS, dove sono effettuati RCT e altre ricerche. I finanziamenti per losvolgimento delle ricerche possono provenire, anche, dalle industrie dei farmaci o dei dispositivi biomedi-cali. Altri rapporti dichiarati con le industrie sono le attivit occasionali retribuite come oratore a congressi,riunioni scientifiche e corsi daggiornamento e varie consulenze scientifiche. Le industrie che possono ave-re un interesse in queste linee guida e che hanno, o hanno avuto, rapporti con alcuni autori, revisori e col-laboratori sono: Cyberonics (stimolatore vagale), Elan Eisai (antiepilettici), Essex (antiepilettici), Glaxo Smith-Kline (antiepilettici), Novartis (antiepilettici), Pfizer (antiepilettici), UCB Pharmaceutical (antiepilettici), Jans-sen-Cilag (antiepilettici), Sanofi-Aventis (antiepilettici) e Wyeth Lederle (antiepilettici). Gli autori, i reviso-ri e i collaboratori non hanno avuto alcun interesse finanziario in queste linee guida e le industrie non han-no in nessun modo influenzato le loro scelte e decisioni.

professionali, ai farmacisti e ai tecnici sanitari della regione convenzionati con il SSN, figurandonel programma nazionale per la formazione continua degli operatori della Sanit (ECM). I com-menti di coloro che hanno partecipato a tale evento formativo sono stati discussi in una riunio-ne plenaria del panel nel maggio 2006 dopo la quale gli autori (su incarico del CSR) hannoaggiornato e rivisto la prima versione pubblicata. Il comitato editoriale ha steso una versione che stata discussa in una riunione plenaria nel giugno 2006 e inviata al CSR nel luglio 2006.Nel dicembre 2008 stata effettuata la terza revisione. Il coordinatore scientifico ha chiesto a cia-scun componente del panel se vi fossero state nuove evidenze non disponibili al tempo delle pre-cedenti versioni, oppure se avessero suggerimenti per cambiare qualcosa che non ritenessero pivalido. Sulla base delle risposte ha proposto una stesura aggiornata che ha inviato nuovamente aivari esperti per una condivisione finale.Le varie versioni di queste linee guida sono state discusse tra i medici del panel e alcuni pazienticon epilessia, ai quali stato chiesto di indicare quesiti specifici da sottoporre allattenzione delgruppo di lavoro e di partecipare attivamente alle riunioni. I pazienti, pur aderendo allinvito, han-no preferito, tuttavia, non intervenire in modo ufficiale. La lotta al pregiudizio e allo stereotiponegativo che avvolge ancor oggi le persone con epilessia uno degli obiettivi del nostro lavoro.La struttura di queste linee guida prevede una prima parte divulgativa nella quale sono fornite leinformazioni di base che riguardano lepilessia, i principi di diagnosi e di trattamento, gli aspettipsicosociali e lorganizzazione dellassistenza. Segue una seconda parte dove sono riportate sin-tesi e raccomandazioni per i vari argomenti trattati. Le informazioni contenute nelle due partisono spesso complementari e si consiglia la consultazione di entrambe.

Definizioni

Le crisi epilettiche e lepilessia sono disturbi neurologici molto frequenti. Si possono verificare aqualsiasi et, ma non sono ugualmente distribuite nelle varie popolazioni e vi sono importantidifferenze tra Paesi industrializzati e Paesi in via di sviluppo.Le definizioni riportate nei paragrafi successivi sono utilizzate nei principali studi presenti in let-teratura e tengono conto degli standard sulla terminologia e sulle misure epidemiologiche rac-comandati dallILAE [12,14-20].

Crisi epilettica

Una crisi epilettica un evento presumibilmente conseguente a unattivit abnorme ed eccessivadi un gruppo di neuroni cerebrali. La manifestazione clinica consiste in un fenomeno improvvi-so e transitorio che in relazione alle aree cerebrali coinvolte dalla scarica epilettica. Ne deriva-no sintomi motori, sensoriali, autonomici o mentali, rilevati dal paziente o da un osservatore,durante i quali il paziente pu o meno avere una turba di coscienza.Nella classificazione riportata dallILAE [19] sono distinte le crisi autolimitate da quelle conti-nue (stati epilettici, SE). Si devono considerare, inoltre, altre due caratteristiche principali: crisi focale: la semiologia iniziale della crisi indica, o consistente con, liniziale attivazione

Introduzione14


di una singola parte di un emisfero cerebrale. Il termine focale sinonimo, ma da preferire, a par-ziale. La distinzione tra crisi parziali semplici (senza disturbo di coscienza) e complesse (con distur-bo di coscienza) non pi consigliata [15,19]; crisi generalizzata: la semiologia iniziale della crisi indica, o consistente con, un coinvolgi-mento pi che minimo di entrambi gli emisferi cerebrali. In realt nelle crisi generalizzate il cer-vello non colpito in modo totale e, a seconda del tipo di crisi, della sua partenza e del suo svi-luppo, alcune aree corticali possono essere interessate pi o meno di altre. Tuttavia il termine stato mantenuto per indicare sia la bilateralit sia la non focalit dei fenomeni. Le crisi generaliz-zate sono quelle di assenza, tipica e atipica, le miocloniche, le atoniche, le toniche, le cloniche ele tonico-cloniche. Una crisi che inizia in modo focale pu in seguito evolvere verso una secon-daria generalizzazione tonica, clonica e/o tonico-clonica.Altri termini utilizzati per descrivere situazioni specifiche comprendono: crisi non provocate: insorgono spontaneamente in assenza di un danno acuto cerebrale odi un fattore scatenante. La terminologia adottata in molti studi per designare leziologia distin-gue tra:

- crisi remote sintomatiche conseguenti a una condizione che ha determinato un danno cere-brale non evolutivo. Tali casi occorrono in individui in cui lepilessia insorge dopo la risolu-zione della fase acuta di uninfezione, di un trauma cranico, di uno stroke o di altre patolo-gie che causano, come esiti, una lesione del cervello;

- crisi non provocate a eziologia sconosciuta. In tali situazioni non pu essere identificato unchiaro antecedente. Ove possibile questi casi devono essere denominati in base alla termino-logia adottata dalla ILAE che distingue le epilessie idiopatiche da quelle probabilmente sin-tomatiche (termine preferito a criptogeniche);

- crisi sintomatiche di unencefalopatia progressiva. Sono compresi in questo gruppo i casi con-seguenti a un disturbo cerebrale progressivo (tumori, infezioni, virus lenti, infezioni da HIV,parassitosi, malattie autoimmuni, malattie metaboliche, malattie neurodegenerative);

crisi provocate (acute sintomatiche): si verificano in stretta associazione temporale con unal-terazione acuta sistemica, metabolica o tossica (per esempio infezioni, neoplasie, stroke, traumicranici, emorragie cerebrali, intossicazioni acute o sospensione di alcol). Sono eventi spesso iso-lati, ma possono anche verificarsi nuovamente quando la condizione acuta si ripresenta, come peresempio le crisi da sospensione alcolica. Possono anche evolvere in uno SE; crisi riflesse: sono causate da stimoli sensoriali. Crisi epilettiche isolate riflesse possono veri-ficarsi anche in situazioni che non sempre richiedono una diagnosi di epilessia. Le crisi scatenateda febbre o da sospensione alcolica non devono essere considerate crisi riflesse; crisi singola o isolata: indica che una o pi crisi si sono verificate in un periodo non supe-riore alle 24 ore. Negli studi presenti in letteratura pi crisi che si ripetono in un periodo di 24ore sono considerate, per convenzione, un singolo evento; convulsione: una manifestazione motoria tipica della crisi epilettica di grande male caratte-rizzata dalla comparsa di movimenti ritmici delle estremit (movimenti clonici o clonie). Il ter-mine spesso utilizzato per indicare le crisi epilettiche che hanno una semiologia motoria nel-lambito di specifiche situazioni come le convulsioni febbrili (CF) e gli SE convulsivi; crisi neonatali: crisi epilettiche che si verificano nelle prime 4 settimane di vita;

15Introduzione


crisi in serie: crisi frequenti che si ripetono a brevi intervalli con completo recupero neuro-logico tra una crisi e laltra; stato epilettico (SE): condizione epilettica stabile e duratura caratterizzata da una crisi di dura-ta superiore a 30 minuti oppure da una serie di crisi ravvicinate senza recupero delle funzioni neu-rologiche tra una crisi e la successiva. Un episodio di SE considerato un evento singolo; eventi non epilettici: manifestazioni cliniche parossistiche non correlate alla scarica abnormedi un gruppo di neuroni cerebrali definite spesso come manifestazioni parossistiche non epiletti-che (MPNE). Esse comprendono:

- disturbi della funzione cerebrale (vertigini, sincopi, disturbi del movimento e del sonno, aureemicraniche, amnesia globale transitoria, enuresi notturna eccetera);

- pseudocrisi (disturbi del comportamento improvvisi di origine non epilettica e considerati diesclusiva natura psichica). Il termine di crisi psicogene un termine utilizzato per indicarelesclusiva natura psichica dellevento non epilettico e viene da molti preferito a quello di pseu-docrisi.

