Lezioni di Diabetologia e Metabolismo

1. Definizione, classificazione e diagnosi del diabete

2. Diabete tipo 1

3. Diabete tipo 2

4. Complicanze acute del diabete e sindromi ipoglicemiche

5. Complicanze microvascolari del diabete

6. Complicanze macrovascolari del diabete

7. Sindrome metabolica e dislipidemie

8. Obesità, iperuricemie e gotta

Lezioni di Diabetologia e Metabolismo

1. Definizione, classificazione e diagnosi del diabete

2. Diabete tipo 1

3. Diabete tipo 2

4. Complicanze acute del diabete e sindromi ipoglicemiche

5. Complicanze microvascolari del diabete

6. Complicanze macrovascolari del diabete

7. Sindrome metabolica e dislipidemie

8. Obesità, iperuricemie e gotta

con associato deficit relativo b-cellulare fino ad un difetto predominante di secrezione associato ad insulino-resistenza)

tipo 2II (variabile da una predominante insulino-resistenza

classificazione eziologica del diabete

deficit b cellula

insulino-resistenza

Epidemiologia

Chen L. Nat Rev Endocrinol 2012

Andamento del tasso di prevalenza nel mondo

A livello Mondiale

2010: 285 milioni

2030: 439 milioni

Aumento del 54%

Epidemiologia

Andamento del tasso di prevalenza in Italia

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6

6,5

7

2000 2001 2002 2003 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

%

2 milioni

3 milioni

4 milioni

ISTAT. Annuario statistico italiano 2011

Etiopatogenesi

Ermann J & Fathman CG. Nature Immunol 2001; 2:759-761

Fattori ambientali

attività fisica,dieta, altri

Fattorigenetici

malattiapoligenica

Fattori genetici

Florez JC. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4633-4642

Ad oggi identificati 40 loci

Entità Approssimativa dell’effetto

Anno

di scop

ert

a

Altro

Fattori genetici

Tessuto adiposo Encefalo

Fegato

Muscolo scheletrico

Fattori genetici

PC-1

Glucosio

Translocazione di

GLUT

GLUT4 (<1%)

IRSs

Recettore dell’insulina(~1%)

AdipocitaTNF-

(~1% varianti)

p85p110

(<1% varianti))

Sintesi del glicogeno Ossidazione del glucosio

DNA mitocondriale

(~1%)

Glucosio

Glucosio

Metabolismo

GlucochinasiHNF-1HNF-1bHNF-4 IPF1(5-10%)

b-cellula Cellula target

Fattori genetici

→ Come per tutte le malattie multifattoriali, la suscettibilità genetica al diabete tipo2 è dipendente da variazioni della struttura dei geni, detti polimorfismi, spesso diun singolo nucleotide (SNP), che, pur se presenti nella regione codificante delgene, non necessariamente causano la sostituzione di un aminoacido (SNP“sinonimi,” o “non missenso”).

• Ogni singolo polimorfismo può essere raro o molto frequente (<1%-50% dellapopolazione generale), rappresenta solo un modesto fattore di rischio (aumentodi rischio del 10-40%), non è né indispensabile né sufficiente per il manifestarsidella malattia, e interagisce con altri polimorfismi (epistasi) e con l’ambiente permodulare la suscettibilità alla malattia.

• Sono necessari molti polimorfismi presenti nello stesso individuo perché lacomponente genetica eserciti appieno il suo effetto sul rischio di malattia esoggetti diversi possono avere una predisposizione genetica sostenuta dapolimorfismi diversi, per cui la suscettibilità genetica è, quindi, eterogenea.

• La componente genetica spiegherebbe circa il 50% della suscettibilità individualeal diabete tipo 2 e sarebbe rappresentata, nel suo complesso, da alcune centinaiadi polimorfismi.

