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LETTURAEdoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione

sicura emaneggevole nel paziente anziano

Dott. Mauro MolteniMedicina Generale

Presidio Ospedaliero di VimercateASST di Vimercate

61° Congresso SIGG – Napoli, 2 DicembreSALA GALATEA

Edoxaban: l’importanza di un’anticoagulazione sicura e maneggevole nel paziente anziano

Ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 18, 19 dell’Accordo Stato-Regione del 19aprile 2012, dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche difinanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:

Bayer

BMS

Boeringher-Ingelheim

Daiichi-Sankyo

Novartis

Pfizer

Portola

Sanofi-Aventis


Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010 - Nutescu et al. J Thromb Thrombolysis 2011 - Matsushima et al. AAPS Annual Meeting 2011 - Ansell. Thromb

Haemost 2012-

Caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di EDOXABAN

Inibitore diretto orale del fattore Xa

Biodisponibilità orale del 62%

tempo al picco 2 ore

il 50% della dose assorbita viene eliminata per via renale

t ½ 10-14 ore

nessuna interazione con il cibo

interazione con la glicoproteina P

minima interazione con CYP3A4


Giugliano R et al. N Engl J Med 2013; 369: 2093-104


P<0,001

P<0,001

P<0,001

P=0,002

P<0,001

P<0,001

Sanguinamento

maggiore

Pericoloso per la vita

Sanguinamento minore

CRNM

B

Qualsiasi sanguinamento

manifesto

Sanguinamento maggiore o

CRNM0,87

0,86

0,51

0,80

0,86

0,84

0,50 1,00 1,50

Edoxaban 60 mg* migliore Warfarin migliore

0,00

Hazard ratio (IC 95%)

SANGUINAMENTI

Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369:2093–2104


Aisenberg, AHA Nov 2015, Orlando, FL

SEVERITA’ DEI

SANGUINAMENTI

GASTROINTESTINA

LI

Warfarin (N=7012)

n, %/anno

Edoxaban

(N=7012)

n, %/anno

Edoxaban vs.

Warfarin

HR (IC 95%)

Intervento chirurgico 19 0.12 7 0.04 0.37 (0.16-0.88)

Transfusioni di EC ≥ 4

unità31 0.19 35 0.22 1.14 (0.70-1.85)

Ospedalizzazione 163 1.03 183 1.17 1.14 (0.92-1.40)

Calo di Hb ≥ 5 g/dL 78 0.49 78 0.49 1.01 (0.74-1.38)

Sospensione permanente 62 0.39 59 0.38 0.96 (0.67-1.37)

Nessuna delle precedenti 27 0.17 45 0.28 1.69 (1.05-2.73)


Event Rate (%/year) HDER vs Warfarin

Warfarin EDO 60/30 mg HR (95% CI) Pint

Sanguinamento

maggiore0.54

<80 anni 3.0 2.5 0.83 (0.71–0.96)

≥80 anni 6.2 4.6 0.75 (0.58–0.98)

Emorragia cerebrale 0.64

<80 anni 0.7 0.4 0.49 (0.34–0.69)

≥80 anni 1.6 0.6 0.41 (0.22–0.77)

Sanguinamento fatale 0.79

<80 anni 0.3 0.2 0.57 (0.35–0.94)

≥80 anni 0.8 0.4 0.50 (0.21–1.15)

Sanguinamento GI

maggiore0.41

<80 anni 1.1 1.3 1.19 (0.95–1.50)

≥80 anni 1.9 2.7 1.44 (0.97–2.13)Kato ET, et al. J Am Heart Assoc 2016; DOI: 10.1161/JAHA.116.003432.

SANGUINAMENTI sopra o sotto gli 80 anni


WarfarinEdoxaban

60/30*Edoxaban 60/30* vs Warfarin

Incidenza(%/anno)

Incidenza(%/anno)

HR (95% Cl) P int

Ictus/EES< 85 anni≥ 85 anni

1,73,5

1,52,5

0,88 (0,75 – 1,03)0,73 (0,40 – 1,33)

0,56

Ictus ischemico< 85 anni≥ 85 anni

1,22,4

1,21,9

1,01 (0,84 – 1,22)0,79 (0,39 – 1,60)

0,50

Ictus emorragico< 85 anni≥ 85 anni

0,50,8

0,30,5

0,53 (0,37 – 0,76)0,64 (0,18 – 2,28)

0,78

Sanguinamenti maggiori< 85 anni≥ 85 anni

3,38,8

2,75,0

0,82 (0,72 – 0,94)0,58 (0,35 – 0,94)

0,17

ICH< 85 anni≥ 85 anni

0,81,6

0,40,9

0,46 (0,33 – 0,62)0,61 (0,20 – 1,88)

0,62

Sanguinamenti fatali< 85 anni≥ 85 anni

0,40,6

0,20,6

0,52 (0,33 – 0,82)0,99 (0,20 – 4,91)

0,45

Kato ET, et al. J Am Heart Assoc 2016; DOI: 10.1161/JAHA.116.003432.


