L’eterogeneità dell’amiloidosi cardiaca -...

82 CARDIOLOGY SCIENCE

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VOL 11 • SETTEMBRE-DICEMBRE 2013

L’eterogeneità dell’amiloidosi cardiaca:considerazioni clinico-patologiche

Ornella Leone*, Nelson Gentile#, Mario Cinelli#, Serena Foffi#, Claudio Rapezzi#

* Istituto di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Orsola-Malpighi - Bologna# Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna

Riassunto

L’amiloidosi cardiaca è il prototipo delle cardiomiopatie infiltrative, cioè di quel gruppo eterogeneo di patologie caratte-rizzate da infiltrazioni e depositi anomali di varia natura (proteine, macromolecole complesse, pigmenti, infiltrati cellula-ri) nei tessuti connettivi del cuore.Il termine generico di amiloidosi fa riferimento ad un disordine del metabolismo proteico ed identifica un gruppo di malat-tie numerose ed eterogenee, caratterizzate dalla deposizione extracellulare di proteine fibrillari anomale insolubili, chealterano la struttura dei tessuti e degli organi coinvolti e ne compromettono la funzione.In particolare l’amiloidosi cardiaca connota la presenza di depositi di amiloide nel cuore, sia nell’ambito di forme siste-miche che nella più rara evenienza di malattia isolata localizzata. La presenza e l’entità dell’interessamento cardiaco varia-no considerevolmente tra le diverse forme di amiloidosi e solo alcuni tipi sono in grado di produrre sintomi cardiovasco-lari significativi: in alcune forme, la localizzazione cardiaca rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità deipazienti, in altre può invece costituire un reperto accidentale e privo di significato funzionale.Nell’articolo verranno esaminate gli eterogenei aspetti anatomo-clinici di questa peculiare malattia cardiaca ed il suocomplesso iter diagnostico, che sollecita il cardiologo ad interagire con altre discipline ed a muoversi in un puzzle in cuiogni tassello è premessa al successivo.

Summary

Cardiac amyloidosis is the prototype of infiltrative cardiomyopathies, i.e. of the heterogeneous group of diseases charac-terized by various anomalous deposits (proteins, complex macromolecules, pigments and cellular infiltrates) in cardiacconnective tissues.The general term amyloidosis refers to a protein metabolic disorder and includes a number of heterogeneous diseases,characterized by extracellular deposition of anomalous and insoluble fibrillary proteins, which alter the structure of tis-sues and organs involved and impair their function.The term cardiac amyloidosis refers to a specific presence of amyloid deposits in the heart, both in systemic forms and inrarer localized ones. The presence and extent of cardiac involvement appreciably vary between different amyloidosis andonly some of them can give rise to significant cardiovascular symptoms: in some cases, cardiac localization is the maincause of patient morbility and mortality; in others is only an incidental finding without any functional consequences.In this paper the heterogeneous anatomo-clinical aspects of this particular cardiac disease will be reviewed as well as itscomplex diagnostic work-up, which requires the cardiologist to interact with other specialties and piece together thepuzzle.

Parole chiave: Amiloidosi, Cardiomiopatie

Key words: Amyloidosis, Cardiomyopathies

Introduzione

L’amiloidosi cardiaca è il prototipo delle cardio-miopatie infiltrative1, cioè di quel gruppo etero-geneo di patologie caratterizzate da infiltrazioni edepositi anomali di varia natura (proteine, macro-molecole complesse, pigmenti, infiltrati cellulari)nell’interstizio miocardico, ma anche nelle valvole

ed anelli valvolari, nel subendocardio e nelle paretivasali. La deposizione di tali sostanze causa un pro-gressivo irrigidimento delle pareti cardiache, crean-do le premesse per l’instaurarsi di un ostacolo alriempimento ventricolare.Questo gruppo di malattie investe un’area diagno-stica complessa, nel cui ambito il raggiungimento diuna diagnosi in positivo implica spesso l’esclusione

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di varie ipotesi diagnostiche che riguardano i feno-tipi morfologici ipertrofici ed ipertrofico-restrittivied i capitoli delle ipertrofie e pseudo-ipertrofie delcuore, tematiche di non univoca interpretazione.Se le modalità di presentazione clinica e le caratte-ristiche morfologiche e funzionali di tali patologiepossono in alcune situazioni fornire elementi suffi-cienti per impostare il lavoro diagnostico, in altrepuò rendersi necessario l’apporto dello studio tissu-tale per confermare l’ipotesi diagnostica clinica edinstituire una corretta terapia. In questo più che inaltri campi, infatti, lo studio dei substrati patologicinei loro variegati aspetti è in grado di fornire impor-tanti contributi all’inquadramento diagnostico e allacomprensione dei meccanismi patogenetici e dellafenomenologia clinica.