Fattori ambientali

Cibo Impulsi forti che spingono a

mangiare

Deboli segnali di stop

Aumento della disponibilità di cibo

Mangiare è gratificante

Non ci sono alternative: bisogna mangiare

Mangiare bene è segno di status elevato

Attività fisica Impulsi deboli che spingono

all’attività fisica

Forti segnali di stop

Riduzione della possibilità di fare attività fisica

L’inattività è gratificante

L’inattività è una buona alternativa

L’inattività è segno di status elevato

Aumentata disponibilità e palatabilità

Ridotta possibilità e necessità

Fattori ambientali

130.000 A.C.

1950

1990

2010

?

Consumo calorico giornaliero

Fattori ambientali

Temperatura dell’abitazione e spesa energeticaLa temperatura media

delle abitazioni è

aumentata ad un tasso

di 0,4 °C per decade

dagli anni 70, con un

maggiore (picco)

incremento negli ultimi

anni. Questo ha come

risultato una diminuzione

della spesa energetica

equivalente a

un’acquisizione di 4 Kg

di peso per anno.

Johnson F et al. Obes Rev 2011; 12:543-551

Van Marken Lichtenbelt WD et al. Am J Physiol 2002; 282:E1077-E1083

Esposizione al

freddo (16°C)

Condizioni di

termoneutralità

Fisiopatologia

pancreas

Secrezione insulinica

Iperglicemia

muscolo

Utilizzo di glucosio

Fegato

Produzione di glucosio

FFAoutput

Tessuto adiposo

Escrezione di glucosio appetito

Secrezione di incretine

b-cellula-cellula

Secrezione di glucagone

Rene

De Fronzo RA et al, Diabetes 2009; 58: 773–795

Fisiopatologia

β-cellulaSedentarietà / Eccesso calorico

Insulino-resistenza

Stress delle β-cellule

Compensazione:Aumento della secrezione di insulina

e iperplasia delle β-cellule

β-cellule «robuste»

Adattamento prolungatoNGT

β-cellule «fragili»

Disfunzione delle β-celluleIGT, DT2 iniziale

Fallimento delle β-celluleDT2 conclamato/avanzato

Fattori Genetici e Ambientali Alterazioni mitocondrialiAlterata biosintesi insulinaMalnutrizione fetale (IUGR)

Fattori InizialiLipotossicitàGlucotossicitàStress ossidativoCitochine infiammatorieStress RE

Fattori di ProgressioneLipotossicitàGlucotossicitàStress ossidativoAGEsRidotto effetto incretinico ApoptosiDeposizione di amiloideFarmaci

Fisiopatologia

Butler AE at al. Diabetes 2003; 52:102–110

1.00

0.75

0.50

0.25

0

1.00

0.75

0.50

0.25

0

0.075

0.050

0.025

0

4

3

2

1

0

%

(cel

lule

/iso

le)/

(% a

rea b

-cel

lula

re)

%

ApoptosiRiproduzioneNeo-genesi

volumeb-cellulare

La massa b-cellulare è diminuita

nel DMT2, a causa

dell’aumentata apoptosi,

mentre la neo-genesi e la

replicazione sono normali.

obesi NGT

obesi IGT

obesi T2DM

magri NGT

magri T2DM

β-cellula

(cel

lule

/iso

le)/

(% a

rea b

-cel

lula

re)

Fisiopatologia

Muscolo scheletrico

Ser

Recettoreinsulinico

TyrTyr PP

IRS1

Insulina

Membrana Plasmatica

P

GLUT4Compartiment

o di Storage

GLUT4

Glu

cosio

Ridotta traslocazione di GLUT4 etrasporto del glucosio nella cellula

Serin/treonin chinasi(JNK, IKKb, PKCθ,

mTORC1)

AdipochineFFA

MacrofagoAdipocita

Citochine

Ridotta attivazione della PI 3-chinasie trasmissione del segnale a valle

attraverso Akt

Guilherme A et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9:367-377

Fisiopatologia

Muscolo scheletrico

DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37:667-687

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Controlli DM2

Uti

lizzo

del

Glu

cosi

o (

mg

/kg

/min

)