Sotto-analisi studio ENGAGE AF-TIMI 48

Pazienti a rischio di caduta

Sottoanalisi pre-specificata

Endpoint analoghi: ictus/SEE, MB, beneficio clinico netto

I criteri per definire un paziente a rischo di caduta erano i seguenti:

• Precedente storia di caduta

• Debolezza arti inferiori

• Scarso equilibrio

• Decadimento cognitivo

• Ipotensione ortostatica

• Uso di farmaci psicotropi

• Artrite severa

• Vertigine Steffel J, et al. JACC 2016; 68: 1169-78


Aumentato rischio di

caduta

(n=900)

Rischio di caduta assente

(n=20205)p

Età media 77 (72, 82) 72 (64, 77) <0.001

Peso corporeo medio 78.8 (67.1, 93) 82.0 (70, 95) <0.001

Donne, n(%) 445 (49.4) 7595 (37.6) <0.001

CHADS2, medio (SD) 3.3 (1.2) 2.8 (1.0) <0.001

CHA2DS2-VASc, medio (SD) 5.1 (1.5) 4.3 (1.4) <0.001

HAS-BLED score, medio (SD) 2.9 (1.0) 2.5 (1.0) <0.001

Charlson Comorbidity Index, medio (SD) 3.2 (1.2) 2.8 (1.1) <0.001

Pregresso ictus/TIA, n (%) 372 (41.3) 5601 (27.7) <0.001

Pregressa CAD, n (%) 350 (38.9) 6673 (33.0) <0.001

Pregresso scompenso cardiaco, n (%) 453 (50.3) 11671 (57.8) <0.001

Diabete, n (%) 355 (39.4) 7269 (36.0) 0.034

VKA Naïve, n (%) 290 (32.2) 8373 (41.4) <0.001

CrCL (mL/min) alla randomizzazione, median

(IQR)58.4 (45.8, 76.6) 71.0 (54.3, 92.5) <0.001


n (%/year)

Adj. HR (95%

CI)a P-value

Increased

Risk for

Falls

No Increased

Risk for Falls

Ictus/SEE 61 (2.68) 955 (1.77) 1.16 (0.89–1.51) 0.267

Ictus ischemico 46 (2.01) 758 (1.40) 1.09 (0.81–1.48) 0.570

Ictus emorragico 12 (0.52) 157 (0.29) 1.58 (0.87–2.88) 0.135

IMA 21 (0.91) 422 (0.77) 0.86 (0.55–1.34) 0.51

Mortalità globale 170 (7.13) 2179 (3.91) 1.45 (1.23–1.70) <0.001

Mortalità cardiovascolare 109 (4.57) 1559 (2.80) 1.34 (1.10–1.64) 0.004

Sanguinamento maggiore 82 (4.72) 1211 (2.67) 1.30 (1.04–1.64) 0.023

MB e CRNMB 306 (21.28) 4314 (10.52) 1.57 (1.40–1.77) <0.001

Life-threatening Bleeding 19 (1.06) 217 (0.47) 1.67 (1.11–2.50) 0.013

Fratture ossee 102 (6.04) 975 (2.16) 1.95 (1.58–2.41) <0.001

Fratture ossee per la caduta 80 (4.67) 753 (1.66) 1.88 (1.49–2.38) <0.001

Beneficio clinic netto

(Morte, ictus/SEE, o MB)

280 (12.92) 3753 (7.15) 1.42 (1.26–1.61) <0.001

Peggio con

rischio di

caduta

Meglio con

rischio di caduta

0 .5 1 2 4

Steffel J, et al. JACC 2016; 68: 1169-78



n (%annno)

Adj. HR (95% CI) Pint

Edox 60/30 mg

(n = 310)

Warfarin

(n = 307)

Sanguinamenti maggiori 0.45

Rischio di caduta 31 (5.43) 34 (5.55) 0.96 (0.59-1.56)

Senza rischio 413 (2.77) 523 (3.5) 0.79 (0.70–0.90)

MB gastrointestinali 0.23

Rischio di caduta 17 (2.91) 9 (1.46) 1.98 (0.88–4.46)

Senza rischio 223 (1.48) 189 (1.24) 1.19 (0.98–1.45)

Sanguiamenti fatali —

Rischio di caduta 0 (0) 4 (0.64) —

Senza rischio 32 (0.21) 55 (0.36) 0.59 (0.38–0.91)

MB pericolosi per la vita 0.34


Senza rischio 63 (0.41) 114 (0.74) 0.56 (0.41–0.76)

Sanguinamenti intracranici 0.13


Senza rischio 59 (0.39) 119 (0.78) 0.50 (0.37–0.68)