Il termine generico di amiloidosi

Amiloidosi è un termine generico che fa riferimen-to ad un gruppo di malattie numerose ed eterogenee,caratterizzate dalla deposizione extracellulare diproteine fibrillari anomale insolubili, che alterano lastruttura dei tessuti e degli organi coinvolti e necompromettono la funzione. Si tratta quindi di undisordine del metabolismo proteico, in cui le protei-ne originariamente solubili vanno incontro a modi-ficazioni della loro configurazione ed acquisisconouna struttura a foglietti ripiegati di tipo beta (strut-tura beta-pleated-sheet), nella quale la direzionedelle catene polipetidiche è perpendicolare all’assedella fibrilla (struttura cross-beta)2.È proprio tale peculiare conformazione che conferi-

sce all’amiloide l’aspetto di materiale amorfo edomogeneo all’osservazione con il microscopico otti-co a luce normale, di colore rosa con la colorazionedi routine ematossilina-eosina, e la capacità di assu-mere una tipica birifrangenza verde mela quandocolorata con rosso congo ed osservata con luce pola-rizzata (Fig. 1); l’esame ultrastrutturale evidenziafibrille non ramificate di diametro compreso fra 7.5e 10 nm2, 3.Le caratteristiche strutturali e le proprietà tintorialianaloghe hanno fatto sì che venissero accomunatesotto un unico termine sostanze con origine e com-posizione molto differenti, come è stato successiva-mente dimostrato da tecniche più specifiche di colo-razione tissutale o dalla caratterizzazione della com-posizione chimica delle proteine attraverso il

sequenziamento aminoacidico o la spettroscopia dimassa del materiale estratto dai depositi fibrillari4.Oggi sono note oltre 20 differenti proteine capaci diprodurre fibrille amiloidogeniche, cui corrispondo-no forme diverse di amiloidosi, vere e proprie ma -lattie distinte con peculiari profili clinici e necessitàdi terapie specifiche (Tab. 1). Le amiloidosi vengono classificate in base alla natu-ra del precursore proteico ed al quadro clinico chene consegue5: vengono distinte in forme sistemichee localizzate, a seconda che i depositi coinvolganoparecchi organi e tessuti con segni di interessamen-to pluriviscerale o siano confinati ad un singolo or -gano/tessuto con manifestazioni cliniche limitate alsistema cui l’organo/tessuto bersaglio appartiene2, 6(Tab. 1).

Fig. 1 - L’aspetto istologico dell’amiloide con la colorazione di routine Ematossilina-eosina, è quello di depositi extracellulari omogenei ed astrutturati, di colo-re rosa (asterisco) (A: ingrandimento originale 100x). Con la colorazione rosso congo, i depositi di amiloide assumono il colore rosa-arancio (asterisco) quan-do osservati con luce normale (B: Rosso Congo; ingrandimento originale 200x) e la tipica birifrangenza verde mela (asterisco) quando osservati con luce pola-rizzata (C: Rosso Congo; ingrandimento originale 100x).

Rosso congo

A B C


SPECIALISTI INSIEME Ornella Leone et Al.


L’amiloidosi come malattia cardiaca

Pur non essendo una malattia tipicamente cardiolo-gica, l’amiloidosi è un’importante malattia cardiaca,in quanto il cuore è uno degli organi “bersaglio” col-

pito più di frequente; in alcune forme, la localizza-zione cardiaca rappresenta la principale causa dimorbilità e mortalità dei pazienti, in altre può inve-ce costituire un reperto accidentale e privo di signi-ficato funzionale3, 7.