Epilessia

Il termine epilessia indica i disturbi o le malattie che si accompagnano alle crisi epilettiche. Alcu-ni dei termini utilizzati per descrivere questi disturbi sono: disordine epilettico: una condizione neurologica caratterizzata da una predisposizione dura-tura a generare crisi epilettiche e dalle relative conseguenze neurobiologiche, cognitive, psicolo-giche e sociali. La definizione di epilessia richiede loccorrenza di almeno una crisi epilettica; epilessia: nella definizione proposta dalla commissione ILAE per lEpidemiologia[16,17] le-pilessia caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti (2 o pi), non provocate da una causa imme-diatamente identificabile; epilessia attiva: un caso prevalente di epilessia attiva quello di un paziente che ha avuto perlo meno una crisi epilettica nei 5 anni precedenti, indipendentemente dal trattamento con far-maci antiepilettici (FAE). Un caso prevalente sottoposto a trattamento quello in cui un sog-getto, con una diagnosi di epilessia, assume FAE nel giorno di accertamento; epilessia in remissione: un caso prevalente di epilessia in remissione quello di un pazientein trattamento con FAE senza crisi per 5 o pi anni. Si distingue tra remissione in trattamentofarmacologico e senza trattamento farmacologico a seconda che il paziente assuma o meno la tera-pia nel giorno di accertamento; epilessia (farmaco)-resistente o intrattabile: lepilessia di un paziente le cui crisi persisto-no nonostante lutilizzo dei FAE. Non vi un consensus su questa definizione. In genere unpaziente con epilessia farmaco-resistente ha gi provato almeno due farmaci di prima linea, siacome monoterapia sia in combinazione, appropriati per la sindrome epilettica di cui affetto; sindrome epilettica: un complesso di segni o sintomi che, associati tra di loro, determina-no unentit unica e caratteristica. Le sindromi sono classificate sulla base del tipo di crisi, del con-testo clinico, delle caratteristiche neurofisiologiche e delle neuroimmagini. Una sindrome pu esse-re generalizzata se tutte le crisi e le anomalie dellelettroencefalogramma (EEG) sono genera-

Introduzione16


lizzate, o focale se le manifestazioni cliniche o dellEEG suggeriscono un esordio focale. Tut-tavia non sempre queste caratteristiche sono nettamente distinguibili. In base alleziologia e allaclinica una sindrome pu essere definita come:

- idiopatica: una sindrome caratterizzata dalla presenza di unepilessia, comunemente a insor-genza et dipendente, in assenza di lesioni strutturali encefaliche o altri segni o sintomi neu-rologici. Il termine idiopatico indica la presumibile influenza genetica sulla suscettibilit allecrisi, siano esse generalizzate o focali. La predisposizione genetica complessa e solo rara-mente ipotizzabile unereditariet legata a un singolo gene;

- sintomatica: una sindrome in cui le crisi epilettiche sono il risultato di una o pi lesionicerebrali strutturali accertabili;

- probabilmente sintomatica (criptogenica): una sindrome in cui si ritiene che le crisi epilet-tiche siano il risultato di una lesione cerebrale anche se questa non stata identificata;

- benigna: una sindrome caratterizzata da crisi epilettiche facilmente trattabili o che non richie-dono trattamento e in cui vi una remissione senza sequele;

- riflessa: una sindrome in cui tutte le crisi sono precipitate da stimoli sensoriali. Le crisi rifles-se che occorrono in corso di sindromi generalizzate o focali e che sono associate anche a cri-si non provocate sono da riportare come tipo di crisi.

malattia epilettica: una condizione patologica che ha uneziologia singola, specifica eben definita. Cos la malattia di Unverricht-Lundborg rientra nel gruppo delle sindromi deno-minate Progressive Myoclonic Epilepsies (EPM) assieme alla malattia di Lafora, alla sialido-si, eccetera; encefalopatia epilettica: una condizione in cui si ritiene che le anomalie epilettiche di pers siano causa del progressivo disturbo della funzione cerebrale.

Classificazione

Lelaborazione di un sistema di classificazione delle crisi e delle sindromi epilettiche uno stru-mento indispensabile per consentire la comunicazione fra coloro che si occupano di epilessia eper poter confrontare i dati e i risultati degli studi e delle ricerche.LILAE [8] lorganizzazione che ha dato i maggiori contributi alla classificazione e alla termi-nologia con cui indicare le crisi e le sindromi epilettiche. Nella classificazione del 1989 [15] anco-ra oggi spesso utilizzata, le sindromi epilettiche sono distinte in generalizzate e legate a una loca-lizzazione (in base al tipo di crisi) e in idiopatiche, sintomatiche e criptogeniche (in base alle-ziologia).Nel corso degli anni questo schema stato rivisto e nellultima stesura del 2001 [19] stato pro-posto lutilizzo di una terminologia standard ma sufficientemente flessibile da prendere in consi-derazione alcuni aspetti pratici e dinamici della diagnosi. I concetti di legato a una localizzazio-ne e di criptogenico, ritenuti non chiari, sono stati sostituiti rispettivamente con focale eprobabilmente sintomatica ed stato proposto uno schema su 5 livelli o assi: lasse I riporta la descrizione fenomenologica delle sintomatologia ictale e utilizza un glos-sario standard della terminologia descrittiva indipendente da altri fattori come lEEG e lezio-logia [18];

17Introduzione


lasse II riporta il tipo o i tipi di crisi presentati dal paziente. A questo proposito viene indivi-duata una lista di crisi che prevede una distinzione in crisi autolimitate e continue (SE) a loro vol-ta classicamente distinte in generalizzate e focali. E inoltre indicata la localizzazione per le crisifocali e i fattori scatenanti per le crisi riflesse (Appendice 1); lasse III riporta la diagnosi sindromica che deriva da una lista di sindromi epilettiche accet-tate e riconosciute (Appendice 2). E specificato che una diagnosi sindromica non sempre pos-sibile in tutti i casi e che nella lista sono identificate alcune condizioni in cui la presenza di cri-si non implica di per s la diagnosi di epilessia (per esempio crisi neonatali benigne, crisi feb-brili). Viene sottolineata, inoltre, la presenza di sindromi ancora in discussione o in corso didefinizione; lasse IV riporta, quando conosciuta, leziologia derivata da una lista di malattie specifichefrequentemente associate alle crisi e sindromi epilettiche (Appendice 3); lasse V, tuttora in fase di preparazione, riporta il grado di compromissione causato dalla condi-zione epilettica. Il riferimento attuale quello derivato dallo schema proposto dal WHO ICIDH [19].

