Lezione Corso di OncologiaUniversità Vita e Salute

30 novembre 2009

Nuovi farmaci antitumoraliGiorgio Parmiani

Unità di Immunobioterapia del Melanoma e Tumori Solidi, Istituto Scientifico Universitario Fondazione

San Raffaele, MIlano

Il cancro è una malattia genetica

…..ma il lavoro lo fanno le proteine

DNA

46Cromosomi

cellula tumorale

mRNA

mRNA

Proteine

Nucleus

Tumor Cell

Kinase Inhibitors

Angiogenesis Inhibitors

Hormone Agonists/Antagonists

Immune System Activation (T, NK,

NKT cells, Mabs)

Antireceptor Antibodies

TERAPIE TARGET

New targets in cancer including normal, stromal cells

Vascular Cell Growth

Akt

PI3K

VEGFR PDGFR-

mTOR

Cancer Cell

Vascular Pericyte

Endothelial Cell

Tumor

Angiogenic Factors

Protein Synthesis

Bioenergetics

NutrientsGrowth Factors

mTOR

Cell Growth & Proliferation

6

Production of Transporters

mTOR

MG1

G2

S

Cancer Cell Growth

mTOR Coordinates Cancer Cell Growth

GlucoseTransporter

IncreasedNutrient Uptake

Nutrient Availability

Secretion of Angiogenic Growth Factors

Cancer Cell

Amino AcidTransporter

Mutations in Cancer

Blood Vessel

TERAPIE TARGET

• BLOCCARE IL SINGOLO TARGET?

• BLOCCARE IL CIRCUITO

La cascata di segnali intracellulari

Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37

SrcCbl

PLC PI3KShp2 GAP

AktBad S6KPKC

Sos

Grb2 Nck

Ras-GTP

Ras-GDP

MAPKMEK

RAF

JNKJNKK

PAKAbl

Rac

Vav

ShcGrb7

CrkJak

CytokinesNRG4(4)

NRG3(4)

NRG2(4)

NRG1(3,4)

Amphi-regulin

(1)

HB-EGF(1,4)

-cellulin(1)

Epiregulin(1,4)

EGF(1)

TGF(1)

LPA,thrombinET, etc.

ElkJun

FosMycSp1 Egr1 Stat

Apoptosis Migration Growth Adhesion Differentiation

Transcriptionfactors

Cascades

Adaptorsand enzymes

Receptordimers

Ligands

1 31

122 2

124 1 4 3 2

4 443

3 3

Inputlayer

Signal-processinglayer

Outputlayer

Circuiti complessi hanno più interruttori che richiedono una strategia multitarget

• Vie multiple di trasmissione del segnale rendono difficile il blocco della crescita cellulare o l’eliminazione delle cellule neoplastiche.

• Iperattivi nei tumori per eccesso di stimoli recettoriali o per mutazione

• Una volta fosforilati innescano:– La cascata metabolica Ras-Raf-MAPK

(Mitogen Activated Protein Kinase pathway), – La cascata metabolica, PI3K (Phosphatidyl

Inositol 3 Kinase)-Akt (Protein Kinase B), – La via metabolica PLC- e PKC porta

all’attivazione di Proteina kinasi-C (PKC),

I Recettori per EGF

K

R

K

R

K

Tumor responseTumor response

MetastasisInvasion

Proliferation

Inibition of apoptosisAngiogenesis

The concept

targeted therapy for a broad range of common solid tumors

Clinical trials

proof of concept

well tolerated therapy

tumor responses in several tumor types

The promise

improved outcomes in the treatment of common solid tumors

MAbMAb

Small molSmall mol

Tumor cell membrane

STRATEGIE ANTI-RECETTORE EGF

EGFR

EGF

1. ANTICORPI MONOCLONALI

• Anti-antigeni di superficie– Rituximab; Linfociti T, NK

• Anti recettore EGF– Cetuximab (anti-HER1)– Trastuzumab (anti-HER2) – Pertuzumab (anti-dimerizzazione)

• Anti fattori angiogenici– Bevacizumab (anti-VEGF)

RITUXIMAB

•Immunoglobulina, con alta affinità per CD20

•CD20 è un antigene di superficie, coinvolto nella

regolazione della crescita delle cellule B

•L’Ag CD20 è ristretto ai precursori delle cellule B e

alle B cellule mature, ma viene perso quando le cellule

B si differenziano in plasmacellule Ab secernenti.