Tessuto Splancnico

Tessuto Adiposo

Muscolo

Cervello

Fisiopatologia

Fegato

0

50

100

0 50 100 150

*

†

Concentrazione d’Insulina (µU/mL)

ou

tpu

t d

el g

luco

sio

ep

atic

o(H

epatic g

lucose o

utp

ut

HG

P, m

g/m

2/m

in)

200

*

ControlliDiabete Tipo 2

*P<0.05. †P<0.01.

†

†

Groop LC et al. J Clin Invest 1989; 84:205-213

Fisiopatologia

Fegato

Gastaldelli A et al. Diabetes 2000; 49:1367-1373

Perc

ent

glu

con

eoge

nes

is (

%)

Glu

cose

ou

tpu

t (m

g/m

in/k

gFFM

)

r=0.38; p<0.004r=0.42; p<0.002

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15

0

4

8

12

16

20

24

28

0 5 10 15

ou

tpu

t d

el g

luco

sio

(m

g/m

in/k

gFFM

)

Perc

entu

ale

di g

luco

neo

gen

esi (

%)

Glicemia a digiuno (mmol/l) Glicemia a digiuno (mmol/l)

Fisiopatologia

Tessuto adiposo

Adipociti

FFA Citochine Adiponectina

Aumentata mortalità

MCV/IctusIpertensione

Insulino-resistenzaDisfunzione β-cellulare

Diabete tipo 2

Geni di suscettibilità

Eccesso di nutrienti Spesa energetica

Giorgino F. Am J Physiol 2009; 297:E975-E976

Fisiopatologia

Tessuto adiposo

Fegato

insulino sensibilità

Secrezione di insulina

Gluconeogenesi

Sintesi di VLDL

<muscolo

Tessuto

AdiposoOrmoni Androgeni

Glucocorticoidi

Omentale

FFAPortali

Sottocutaneo

FFA

Sistemici

Insulina; Glucosio; TGInsulino Resistenza

Adiponectina TNFResistinaCitochine

Resistenza Ipotalamica alla

Leptina/Insulina

Fisiopatologia

-cellula

120

60

0

insu

lina

(µU

/mL)

100

120

140

-60 0 60 120 180 240Tempo (min)

gluc

agon

e(µ

g/m

L)

pasto360

300

24011080

gluc

osio

(mg/

dl)

0

NGT T2DM

Muller WA et al, N Engl J Med 1970; 283:109-115

Fisiopatologia

Intestino

Nauck MA et al. Diabetologia 1986; 29:46-52

0

20

40

60

80

insu

lina

(mU

/L)

0 30 60 90 120 150 180Durata (min)

** *

** **

Soggetti controllo

Effetto incretinico

70%

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180Durata (min)

**

*

Pazienti con diabete di tipo 2

insu

lina

(mU

/L)

Effetto incretinico

30%*P ≤.05 vs. dopo carico

orale

Glucosio per os

glucosio ev

Secrezione di GLP-1 Azione di GIP

0 30 60 90 120

0

25

50

75

100

125

150

secrezione di insulinadopo carico di glucosio po vs ev

50

75

100

125

150

175

200

0 30 60 90 120

glicemia insulinemia

mg/dl μU/ml

incretine

ipotesi dell’asse entero-insulare

secrezione di insulina differente se il glucosio viene somministrato e.v. o p.o.

incretine

–parasimpatico

–ormoni GI

• GLP-1 (peptide glucagone simile 1 glucagon-like peptide 1)

• GIP (Peptide inibitore gastrico- gastric inhibitory peptide)

o (peptide insulino-tropico glucosio dipendente-Glucose-dependent Insulinotropic Peptide)