Epidemiologia

Incidenza

Nei Paesi industrializzati lincidenza delle prime crisi non provocate ha un valore aggiustato peret compreso tra 18,9 e 69,5 su 100.000 (gli studi pi recenti mostrano valori pi alti).Lincidenza di epilessia nei Paesi industrializzati compresa tra 24 e 53 per 100.000 con valoridincidenza cumulativa compresi tra 1,7% e 3,1% allet di 80 anni.Lincidenza dellepilessia e delle crisi non provocate pi alta nel primo anno di vita, poi decre-sce e si riduce durante ladolescenza rimanendo relativamente stabile durante let adulta per poicrescere di nuovo nellet avanzata [21-23]. Questo tipo di distribuzione anche tipico delle cri-si acute sintomatiche il cui rischio durante la vita del 3,6% [24].Le CF sono il disturbo neurologico pi frequente nellet pediatrica e interessano il 5% dei bam-bini entro il terzo anno di vita. Studi di popolazione sui bambini con epilessia nei Paesi indu-strializzati riportano tassi dincidenza compresi tra il 41 e il 50 per 100.000 [25].Riguardo al sesso alcuni studi riportano tassi dincidenza per le prime crisi e lepilessia mag-giori nel maschio che nella femmina (rapporto maschi-femmine: 1,2-1,7). Vi sarebbero anchealcune differenze nel gruppo etnico rilevate soprattutto per gli SE. Tuttavia molti degli studieffettuati sono troppo complicati da fattori socioeconomici e le reali differenze legate sia al ses-so sia al gruppo etnico non sono ancora spiegabili in termini di fattori di rischio specifici perla malattia [21-23].La stima dellincidenza annua degli episodi di SE varia a secondo delle casistiche con valori com-presi fra 9,9 e 41 per 100.000 abitanti. Anche per gli SE la maggior parte degli studi concor-de nellindicare una maggiore incidenza nella popolazione sopra i 60 anni (da 54 a 86 per100.000). Lincidenza degli SE sembra essere cresciuta per laumento dei casi nellanziano e degliSE mioclonici associati a un danno cerebrale anossico dopo un arresto cardiaco [26-27].

Introduzione18


Prevalenza

La prevalenza una misura epidemiologica che rappresenta la severit e la cronicit dellepi-lessia rispetto alla sua frequenza nella popolazione. Nella maggior parte degli studi la preva-lenza durante la vita esprime il numero dei pazienti con epilessia attiva e in remissione.Nei Paesi industrializzati la prevalenza dellepilessia attiva compresa tra il 3,5 e 10,7 per 1.000con un punto di prevalenza compreso tra 3,7 e 8 [21-23].

Eziologia

Laccertamento dei casi e la conoscenza della malattia varia da Paese a Paese in relazione al siste-ma sanitario in cui lindagine condotta e nei vari studi la causa della malattia non sempreriportata poich essa richiede, comunemente, alcune indagini strumentali non sempre possibi-li. Per questo i casi depilessia attribuibili ai vari fattori eziologici variano considerevolmentesecondo il tipo e larea geografica in cui viene condotto lo studio e let dei casi accertati.I casi di epilessia a insorgenza in et infantile hanno prevalentemente uneziologia genetica osono secondari alla presenza di un danno cerebrale dovuto a lesioni cerebrali occorse in epocaprenatale o perinatale, a infezioni del sistema nervoso centrale, ad anomalie cromosomiche oanormalit dello sviluppo corticale e disturbi neuro ectodermici [28-29].In relazione ai fattori genetici bisogna ricordare che il 10% dei soggetti tra i 7 e 19 anni concrisi epilettiche ha una fotosensibilit [30].Fino ai 3-4 anni di vita la febbre la causa che induce pi frequentemente crisi epilettiche men-tre nellet adulta e nellanziano prevalgono i casi sintomatici di traumi e di stroke. Analoga-mente laumentata incidenza di crisi epilettiche e di epilessia riportata nei paesi industrializza-ti nellanziano , probabilmente, secondaria allaumentata incidenza in questa et di malattiecerebrovascolari e degenerative[21-23]. La percentuale di pazienti con crisi dopo uno strokevaria dal 2% al 4%, maggiore nei pazienti che hanno crisi tardive e la malattia cerebrovasco-lare la causa pi frequente di epilessia dopo i 35 anni [31].Si stima che il rischio di sviluppare unepilessia cronica dopo le CF sia del 2-7%. Le CF pro-lungate sono un fattore di rischio per lo sviluppo, in et giovanile e adulta, di unepilessia tem-porale associata a sclerosi mesiale temporale [28,32-33]. Bisogna inoltre ricordare che in etinfantile la febbre pu essere un fattore scatenante di vere crisi epilettiche, situazione diversadalle CF.Negli adulti, invece, fattori di rischio importanti sono labuso di alcol o la sua sospensione, leintossicazioni da farmaci o droghe [34] e il trauma cranico. In uno studio di popolazione con-dotto nel corso di 30 anni in pazienti con trauma cranico non fatale senza precedente storia diepilessia o successivi traumi, il rischio di sviluppare lepilessia era del 2,1% per i pazienti contrauma cranico lieve, del 4,2% nei pazienti con trauma cranico moderato e fino al 16,7% neipazienti con trauma cranico severo. Il maggiore fattore di rischio per lo sviluppo di crisi tardi-ve era la presenza di una contusione cerebrale o di un ematoma subdurale; fattori predittivimeno significativi erano la presenza di una prolungata perdita di coscienza e di una frattura cra-nica avvallata [35].

19Introduzione


Prognosi

Il rischio che si verifichi una nuova crisi dopo una prima non provocata non trascurabile [36-40] anche se i FAE appaiono in grado di ridurre tale rischio [36]. Tuttavia la prognosi dellepi-lessia riguardo al controllo delle crisi dopo il trattamento farmacologico buona e la maggio-ranza dei pazienti riesce a ottenere una remissione prolungata [41]. In alcuni casi possibileanche sospendere il trattamento, ma i fattori di rischio per una ricaduta non sono identificaticompletamente [42-44]. Ci che noto che vi sono sindromi epilettiche a prognosi buona,altre a prognosi incerta e cattiva e che il numero di pazienti che ha ancora crisi nonostante iltrattamento farmacologico tuttaltro che trascurabile, circa il 30-40% dei casi [41]. Tra i fat-tori pi frequentemente associati allo sviluppo della farmacoresistenza sono considerati la mag-giore durata della malattia, la minore et dinsorgenza, leziologia e il tipo di sindrome (le epi-lessie idiopatiche hanno una prognosi migliore), la presenza di una lesione cerebrale struttura-le e la sua localizzazione (lepilessia del lobo temporale associata a sclerosi mesiale temporale oad altra lesione strutturale ha una prognosi peggiore) [45]. Il tipo di sindrome ha un ruolo impor-tante anche per quanto riguarda la possibilit di sospendere il trattamento dopo la remissionedelle crisi [28,41-44].

Mortalit

Studi di popolazione indicano che le persone con epilessia hanno una maggiore mortalit rispet-to a quelle senza epilessia. In alcuni riportato un rapporto standardizzato di mortalit (Stan-dardized Mortality Ratio, SMR) maggiore o uguale a 8. Tale rapporto maggiore nelle epilessiecroniche e nelle epilessie associate a una lesione encefalica ma lievemente pi alto (SMR 1,6)anche nelle epilessie idiopatiche. Rispetto alla popolazione generale le cause di morte pi frequentinelle persone con epilessia sono i traumi, i suicidi, le polmoniti e le crisi [16-17]. La mortalitattribuibile di per s allo SE il 2%. In questi casi non dimostrata una diversa mortalit in basealla sintomatologia delle crisi, ma comunemente ammesso che la morbilit sia maggiore per loSE generalizzato convulsivo (SEGC). Fattori prognostici sfavorevoli sono la durata maggiore diunora, leziologia anossica e let avanzata [26-27].Nei pazienti con epilessia, specialmente nei pi gravi, anche pi frequente la morte improvvisa(sudden death in epilepsy, SUDEP) non correlabile, cio, direttamente alle crisi [46-47].

Introduzione20


Linee guidaper la pratica clinica

Diagnosi e protocolli dassistenza per i pazienti con crisi epilettiche

Nella diagnosi di un paziente con sospetta epilessia vi sono due importanti passi da effettuare. Ilprimo stabilire il tipo di crisi presentate dal paziente, il secondo quello di definirne la causa eleventuale inquadramento sindromico.

Si tratta di crisi epilettiche?

Il primo passo verso la diagnosi quello di stabilire se levento clinico sia compatibile con unacrisi epilettica. Una storia accurata ottenuta interrogando il paziente o un testimone fornisce infor-mazioni insostituibili per la diagnosi e i medici di medicina generale, i pediatri di famiglia, i medi-ci dellemergenza territoriale e dellaccettazione ospedaliera, gli infermieri professionali e tutto ilpersonale sanitario hanno un ruolo unico nel raccogliere questi dati. Distinguere una crisi epilet-tica da un evento non epilettico, in particolare una sincope o una crisi psicogena, non semprefacile. Una sincope pu essere associata a scosse miocloniche, versione degli occhi verso lalto ebrevi automatismi [48-52] e le crisi psicogene possono imitare molto bene una crisi epilettica [53-57]. Daltra parte anche una crisi epilettica pu mostrare una sintomatologia simile alla sincope,sintomi bizzarri che mimano una crisi psicogena o che possono essere associati ad altri disturbicome lemicrania [58-59]. LAppendice 4 riporta le principali condizioni che possono porre pro-blemi di diagnosi differenziale con lepilessia.

