Lezione 12 (12-01-07) 1° parte Immunologioa

8/7/2019 Lezione 12 (12-01-07) 1 parte Immunologioa

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IMMUNOLOGIA-LOCCI LEZIONE DEL 12-01-2007 (I ORA) di Alessandro Perseo

Finiamo di parlare dell ipersensibilit di primo tipo detta anafilattica o immediata o allergica .Due parole introduttorie sulla terapia bisogna dirle, sono concetti generali, su cui poi tornerete, chesono strettamente collegati alla fisiopatologia.Sono i meccanismi che portano poi alla manifestazione clinica.Questi sono i principi di terapia farmacologica.

1) Pu trattarsi di un trattamento farmacologico volto ad interrompere il progredire deimeccanismi che poi, in ultima analisi, portano allinfiammazione, al danno e quindi aisintomi,

2) oppure, visto il tipo di meccanismo, pu consistere in una limitazione dellesposizione allesostanze inducenti specifiche, quindi allergeni quando possibile, e fattori irritativi cheaumentano linfiammazione locale, quindi riguarda la possibilit che insorgano sintomi (inqualche modo una profilassi di tipo secondario ),

3) infine esiste una terza modalit che viene definita immunoterapia specifica detta vaccinoantiallergico in termini laici.

Vedremo i principi dellimmunoterapia specifica e quali sono le indicazioni principali.

1) Per quanto riguarda il trattamento farmacologico i corticosteroidi sono sicuramente un farmacoimportante ed efficace perch i corticosteroidi agiscono inibendo la fosfolipasi A2 .I corticosteroidi, inibendo la fosfolipasi A2, bloccano tutta la neosintesi di mediatori e bloccanoanche la produzione di citochine , in pratica bloccano tutta la fase tardiva dellallergia, quella chedetermina i sintomi che persistono nel tempo e che sono anche particolarmente intensi.

2) Il sodiocromoglicato , quindi tutte le molecole di questo gruppo, hanno invece una azione stabilizzatrice sulla membrana del mastocita ; per cui il loro utilizzo regolare rende la membranamastocitaria meno sensibile allo stimolo, sia specifico che aspecifico, che tenda a farlo degranulare.In pratica diciamo che aumenta la soglia di sensibilit , in altre parole se prima bastava uno stimoloX adesso per farle trovare il mastocita, in un paziente sotto trattamento, ci vuole uno stimolo X+Y ;quindi diciamo che ha un effetto sulla forma immediata .Abbiamo visto, per, come lattivazione della degranulazione inneschi anche tutte le altre reazioni

pi tardive, per cui un efficace uso di questi farmaci, almeno nelle formulazioni e per i quadriclinici che sono disponibili, ci previene sia la fase immediata che quella tardiva.

3) Abbiamo, soprattutto per quanto riguarda lasma, i farmaci come l epinefrina e ibeta2-stimolanti che agiscono facendo rilasciare la muscolatura liscia bronchiale , quindi,controbilanciando gli effetti a livello locale, aumentando il calibro dei bronchi e, di conseguenza,risolvendo o per lo meno attenuando il sintomo.


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4) Altri farmaci sintomatici sono rappresentati dagli inibitori dei leucotrieni , i leucotrieni sonomediatori che vengono formati a partire dall acido arachidonico attraverso lazione dellalipoossigenasi.Gli inibitori dei leucotrieni sono in commercio e vengono utilizzati con la terapia aggiuntiva disupporto nell asma lieve-medio , quindi sono elementi in pi che agiscono a livello pi o meno alto,

andiamo per esempio:1) dalla stabilizzazione della membrana in toto2) al corticosteroide che ci blocca la fosfolipasi A2 e quindi tutto quello che c a valle3) agli antileucotrieni che bloccano leffetto di particolari molecole4) agli antistaminici che bloccano leffetto dellistamina che efficace in tutte le forme di

flogosi quindi riniti , orticaria e cosi via, per non agisce sul broncospasmo .Da come espone la professoressa sembra che 1,2,3 e 4 siano inibitori dei leucotrieni.Sintomatico significa che agisce sulla fase finale.Esistono poi delle forme sperimentali che al momento, comunque, non hanno ancora rilievo clinico.A questo punto volevo dirvi due parole sulla immunoterapia specifica .Che cosa si propone limmunoterapia specifica?

