FARMACI ANTIPROTOZOARI

Farmacologia e Tossicologia

Dipartimento di Farmacia-Scienze del FarmacoSezione di Farmacologia

Dott.ssa S. Pierno

PROTOZOI

Rizopodi•Entamoeba

histolytica

Flagellati•Giardia lamblia•Tricomonas hominis

T. tenaxT. vaginalis

•Tripanosoma gambienseT. rhodesiense T. cruzi

•Leishmania donovaniL. tropicaL. braziliensisL. mexicana

Sporozoi•Toxoplasma gondi•Plasmodium falciparum

P. malariaeP. ovaleP. vivax

RIZOPODI:

ENTAMOEBA

trasmissione via oro-fecale

parassiti del colon (commensali o forme patogene)

invasione tessuticolite, epatite

cyst

trofozoite

Causaamebiasi

Trofozoiti di entamoeba histolytica nel colon

ascesso epatico

Forme patogene

Farmaci antiamebici

LUMINALI (Dilossanide furoato) attivi verso le formeintestinali

SISTEMICI (Deidroemetina) efficaci contro le formeinvasive

MISTI (Metronidazolo) efficaci contro le formesistemiche ma meno contro quelle intestinali (minorecapacità di concentrarsi nel colon). Si possono associareantibiotici (Tetracicline)

FLAGELLATI:Giardia Tricomonas

Causano:

•Giardiasitrasmissione mediante cisti (in acqua contaminata o feci)può essere asintomaticaparassitosi dell’INTESTINO TENUE provoca diarrea, calo ponderale

terapia: metronidazolo

•Tricomoniasiparassitosi dell’INTESTINO CRASSO, e VIE GENITO-URINARIE (Vaginiti, uretriti)

terapia: metronidazolo

Giardia

Trichomonas vaginalisorgani sessuali

Trichomonas hominis

colon umano

ATABRINE

General Information:An acridine derivative formerly widely used as anantimalarial but superseded by chloroquine in recent years.It has also been used as an anthelmintic and in thetreatment of giardiasis and malignant effusions. It is used incell biological experiments as an inhibitor of phospholipaseA2.

A synthetic drug derived from cinchonas and other trees native to the Andesmountains in South America was discovered by a German researcher before thewar and was distributed to American troops.

Complaints against the yellow pills. Atabrine was bitter, appeared to impart its ownsickly hue to the skin. Some of its side effects were headaches, nausea, andvomiting, and in a few cases it produced a temporary psychosis.

METRONIDAZOLO

Derivato del 2-nitroimidazolo

EFFETTI ANTIPARASSITARI•potente attività contro Entamoeba histolytica•attività anti-tricomonas •colpisce i trofozoiti di Giardia lamblia•attività antibatterica (cocchi, Gram-positivi e GRAM-negativi)

NN

N

MECCANISMO D’AZIONEIl metronidazolo è inattivo finchè non viene ridotto all’interno dicellule dell’ospite (anossiche o ipossiche) o di microorganismicaratterizzati da elevato potenziale redox.

Contiene un nitrogruppo che deve essere ridotto perché diventi attivo.

Le forme ridotte del farmaco portano alla formazione di prodotticitotossici che si legano a proteine, membrane, DNA causando gravi danni

Metronidazolo ridottoattivo

Metronidazolo inattivo

NADPH

NADP+

NITROREDUTTASI

Ferredossina

FerredossinaridottaAcetilCoA

Piruvato

Etanolo Acetato

PIRUVATO-FERREDOSSINAOSSIDOREDUTTASI

specifica

ALCOOLDEIDROGENASI

SOMMINISTRAZIONE oraleASSORBIMENTO rapido

ESCREZIONE urinaria

POSOLOGIAcompresse o preparazioni endovenose (FLAGYL, VAGILEN)•trattamento tricomoniasi 250mg 3xdì 7gg•trattamento amebiasi 750mg 3xdì 5-10gg•trattamento giardiasi 250mg 3xdì 5-7gg•trattamento dracunculiasi (malattia del tessuto sottocutaneo)

TOSSICITÀrari effetti collaterali

a volte: cefalea, nausea, orticaria, cistiteoccasionalmente: vomito, diarrea, effetti neurologici

raramente: encefalopatia, convulsioni, parestesie dell’arto

DILOXANIDE

diloxanide e diloxanide furoato (estere insolubile)efficaci contro i parassiti intestinali non invasivi.