Assistere una persona durante una crisi epilettica

Il gruppo di lavoro di queste linee guida ritiene necessario che il personale sanitario sappia rico-noscere e gestire una crisi epilettica. Ancora oggi su una persona con crisi epilettica generalizza-ta tonico-clonica sono effettuate manovre non adeguate che includono il cercare di contenere leconvulsioni con forza, il cercare di aprire la bocca durante la fase dirrigidimento tonico per intro-durre qualcosa tra i denti, la somministrazione non necessaria di farmaci, eccetera. Per questomotivo nel presente documento sono riassunte nelle raccomandazioni le principali azioni indi-cate per lassistenza immediata. E opportuno che il personale sanitario riconosca se dopo la cri-si la persona abbia difficolt respiratorie o circolatorie e sappia applicare le manovre del Basic LifeSupport (BLS) [60-61].In caso di crisi di assenza o parziali complesse non occorrono soccorsi speciali. Le assenze sonoin genere brevi e basta rimanere accanto alla persona per controllare che riprenda il contatto conlambiente e per saper descrivere, in seguito, quanto avvenuto. In caso di crisi parziali comples-se pu essere necessario interagire con la persona allontanandola da luoghi pericolosi e proteg-gendola finch non ha ripreso coscienza.

22


Diagnosi e protocolli dassistenza per i pazienti con crisi epilettiche

Lattivazione dellemergenza necessaria se la crisi avviene in corso di una malattia o di un dan-no cerebrale acuto, se si verificano lesioni, se la crisi dura pi a lungo del comune (una crisi toni-co-clonica termina entro 2-3 minuti), se le crisi si ripetono e la persona non riprende conoscen-za tra una crisi e laltra (per pi di 5 minuti).In un paziente con epilessia nota, in cui la crisi termina spontaneamente, non necessario, in gene-re, il ricovero ospedaliero. In caso di prima crisi, data la variabilit di condizioni che sottendono que-sti eventi, opportuno che il percorso diagnostico terapeutico sia gestito da un neurologo [59, 62].

Definire il tipo di crisi e i fattori precipitanti

Le crisi epilettiche si possono presentare in modo drammatico o subdolo, essere autolimitate, con-tinue, isolate o ricorrere a breve distanza. Crisi epilettiche minori come le assenze, le crisi mio-cloniche e alcune crisi focali possono non essere diagnosticate per molti anni o essere considera-te dal paziente e dai suoi familiari eventi non patologici. Al contrario una crisi maggiore, come lageneralizzata tonico-clonica, viene sottoposta precocemente allattenzione del medico. La richie-sta di descrivere le crisi deve prevedere domande su: i sintomi preictali, incluse le variazioni affettive e del comportamento prima della crisi; le sensazioni soggettive del paziente (aura); i sintomi vocali (stridore o pianto, emissione di parole rallentate, frasi deformate); i sintomi motori (versione della testa o degli occhi, tipo di postura, presenza di scosse o dir-rigidimento, automatismi, movimenti focali o generalizzati); il tipo di respirazione (variazioni della frequenza e ampiezza, arresto, cianosi) le variazioni autonomiche (dilatazione pupilare, ipersalivazione, variazioni nella frequenza car-diaca, pallore, vomito); le variazioni del livello di coscienza; i fenomeni allucinatori (visivi e psichici); le alterazioni cognitive (linguaggio).Altri elementi da annotare sono i sintomi postictali che comprendono leventuale amnesia per le-vento, la confusione, lo stato di sopore o di sonnolenza, la cefalea e i dolori muscolari, le parali-si transitorie (di Todd), la nausea o il vomito e lincontinenza sfinterica.Oltre alla descrizione delle crisi, altre notizie da considerare riguardano let, i rapporti con il ciclosonno/veglia, i sintomi e le condizioni associate (per esempio febbre, infezioni, traumi, disidra-tazione, ipertensione) e i fattori scatenanti le crisi (per esempio privazione di sonno, intossica-zioni, stimolazione fotica e altri stimoli ambientali) [59, 62-67].

Definire il tipo di sindrome e leziologia

La diagnosi di una sindrome epilettica pu consentire ipotesi sulla prognosi a breve e lungo ter-mine e fornire le basi per lo studio dei fattori eziologici, della storia naturale e del trattamentodel disturbo [28, 68-71].

23Diagnosi e protocolli dassistenza per i pazienti con crisi epilettiche


Oltre al tipo di crisi, altri elementi da indagare per definire leziologia e il tipo di sindrome sono: let desordio: certe crisi come quelle di assenza e le mioclonie si associano alle sindromi gene-ralizzate idiopatiche e sono caratteristiche dellet infantile; altre crisi, come gli spasmi, sono esclu-sive dei bambini molto piccoli. Sempre nei bambini, let un fattore essenziale nel determinarele caratteristiche cliniche ed EEG dellepilessia. Le epilessie che iniziano nei bambini molto pic-coli possono essere difficilmente classificabili fin dallesordio e, in molti casi, si pu arrivare a unadiagnosi sindromica solo valutando levoluzione nellarco di diversi mesi o anni; la storia familiare: accertato un maggior rischio di epilessia nei familiari e in alcune malat-tie a ereditariet mendeliana lepilessia pu essere il sintomo principale; il tipo e il livello di sviluppo fisico e neurologico: nel bambino la comparsa di un arrestoo di una regressione o, viceversa, la preesistente storia di ritardo o di altri disturbi neurologici,orienta per uneziologia sintomatica. Al contrario, la presenza di unanamnesi personale e di unesame obiettivo generale e neurologico normale sono elementi a favore della diagnosi di unepi-lessia idiopatica. Si deve anche ricordare che lesame obiettivo generale, che deve includere neces-sariamente la valutazione del fenotipo, lesame oculare, della cute e degli annessi cutanei (alla ricer-ca di alterazioni discromiche e dismorfiche il cui rilievo pu indicare la presenza di una sindro-me neuroectodermica), dovrebbe essere sempre ripetuto nel tempo poich alcuni segni specificipotrebbero comparire in et successive; il comportamento e lo stato clinico: allinizio delle crisi inclusa leventuale presenza di fat-tori che possono aver provocato la crisi.

Comunicare la diagnosi

In accordo con altre linee guida [5] il gruppo di lavoro di questo documento concorda che lacomunicazione della diagnosi sia uno degli elementi pi importanti e ritiene che debbano esserefornite informazioni essenziali che includano la spiegazione di cosa sia lepilessia, il suo trattamentofarmacologico, le eventuali precauzioni e i principi legislativi che regolano, per esempio, la sicu-rezza sul lavoro, la patente di guida eccetera. Anche in questo caso le informazioni ritenute neces-sarie, e discusse in precedenza insieme ad alcuni pazienti con epilessia, sono riportate in una rac-comandazione che dovrebbe essere utilizzata come check-list.Le informazioni dovrebbero essere fornite quando la diagnosi certa. La forma, il linguaggio eil modo devono essere scelte in relazione alle necessit individuali considerando sempre il conte-sto, let, il sesso, la cultura e i fattori psicologici. A questa fase di comunicazione deve essere con-cesso il tempo adeguato per rispondere anche alle domande del paziente, consigliando, se oppor-tuno, la consulatazione di guide per pazienti o siti internet di qualit (per esempio il sito web del-la ILAE [9], della LICE [10], dellIBE [11] e dellAICE [12]).