0 30 60 90 120

0

25

50

75

100

125

150

insulina

regolazione della secrezione di insulinaSNC e parasimpatico

duodeno

ileo

insulina

regolazione della secrezione di insulinaincretine

GIP

GLP-1

insulina

altri effetti delle incretine

insulina

modificare il metabolismoda catabolizzante adanabolizzante

glucagone

GIPGLP-1

altri effetti delle incretine

avvisare il tratto GI che i metaboliti“sono arrivati”

GIPGLP-1

riduzione della motilità

altri effetti delle incretine

avvisare il SNC che i metaboliti“sono sufficienti”

GIPGLP-1

riduzione delle calorie(effetto anoressizzante)

effetti delle incretine

–stimolo della secrezione di insulina

–inibizione del glucagone

–ritardo dello svuotamento gastrico

–anoressizzante

–aumento massa beta-cellulare (?)

Fisiopatologia

Cervello

Suzuki K et al. Endocrine J 2010; 57:359-372

Centri corticali maggiori Sistema limbico

Ipotalamo

Nervo vago

Grelina

Insulina

Tessuto adiposo

leptina Tratto

GI

SNC

Orexina

Fisiopatologia

Rene

Rahmoune H et al. Diabetes 2005; 54:3427-3434

GLUT2 AMG Uptake

NGT T2DM NGT T2DM

SGLT2

NGT T2DM0

2

6

8

0

500

1000

1500

2000

No

rmal

ized

glu

cose

tr

ansp

ort

er le

vels

CP

M

P<0.054

P<0.05

P<0.05

Live

lli n

orm

aliz

zati

di

tras

po

rtat

ore

del

glu

cosi

o

Fisiopatologia

NGT/IFG

IGT/IFG

DGT/DFG

NFG/NGT

IGT/NFG

500

400

300

200

100

0

AIR

(p

mo

l/l)

0 1 2 3 4 5

M-low (?) (mg/kgEMBS/min)

0 5 10 15 20

Glicemia a digiuno (mmol/l)

AIR

(p

mo

l/l)

10,000

8,000

6,000

4,000

2,000

0

NGTIGTDiabete

Secrezione vs. sensibilità insulinica

Pratley RE & Weyer C. Diabetologia 2001; 44:929-945

Fisiopatologia

500

400

300

200

100

0

Secrezione vs. sensibilità insulinica

Pratley RE & Weyer C. Diabetologia 2001; 44:929-945

Basso Lieve Alto

AIR

Basso

Lieve

Alto

70

60

50

40

30

20

10

0

NGT

IGT

DIA progressors

NGTNGT

NGT

non-progressors

AIR

(p

mo

l/l)

0 1 2 3 4 5

M-low (mg/kgEMBS/min)

Inci

den

za c

um

ula

tiva

del

dia

bet

e (%

)

Fisiopatologia

60 90 120 150 180300-30

0

125

250

375

500

5.5

1.0

16.5

NGTIGTDiabete di tipo 2

Durata (min)

Gerich GE. Horm Metab Res 1996; 28:404-412

Glicemia e insulinemia

Glic

emia

(mg

/dL)

Insu

linem

ia(p

mo

l/L)

Fisiopatologia

Secrezione insulinicaIn

sulin

a

Glucosio

Normale

IGT/Diabete

Durata →

Normale vs IGT/Diabete

Grodsky GM. Diabetes 1989; 38:673–678

obesitàinsulina

insulino-resistenza

patogenesi dell’IR nell’obesità

diabete

Fisiopatologia

Disfunzione mitocondriale e resistenza insulinica

Intake calorico

CO2

Acquired (aging) or inherited (IR offspring) defect of mitochondrial

metabolism

H+

TCA

H+

ADP ATP

Difetto del metabolismo mitocondriale acquisito

(invecchiamento) o ereditario (IR nella

progenie [offspring])

Storia naturale

International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, MN

Insulino-resistenza

Insulinemia

Anni di diabete

100 (%)