Il termine amiloidosicardiaca si riferisce allapresenza di depositi diamiloide nel cuore, sianell’ambito di forme si -stemiche che nella piùrara evenienza di malat-tia isolata localizzata.Va sottolineato che soloalcune proteine amiloi-dogeniche colpiscono ilcuore, che la presenza el’entità dell’interessa-mento cardiaco varianoconsiderevolmente trale diverse forme di ami-loidosi e che solo alcunitipi sono in grado di pro-durre sintomi cardiova-scolari significativi3, 6, 7(Tab. 2): sono quindivere e proprie entità pa -tologiche indipendenti,differenti sotto il profiloclinico, prognostico ete rapeutico8.Amiloidosi AL. L’ami -loidosi acquisita mono-clonale da catene leggeredelle immunoglobuline èla forma più frequente diamiloidosi si stemica, conun’incidenza stimata di0.9 per 100.000 persone-anno negli Stati Uniti,ed è causata da tutte ledi scrasie plasmacellulario linfocitarie B (mielo-mi, linfomi, macroglo-bulinemia, ecc), in cuiplasmacellule clonali nelmidollo osseo produco-no le catene leggere ami -loidogeniche dei deposi-ti fibrillari3. La malattia

Ig: immunoglobuline; L: forma localizzata; S: forma sistemica; DM2: diabete mellito di tipo 2

Tab. 1

Classificazione dell’amiloidosi e proteine amiloidogeniche

Tipo di amiloide Precursore proteico FormaSistemica/Localizzata

Tipo clinicoAmiloidosi primitiva

AL Catena leggera delle Ig S, L Amiloidosi primitiva

AH Catena pesante delle Ig S, L Amiloidosi primitiva

ATTR Transtiretina S, L Familiare, Senile

AA Proteina sierica A SAmiloidosi secondaria

ad infezioni edinfiammazioni croniche

Aβ2M β2-microglobulina SAmiloidosi

dialisi-associata

AApoAI Apolipoproteina A-I SFamiliare

Senile (depositinell’intima aortica)

AApoAII Apolipoproteina A-II S Familiare

AGel Gelsolina S Familiare

ALys Lisozima S Familiare

AFib Fibrinogeno α S Familiare

ACys Cistatina C S Familiare

ABri/ADanPrecursore della proteina

Abri (ABriPP)S Familiare

Aβ Precursore della proteinaamiloide (APP)

L Malattia di Alzheimer

APrP Prioni (PRP) LEncefalopatiaspongiforme

ACal Procalcitonina LNeoplasia delle

cellule C della tiroide

AIAPPPolipeptide amiloidotico

insulareL

Insulinoma, DM2,invecchiamento

AANFPeptide natriuretico

atriale (ANP)L

Amiloidosi atriale correlataall’invecchiamento

APro Prolattina LProlattinoma,

invecchiamento

AIns Insulina LDepositi localizzati correlatia sovraccarico insulinico

AMed Lactaderina LDepositi senili nella media

aortica

AKer Keratoepitelina LFamiliare, distrofia

corneale

ALac Lattoferrina L Amiloidosi corneale




si evidenzia intorno ai 50 anni, in genere con un inte-ressamento pluriviscerale: nel 5% dei casi, il cuorepuò essere l’unico organo colpito9. I depositi cardiacisono presenti nel 90% dei casi, ma solo nel 50% deipazienti si evidenziano i segni e sintomi del coinvol-gimento cardiaco, che rappresenta comunque il fat-tore prognostico determinante in senso negativo6, 10.Amiloidosi ereditarie. Sono malattie autosomichedominanti in cui gli aggregati di amiloide sono costi-tuiti da proteine mutate6. La forma più frequente èquella associata a mutazioni del gene della transtire-tina (TTR) o prealbumina, una proteina sintetizzataprevalentemente nel fegato3, 11, che si esprime confenotipi differenti e numerosi: neuropatico, cardiaco,renale ed oculare. La cardiomiopatia è frequente, mala sua prevalenza varia notevolmente a seconda dellemutazioni (ne sono note attualmente oltre 100)3, 11,alcune delle quali (Thr59Lys, Glu89Lys) causanoamiloidosi prevalentemente cardiache con sintomiestremamente severi12. Il coinvolgimento cardiacointerviene dopo i 50 anni ed è più frequente neimaschi. Oltre che come causa esclusiva delle ami-loidosi familiari, fattori geneticamente determinatipossono influenzare lo sviluppo di alcune formeacquisite, in cui fattori ambientali e geni modifica-tori interagiscono nel determinare l’espressionedella malattia13. Amiloidosi senile. La TTR non mutata (wild-type) èresponsabile della cosiddetta amiloidosi sistemicasenile, che colpisce tipicamente soggetti anziani disesso maschile ed in cui, ad eccezione della sindro-