Diagnosi e protocolli dassistenza per i pazienti con crisi epilettiche24


Esplorazioni neurofisiologiche

Elettroencefalogramma (EEG)

LEEG una tecnica diagnostica diffusamente applicata nei pazienti con il sospetto clinico di cri-si epilettiche. Lobiettivo quello di differenziare questa da altre manifestazioni non epilettiche[72]. Pu essere dausilio nellindividuare la presenza di unencefalopatia (metabolica, infettiva,degenerativa) o un difetto di maturazione cerebrale, utili per linquadramento eziologico dellacrisi. Nei casi in cui la clinica sia suggestiva per crisi di natura epilettica, lEEG permette di con-fermare la diagnosi in un alto numero di casi. Se il sospetto orientato verso manifestazioni nonepilettiche, in particolare una sincope, lEEG sar scarsamente informativo se non disinformati-vo per la diagnosi, a causa del rischio di rilevare anomalie anche in soggetti non epilettici. Perquesto motivo lesame sconsigliato nei casi di sincope [5].Lesame standard consiste in una registrazione della durata di circa 30 minuti in stato di veglia quie-ta. Si impiegano due procedure di attivazione denominate iperventilazione (HP) e stimolazioneluminosa intermittente (SLI). Durante lHP, il paziente invitato a respirare con una frequenzamaggiore per 3 minuti. Le crisi di assenza sono indotte da questa procedura. La SLI effettuataponendo davanti agli occhi del paziente (a distanza di 30 cm circa) una lampada che genera sequen-ze di flash, con ciascuna sequenza di durata pari a 5 secondi a occhi aperti seguiti da 5 secondi conocchi chiusi. Le frequenze ideali sono 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 60, 50, 40, 30, 25. LaSLI serve per valutare la presenza di una risposta fotoparossistica (epilessie fotosensibili).Studi in et adulta [73-74] e pediatrica [75-78] hanno mostrato che lEEG standard ha una sen-sibilit tra il 26% e il 59% nel rilevare la comparsa di attivit parossistica nei pazienti con sospettodi epilessia e, anche se lEEG pu essere alterato in una popolazione di soggetti senza manifesta-zioni cliniche di epilessia, nei pazienti con sospette crisi non epilettiche la specificit dellesame perla diagnosi di epilessia comunque alta (78-98%).Sono possibili anche falsi positivi, in quanto lo 0,5-4% della popolazione, che non ha mai avutocrisi epilettiche, pu avere unattivit EEG di tipo epilettiforme, soprattutto se sono presenti distur-bi dello sviluppo, malattie psichiatriche e altre patologie neurologiche [62, 79-80]. E opportu-no ricordare che un EEG standard normale non esclude la diagnosi di epilessia. Nel caso in cuilEEG standard non sia dausilio per porre una diagnosi probabile o certa di epilessia, si rendo-no necessarie altre metodiche di registrazione per aumentare il contenuto informativo dellinda-gine. Queste comprendono la registrazione di EEG multipli, durante sonno o dopo deprivazio-ne di sonno [62, 81-83]. Nei bambini la registrazione durante il sonno rappresenta la prassi comu-ne della conduzione dellesame.Cruciale per aumentare la sensibilit dellEEG standard eseguire lesame a breve distanza di tem-po dalla prima crisi (la sensibilit aumenta fino al 90% se lesame eseguito entro le prime 24-48ore e comunque nelle prime 4 settimane) [5].Il rallentamento dellattivit di fondo dopo 24-48 ore da una crisi pu essere transitorio e dovreb-be essere interpretato con cautela [62]. Il valore prognostico dellEEG standard nel prevedere ilrischio di sviluppo depilessia dopo una prima crisi alto [84]. Nei bambini, lEEG mostra ano-

25Esplorazioni neurofisiologiche


malie con maggior frequenza rispetto agli adulti [85]. La presenza di anomalie generalizzate siassocia a un maggior rischio di ricaduta, rispetto alla presenza di anomalie focali [86].Una volta diagnosticata lepilessia, lEEG andrebbe ripetuto solo se vi unindicazione clinica pre-cisa, suggerita, per esempio, dalla variazione della frequenza o del tipo di crisi o dalla comparsadi altri sintomi soprattutto di tipo cognitivo o psichico. LEEG risulta scarsamente utile nel valu-tare lefficacia dei FAE sullattivit parossistica intercritica [72]. Fanno eccezione lepilessia conassenze e alcune encefalopatie epilettiche dellinfanzia.Il valore prognostico dellEEG in caso di sospensione della terapia controverso e considerato disecondaria importanza rispetto ad altri fattori clinici. Nei pazienti affetti da epilessie generalizzatepotrebbero essere utili alcuni controlli dellEEG durante la progressiva sospensione in quanto laricomparsa di anomalie parossistiche specifiche indicherebbe una maggiore probabilit di ricaduta.Nei pazienti affetti da epilessie con crisi parziali, i controlli dellEEG non forniscono, in genere,informazioni utili [42-43, 87-89].

EEG e Long Term Video-EEG Monitoring

Nei casi in cui la clinica e lEEG standard non siano sufficienti per definire una diagnosi diffe-renziale tra crisi epilettiche e non epilettiche, necessario documentare levento critico median-te Long Term Video-EEG Monitoring (LTVEM) o EEG ambulatoriale (dinamico). Se le crisinon sono frequenti ed difficile registrarle in modo spontaneo, possono essere effettuate mano-vre di induzione fisiogene o psicogene (riduzione dei farmaci, deprivazione del sonno, sugge-stione) [2, 90].Lapplicazione del LTVEM essenziale per la selezione prechirurgica delle epilessie farmacoresistenti [20, 91].

Altre tecniche

Vi sono altre tecniche neurofisiologiche che non rientrano nella routine del laboratorio di EEG,ma che possono essere dausilio per la diagnosi di specifici casi e la ricerca. Il dipolo equivalentepermette di visualizzare lattivit intercritica in coordinate tridimensionali in una sfera che rap-presenta la testa del paziente. Il jerk locked back averaging consente di definire le correlazioni fragli eventi motori registrati su canali poligrafici sul muscolo e gli eventi cerebrali registrati dallEEG.I potenziali evocati, soprattutto sensitivi (PES), sono utilizzati per determinare leccitabilit cor-ticale, per esempio nelle PME e in alcune epilessie parziali idiopatiche, e per individuare aree cor-ticali dinteresse funzionale (definizione dellarea sensitivo-motoria).La stimolazione magnetica transcranica (SMT) applicata nello studio delleccitabilit corticalee nella determinazione della dominanza emisferica per il linguaggio. La magnetoelettroencefalo-grafia (MEG) ritenuta utile per localizzare i focolai epilettici, soprattutto posti in profondit.Tuttavia, la sua applicabilit nella selezione e nellinquadramento dei pazienti candidati a un inter-vento di chirurgia delle epilessie ancora da definire [92].

Esplorazioni neurofisiologiche26


Referto EEG

Un referto completo deve contenere, oltre alla semiologia elettroencefalografica, elementi clini-camente utili e coerenti al quesito posto dal medico richiedente. Il report dovrebbe indicare: lo stato del paziente, i problemi neurologici e internistici, la terapia e, se disponibili, lobiet-tivit neurologica e le indagini neuroradiologiche; il numero di elettrodi, gli elettrodi speciali, lo stato di coscienza del paziente nel corso dellaregistrazione, le attivazioni eseguite e gli eventuali artefatti; la descrizione dellEEG inerente il ritmo postcentrale, lattivit di fondo, asimmetrie, attivitparossistiche o altre attivit patologiche, effetti delle manovre di attivazione; la descrizione degli eventi eventualmente registrati e le correlazioni con le modificazioni deltracciato; una conclusione che correli il pattern EEG a un contesto clinico, possibilmente al quesito cli-nico e alleventuale prognosi.La terminologia nel referto deve attenersi al glossario proposto dalla International Federation ofClinical Neurophysiology [93].

27Esplorazioni neurofisiologiche


Immagini cerebrali

Le metodiche di imaging consentono oggi lacquisizione di dati morfologici e funzionali perlidentificazione di anomalie strutturali e per lo studio fisiopatologico delle funzione dellen-cefalo.