Attività amebicida diretta, agendo sulle amebe prima dell’incistamento.

Si conosce poco sul meccanismo d’azione

Assorbimento ed escrezionescarso assorbimentoconcentrazioni plasmatiche massime in 1 oraescrezione nelle urine entro 48 ore

l’estere viene idrolizzato nel lume intestinale e nella circolazione sistemicacompare solo la diloxanide

Usi terapeuticifarmaco di scelta per i portatori asintomatici di cisti

Posology and method of administration

PosologyAdults One tablet three times daily for ten days.Paediatric population20 mg/kg body weight daily in divided doses for ten days. Diloxanide Tablets are is not suitable for use in children weighing less than 25 kg.ElderlyThere is no need for dosage reduction in the elderly.If required, a second course of treatment may be prescribed

Method of administrationOral

Toxicitymild (gastro-intestinal)

Diloxanide 500 mg Tablets

EMETINA e DEIDROEMETINA

Alcaloide ricavato dalla ipecacuana (radice brasiliana)

Antiamebico sistemico diretto verso le forme più gravi di amebiasi intestinale,epatite amebica, ascessi amebici.

La deidroemetina possiede proprietà farmacologiche simili ed è meno tossica.

A causa della tossicità si usano quando i farmaci nitroimidazolici sonocontroindicati

Tossicitàreazioni tossiche sistemiche riguardanti il cuore e il sistema cardiovascolare,sistema neuromuscolare, SNC, e tratto gastrointestinalei pazienti devono restare a riposo e sotto sorveglianza (controllo ECG)controindicato in gravidanza o in pazienti affetti da cardiopatia, nefropatia,neuromusculopatia

Posologiasomministrazione per via parenterale (1-1.5 mg/kg al giorno x 5 giorni)

Trattamento Tripanosomiasi

Tripanosoma Brucei Rhodesiensesi localizza nel sangue, linfa, liquido c.-r., provoca tripanosomiasiafricana progressiva e letale con coinvolgimento del SNC e arrestocardiaco

Tripanosoma Brucei Gambienseprovoca la malattia del sonno con compromissione dello stato divigilanza. Coinvolgimento tardivo del SNC e decorso clinico più lungo

trasmessi da mosca tze-tze (Glossina)trattamento: Suramina, Pentamidina

Tripanosoma Cruziinvade il sangue ed altre cellule causa la tripanosomiasi americana, con megaesofago, megacolon, cardiomiopatia e morte

trasmessi da cimici ematofaghe (Triatoma)trattamento: Nifurtimox, Benznidazolo

Tripanosoma brucei nel sangue

Glossina

Malattia del sonno

Tripanosoma cruzi Triatoma

Morbo di Chagas

La fase acuta della malattia può essere fatale

Invasione degli organi interni con danni cardiaci (miocardite) ed intestinali.

Rigonfiamento della palpebra causato dall’ingresso del parassita nella regione oculare

MELARSOPROLO

effetti antiprotozoari•effetto letale sui tripanosomi (tripanosomiasi africana) a causa dell’ossido di arsenico chereagisce con i gruppi sulfidrilici delle proteine inattivandole;•inibisce glicolisi e produzione di ATP

Azione specifica: i tessuti dei mammiferi ossidano il farmaco ad un composto non tossicoeliminabile ad una velocità maggiore rispetto al protozoo

assorbimento ed escrezioneuna piccola quota raggiunge il liquido cefalo-rachidiano ed esercita effetto letale nei confrontidei tripanosomi presenti nel SNC

rapida escrezione (la sua azione dura solo qualche giorno)posologiavia endovenosa (somministrare con attenzione per la sua azione irritante)3.6 mg/kg al giorno per 3-4 giorni ripetuto per 3 cicli settimanali

tossicitàfrequente (reazioni febbrili, encefalopatia, convulsioni, edema cerebrale, coma)

potrebbe essere dovuta ad una risposta immunitaria ritardata al farmaco

- altri effetti: neuropatia periferica, ipertensione e danno cardiaco, alterazione funzionalità epatica

il suo uso è riservato al trattamento degli stadi avanzati della malattia (no profilassi)

SURAMINA SODICA

Trattamento della tripanosomiasi africana (tripanosomagambiense e rhodesiense).

