Le Interferenzefarmacologiche

Savona Savona -- Ospedale San Paolo Ospedale San Paolo

11 ottobre 200711 ottobre 2007

Motivi dell’incremento delle Motivi dell’incremento delle interazioni fra farmaciinterazioni fra farmaci

1.1. Aumento del numero di farmaci in commercio e Aumento del numero di farmaci in commercio e aggressività commerciale delle ditte farmaceuticheaggressività commerciale delle ditte farmaceutiche

2.2. Prolungamento dell’aspettativa di vita con Prolungamento dell’aspettativa di vita con comorbilitàcomorbilità

3.3. Attitudine alla Attitudine alla poliprescrizionepoliprescrizione non motivata e non motivata e sempre minori contatti fra medici “specialisti”sempre minori contatti fra medici “specialisti”

4.4. Aumento dell’Aumento dell’autoprescrizioneautoprescrizione (anche fitofarmaci!)(anche fitofarmaci!)

5.5. Scarse informazioni sui farmaciScarse informazioni sui farmaci

Frequenza di interazioni tra farmaci Frequenza di interazioni tra farmaci nell’anziano in diversi contesti clinicinell’anziano in diversi contesti clinici

Anziani ospedalizzatiAnziani ospedalizzati2 2 -- 6% di tutte le prescrizioni6% di tutte le prescrizioni7% di tutte le reazioni avverse da farmaci7% di tutte le reazioni avverse da farmaci9% di tutti i pazienti ricoverati9% di tutti i pazienti ricoverati

Anziani istituzionalizzatiAnziani istituzionalizzati22 22 -- 53% dei pazienti istituzionalizzati53% dei pazienti istituzionalizzati

In ambulatorio del medico di famigliaIn ambulatorio del medico di famiglia6% dei pazienti6% dei pazienti

Interazioni clinicamente significativeInterazioni clinicamente significative2.7% dei pazienti istituzionalizzati2.7% dei pazienti istituzionalizzati0.3% dei pazienti ospedalizzati0.3% dei pazienti ospedalizzati

Lamy P. Journal of American Lamy P. Journal of American GeriatricGeriatric Society, 1986. 34: 586Society, 1986. 34: 586

Incidenza di ADR in pazienti ospedalizzati Incidenza di ADR in pazienti ospedalizzati in relazione al numero di farmaci assunti in relazione al numero di farmaci assunti

contemporaneamentecontemporaneamente

Numero di farmaci prescrittiNumero di farmaci prescritti

00--5 65 6--10 1110 11--1515 1616--2020

Numero di pazienti Numero di pazienti 4009 3861 1713 6414009 3861 1713 641

Numero di ADR Numero di ADR 142 397 478 347142 397 478 347

Incidenza di ADR Incidenza di ADR 4% 10% 28% 54%4% 10% 28% 54%

May FE. Et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1997, 22: 322

Tipi di InterazioneTipi di Interazione

Interazioni chimicheInterazioni chimiche

Interazioni farmacocineticheInterazioni farmacocinetiche

Interazioni Interazioni farmacodinamichefarmacodinamiche

DOSE

ASSORBIMENTO ESTERNO(vie di introduzione)

FARMACO LIBERO PLASMAPLASMA

F. LEGATO ALLE PROTEINE

METABOLITI

TESSUTI DI DEPOSITOTESSUTI DI DEPOSITO

F. LEGATO F. LIBERO

SEDE DISEDE DI F. LIBEROAZIONEAZIONE

(RECETTORI) F. LEGATO

BIOTRASFORMAZIONE

ESCREZIONE

Fasi della FarmacocineticaFasi della Fasi della FarmacocineticaFarmacocinetica

ASSORBIMENTOASSORBIMENTO

DISTRIBUZIONE DISTRIBUZIONE

METABOLISMOMETABOLISMO

ELIMINAZIONEELIMINAZIONE

ASSORBIMENTOASSORBIMENTO

Raggiungimento della circolazione sistemicaRaggiungimento della circolazione sistemica

Modalità di interazioneModalità di interazione

Riduzione/aumento quota disponibileRiduzione/aumento quota disponibile

Alterazione dei meccanismi di trasportoAlterazione dei meccanismi di trasporto

meccanismo di efflusso attivomeccanismo di efflusso attivo

Meccanismi di trasportoMeccanismi di trasporto

diffusione passivadiffusione passiva farmaci farmaci lipofililipofili

trasporto attivotrasporto attivo farmaci idrofilifarmaci idrofili

GlicoproteinaGlicoproteina--PP (PGP o ABCB1 o MDR1)(PGP o ABCB1 o MDR1)

Trasportatori Trasportatori ABC ABC

Funzioni della PGP

Riduzione assorbimentoRiduzione assorbimento

Riduzione distribuzioneRiduzione distribuzione

Aumentata eliminazione

FrommFromm MF. MF. TrendsTrends PharmacolPharmacol Sci. 2004;25:423. Sci. 2004;25:423.