Glic

emia

(mg

/dl)

120

Normale IGT Diabete Iperglicemia

-20 -10 0 10 20 30

200

140

PPG

FPG

Storia naturale

-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

Durata della patologia (anni)

Fun

zio

ne b

-cel

lula

re (

Ho

ma

mo

del

; %b

)

secrezione insulinica

sensibilità insulinica

UKPDS Group. Lancet 1009; 352:837-853

100

80

60

40

20

0

Storia naturale

Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:4047-4058Ludwig DS. JAMA 2002; 287:2414-2423

Insulino-

ResistenzaIperglicemia

(gluco-tossicità)

b-cellula“Lipotossicità”

(elevati FFA*, TG*)

Fattori di progressione della disfunzione β-cellulare

Prevenzione e terapia

Farmaci

anti-iperglicemiciInterventi

sullo stile di vita

Prevenzione

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

Anni

40

30

20

10

0

12

10

8

6

4

2

0

-58%

-31%

-39%

Placebo

Metformina

Stile di vita

Placebo

Metformina

Stile di vita

Knowler WC et al (DPP Research Group). N Engl J Med 2002; 346:393-403

Inci

de

nza

cum

ula

tiva

de

l d

iab

ete

(%)

Tass

o g

rezz

o d

el d

iab

ete

(c

asi/

10

0 p

ers

on

e/an

no

)

Prevenzione

Efficacia degli interventi sullo stile di vita

Gillies CL BMJ 2007; 334:299

Meta-analisi degli effetti degli interventi sullo stile

di vita sul rischio di sviluppare il diabete di

tipo 2

Casi che necessitano di essere trattati:

6.4

Studio

Dieta

Effetto generale

Esercizio

Effetto generale

Dieta e esercizio

Effetto generale

Complessivo

effetto generale

Rapporto di rischio

(95% CI)

Rapporto di rischio

(95% CI)

Prevenzione

Efficacia di farmaci e fitoterapici

Gillies CL BMJ 2007; 334:299

Meta-analisi degli effetti degli interventi

farmacologici e fitoterapici sul rischio di sviluppare diabete

di tipo 2

Trattamento

farmaci antidiabetici oraliAcarbosio

Flumamina

Metformina

Fenformina

Farmaci contro

l’obesità

Fitofarmaci

Studio Rapporto di rischio

(95% CI)

Rapporto di rischio

(95% CI)

Effetto generale

Effetto generale

Terapia

La piramide dell’alimentazione e dell’attività fisica

Terapia

Attività fisica e rischio cardiovascolare

sedentarietà

diabete tipo 2 e sindrome

metabolica

basso indice cardio-respiratorio

mortalità CV e totale

in soggetti con diabete di tipo 2

interventi stile di vita

comprendenti

attività fisica

prevenzione diabete tipo 2 in

soggetti IGT

(DPS, DPP)

attività fisica (occupazionale, della

pendolarità e del tempo libero)

mortalità CV e totale

in soggetti con diabete di tipo 2

x miglioramento controllo glicemico e altri

fattori di rischio CV

Terapia

pancreas

Secrezione diinsulina

Iperglicemia

muscolo

Utilizzo delglucosio

fegato

Produzione di

glucosio

FFAoutput

Tessuto adiposo

FFAoutput

Secrezione di glucosio appetito

Secrezione di incretine

b-cellula-cellula

Secretione diglucagone

cervello kidney

De Fronzo RA et al, Diabetes 2009; 58: 773–795

Inibitori diSGTL2

Analoghi delGLP-1

Inibitori diDPP-IV

glitazonici

biguanidi

insulinasulfoniluree

glinidi

Terapia

Sulfaniluree e glinidi

Glut-2

glucosio

Ca++Ca++

K+ K+ glicolisi

Ca++

ATP

Recettore sulfonilurea

Recettoresomatostatina

Recettorecatecolamine

Recettore glucagone

Canale del Ca++ ATPasi-dipendente

Terapia

Metformina

Rena G et al. Diabetologia 2013; 56:1898–1906

Effetti del flusso metabolico/ di segnale

↓ segnale del recettore cAMP del glucagone

↓attività dell’enzima per la gluconeogesi (per

esempio FBPase)