Innanzi tutto un trattamento empirico che iniziato decenni e decenni fa e che consiste nellasomministrazione, in dosi scalari bassissime progressivamente crescenti al soggetto allergico, dellasostanza cui allergico; dunque non una pratica di per se priva di qualsiasi rischio.Si visto empiricamente, a suo tempo, che la somministrazione sottocutanea con un certo ritmo diqueste dosi scalari crescenti portava, in una certa percentuale dei casi, ad una riduzione dei sintomie ad una maggiore resistenza, in un certo modo, anche dopo esposizione allallergene specifico.Era una pratica che si molto diffusa, poi ha perso in popolarit perch ci sono stati, comintuibile, degli incidenti anche gravi.Infatti, nel momento in cui voi somministrate ad un soggetto che ha le IgE specifiche la sostanzaverso cui queste IgE sono dirette il rischio che, per un qualsiasi incidente o altro, si possa avere unquadro di shock anafilattico oppure, per esempio, su un soggetto asmatico non in remissione unacrisi asmatica letale.Questo ha portato ad una legislazione particolarmente severa, soprattutto nei paesi anglosassoni, ecomunque ad una prassi, se non ad una legislazione, piuttosto severa anche in Italia.Quali sono gli effetti favorevoli nellimmunoterapia?In pratica somministrando concentrazioni crescenti di allergene per via sottocutanea si ottiene unadiminuzione dellimpegno di tipo TH2 e, invece, un aumento della risposta di tipo TH1 ed unaumento anche delle celluleT regolatorie .


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In questo caso abbiamo una diminuzione delle interleuchine che provocano la neosintesi di IgEcon conseguente diminuzione di IgE, la risposta breve allergeni, il reclutamento di eosinofili e imastociti.Invece con laumento della risposta di tipo T helper 1 nei confronti di questo allergene si ha una

produzione di citochine di tipo T helper 1 tra cui linterferone gamma , con un blocco di questalinea ( Non specifica quale linea, ma penso che sia la linea TH2 ) e produzione di IgG .( Badate bene che questa una variazione nella qualit di risposta che viene indotta nei confrontidellallergene che viene somministrato )Cio nei confronti di questo allergene interrompiamo il circolo vizioso costituito dalla produzionedi IgE legate alla produzione di IL-4 da parte anche dei mastociti e, invece, arriviamo alla

produzione di IgG circolanti che agiscono con un meccanismo di tipo bloccante.In pratica con lesposizione allallergene specifico, quando questo penetra, le IgG, legandosiallallergene, tolgono allallergene stesso la possibilit di legarsi alle IgE sulla superficie deimastociti e quindi prevengono la manifestazione di tipo allergico.C un meccanismo di fondo che proprio interrompe quel circuito vizioso e poi c un meccanismodiretto e immediato riguardante i sintomi da parte dellesposizione allallergene stesso.Le ultime 20 righe erano in origine una frase unica di difficile interpretazione che stata solo in parte rielaborata poichnon sono riuscito a capirla completamente, perci alcune parti del discorso le ho riportate come le ha dette per evitare discrivere mie interpretazioni errate.In realt adesso, diciamo in questi ultimi decenni, per gran parte delle forme allergiche abbiamo adisposizione dei presidi farmacologici estremamente efficaci ed estremamente sicuri.Tali presidi farmacologici possono essere utilizzati nel lungo e medio termine spegnendolinfiammazione per cui limmunoterapia specifica, almeno come indicazione ufficiale, vieneconsiderata come di seconda scelta tranne che in un caso.Questo caso rappresentato dallipersensibilit al veleno di imenotteri.Perch proprio il veleno di imenotteri?

Nel veleno sono contenute proteine enzimatiche altamente immunogene che provocavano in questisoggetti una risposta IgE.Questa un tipo di allergia verso la quale non si pu di fatto fare una profilassi primaria osecondaria.Si! E vero che voi potete sconsigliare ad un soggetto allergico, per esempio, di andare a mangiaresui prati, di mettersi determinati abiti o profumi e altro ma ci non certo una garanzia.

Non abbiamo farmaci, se non i farmaci di urgenza da utilizzare ad esposizione avvenuta cio a puntura gi avvenuta.I farmaci durgenza sono rappresentati dall adrenalina .Il contatto con lallergene, tra laltro, pu avvenire in situazioni che non sono prevedibili e non sonocontrollabili come tempi e come luoghi.In questo caso effettivamente limmunoterapia specifica ci risolve il problema, daltra parte i rischieventuali dellimmunoterapia specifica sono ampiamente bilanciati dal rischio che si correnellavere una puntura, nel soggetto allergico, da parte di vespe, calabroni, api e cosi via.Si visto che dopo un trattamento con questo tipo di immunoterapia i soggetti vengono

praticamente desensibilizzati in modo permanente, quindi, terminata la immunoterapia, il soggettoche stato visto casualmente andato incontro a nuove esposizioni, cio stato punto dallo stessosoggetto, non ha sperimentato reazioni allergiche.Questo tipo di terapia risolutivo; praticamente lunica al momento ancora disponibile, in assenzadi terapie farmacologiche, che ci consente in qualche modo di prevenire come pu essere per lasma, per lorticaria o altro.La prevalenza della popolazione non molto elevata, per sono casi piuttosto gravi perchgenerano paresi acute, shock anafilattico, edema del laringe e quindi richiedono un intervento diurgenza e non sempre, tra laltro, da un esito positivo.