Polimorfismo del gene MDR1Polimorfismo del gene MDR1

Polimorfismo del singolo Polimorfismo del singolo nucleotidenucleotide 3435C3435C→→TT7373--84% negli africani84% negli africani3434--59% in europei ed asiatici59% in europei ed asiatici

In omozigoti In omozigoti 3435TT3435TTRidotta espressione di PGP a livello della mucosa Ridotta espressione di PGP a livello della mucosa

duodenaleduodenale

Aumento marcato delle concentrazioni Aumento marcato delle concentrazioni plasmaticheplasmatiche dei substratidei substrati

Substrati della P-glicoproteina

AldosteroneDesametasone

Idrocortisone

Ciclosporina ATacrolimusSirolimus

EritromicinaCefoperazoneLevofloxacina

Steroidi ImmunosoppressoriAntibiotici

Morfina-6-glucuronide Loperamide

AmiodaroneChinidinaDigossina

Carvedilolo

Terfenadina

MorfinaCardiaciAntistaminici

IndinavirRitonavir

Saquinavir

Diltiazem NicardipinaVerapamil

DoxorubicinaTamoxifenVinblastina

Ecc.

Inibitori della proteasiCa-antagonistiAntitumorali

Inibitori della Inibitori della PP--glicoproteinaglicoproteina

???ImmunosoppressoriCa-antagonisti

ChinidinaPrimaquina Cloroquinaketoconazolo

AntiaritmiciAntimalarici Antifungini

Fenotiazina, TioxanteniColchicina, ReserpinaFenotiazina, Acridina “Orange”,

Acido carboxilico

ciclosporinaverapamil

NeuroletticiAlcaloidiStrutture ad anello triciclico

Brinkmann U, Eichelbaum M. The Pharmacogenomics journal : 2001, VOL. 1, P: 59-64.

Induttori della Induttori della PP--glicoproteinaglicoproteina

iperico

desametasone

rifampicina

DISTRIBUZIONE

dei farmaci nei compartimenti corporei (Vd)

Modalità di interazioneModalità di interazione

Legame alle proteine plasmaticheLegame ai tessuti di deposito

Spiazzamento competitivo dal sito di legame con le proteine quando vengono somministrati contemporaneamente due composti con elevato legame proteico (> 90%) e un piccolo volume apparente di distribuzione;

le interazioni tendono a verificarsi durante i primissimi giorni della somministrazione contemporanea.

Es.: l'acido valproico spiazza la fenitoina dai siti di legame con le proteine

Legame alle proteine plasmatiche

Farmaci molto legati...Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:

– FANS– warfarin– doxiciclina– furosemide– chinidina– diazepam– propranololo– …

Legame con i tessuti

Fattori che influenzano la distribuzione nei tessutiFattori che influenzano la distribuzione nei tessutiFattori che influenzano la distribuzione nei tessuti

Caratteristiche fisico-chimiche: pH, peso

molecolare, lipofilia o idrosolubiltà

Elevata specificità del legame: es.

ciclosporina/tacrolimus e globuli rossi;

clorochina e acidi nucleici

Caratteristiche Caratteristiche fisicofisico--chimichechimiche:: pHpH, peso , peso

molecolare, molecolare, lipofilialipofilia o o idrosolubiltàidrosolubiltà

Elevata specificità del legame:Elevata specificità del legame: es. es.

ciclosporinaciclosporina//tacrolimustacrolimus e globuli e globuli rossi;rossi;

clorochinaclorochina e acidi nucleicie acidi nucleici

LA BARRIERA EMATOENCEFALICACapillari dell’endotelio cerebrale: tight junctionsE’ attraversata più facilmente da farmaci lipofiliIl passaggio del farmaco dipende anche da meccanismi transcellulari, in cui sono spesso coinvolti trasportatori di membranaProcessi infiammatori ne aumentano la permeabilitàEsempi: antistaminici non sedativi; loperamide

LA BARRIERA FETOPLACENTAREpH plasma fetale: 7.0-7.2; pH plasma materno: 7.4Tendenza all’”intrappolamento” di farmaci basiciIl feto è generalmente esposto ai farmaci assunti dalla madre

BARRIERE BIOLOGICHE FUNZIONALILimitano l’ingresso dei farmaci in siti “critici”

Fase 1FaseFase 11AssorbimentoAssorbimento

MetabolitaMetabolita conconattivitaattivita’ ’ modificatamodificata

MetabolitaMetabolita inattivoinattivo

MetabolismoMetabolismo

LipofiloLipofiloLipofilo IdrofiloIdrofiloIdrofilo

Fase 2FaseFase 22

coniugatoconiugato

coniugatoconiugato

EscrezioneEscrezione

Farmaco

METABOLISMO

Solitamenteinattivo

OssidazioneRiduzioneIdrolisi

Coniugazione

Metabolismo di fase I e di fase II

Fase IFase I Fase IIFase II

localizzazionelocalizzazione reticoloreticoloendoplasmaticoendoplasmatico((microsomimicrosomi))

citoplasmacitoplasma

possibilitapossibilita‘ di‘ di•• saturazionesaturazione•• interferenzainterferenza•• interazioneinterazione

SiSi No No

MatonMaton & Burton; 1996& Burton; 1996

Il citocromo P450Il citocromo P450

Uomo: 18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamigliee 57 geni

classe sottoclasse

Substrati endogeni: acidi grassi, steroidi, acidi biliari,vitamina D

Substrati esogeni:soprattuttoCYP1, CYP2, CYP3.