Metodiche morfologiche

Le metodiche morfologiche che trovano applicazione nei pazienti con epilessia comprendono latomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RM).La TC consente la diagnosi di un processo espansivo neoplastico ed in grado di mettere in luceanomalie vascolari (per esempio aneurismi o malformazioni arterovenose) tramite le acquisizionidi angiografia TC. Data la velocit dacquisizione delle immagini, la TC la metodica di sceltanelle situazioni acute con pazienti meno collaboranti. La sensibilit della TC alta nel rilevare la presenza di calcificazioni parenchimali come quelleriscontrabili nella sclerosi tuberosa, nelle infezioni da citomegalovirus o in alcune malattie meta-boliche [28, 94-97]. Nella valutazione di anomalie vascolari o in caso di sospetti processi espan-sivi necessaria lindagine dopo la somministrazione di un mezzo di contrasto per via endove-nosa. La RM la metodica di scelta nella valutazione delle sindromi epilettiche per la sua alta sen-sibilit anche se a fronte di una specificit non elevatissima. Utilizzando opportune sequenze espessori delle sezioni, la RM pu identificare alcune lesioni strutturali non individuate dalla TC.Esse includono molti casi di sclerosi mesiale temporale, un numero significativo di displasie cor-ticali e un piccolo numero di altre lesioni come i gliomi a basso grado di malignit del lobo tem-porale e gli angiomi cavernosi [28, 49, 62, 98-104].La RM permette di individuare la tipologia dello sviluppo corticale, lo stato della mielinizzazio-ne durante let dello sviluppo e le sue alterazioni sia di maturazione sia conseguenti a danni vasco-lari, infiammatori, tossici, metabolici o genetici.La spettroscopia in RM permette di valutare la presenza di marcatori metabolici del pool neuro-nale (NAA), del pool delle membrane (Cho) e del pool gliale (mI). E stato segnalato che alcu-ni pazienti epilettici, rispetto a una popolazione di controllo, hanno una riduzione dei valori medidi NAA e un incremento dei valori di Cho con conseguente diminuzione del rapporto NAA/Chopi creatina. Tale dato probabilmente indica disfunzione e gliosi. La spettroscopia protonica, nel-lambito dellepilessia del lobo temporale, pu contribuire alla definizione della lateralit del focusepilettico e allidentificazione della patologia bilaterale. La spettroscopia con altri metaboliti qua-li il glutammato, il GABA e altri neurotrasmettitori sono oggetto di studio.La RM funzionale (RMf) consente di valutare leventuale attivazione o deattivazione metabolicadi aree corticali eloquenti attraverso la somministrazione di paradigmi specifici. Limpiego nel-lepilessia quello di valutare la funzionalit e la topografia di varie aree corticali in pazienti can-didati alla chirurgia [28, 98, 103].La valutazione di un paziente con unepilessia farmaco-resistente, in cui ipotizzabile il ricorso

Immagini cerebrali 28


alla chirurgia, necessita di una stretta collaborazione tra il clinico ed il neuroradiologo. In baseallipotesi localizzatoria della zona epilettogena si devono prevedere sezioni perpendicolari allas-se antero-posteriore (linea bicommissurale) del lobo da studiare (se lipotesi di una epilessia tem-poro-mesiale, perpendicolari allasse dellippocampo). Un protocollo di acquisizione delle imma-gini potrebbe essere il seguente: assiali SE DP-T2WI 5 mm, coronali TSE-T2WI 3 mm, corona-li TSE-IR T1WI 3 mm, coronali TSE-FLAIR T2WI 3 mm, 3DFFE T1WI 1 mm. Una matrice512 raccomandabile per una Multi-Planar Reconstructed (MPR) RM e della superficie cortica-le. Per lo studio di calcificazioni o depositi emosiderinici lo studio va integrato con la TC e sequen-ze RM GE T2*. Se si sospetta una lesione che alteri la barriera emato-encefalica devono essereaggiunte immagini assiali e/o coronali SE T1WI 3-5 mm con e senza contrasto.

Metodiche funzionali

La tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (Single Photon Emission ComputedTomography, SPECT) e la tomografia a emissione di positroni (Positron Emission Tomography, PET)sono due metodiche funzionali che dovrebbero essere utilizzate nei pazienti con epilessia sola-mente quando vi unindicazione chirurgica.Gli studi intercritici con SPECT non consentono una localizzazione affidabile della zona epilet-togena, mentre ci si ottiene in modo accurato iniettando il tracciante in corso di crisi.Per quanto riguarda la PET, nonostante sia possibile impiegare numerosi traccianti radioattivi, almomento attuale solo gli studi intercritici effettuati con fluoro-desossiglucosio (FDG) e alcunitraccianti recettoriali si sono dimostrati utili al fine di localizzare il focolaio epilettogeno [92, 104].Molto poco si conosce circa il valore di queste metodiche in termini di costi e benefici [105].

29Immagini cerebrali


Indagini di laboratorio e genetica

Indagini di laboratorio

Nel bambino e nelladulto, in fase diagnostica iniziale gli esami ematochimici di routine (emo-cromo, glucosio, elettroliti, calcio, magnesio, azoto, creatinina, transaminasi) non sono sempreindispensabili e potrebbero risultare utili solo in presenza di una storia o del riscontro clinico diuna malattia che si associa a vomito, diarrea, disidratazione o difficolt nel tornare allo stato dicoscienza precedente. Possono essere di una qualche utilit nella diagnostica differenziale tra cri-si epilettiche ed eventi non epilettici: la determinazione dei livelli plasmatici di creatininchinasi (elevati nel caso di una crisi tonico-clonica, normali nella sincope); il dosaggio della prolattina (pu essere elevata in caso di crisi epilettica tonico-clonica, mai nel-listeria); la determinazione dellequilibrio acido-base (possibile riscontro di acidosi sistemica nel casodi una crisi convulsiva).Nessuno di questi test, tuttavia, sufficientemente affidabile da poter essere utilizzato di routinesul piano diagnostico [49, 62, 106].In un soggetto con una prima crisi epilettica, dovrebbe essere eseguita una rachicentesi solo nelsospetto di una meningite o di un encefalite [107-108]. Uno screening tossicologico opportu-no, a prescindere dallet del soggetto, quando vi sia un qualsiasi sospetto dassunzione di far-maci o di abuso di sostanze.Esami specifici alla ricerca di uneventuale patologia del metabolismo devono essere riservati alleforme di epilessia che, per tipo di crisi, per caratteristiche EEG o delle neuroimmagini, per even-tuale associazione di arresto, regressione o ritardo di sviluppo psicomotorio o per presenza di unafacies particolare, inducono a sospettare che si tratti di forme sintomatiche di malattie neurolo-giche di cui lepilessia pu essere il sintomo.

Indagini cromosomiche e genetiche

In un soggetto con epilessia lesecuzione del cariotipo o di pi avanzate tecniche genetiche indi-cata quando la malattia associata a ritardo mentale, micro o macrocefalia, malformazioni o dimor-fismi somatici e deficit di accrescimento staturale e quando non sia possibile una precisa diagno-si eziologica alternativa [28, 109].Nelle epilessie idiopatiche, dove ipotizzata uneziologia genetica, viene segnalato un maggiorrischio di sviluppo di epilessia per i fratelli di un probando affetto nellordine del 3-5%, rispettoal rischio cumulativo della popolazione generale dell1-2%. Il rischio per un nuovo nato da ungenitore con epilessia idiopatica nellordine del 4-6%, pi alto se la madre a essere affetta. Nel-le epilessie sintomatiche, certe o presunte, il rischio familiare solo lievemente pi alto rispettoalla popolazione generale e si aggira intorno al 2-3% [29].

Indagini di laboratorio e genetica30


In questi anni gli studi di genetica molecolare hanno permesso di individuare mutazioni genichein rare forme di epilessia idiopatica con trasmissione mendeliana e in alcune gravi forme sinto-matiche di encefalopatia epilettica quali le PME o in varie malformazioni epilettogene della cor-teccia cerebrale. Laggiornamento, in continua evoluzione, sulle localizzazioni cromosomiche, suigeni individuati nelle epilessie idiopatiche, nelle PME, nelle malformazioni corticali e un capito-lo relativo alle anomalie cromosomiche associate allepilessia, possono essere consultati nel sitoweb della LICE, Commissione genetica [10].

31Indagini di laboratorio e genetica


Neuropsicologia

La valutazione neuropsicologica non essenziale per la diagnosi di crisi epilettiche o di epi-lessia, tuttavia pu rivelarsi utile o anche necessaria in relazione a specifici eventi che inter-vengono nel corso della vita di tali pazienti. Nellesecuzione di ciascuna valutazione non sipu prescindere dalle notizie che riguardano le crisi, la sindrome epilettica e la terapia in cor-so [110-118].Il gruppo di studio sulla neuropsicologia della LICE [10] ha proposto due protocolli, uno perlt adulta e uno per la popolazione in et evolutiva, con lintento di costruire due batterie ditest specifici nellidentificare i pi frequenti disturbi cognitivi dei pazienti con epilessia.