me del tunnel carpale, la cardiomiopatia è l’unicamanifestazione della malattia3, 14.Amiloidosi AA. È legata ad infezioni e processiinfiammatori cronici (artrite reumatoide, febbrefamiliare mediterranea, malattie infiammatorie inte-stinali), che possono causare la deposizione negliorgani e tessuti della proteina sierica A, un reagentedella fase acuta, i cui livelli tipicamente si elevano. Ilcoinvolgimento cardiaco è raro ed in genere lieve15.

L’anatomia patologica dell’amiloidosi cardiaca

Sotto il profilo anatomo-patologico, l’amiloidosicardiaca è una patologia estremamente affascinantenei molteplici aspetti dell’espressione morfologica. L’aspetto macroscopico del cuore è piuttosto carat-teristico, anche se monotono: è un cuore rigido, diconsistenza dura, caratterizzato da un variabileinspessimento delle pareti ventricolari e del setto, daun ventricolo destro normale o lievemente dilatato,da una cavità ventricolare sinistra normale o più pic-cola e da dilatazione biatriale: il miocardio ha untipico aspetto translucido3 (Fig. 2). Più raramente,ampi ammassi di amiloide si rendono visibili anchemacroscopicamente (Fig. 3). A fronte delle minorialterazioni emodinamiche, le forme ereditarie TTR-relate e quelle senili mostrano un più marcato incre-mento degli spessori parietali (Fig. 4A) rispetto alleamiloidosi AL (Fig. 4B)8.

Tab. 2

Principali tipi di amiloidosi che colpiscono il cuore

Tipo di amiloidosi Proteina Estensione dell’interessamentocardiaco

Sintomi extracardiaci usualmentepresenti

Amiloidosi primitiva ALCatene leggere delleImmunoglobuline

50%

Nefropatia, proteinuria, disfunzioneautonomica, sindrome del tunnelcarpale, neuropatia, macroglossia,

porpora

Amiloidosi secondaria AA Proteina sierica A 5% Nefropatia, proteinuria, epatomegalia

Amiloidosiereditaria transtiretino-relata

(ATTR)Transtiretina

Dipendente dallamutazione

Nefropatia, disfunzione autonomica

Amiloidosi ereditaria Apo-I(AApoAI)

Apolipoproteina A-IDipendente dalla

mutazioneNefropatia

Amiloidosi ereditaria correlataal fibrinogeno A (AFib)

Fibrinogeno A Rara Nefropatia

Amiloidosi senile Transtiretina 100% Sindrome del tunnel carpale




Ma è l’esame istologico che ci consente di coglierele peculiarità della malattia cardiaca. I depositi silocalizzano nell’interstizio miocardico, nel suben-docardio, frequentemente nelle pareti dei vasi intra-miocardici (sorprendentemente i rami coronarici su -bepicardici sono in genere risparmiati ed interessatimolto occasionalmente!) e nelle valvole cardiache;molto più raramente può essere interessato anche iltessuto di conduzione3, 7, 16, 17.Mentre nel subendocardio i depositi di amiloidehanno quasi sempre l’aspetto di aggregati sostituti-vi, le modalità di infiltrazione dell’interstizio sonoprincipalmente due:

- depositi più o meno esili che circondano le mio-cellule, separandole e distorcendone il profilo;

- aggregati sostitutivi più o meno ampi, spesso astruttura micronodulare (Fig. 5).

Il progressivo accumularsi di amiloide produce uneffetto massa, che determina gradualmente la com-pressione, l’assottigliamento e la frammentazionedei miociti, fino alla loro scomparsa e sostituzione(Fig. 6).Oltre a tale effetto meccanico, altri fattori contribui-scono al danno miocitario e alla compromissionemiocardica:

- l’instaurarsi di un ostacolo fisico agli scambimetabolici;

- lo sviluppo di un meccanismo tossico diretto checausa la necrosi dei miociti, come è stato eviden-ziato da parte delle catene leggere circolanti nelleforme AL8, 18;

- il coinvolgimento coronarico microvascolare, lacui infiltrazione diffusa contribuisce al verificarsidi fenomeni di ischemia, causando microinfarti eduno stato di ischemia miocardica cronica3, 19, anchein assenza di un significativo coinvolgimento del-l’interstizio.