•CD20 è espresso in oltre il 95% delle cellule maligne

dei LNH di tipo B.

RITUXIMAB

• Rituximab (R) è attivo nei LNH a basso grado, follicolari, e in quelli ad alto grado, sia come agente singolo, sia in associazione alla chemioterapia.

• In monoterapia induce risposte fino al 50% nei LNH indolenti recidivati e fino al 30% nei LNH aggressivi recidivati.

• Le percentuali di risposta sono più alte (> 70%) se il farmaco viene usato in pazienti non pretrattati.

CETUXIMAB

• Blocca i siti di legame extra-cellulare di EGFR

(HER1)

• Primi studi: 1983-84. Primi dati clinici: 1996-98

• Attività additiva/sinergica con la Radioterapia

• Attività additiva/sinergica con la Chemioterapia

(Platino, Doxorubicina, Gemcitabina, CPT-11)

• Registrato per i tumori del colon retto e del

capo-collo

Cetuximab + RT nei tumori testa/collo: aumenta controllo locale,

PFS e OS

Bonner JA et al NEJM 2006;354:567-578

Cetuximab + cisplatino nei tumori testa/collo recidivati o metastatici

Vermorken JB, ASCO 2007:abs.6013

Per la prima volta in 25 anni, dalla comparsa dell’uso del cisplatino, si ottiene un aumento della sopravvivenza,

1147 PazientiResistenti a Irinotecan

Cetuximab nel carcinoma del

colon

Cetuximab nel ca. colon retto

• Molto attivo anche in paziente chemio-resistenti

• Sinergico con la chemioterapia e la radioterapia

• Non aumenta le complicanze chirurgiche

• Ben tollerato: diarrea e rash cutaneo acneiforme come tossicità principali

CETUXIMAB nei carcinomi del colon retto e testa/collo

TRASTUZUMAB

nel carcinoma mammario(Herceptin)

•Anticorpo monoclonale

“umanizzato”

•Diretto contro HER2/neu

•Approvato dalla FDA nel 1998

Trastuzumab: 1 target4 mechanisms of action

8

Prevention of formation of p95HER2

Inhibition of cell proliferation

Activation of ADCC

Inhibition of angiogenesis

Carcinoma della mammella: Trastuzumab +Paclitaxel vs Paclitaxel

Carcinoma della mammella: Trastuzumab +Paclitaxel vs Paclitaxel

(HER+++)Trastuzumab +

PaclitaxelPaclitaxel P-value

Median TTP (mos.) 6.9 3.0 <0.001

OR (%) 38.0 16.0 <0.001

Median duration 10.5 4.5 <0.001

Median TTF (mos) 5.8 2.9

Median OS (mos) 22.1 18.4 <0.05

Slamon NEJM 2001

Carcinoma della mammella: Trastuzumab + Docetaxel vs Docetaxel

TRASTUZ.+DOCETAX.

DOCETAXEL ALONE

P

ORR 61 34 0.0002

CR 7 2

PR 54 32

SD 27 44

DR* med. mos.