Valutazione del livello cognitivo globale

Una valutazione del livello cognitivo globale pu essere necessaria nel caso in cui si debba obiet-tivare un giudizio di disabilit. In questambito sono utilizzati test cosiddetti di livello, voltialla valutazione del livello cognitivo generale. Le valutazioni per gruppi hanno dimostrato la pre-senza di una correlazione inversa tra livello cognitivo ed et di esordio delle crisi mentre una cor-relazione pi debole stata riscontrata con il numero totale di crisi generalizzate tonico-clonichepresentate dal paziente [117].I test pi spesso utilizzati per la valutazione di livello sono le matrici progressive di Raven, nellevarie forme (PM38, CPM, PM47, PM47 advanced) e le scale Wechsler (WAIS-R per adulti eWISC-III per bambini).

Valutazione didoneit a compiti specifici

Nella valutazione di competenze specifiche pu essere rilevante avere una stima delle risorseattentive e della memoria di lavoro. In particolare quando il giudizio di idoneit si riferisce aoperazioni nelle quali la tempistica della risposta critica per il risultato. Le abilit cognitiveimplicate (attenzione sostenuta e divisa, suscettibilit allinterferenza, soluzione di problemi,programmazione e pianificazione) sono valutabili con strumenti standardizzati nella popola-zione italiana.La ricerca di un disturbo cognitivo transitorio pu essere consigliata quando siano difficilmenteobiettivabili le manifestazioni cliniche delle crisi, siano presenti scariche EEG relativamente fre-quenti con durata inferiore ai 3 secondi o vi sia il sospetto di un disturbo cognitivo non percepi-to. Tale valutazione pu richiedere lesecuzione dei test neuropsicologici tenendo sotto control-lo al contempo lEEG ed opportuna la rilevazione di tempi di reazione semplici e con scelta elesecuzione di prove di attenzione continua, sostenuta, con compiti distraenti (paradigma diBrown-Peterson). La memoria a breve termine sembra essere particolarmente sensibile alla scari-che subcliniche [110-112].

Neuropsicologia32


Valutazione dei disturbi soggettivi di rilevanza clinica

Il disturbo pi spesso lamentato dai pazienti con epilessia quello di memoria che in molti casi pi propriamente un disturbo di memoria di lavoro o di recupero dellinformazione, con buo-na probabilit legato a un deficit destensione della codificazione dellinformazione verbale. Nel-la valutazione di un disturbo soggettivo interferente e persistente deve essere anche consideratoil possibile effetto dei FAE e delle crisi paucisintomatiche o subcliniche [110-112]. Esistono testspecifici standardizzati volti alla valutazione dei vari tipi di memoria (a breve e lungo termine,verbale e visiva).

Valutazione delle competenze cognitive lobari

Questa valutazione generalmente attinente alle procedure di trattamento chirurgico. La loca-lizzazione della dominanza emisferica e delle aree sensibili del linguaggio e della memoria il prin-cipale obiettivo in funzione dellintervento. La valutazione neuropsicologica perichirurgica con-sta sia dellesame esteso delle funzioni strumentali sia di un esame di livello cognitivo. Essa poiassociata a una valutazione neuropsicologica delle manifestazioni cliniche delle crisi che non puprescindere dalla valutazione in video-EEG. In casi dubbi la valutazione della dominanza emi-sferica deve essere effettuata ricorrendo al test di Wada [20, 91].Lesame neuropsicologico in funzione della chirurgia anche condizionato dalla necessit di valu-tare le variazioni indotte dallintervento chirurgico [116, 118].

Valutazione neuropsicologica in et evolutiva

Una valutazione neuropsicologica estesa, che comprenda la valutazione dellintelligenza, delle abi-lit linguistiche, mnesiche, percettive, attentive e dellapprendimento scolastico, appare quasi sem-pre indicata in et evolutiva e dovrebbe essere svolta il pi precocemente possibile, anche in faseprescolare. Questa ha lo scopo di stabilire un livello di funzionamento sulla base del quale con-frontare un eventuale cambiamento legato a fattori inerenti il paziente (et cronologica, fase disviluppo, livello di plasticit del sistema nervoso centrale al momento dellinsorgenza dellepiles-sia) e lepilessia (patologia sottostante, tipo, gravit e frequenza delle crisi, definizione di unen-cefalopatia epilettica, effetti della terapia); documentare lemergenza o meno delle principali fun-zioni (per esempio il linguaggio) tracciandone il percorso per identificare sviluppi lenti, in ritar-do o atipici e intervenire tempestivamente per ridurre le eventuali disabilit. Le prove propostedal gruppo di studio di neuropsicologia della LICE [10] forniscono informazioni sul funziona-mento intellettivo e sulle funzioni cognitive di base (memoria, attenzione, percezione, linguag-gio, abilit spaziali, calcolo), prerequisiti e funzioni di supporto dellapprendimento.

33Neuropsicologia


Terapia farmacologica

I FAE sono impiegati nella terapia dellepilessia allo scopo dimpedire la ricorrenza delle crisiepilettiche. Hanno, quindi, un ruolo nel prevenire un sintomo e non nel curare la malattia.Fino alla fine degli anni 80 erano disponibili 6 principali FAE: carbamazepina, etosuccimide,fenobarbital, fenitoina, primidone e acido valproico. Lefficacia dei FAE tradizionali non lastessa per ogni tipo di crisi ma, in genere, quando utilizzati in modo appropriato, circa il 50%dei pazienti di nuova diagnosi riesce a ottenere il controllo completo delle crisi immediata-mente dopo linizio del trattamento e un ulteriore 10-20% raggiunge la remissione dopo unao pi variazioni della posologia o dopo aver cambiato il tipo di FAE. Il 30-40% dei pazienti ,dunque, resistente al trattamento con i FAE tradizionali [41]. Lutilizzo di un FAE condi-zionato oltre che dallefficacia anche dalla tollerabilit. Per i FAE tradizionali sono note variereazioni avverse. Alcune sono correlate direttamente alla dose impiegata (per esempio seda-zione, vertigini, disturbi cognitivi) e recedono con la riduzione della posologia o con la sospen-sione, altre sono legate alle caratteristiche genetiche e biologiche del paziente (per esempioreazioni allergiche cutanee, tossicit epatica e sul midollo osseo) e altre ancora sono correlatealla dose cumulativa assunta nel tempo (per esempio effetti cosmetici e iperplasia gengivale,osteomalacia). Esistono poi reazioni avverse ritardate nel tempo che possono essere legate siaal FAE sia allospite (per esempio la teratogenesi e la carcinogenesi).Un altro fattore che deve essere considerato nella scelta di un FAE il tipo di farmacocineti-ca che ne condiziona la maneggevolezza. Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e primidonesono metabolizzati a livello epatico e sono induttori del citocromo P450 (CYP) mentre laci-do valproico un inibitore. Una terapia di combinazione con altri farmaci metabolizzati attra-verso la stessa via (per esempio contraccettivi orali, anticoagulanti orali, calcio antagonisti, sta-tine, antibiotici e chemioterapici) pu ridurre lefficacia sia del FAE che del farmaco associa-to oppure variarne la tollerabilit rendendo necessario un aggiustamento delle dosi giornalie-re assunte. Possono essere interessati dai processi dinduzione e inibizione enzimatica anchegli steroidi sessuali e la vitamina D. Di conseguenza, alcuni disturbi sessuali, del ciclo ripro-duttivo e del metabolismo osseo, segnalati come pi frequenti nei pazienti con epilessia, potreb-bero essere correlati alluso cronico dei FAE.Queste limitazioni nella tollerabilit e nella maneggevolezza dovrebbero essere sempre con-siderate nella scelta della terapia soprattutto nei pazienti a particolare rischio come i bam-bini, i pazienti con deficit intellettivo, le donne nelle varie fasi del ciclo riproduttivo e glianziani.Dallinizio degli anni 90 sono stati sviluppati e messi in commercio 10 nuovi FAE: felbamato,gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalin, tiagabina, topiramato, viga-batrin e zonisamide. Il presupposto per lutilizzo dei nuovi FAE quello di aumentare leffica-cia e quindi di ridurre il numero di pazienti farmaco-resistenti o di aumentare la tollerabilit deltrattamento [119-122].Le presenti linee guida intendono fornire agli operatori le prove riguardo al presupposto sopra-citato, allo scopo di facilitare la scelta della migliore terapia per i pazienti con epilessia nelle diver-