0 .2 0 .5 1 .0 2 .0 4 .00 .0 5

-64

-175

-106

-66

-20

-39-31 -34

-200

-150

-100

-50

0

Hemorrhagic StrokeIntracranial

HemorrhageLife-threatening

Bleeding All-cause MortalityR

educ

tion

in e

vent

s pe

r 10

,000

pat

ient

-yea

rs(E

dox

60/3

0 m

g vs

War

farin

)

Increased Fall RiskNo Increased Fall Risk




Edoxaban for the Treatment of Acute Symptomatic

Venous Thromboembolism the HOKUSAI-VTE study

R

EOOXABAN 60 mg QD

warfarin

3 M 6 M 12 M

iniziale ENF/EBPM

placebo warfarin

placebo edoxaban

GG 6- 12 GG 1- 5

TEV

sintomatico

confermato

Büller HR et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415

*Dose ridotta a 30 mg

QD se eGFR 30–50

mL/min, PC ≤60 kg o

terapia concomitante

con verapamil,

chinidina o

dronedarone



Caratteristiche dei pazientiEdoxaban

(N=4118)

Warfarin

(N=4122)

Età media (SD) 56 (16) 56 (16)

Sesso maschile n (%) 2360 (57) 2356 (57)

Diagnosi qualificante, n (%)

TVP

EP

2468 (60)

1650 (40)

2453 (60)

1669 (40)

Tipologia di TEV, n (%)

Idiopatica

Cancro

Precedente TEV

2713 (66)

378 (9)

784 (19)

2697 (65)

393 (10)

736 (18)

Dose ridotta 733 (18) 719 (17)



EfficaciaEdoxaban

(N=4118)

Warfarin

(N=4122)

Hazard ratio

(95% CI)p

Prima recidiva di TEV,

sintomatica

Follow-up totale (ITT) 130 (3.2) 146 (3.5)0.89 (0.70-1.13) <0.001

Non inferiorità

Pazienti con TVP 83 (3.4) 81 (3.3)1.02 (0.75-1.38)

Pazienti con EP 47 (2.8) 65 (3.9) 0.73 (0.50-1.06)

In corso di trattamento (mITT) 66 (1.6) 80 (1.9) 0.82 (0.60-1.14) <0.001Non inferiorità

Sottogruppo con EP severa

(disfunzione VD e/o ProBNP) 15/454 (3.3) 30/485 ( 6.2)

0.52

(0.28 to 0.98)



0123456789

1011121314

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360Incide

nza

cum

ulat

iva di

eve

nti (

%)

Giorni

hep /

edoxaban

(n / N)

hep /

warfarin

(n / N)

HR

(IC 95%)

349 / 4,118

8.5%

423 / 4,122

10.3%

0.81

(0.71–0.94)

warfarin 4122 3757 3627 3522 3313 3218 2979 2165 2007 1883 1754 1613 1212

edoxaba

n4118 3840 3695 3587 3382 3308 3038 2192 2043 1904 1767 1650 1241

Numero pazienti a rischio

HOKUSAI-VTE study: sicurezza

Sanguinamenti maggiori e CRNMB



Edoxaban

(N=4118)

Warfarin

(N=4122)

Hazard ratio

(IC 95%)p

MB e CRNMB no. (%) 349 (8.5) 423 (10.3) 0.81 (0.71-0.94) 0.004 Superiorità

Sanguinamenti maggiori 56 (1.4) 66 (1.6) 0.84 (0.59-1.21) 0.35 Superiorità

Fatale 2 (<0.1) 10 (0.2)

Intracranici 0 6 (0.1)

Non fatali in sede critica 13 (0.3) 25 (0.6)

Intracranici 5 (0.1) 12 (0.3)

Non fatali in sede non

critica41 (1.0)

33 (0.8)

†

CRNMB – no. (%) 298 (7.2) 368 (8.9) 0.80 (0.68-0.93) 0.004 Superiorità


Sadlon AH et al. Swiss Med Wkly. 2016;146:w14356

Direct oral anticoagulants in the elderly: systematic review and

meta-analysis of evidence, current and future directions

CONCLUSIONI

Sia in ambito di prevenzione dell’ictus, in FA, sia in ambito di TEV, edoxaban, mostra EFFICACIA SOVRAPPONIBILE a warfarin

Sia in ambito di prevenzione dell’ictus, in FA, sia in ambito di TEV, edoxaban, mostra SICUREZZA SUPERIORE a warfarin

EDOXABAN RIDUCE i sanguinamenti fatali, i sanguinamenti pericolosi per la vita ed intracranici


CONCLUSIONI

Unico schema posologico (60 mg QD ridotto a 30 mg QD in caso di peso corporeo < 60 kg, eGFR < 50 ml/min, concomitanza di verapamil, chinidina, dronedarone, ciclosporina, ketoconazolo)

Monosomministrazione


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