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La desensibilizzazione viene fatta in un ambiente protetto in rianimazione, ossia in un ambienteche sia attrezzato per la assistenza cardiorespiratoria, e di norma non da luogo ad eventi avversi chenon siano gestibili tranquillamente.Ci sono dei centri di riferimento nazionali proprio perch essendo una patologia non frequentissima inutile avere un centro ogni provincia anche perch non acquisirebbe una esperienza clinica per acquisire una certa competenza nel trattamento.Mi interessa che voi studenti conosciate i principi su cui si basa limmunoterapia e quali sono leindicazioni, questa una indicazione che tuttora molto valida anzi lunica indicazione.

Arrivati a questo punto iniziamo il secondo tipo di ipersensibilit .

Lipersensibilit di tipo citotossico mediata sempre da anticorpi:1) il tipo classico costituito da anticorpi pi complemento che media leffetto litico sulla

cellula2) oppure anticorpo pi cellula citotossica (Classica , per esempio, la cellula natural killer

che determina l apoptosi della cellula bersaglio).In questo caso lantigene specifico per lanticorpo, che media questo tipo di reazioni, un antigene posto sulla superficie cellulare quindi non un antigene solubile.

1) Lanticorpo legato con lantigene sulla superficie cellulare, poi c lattivazione delcomplemento e MAC

2) L anticorpo legato al suo antigene specifico sulla superficie cellulare e poi clattivazione della cellula citotossica.

Nellimmagine sono meglio indicati tutti i vari meccanismi, questa la membrana della cellula bersaglio con i suoi antigeni, e questa , per esempio, la superficie del fagocita , un'altra cellula che pu mediare la citotossicit attraverso il legame tra il suo recettore per l FC , per esempio delle IgG,legate a dei recettori; per vedete che il tipo pi comune, che vedremo, quello della attivazione

della via litica del complemento .Il complemento, una volta attivato, libera quelle sostanze come il C3D , che poi viene degradato,che favoriscono comunque l opsonizzazione e lattivazione dei fagociti.


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La prima caratteristica, dunque, la natura chimica del sistema AB0. Non questa lunica peculiarit del sistema AB0 perch la peculiarit di questo sistema che costituito non solo dagli antigeni presenti sugli eritrociti, ma anche da anticorpi presenti nel sierodiretti verso lantigene che non si possiede.

Dire che un soggetto di gruppo A significa che questo soggetto ha sugli eritrociti lantigene A ecircolanti gli anticorpi anti-B .La definizione del gruppo AB0 per legge richiede la doppia dimostrazione sia dellantigene

presente sulla superficie degli eritrociti sia dellanticorpo verso lantigene che non si possiede presente in circolo.Altro punto che lanticorpo di classe IgM , quindi si tratta di pentameri circolanti.Sono anticorpi che compaiono dopo la nascita gradualmente a partire da alcune settimane senza checi sia stata alcuna trasfusione.Si pensa siano legate ad una sensibilizzazione nei confronti dellantigene che non si possiede chedaltra parte una molecola ampiamente presente anche sui batteri della flora intestinale normale .Il neonato, dunque, una volta che comincia ad alimentarsi esce dallo stato di intestino sterile, cheovviamente aveva in utero.Man mano che si alimenta nella vita post-uterina acquisisce una flora batterica intestinale egradualmente comincia a formare gli anticorpi verso il gruppo che non possiede e che sono erimangono di classe IgM (Sempre che sia immunocompetente e non immunodeficiente).Per esempio io sono di gruppo A e non sono mai stata trasfusa per ho gli antigeni A sugli eritrocitie le IgM anti-B in circolo.

Questo ha delle applicazioni in pratica molto importanti.

Gruppo O non ha geni a e b ma solo la sostanza H, quindi avr anticorpi anti-A e anti-B.Gruppo A ha lantigene A e avr anticorpi anti-B.Gruppo B ha lantigene B e avr anticorpi anti-A.Gruppo AB ha lantigene A e lantigene B e non ha anticorpi circolanti ne' anti-A ne' anti-B.

Vi ricordo i due concetti fondamentali:1) La natura evidentemente saccaridica degli antigeni,2) La presenza di anticorpi cosiddetti naturali di classe IgM diretti verso lantigene che non

si possiede.


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Vi faccio notare che in Sardegna , come al solito, abbiamo dei numeri un po diversi da quellidellItalia continentale; per esempio il gruppo O da noi rappresenta abbondantemente pi della metdella popolazione (Chiaramente lassenza del gene a o b si comporta come recessivo rispetto aglialtri).Questo per ricordarvi che appunto si posseggono le IgM e badate che la classe IgM importantenei confronti dellantigene che non si possiede.

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