Terapia farmacologica34


se condizioni. A questo proposito le recenti linee guida sulla monoterapia iniziale proposte dal-lILAE [13] riassumono le variabili da considerare come indicato di seguito: variabili legate al tipo di FAE: efficacia e/o effectiviness (misura impiegata negli studi cli-nici che considera sia lefficacia sia la tollerabilit), eventi avversi dose-dipendenti, reazioni idio-sincrasiche, tossicit cronica, teratogenicit, cancerogeneit, farmacocinetica, potenziale din-terazione, tipo di formulazione; legate al paziente: fattori genetici, sesso, et, terapie associate, malattie associate, copertu-ra assicurativa, benessere relativo, capacit a deglutire pillole o compresse; non specifiche: disponibilit del farmaco, costo dei FAE.Nellinterpretazione degli studi una delle maggiori difficolt riguarda la mancanza di un dise-gno sperimentale orientato sulla sindrome. Si assiste spesso negli RCT al raggruppamento dipazienti con crisi simili o apparentemente simili, ma con differenti tipi di sindromi. Di conse-guenza alcune misure legate allefficacia o allinefficacia e al peggioramento possono essere dif-ficili da valutare. Considerando come punto qualificante del presente lavoro di revisione dellaletteratura la maggior aderenza possibile alla pratica clinica, sono sintetizzati di seguito i prin-cipali processi decisionali utilizzati nel definire lindicazione alle varie scelte terapeutiche. Sonoriportati solo gli studi sui farmaci principali in commercio in Italia, tenendo anche conto del-lapprovazione o meno allutilizzo in circostanze specifiche in seguito alle limitazioni emersedopo limmissione sul mercato.

Quando iniziare una terapia antiepilettica

Non esistono regole rigide che indichino se e quando iniziare una terapia antiepilettica. La deci-sione deve tenere conto sia dei rischi derivanti dalla probabilit che altre crisi possano presentar-si, sia dei possibili effetti tossici legati alluso dei FAE. Fattori psicologici e sociali devono essereattentamente valutati. E necessario fornire al paziente (o ai genitori in caso di minore) tutte leinformazioni del caso, coinvolgendolo in modo determinante in questo processo decisionale.

Probabilit di ricorrenza dopo una prima crisi

Vari studi sono stati condotti per calcolare il rischio di una seconda crisi dopo una prima crisi toni-co-clonica non provocata. La variabilit dei risultati osservati e alcuni possibili problemi meto-dologici non consentono di formulare stime assolute del suddetto rischio. Alcuni autori hannoosservato che la probabilit di avere una nuova crisi entro il quinto anno del 30% nelle epiles-sie idiopatiche e del 45% nelle forme remote sintomatiche. Tuttavia, negli studi in cui il recluta-mento dei pazienti era stato effettuato entro una settimana dalla prima crisi, la probabilit di rica-duta risultava essere molto pi elevata (fino all80%) [37-41]. Uno studio ha dimostrato che ilrischio di ricaduta dopo una prima crisi tonico-clonica non provocata ridotto dal 51% al 25% se stata iniziata una terapia con FAE. Tuttavia, posticipare il trattamento dopo una seconda crisinon condiziona la probabilit del verificarsi di una terza crisi [36].

35Terapia farmacologica


Primo farmaco da utilizzare nelle crisi a inizio focale(parziali e tonico-cloniche secondariamente generalizzate)

Il primo studio clinico considerato di classe I che ha confrontato 4 FAE tradizionali (fenitoi-na, carbamazepina, primidone, fenobarbital) in pazienti adulti di nuova diagnosi (pazienti incui per la prima volta si decide di trattare farmacologicamente lepilessia) stato eseguito nel1985 [123]. In questo studio la retention analysis ha dimostrato che fenobarbital, fenitoina ecarbamazepina hanno un rapporto di efficacia-tollerabilit non significativamente diverso nelcontrollare le crisi tonico-cloniche mentre il primidone meno tollerato. Nel trattamento del-le crisi parziali, carbamazepina e fenitoina sono migliori di fenobarbital e di primidone.In uno studio successivo, anchesso eseguito in pazienti di nuova diagnosi, il valproato stato con-frontato alla carbamazepina. E stato osservato che valproato e carbamazepina erano egualmente effi-caci nel controllare le crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate. La carbamazepina, tut-tavia, era significativamente pi efficace del valproato nel controllare le crisi parziali [124].Le recenti linee guida della ILAE [13] considerano carbamazepina e fenitoina farmaci efficaciper il trattamento in monoterapia dei pazienti affetti da crisi a inizio focale di nuova diagnosie quindi di riferimento per gli altri farmaci. Il valproato , invece, da considerarsi probabilmenteefficace in queste evenienze.Per alcuni dei nuovi FAE sono stati eseguiti studi clinici in pazienti di nuova diagnosi in cui ilnuovo farmaco stato confrontato a un farmaco tradizionale che, nella maggior parte dei casi,era la carbamazepina (meno frequentemente il farmaco di confronto era: fenitoina, lamotrigi-na e valproato).Gli studi clinici effettuati con gabapentin [125-127], lamotrigina [126-133], oxcarbazepina[134-137] e topiramato [138-139] hanno mostrato unefficacia uguale a quella del farmaco diriferimento ma quasi sempre una migliore tollerabilit. Vi sono, tuttavia, alcune differenze evari gruppi di esperti, in particolare il panel delle linee guida ILAE [13], considerano questistudi di classe inferiore poich non rispondono ad alcuni requisiti ritenuti qualificanti per las-segnazione a una classe pi alta di LDP. Uno studio di classe I recentemente pubblicato mostrache, in una popolazione di pazienti di nuova diagnosi in una situazione sperimentale molto vici-no alla pratica clinica, levetiracetam e carbamazepina extended-release (XR, in Italia conosciutaanche con la sigla CR, controlled-release) hanno unefficacia equivalente in termini di capacitdi ottenere il completo controllo delle crisi e conferma precedenti osservazioni non controlla-te secondo le quali la maggior parte dei pazienti di nuova diagnosi risponder a un basso dosag-gio del primo farmaco impiegato [140].Sulla base di queste considerazioni in queste linee guida carbamazepina XR e levetiracetam sonostati considerarti farmaci di prima scelta e preferibili rispetto a fenitoina (minore maneggevo-lezza per la farmacocinetica sfavorevole e probabile maggiore tossicit sul lungo termine) e val-proato (minore efficacia sulle crisi parziali). Fenobarbital, gabapentin, lamotrigina, oxcarbaze-pina e topiramato sono stati considerati, invece, farmaci probabilmente efficaci nella mono-terapia iniziale nei pazienti adulti di nuova diagnosi affetti da epilessia a inizio focale e pertan-to consigliati come terapia alternativa.In et evolutiva (minore di 16 anni), il farmaco di scelta potrebbe essere loxcarbazepina, in

Terapia farmacologica36


quanto lunico studio di classe I pubblicato [136] ha mostrato, rispetto alla fenitoina, unamigliore effectiviness e unuguale efficacia.Nellanziano (et maggiore di 60 anni) alcuni studi suggeriscono una maggiore effectiviness dilamotrigina [127-128] e gabapentin [127] rispetto a carbamazepina. Anche in questa situazione,tuttavia, il mancato utilizzo della formulazione XR della carbamazepina potrebbe spiegare ledifferenze riscontrate [133].Nella popolazione generale i risultati relativi al primo braccio (crisi parziali) dello studio ingle-se SANAD [141] mostrano che utilizzando come trattamento standard in questo tipo di crisicarbamazepina e confrontandola con lamotrigina, gabapentin, oxcarbazepina e topiramato, lal-ternativa clinica e cost-effective pi vantaggiosa a carbamazepina lamotrigina. Tuttavia, consi-derando globalmente le limitazioni metodologiche dello studio SANAD (per esempio il trat-tamento con levetiracetam e carbamazepina XR non stato studiato) e i dati delle varie revi-sioni Cochrane pubblicate [142-149], il panel di queste linee guida sottolinea che la scelta delfarmaco iniziale deve, soprattutto in popolazioni speciali come quella del bambino, dellanzia-no e delle donne in et fertile, considerare tutte le specifiche variabili del paziente e del far-maco per adeguare la terapia alle diverse caratteristiche personali.

Epilessie focali benigne dellet evolutiva (sindromi epilettiche focali idiopatiche)

LG Toscana Epilessia 2009 Interni

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