11.7 5.7 0.009

TTPmed. mos. 11.7 6.1 0.0001

OS med. mos. 31.2 22.7 0.0325

Marty M et al, JCO 2005 *Duration of response

Tassi di risposte obbiettive nel carcinoma della mammella

0

10

20

30

40

50

60

70

%

Pre-Antracyclines

Antracyclines

Taxanes

Herceptin

Mean values fron pooled studies

1970 1980 1990 2000

1703 1127 140

1698 930 114

HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P<0.0001)

3-year DFS: 80.6% vs 74.0%

Disease-Free Survival (Censored)

Pat

ien

ts (

%)

100

80

60

40

20

012 360 186 24 30

Observation

1 year trastuzumab

Months From RandomizationP

atie

nts

Aliv

e (%

)1703 1190 146

1698 1042 126

100

80

60

40

20

012 360 186 24 30

Overall Survival (Censored)

Observation

1 year trastuzumab

Months From Randomization

HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P<0.0051)

3-year OS: 92.4% vs 89.2%

I. Smith. ASCO, 2006.

HERA: Trastuzumab in HER2+ Early Breast Cancer (cont’d)

• DFS a 3 anni (1a T vs O)

– ITT: Hazard Ratio 0.64, P<0.0001

• OS a 3 anni (1a T vs O)

– ITT: HR 0.66, P=0.015

• Principale tossicità: cardiotossicità

• Risultati simili in altri 4 studi, particolarmente NSABP B31 (AC Tax ±Trastuzumab)

Trastuzumab nella terapia adiuvante del carcinoma mammario HER2+ (HERA trial)

Smith I. ASCO, 2006.

Trastuzumab: conclusioni

Trastuzumab rappresenta attualmente la terapia standard, sia in fase avanzata che adiuvante,per il trattamento della pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2+ determinata con Immunoistochimica (3+) o con positività di fluorescence in situ hybridization (FISH).

Terapia anti-vascolare

Vascular Endotelial Growth Factor: elemento chiave dell’angiogenesi

VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factorPDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor

EGF

Hypoxia PDGF

IL-8

bFGF

COX-2Nitric oxideOncogenes

VEGF release Binding and activationof VEGF receptor

IGF-1

ProliferationSurvival Migration

ANGIOGENESISPermeability

– P– P

P– P–

BEVACIZUMAB

Anticorpo monoclonale con elevata affinità per VEGF-A. – Inibizione diretta di VEGF-A

– Previene l’interazione di VEGF-A con i recettori VEGFR1 e VEGFR2 sulla superficie delle cellule endoteliali, inibendo così la neo-angiogenesi.

Hurwitz, et al. NEJM 2004

6.2 10.6 15.6 20.3

Bevacizumab + Irinotecan* come terapia di prima linea nel carcinoma del colon retto

0 10 20 30 40

Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Months

0 10 20 30

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Median OS 15.6 vs 20.3 monthsHR=0.66 p<0.001

Median PFS6.2 vs 10.6 monthsHR=0.54 p<0.0001

IFL + Avastin (n=402)

IFL + placebo (n=411)

PF

S e

stim

ate

Su

rviv

al e

stim

ate

IFL + Avastin (n=402)

IFL + placebo (n=411)

Aumento significativo del tempo a progressione e della sopravvivenza

*Inibitore di topoisomeasi

932 deaths (reported as of the January 21, 2007 data cutoff) Median follow-up time 19.6 months

No treatment (n=253)

Avastinpost PD (n=642)

Patients with previously untreated, unresectable metastatic CRC (n=1,953)

1st-line Avastin + CTx

No Avastin post PD (n=531)

1st progression (n=1,445)

Grothey, et al. ASCO 2007

Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab

Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab

Grothey, et al. ASCO 2007

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Months

Su

rviv

al e

stim

ate

Post-progression therapy

12.6 19.9 31.8

Post-progressionAvastinHR=0.48 (0.41–0.57)p<0.001

Avastin post PD (n=642)No Avastin post PD (n=531) No treatment (n=253)

NB: studio retrospettivo osservazionale

0

20

40

60

80

100

Time (months)

Pro

gres

sion

-fre

e su

rviv

al e

stim

ate

0 10 20 30 40

6.7 13.3

HR=0.48; p<0.0001

6,7

13,3

99% increase in median PFS

Med

ian

PF

S (

mon

ths)