CYP1A1

Fattori che possono influenzare il metabolismo dei farmaci

•• Fattori geneticiFattori genetici•• Sesso, etàSesso, età•• Dieta, abitudini alimentari e di vitaDieta, abitudini alimentari e di vita•• Esposizione ambientale o sul luogo di Esposizione ambientale o sul luogo di

lavoro a induttori/inibitorilavoro a induttori/inibitori•• PatologiePatologie

Evoluzione dei CYP

Teofillinacaffeina

procarcinogeniaflatossina

warfarinaloperidololo

cumariniciciclofosfamide

alotanoiMAO

fenotiazine

Diazepamfenitoina

Inibitori di pompa

CiclofosfamideBarbiturici

testosterone

clomipraminaDiazepam

TolbutamideDiclofenac

fenitoinaS-Warfarinbarbitutrici

Antagonisti 5-HTInibitori di pompa

carbamazepinatolbutamide

antipirinaIbuprofen

R-warfarin

FluoxetinaCisapride

OndansetronRitonavir

Lidocainaciclofosfamide

Midazolamcarbamazepina

Inibitori di pompaetinilestradiolo

Cloroxazonenitrofenolo

MetoproloolCodeina

destrometorfano„Ecstasy“

clorpromazinae

cortisoloeritromicina

nifedipinaetilmorfinaeciclosporinatestosterone

aflatossina

Modificato da Simon; 1998

L’universo del citocromo P450

CYP2D6CYP2D6

amitriptilinaFluoxetinametadone

imipraminaClozapina

Principali interazionitra farmaci a livello del CYP

Induzione lenta,spesso nonfarmaco-specifica

Inibizione veloce,spessofarmaco-specifica

Inibitori e Induttori del CYP3AInibitori moderatiInibitori moderatiAmprenavirAmprenavirCiprofloxacinaCiprofloxacinaDiltiazemDiltiazemEritromicinaEritromicinaFluconazoloFluconazoloFluvoxaminaFluvoxaminaNorfloxacinaNorfloxacinaVerapamilVerapamil

Succo di pompelmoSucco di pompelmoAlcool in acutoAlcool in acutoNoce Noce moscatamoscataOlio di sesamoOlio di sesamo

Inibitori potentiInibitori potentiAmiodaroneAmiodaroneAtazanavirAtazanavirCisaprideCisaprideClaritromicinaClaritromicinaIndinavirIndinavirItraconazoloItraconazoloKetoconazoloKetoconazoloNefazodoneNefazodoneNelfinavirNelfinavirRitonavirRitonavirTelitromicinaTelitromicinaTroleandomicinaTroleandomicinaVoriconazoloVoriconazolo

InduttoriInduttoriCarbamazepinaCarbamazepinaEfavirenzEfavirenzNevirapinaNevirapinaFenitoinaFenitoinaFenobarbitalFenobarbitalRifabutinaRifabutinaRifapentinaRifapentinaRifampicinaRifampicina

Erba di San GiovanniErba di San GiovanniAlcool in cronicoAlcool in cronicoEucaliptoloEucaliptolo

TheThe MedicalMedical Letter, XXXIV, 17, 2005Letter, XXXIV, 17, 2005

Interazioni clinicamente rilevanti con INIBITORI

• Anticoagulanti orali• Antidepressivi triciclici• Carbamazepina• Ciclosporina• Fenitoina• Teofillina

Interazioni clinicamente rilevanti con INDUTTORI

• Antidepressivi triciclici• Calcioantagonisti• Contraccettivi orali• Corticosteroidi• Ciclosporina• Ipoglicemizzanti orali• Teofillina• Tiroxina

Farmaci potenzialmente a rischio di interazione con il succo di pompelmo

Farmaco effetto clinico

Atorvastatina rischio miopatia, rabdomiolisi

Ciclospirina tossicità renale

Sirolimus tossicità ematologica

Nifedipina ipotensione grave, ischemia miocardica

Verapamil flushing, edema, ischemia miocardica

Meccanismo: inibizione CYP450 3A4

ELIMINAZIONEELIMINAZIONE

Modalità di interazione

1. Cambiamenti del pH urinario

2. Per competizione sui meccanismi di secrezione tubulare attiva

ELIMINAZIONEELIMINAZIONE

Principali vie di eliminazionePrincipali vie di eliminazione

Renale

Intestinale

Polmonare

Ghiandolare