effetti antiprotozoariinibisce alcuni enzimi e il metabolismo energetico nei tripanosomi; inibisce RNA polimerasi

assorbimento ed escrezionepersiste in circolo per tempi lunghi (legame tenace con le proteine plasmatiche)

non viene metabolizzata quindi può essere utile nella profilassi

inefficace nei confronti del T. cruzi (non penetra nel liquido cefalo-rachidiano)

posologiasomministrazione endovenosa lenta in soluzione acquosa al 10%

(dose negli adulti 1g per 5 settimane)

tossicità- astenia, albuminuria, febbre, eruzioni cutanee e complicanze neurologiche.-rari: nausea, vomito, shock e perdita di coscienzail trattamento va sospeso in caso di intolleranza

NIFURTIMOX

Usato per il trattamento della malattia di Chagas (tripanosoma cruzi).effetti antiprotozoarisubisce una parziale riduzione e forma radicali recettivi che causano la formazione di prodottidell’ossigeno tossici (es. superossidi, perossido di idrogeno, ecc.) che il parassita non è ingrado di eliminarecon conseguente perossidazione lipidica, lesioni di membrana, inattivazione enzimatica,danneggiamento del DNA

assorbimento ed escrezionerapido assorbimentobasse concentrazioni plasmatiche

posologiasomministrazione orale giornaliera (8-10 mg/kg in 4 dosi per 120 giorni)

tossicitàdanni di membrana nei tessuti dei mammiferi (anche se queste cellule risultano parzialmenteprotette dalla presenza di enzimi antiossidanti)effetti collaterali frequenti: reazioni di ipersensibilità (dermatiti, febbre, ittero, infiltratipolmonari, reazioni anafilattiche), complicanze a carico del tratto gastrointestinale e sistemanervoso, mialgia e astenia.può deprimere le reazioni immunitarie cellulo-mediate

non esistono controindicazioni assolute data la gravità della malattia e la mancanza di farmaci

Trattamento delle leismaniosi

Leismania tropica causa leismaniosi cutanea “bottone d’Oriente”ulcere sulle braccia e sul viso che lasciano una cicatrice indelebileLeismania brasiliensis causa leismaniosi muco-cutanea conformazione di papule che ulcerano (cancro leismaniotico) emetastatizzano in altre sediLeismania donovani agente della leismaniosi viscerale o “Kala azar”.L’invasione degli organi interni provoca febbre, sindromi diarroiche ecirrosi.

trattamento: stibogluconato di sodio, pentamidina

trasmissione mediantePhlebotomus papatasii

I serbatoi della leismania sono roditori, canidi e primatiNel cane la leishmaniosi è una parassitosi cronica, spesso incurabileMa per L.donovani l’uomo può fungere da vero e proprio serbatoio

Leismaniosi cutanea

Leishmania donovani

Leismaniosi viscerale (Kala azar)

Sintomi:febbre, anemia, rigonfiamento milza, fegato,linfonodi

PENTAMIDINAPentamidina isetionatofiale da 300mg(PENTAM 300, PENTACARINAT)o areosol (NEBUPENT)

EFFETTI ANTIPROTOZOARIEfficaci contro L. donovani, L. tropica, T. rhodesiense

MECCANISMO D’AZIONEnon molto chiaro(composti cationici) interazione con DNA

ASSORBIMENTO ED ESCREZIONEassorbimento discreto dopo somministrazione oraleeliminazione lenta notevole accumulo nei tessuti (efficacia profilattica)

IMPIEGHI TERAPEUTICI e POSOLOGIA

trattamento Tripanosomiasi: iniezione intramuscolare oinfusione endovenosa lenta (dosi giornaliere 4 mg/kg x 10 gg)

trattamento Leismaniosi viscerale: stessa terapia x 12-15 gg

trattamento polmonite da P. carinii (comune in pazientiAIDS): farmaco di scelta in associazione con trimetoprim-sulfametossazolo (4 mg/kg, via intramuscolare x 14 gg)

TOSSICITA’

via endovenosa può causare reazioni pericolose: tachicardia, vomito,capogiri, cefalea (probabilmente dovuti alla liberazione di istamina)

via intramuscolare ben tollerato, talvolta può causare ascessi

raramente pancreatite, ipoglicemia, alterazione funzionalità renale

Stibogluconato di sodiola preparazione clinica contiene 30% di antimonio pentavalente