15

10

5

0 Avastin +paclitaxel

Paclitaxel

Paclitaxel (n=354)

Avastin + paclitaxel (n=368)

Bevacizumab + chemio nella terapia di prima linea del carcinoma mammario (Fase III)

EMEA Avastin Report, 2007

Raddoppio del tempo di progressione

Bevacizumab + chemio nella terapia di prima linea del carcinoma mammario (Phase III trial)

0

10

20

30

40

Complete response

Partial response

16.4

36.2

Paclitaxel(n=268)

Avastin + paclitaxel(n=246)

19.8%p<0.0001

Ove

rall

resp

onse

rat

e (%

)

EMEA Avastin Report, 2007

Raddoppio del tasso di risposta

Bevacizumab nel carcinoma del polmone (PFS)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30

Time (months)

Pro

babili

ty

CP + Bevacizumab

CPHR=0.66 (0.57–0.77)p<0.001

4.5 6.2

Sandler, et al. NEJM 2006

“En España pendiente de autorización de precio y condiciones de reembolso”

Tossicità di Bevacizumab in associazione alla chemioterapia

• Less frequently reported events:– congestive heart failure (CHF)/cardiomyopathy

– arterial thromboembolism (ATE)

– venous thromboembolism (VTE)

– wound-healing complications

– gastrointestinal perforations

• Commonly reported events:– hypertension

– proteinuria

– bleeding/haemorrhage

• Typical chemotherapy-associated side effects:– Neuropathy,neutropenia,fatigue

Bevacizumab + IFN nel carcinoma del rene metastatico

IFNα IFNα + BEVACIZUMAB

N=289 N= 306

Overall Response Rate

13% 31%

Median Duration of Response

11 mos 13 mos

Median Duration of Stable Disease

7 mos 10 mos

Escudier B. ASCO 2007 abs.3

• significativo aumento, delle Risposte obbiettive

e della PFS

– Solo in pazienti a rischio basso o intermedio, non in

quelli ad alto rischio

– Con un trend all’aumento della sopravvivenza

• ben tollerato: non tossicità diverse da quelle

attese con IFN e bevacizumab da soli

• manca il braccio con bevacizumab da solo

Escudier B ASCO 2007 abs.3Bukowski RJ, ASCO 2007 Plenary S.

Bevacizumab + IFN nel carcinoma del rene metastatico

K

R

K

R

K

Tumor responseTumor response

metastasisinvasion

proliferation

Inibition of apoptosisangiogenesis

The concept

targeted therapy for a broad range of common solid tumors

Clinical trials

proof of concept

well tolerated therapy

tumor responses in several tumor types

The promise

improved outcomes in the treatment of common solid tumors

Small mol.Small mol.

T cell Mb.

EGFR signaling in tumor development

EGFR

EGF

2. INIBITORI DELLA TRASMISSIONE DEL SEGNALE

(SMALL MOLECULES)

• Gefitinib (IRESSA)• Erlotinib (TARCEVA)• Imatinib (GLIVEC)• Sunitinib (SUTENT)• Sorafenib (NEXAVAR)

STUDI IDEAL 1 e IDEAL 2(Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer)

FASE II RANDOMIZZATI

Ideal 1* Ideal 2** (Oct/2000 - Jan/2001) (Nov/2000 - Apr/2001)

250 mg/die 500 mg/die 250 mg/die 500 mg/die

N° Pazienti 210 216

% di paz. > 1 linea CT 44 100

Tasso di Risposta (%) 18.4 19 12 9

Controllo di malattia(risposte + stabilità) (%) 54.4 51.4 42 36

Sopravv. mediana (mesi) 7.6 8 7 6

Progr. Free Surv. (mesi) 2.7 2.8 - -

Miglioramento sintomi (%) 40.3 37 43 35

* JCO 2003: 21: 2237-2246 ** JAMA 2003; 290:2149-2158

A randomized placebo-controlled trial of erlotinibin patients with advanced NSCLC

Stratified by:CentrePS, 0/1 vs 2/3Response to prior Rx (CR/PR:SD:PD)Prior regimens, (1 vs 2)Prior platinum, /Yes vs no)

731 stage IIIB-IV NSCLCNov/01 – Feb/03

RANDOM

ERLOTINIB *150 mg daily

Placebo“150 mg” daily

* 2:1Randomization1° endpoint: Survival2° endpoints: PFS, RR, Tox., Q.o.L.