↑ attività dell’AMPK

Effetti metabolici/Risposte terapeutiche

↓ produzione di glucosio

↓ sintesi di lipidi/colesterolo

Metformina

Glucagone

Glucosio

↑

Glucosio 6 fosfato

↑

Fruttosio 6 fosfato

FBPase↑

↑

Fruttosio 1,6 bifosfato

↑

Fosfoenolpiruvato

↑

Ossalacetato

↑

Piruvato

Mitocondri

Membrana Recettore del

Glucagone

Adenilato

ciclasi

Complesso I

Sintesi di lipidi &

colesterolo

Nucleo

Espressione

genica per

lipogenesi

Espressione

genica per

gluconeogenesi

Targets a

valle

Glu

cone

oge

nesi

Metformina

Respirazione

mitocondriale

Inibizione del complesso I

↓ disponibilità di energia

↑ il rapporto ADP/ATP,

AMP/ATP

Terapia

GlitazoniStimolazione del recettore della proliferazione perossisomale [Peroxisome

Proliferator-Activated Receptor (PPAR)]–γ

Co-Attivatore

Trans repressione

Proprietà anti-

infiammatorie

Ligandi

Attivazione del

ligando

Trans repressione

Proprietà anti-

infiammatorie

Eterodimerizzazione Attivazione del ligando

Membrana cellulare

Citoplasma

Nucleo

Co-Repressore

Trans-attivazione

Omeostasi lipidica

e glicidica

Geni target di PPAR

Terapia

Analoghi del GLP-1 e inibitori del DPP-4

Madsbad S. Lancet 2009; 373:438-439

Vomito

Diarrea

Nausea

Dolore addominale

Appetito

Assunzione di cibo

Perdita di peso

Svuotamento gastrico

Secrezione di

insulina

Secrezione di

glucagoneGlicemia

Effetti GLP-1GLP-1 durante

trattamento con

inibitori di DPP-

4

GLP-1 durante

trattamento con

analoghi di

GLP-1

Au

men

tate

co

nce

ntr

azio

ni

pla

sm

atiche d

i G

LP

-1

Terapia

Inibitori SGLT-2fl

uss

o (

mg

/ml)

0

100

200

300

150

50

250

0 100 200 25050 150 300

filtrato riassorbito

glicosuria

-40%

glicemia (mg/dl)

Ferrannini E. Diabetes 2011; 60:695-696

Terapia

Obiettivi glicemici

ADA/EASD Position Statement. Diabetes Care 2012;35:1364-1379

Approccio alla gestione

dell’iperglicemia: Più rigido Meno rigido

Attitudine del paziente

e sforzi previsti per il

trattamento

Estremamente motivato, segue

attentamente la terapia, capacità

eccellente di prendersi cura di sé

stesso

Meno motivato, non segue la terapia,

poche capacità di prendersi cura di

sé stesso

Rischi potenzialmente

associati con

l’ipoglicemia, altri

eventi avversi

Basso Alto

Durata della malattia Neo diagnosticato Lunga Durata

Aspettativa di vita Lunga Breve

Comorbidità importanti Assenti Poche/Scarse Severe

Complicanze vascolari accertate Assenti Poche/scarse Severe

Risorse, sistema di supporto Subito disponibili Limitate

TerapiaAlgoritmo terapeutico

ADA/EASD Position Statement. Diabetes Care 2012;35:1364-1379

Iniziale monoterapia

farmacologica

Efficacia (↓HbA1c)

Ipoglicemia

Peso

Effetti collaterali

Costi

↓

Combinazione di due

farmaci

Efficacia (↓HbA1c)