Effetti antiprotozoariinterferenza con i meccanismi bioenergetici

(inibizione glicolisi e ossidazione acidi grassi, riduzione produzione ATP)

Assorbimento ed Escrezioneassorbimento rapido

escreto nelle urine entro 24 h

Tossicitàgeneralmente ben tollerato

sintomi gastrointestinali, dolori muscolari, rigidità delle articolazioni,modificazioni elettrocardiografiche (reversibili), aritmie

aumento transaminasi (reversibili)rari: shock e morte improvvisa

PreparazionePENTOSTAM

uso parenterale endovena o intramuscolare in soluzione acquosa(dolore nella sede di iniezione)

Posologia e Usi TerapeuticiFarmaco di 1a scelta nelle leismaniosi

leismaniosi cutanea: 20 mg/kg/die x 20 ggleismaniosi mucocutanea e sistemica: 20 mg/kg/die x 30 gg

somministrazione a giorni alterni se si presentano reazioni sfavorevoli (soprattutto in pazienti debilitati)

svantaggi: lunghi cicli di terapia, alti costivantaggi: scarsi fenomeni di resistenza

alternative terapeutiche: pentamidina, amfotericina B

TOXOPLASMOSI

Causata dal protozoo toxoplasma gondiiSi può manifestare nelle zone caldo umide

Si trasmette all’uomo per:

•ingestione di carne cruda infetta (di solito maiale)•ingestione di vegetali contaminati•contatto con le feci del gatto contenenti oocisti•Trasmissione transplacentare

Si tratta di una malattia asintomatica che una volta contratta non segnala la sua presenza con dei malesseri particolari.

MANIFESTAZIONI CLINICHE: Linfoadenopatia, febbre, malessere, mialgia

L’infezione ha implicazioni gravi in ospiti immunocompromessi

Le infezioni congenite sono gravi e possono tradursi in una sindrome fatale caratterizzata da idrocefalo, ittero, epatosplenomegalia, ritardo mentale e corioretinite

La toxoplasmosi si cura con PIRIMETAMINA di solito in associazione con SULFADIAZINA

inibitori del metabolismo del folatoentrambi raggiungono il SNC attraverso il fluido cerebrospinale

DOSI: 2-4 g (sulfadiazina/sulfamidico) + 50 mg (pirimetamina) al giorno

ALTRI FARMACI:trimetoprim-sulfametossazolopentamidina (via parenterale)

effetti collaterali pirimetamina: anoressia, crampi all’addome, vomito, tremore, convulsioni

può indurre anemia megaloblastica dovuta a carenza di acido folicoeffetti collaterali sulfadiazina: nausea, vomito, diarrea, mal di testa

entrambi i farmaci sono controindicati in soggetti con ipersensibilità nota o disfunzione epatica o renale e in gravidanza

PNEUMOCISTOSI

Causata da Pneumocystis carinii, classificato tradizionalmentecome parassita protozoario, recentemente come fungo

I parassiti si attaccano alle cellule epiteliali del polmone

Manifestazioni cliniche: febbre, respiro faticoso, tosse secca,cianosi

La pneumocistosi viene curata con 1) trimetoprim – sulfametoxazolo o 2) pentamidina isetionato

1) questi due farmaci inibiscono indipendentemente fasi diverse della sintesi dell’acido tetraidrofolico

Effetti collaterali: nausea, vomito, reazioni di ipersensibilità, granulocitosi, anemia

2) si utilizzano dosi di 4 mg/kg al giorno per 14 gg per via intramuscolare oinfusione endovenosa. L’aggiunta di corticosteroidi riduce il rischio diinsufficienza respiratoriaEffetti collaterali: nefrotossicità, ipoglicemia, sincope

Atovaquone

Efficace contro T. gondiiP.cariniiplasmodi e altri protozoi

Meccanismo d’azione: analogo dell’ubichinone (lipofilo) agisceinterferendo con il trasporto di elettroni e biosintesi di ATP a livellomitocondriale (bersaglio sembra essere il citocromo bc1)

Dosi: 750 mg 3 volte al giorno per 21 gg, via orale

Effetti collaterali: eruzioni cutanee, febbre, vomito, diarrea, cefalea