A randomized placebo-controlled trial of Erlotinibin patients with advanced NSCLC

A randomized placebo-controlled trial of erlotinibin patients with advanced NSCLC

IMATINIB (Glivec) nella leucemia mieloide cronica (LMC)

• Prima identificazione nel1990

• Sintesi nel 1992:

– Inibizione selettiva di alcune Tirosina-Kinasi

(BCR-ABL, KIT, PDGFR)

• Dimostrazione di attività in vivo nel 1996

– (topi BCR-ABL transgenici)

• Primo paziente con LMC trattato: 1998

• Approvazione FDA nella LMC nel 2001

IMATINIB NELLA LMC

532 PAZ RESISTENTI AD INTERFERONE

• RISPOSTE OBIETTIVE: >90%

• REMISSIONI COMPLETE: 28% (citogenetica)

• PROGRESSIONI: 3%

• VIVI AD 1 ANNO: 73%

B. Druker, ASCO 2001 Ed. Book: 419

Risultati notevoli

IMATINIB nei Tumori Stromali GastroIntestinali (GIST)

• 2001: apoptosi in linee cellulari di GIST

• 2001: pubblicazione su NEJM del primo pz. con GIST, trattato con Glivec

• 2001: NIH GIST Workshop

• Febbraio 2002: approvazione FDA di Glivec per trattamento dei GIST

Imatinib triplica la sopravvivenza dei pazienti con GIST

Indicazioni Attuali e Potenziali per Glivec

• BCR-ABL positive leukemias

• KIT expressing tumors:– Gastro-intestinal stromal tumors (GIST)

– Small cell lung cancer

– Systemic mastocytosis, neuroblastoma

• PDGF-R expressing tumors: – Soft Tissue Sarcomas, Gliomas

– Ovarian, breast, GI tract, Prostate cancer

– Chronic Myelomoncytic Leukemia

Resistenza a Glivec

• Si sviluppa nella maggior parte dei

pazienti entro 18 to 26 mesi

• Deriva da mutazioni aggiuntive nelle

diverse KIT or PDGFR A kinasi

• Richiede nuovi farmaci con target

specifico, per riportare la malattia sotto

controllo

Sunitinib (Sutent): approccio multitarget

• Inibisce l’attività di molte vie metaboliche regolate dalle Tirosina Kinasi di diversi fattori di crescita presenti– su cellule tumorali: FLT-3, KIT, and CSF-1R– su cellule endoteliali and periciti: VEGF and

PDGF

• Con il risultato di bloccare i recettori Tirosina Kinasi su entrambe, ottenendo la regressione del tumore

Sunitinib nei GIST resistenti a Imatinib

• Attività dimostrata in:– GIST– Carcinoma del rene – Carcinoma della mammella– Tumori Neuroendocrini

• Rappresenta un vero approccio multitarget nella terapia dei tumori

Sunitinib: approccio multitarget

Sunitinib nel carcinoma del rene

Investigator AssessmentIndependent Central

Review

Sunitinib(n=374)

IFN-a(n=373)

Sunitinib(n=365)

IFN-a(n=346)