Ipoglicemia

Peso

Importanti effetti

collaterali

Costi

↓

Combinazione di tre

farmaci

↓

Strategie più

complesse con

l’insulina

Alimentazione sana, controllo del peso, maggiore attività fisica

Metformina

Alta

Basso rischio

Neutrale/perdita

GI/ acidosi lattica

Basso

Se necessario raggiungere valori target di HbA1c individualizzati dopo circa tre mesi, si procede

alla combinazione di due farmaci (l’ordine non deve essere inteso come un ordine di preferenza)

Metformina+Sulfa

nilurea

Alta

Rischio moderato

Guadagno

Ipoglicemia

Bassi

Metformina+Tia

zolidinedioni

Alta

Rischio basso

Guadagno

Edema, HF,

fratture

Alti

Metformina+Inibi

tori DDP-4

Intermedia

Rischio basso

Neutrale

Rari

Alti

Metformina+Agon

isti del recettore

GLP-1

alta

Rischio basso

Perdita

GI

Alti

Metformina+insul

ina (di solito

basale)

Maggiore

Rischio alto

Guadagno

Ipoglicemia

Variabili

Se necessario raggiungere valori target di HbA1c individualizzati dopo circa tre mesi, si procede alla combinazione di tre

farmaci (l’ordine non deve essere inteso come un ordine di preferenza)

Se la terapia combinata che include l’insulina basale fallisce nel raggiungimento del target di HbA1c dopo 3-6

mesi, procedere a una strategia insulinica più complessa, di solito in combinazione con uno o due agenti non

insulinici.

Insulina

(multiple dosi quoitidiane)

Terapia

Elementi da considerare nella scelta del farmaco

ADA/EASD Position Statement. Diabetes Care 2012;35:1364-1379

Metformina +

Efficacia (↓HbA1c)

Ipoglicemia

Peso

Importanti effetti

collaterali

Costi

Alta

Rischio moderato

Guadagno

Ipoglicemia

Bassi

Alta

Rischio basso

Guadagno

Edema, CHF,

fratture

Alti

Intermedia

Rischio basso

Neutrale

Rari

Alti

Alta

Rischio

basso

Perdita

GI

Alti

Maggiore

Rischio alto

Guadagno

Ipoglicemia

Variabile

Indibitore del DPP-4 Insulina (di solito basale)

Se necessario raggiungere valori target di HbA1c personalizzati dopo circa tre mesi, si procede alla

combinazione di tre farmaci (l’ordine non deve essere inteso per evidenziare una qualsiasi

preferenza)

Un’adeguata selezione della classe farmacologica è basata sulle specifiche esigenze del paziente.

•Considerare le glinidi come alternativa

GI: gastrointestinali; GLP-1RA: agonisti del glucagon-like peptide-1 receptor

Terapia

interventosu stiledi vita

metformina

metformina + insulina basal-bolus

metformina+

sulfonilureao repaglinide

+insulinabasale

metformina+

insulina basale

metformina+

sulfonilureao repaglinide

metformina+

glitazone

metformina+

DPP4

metformina+

analog. GLP-1

metformina+

sulfonilureao repaglinide

+glitazone

metformina+

sulfonilurea+

sitagliptin

metformina+

sulfonilureao repaglinide

+analog. GLP-1

metformina+

insulinabasale

Algoritmo terapeutico

Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito, 2009-2010

Terapia

Elementi da considerare nella scelta del farmaco

• efficacia ipoglicemizzante• effetti ancillari (peso, lipidi, pressione, CVD, altro)• rischio per ipoglicemie• potenziali effetti indesiderati• interazioni con altri farmaci• controindicazioni• via di somministrazione• numero di somministrazioni• necessità di titolazione della dose• necessità di monitoraggio glicemico• capacità di modificare la storia clinica della malattia• fragilità del paziente

Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito, 2009-2010