Response (RECIST) %

Objective response* 46 12 39% 8%

Complete response

1 1 0 0

Partial response 45 11 39 8

Stable disease 41 55 40% 48%

PD or Not evaluable 13 33 21 44

*Sunitinib vs IFN-: P<0.000001. Motzer R. ASCO 2007

Sunitinib. Progression-free survival

No. at Risk Sunitinib: 235 90 32 2No. at Risk IFN-: 152 42 18 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

ab

ilit

y

SunitinibMedian: 11 months(95% CI: 10–12)

IFN- Median: 5 months(95% CI: 4–6)

Hazard Ratio = 0.415(95% CI: 0.320–0.539)P <0.000001

(Independent Central Review)(Independent Central Review)

Sunitinib. Overall Survival (Trend to …)

No. at Risk Sunitinib: 341 190 84 15 1No. at Risk IFN-: 296 162 66 10 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0O

vera

ll S

urv

ival

Pro

bab

ilit

y

Sunitinib (n=375)Median not reachedIFN- (N=375)Median not reached

Hazard Ratio = 0.65(95% CI: 0.449–0.942)P = 0.0219*

*The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis

IFN-

Sunitinib

Sorafenib (BAY 43-9006)

• Randomized Phase III Trial of Sorafenib

in patients with IFN/IL-2 refractory,

advanced RCC

•inhibits Raf-1, una serina/treonina kinasi, membro – della via metabolica RAF/MEK/ERK•Attivo anche contro β-Raf e altri recettori tirosina kinasi (VEGFR-2, PDGFR, FLT3, c-KIT)

N

CF3

Cl

NH

NH

OO

NH

O

CH3

Escudier B, et al. NEJM 2007

Maximum percent reduction in Tumor Measurement*

*Independently assessed measurements available for 574 patients

Placebo Sorafenib

Max

imum

Per

cent

Red

uctio

n in

Tum

or M

easu

rem

ent

PR 7 ( 2%) 0 ( 0%)

SD 261 (78%) 186 (55%)

PD 29 ( 9%) 102 (30%)

Missing 38 (11%) 49 (15%)

Best RR (RECIST)

Sorafenib (n=335)* Placebo (n=337)*Objective

Response by

independent review

80%

ASCO 2007

Inibitori Tirosina Chinasi: tossicità

• Di solito modesta e ben gestibile

• Prevalentemente a carico delle strutture epiteliali di rivestimento (rash cutaneo) o intestinali (diarrea)

• Possibili ma poco frequenti, astenia, problemi cardiocircolatori (ipertensione/ipotensione) o metabolici

Benefici delle terapie target

• Elevati tassi di risposta in combinazione con chemio

• Aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione

• Aumento della sopravvivenza (alcuni).

Atkins MB et al, Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13, 667s-670s, Sosman JA et al,Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13:764s-769s

–Risposte complete rare o assenti

–Necessaria una somministrazione a lungo termine: rapida progressione con l’interruzione del trattamento

–Tutti i pazienti alla fine sviluppano resistenza (entro 6-12 mesi)

Atkins MB et al, Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13, 667s-670s, Sosman JA et al,Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13:764s-769s

Limiti delle terapie target

–Costi estremamente elevati:

–Necessità di più precisa identificazione dei pazienti responsivi

“Target the target

Target the network in the right host”

Limiti delle terapie target

Terapie immunologiche a bersaglio noto (Antigeni specifici)

• Attive (vaccinazioni)

• Passive o adottive (Anticorpi, linfociti, cellule dendritiche)

Vaccination of breast cancer patients with Her2/neu E75 peptide

(Peoples et al. Clin Cancer Res 2008)

• LN+ vs. LN- pre-treated, high-risk HLA-A2,-A3 patients received E75+GM-CSF.

• Recurrence rate: 5.6% in vaccinated group (N=101) vs. 14% in controls (N=85) (P=0.04) at 24 mos follow-up.

• Association with the T cell response (mean frequency of specific T cells increased from 0.39 % at baseline to 1.8 % post-vax).

Phase III study of gp100 peptide vaccine in melanoma

• A phase III multi-institutional randomized study of immunization with the gp100 (210M) peptide followed by high-dose of IL-2 compared with high dose IL-2 alone in patients with metastatic melanoma.

• Schwartzentruber DJ, Lawson D, Richards J, Conry RM, Miller D, Triesman J, Gailani F, Riley LB, Vena D, Hwu P

• ASCO 2009

Phase III study of gp100 peptide vaccine

• 21 centers; total of 185 patients• Stage IV or locally advanced stage III,

HLA-A*0201• Therapy. IL-2: 720’000IU/kg/dose+/-

Gp100 (210M) peptide+Montanide• Results. High toxicity (IL-2); RR 22.1% vs.

9.7% (P=0.0223); PFS: 2.9 vs. 1.6 mos (P=0.010); Median OS: 17.6 vs. 12.9 mos (P=0.096)

IMMUNOTERAPIA ADOTTIVAIMMUNOTERAPIA ADOTTIVA

Terapia linfoablativa e TIL(Rosenberg SA, 2005)

Adoptive immunotherapy of advanced melanoma: Toxicity and clinical response

• 50 patients with IL-2-unresponsive melanoma

Generation of TILs 81%

Response rate (CR+PR) 51–72% (chemo-TBI myelodepletion)

Mean response duration 11.5 months

Sites of response Lung, liver, LN, skin, subcute, brain

Response to a second treatment

47% (8/17)

Problems:

Toxicity

Overall survival

Dudley et al. J Clin Oncol 2005/2008.

REQUISITI PER IL SUCCESSO DELL’INFUSIONE DEI CTLs

• Alte dosi di linfociti T espansi ex-vivo: 6.3x1010 CD3+ (1.1-16.0)

• Chemio- o radio-terapia (TBI) immunosoppressiva

• Persistenza e proliferazione dei linfociti in-vivo essenziali per l’attività antitumorale

• IL-2 in-vivo dopo re-infusione dei linfociti T

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I nuovi approcci di I nuovi approcci di immunoterapia immunoterapia adottiva sono adottiva sono

promettenti ma promettenti ma ancora troppo ancora troppo

associati a importanti associati a importanti effetti collateralieffetti collaterali

FINE

Uguale aumento della sopravvivenza nei pazienti con risposta e con malattia stabile

Capecitabina Lapatinib nel carcinoma della mammella metastatico: attività

• Addition of lapatinib to capecitabine in women with treatment-refractory MBC associated with– Longer time to progression

• 36.9 vs 19.7 wks (P=0.00016)

– Longer progression-free survival• 36.9 vs 17.9 wks (P=0.000045)

– Fewer progressions or deaths• 38% vs 48%

– Response (independent review)• Overall: 22.5% vs 14.3%

(P=0.113)

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al (

%)

Time (Wks)

20

40

60

80

0

100

10 20 30 40 50

CapecitabineLapatinib +

ITT population

C. Geyer. Oral presentation at 42nd Annual Meeting of ASCO, Atlanta, GA, June 2-6, 2006.

HER2+ MBC refractory to anthracycline, taxane, and/or trastuzumab

REGRESSION OF METASTATIC RENAL-CELL CARCINOMA AFTER NONMYELOABLATIVE ALLOGENEIC PERIPHERAL-BLOOD

STEM-CELL TRANSPLANTATION

Richard Childs, M.D., Allen Chernoff, M.D., Nathalie Contentin, M.D., Erkut Bahceci, M.D., David Schrump, M.D., Susan Leitman, M.D., Elizabeth J. Read, M.D., John Tisdale, M.D., Cynthia Dunbar, M.D.,

W. Marston Linehan, M.D., Neal S. Young, M.D., and A. John Barrett, M.D.

Volume 343:750-758

   

September 14, 2000

   

Number 11

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Recettori diversi

K

R

K

R

K

Tumor responseTumor response

metastasisinvasion

proliferation

Inibition of apoptosisangiogenesis

Tumor cell membrane

I Recettori per EGF

EGFR

EGF