Inoltre, il progressivo inspessimento delle pareti mio -cardiche dovute ai depositi interstiziali e subendo-cardici causa un incremento della rigidità parietale,la compromissione della distensibilità ed elasticitàdei ventricoli e la dilatazione degli atri.Sul piano fisiopatologico, ne conseguono6:

- disfunzione diastolica;- fisiologia di tipo restrittivo con considerevole

Fig. 2 - Aspetto macroscopico del cuore affetto da amiloidosi. A) Cuoreespiantato di una donna di 45 anni affetta da amiloidosi familiare transtire-tino-relata (Asn23). B) Sezione trasversa del cuore espiantato di un pazien-te di sesso maschile di 63 anni affetto da amiloidosi familiare transtiretino-relata (Gln89).

Fig. 3 - Cuore autoptico di una donna di 56 anni affetta da amiloidosi ALda gammopatia monoclonale lambda. Nella sezione trasversa del cuore,sono evidenti ampi ammassi di amiloide (di colore grigiastro rispetto al mio-cardio brunastro) nel setto interventricolare (freccia) e nella parte inferioredel ventricolo sinistro (freccia).

A

B




dila tazione degli atri;- compromissione della funzione sistolica; - perdita della funzione cardiaca fino allo sviluppodi scompenso cardiaco congestizio.

Nel tessuto valvolare, più frequentemente quellodelle valvole atrio-ventricolari, l’amiloide si accu-mula in masse nodulari, che producono un inspes-simento dei lembi e modificazioni delle proprietàfisiche del tessuto valvolare, con successiva disfun-zione20.Se gli studi bioptici ed autoptici hanno documenta-to che l’amiloide si localizza principalmente nell’in-terstizio miocardico21, 22, scarsi sono ancora i datisulla distribuzione anatomica dei depositi nel conte-

sto dell’intera parete miocardica e nei differenti set-tori dei ventricoli e del setto, oltre che sulla pro-gressione temporale della deposizione. Alcuni studidi risonanza magnetica (RM) cardiaca hanno indi-cato che i depositi si accumulano principalmente insede subendocardica23, ma tale reperti non sono staticonfermati da altri ricercatori24-26. I cuori espiantati affetti da cardiomiopatia amiloido-tica, oggi disponibili in numero crescente, o autop-tici costituiscono un materiale prezioso per acquisi-re informazioni sulla variabilità della distribuzionecardiaca dell’amiloide e renderle disponibili perl’interpretazione dei dati clinici, elettrocardiograficie degli studi di imaging (ecocardiografia, RM).Ed è proprio con tale proposito che, in un recente

studio del centro di Bologna, abbiamo volutovalutare dettagliatamente la distribuzione dell’a-miloide nelle pareti cardiache, utilizzando tecni-che istomorfometriche applicate a macrosezioniistologiche (intere sezioni trasverse di cuore) dicuori espiantati ed autoptici27. Pur con i limitilegati al fatto che la casistica comprende casi conmalattia avanzata e con scompenso cardiaco croni-co congestizio, i risultati hanno evidenziato un’e-levata eterogeneità della distribuzione dei depositi,identificando 3 pattern principali di infiltrazione(diffuso, principalmente subendocardico e princi-palmente segmentale con accumuli in macroaree)(Fig. 7) e fornendo così una base anatomica allacomprensione dei dati variabili e talora contrastan-

ti riportati in letteratura negli studi di RM25, 28, 29.Lo studio ha inoltre confermato la via endo-epi-cardica seguita dall’infiltrazione amiloide e de -scritto situazioni anatomiche utili nell’interpreta-zione di alcuni reperti elettrocardiografici (i pat-tern pseudo-infartuali talvolta osservati nelle car-diomiopatie amiloidotiche correlabili ad un “effet-to cicatrice” simil-ischemico; i bassi voltaggi delQRS, spiegabili con la dissociazione dei miociticausata dai depositi interstiziali) o ecocardiografi-ci (la presenza di acinesia segmentale in pazientisenza malattia coronarica, che potrebbe esserespiegata non solo sulla base della microvasculopa-tia ostruttiva ma anche con gli stessi accumulisegmentali di amiloide).

Fig. 4 - A) Cuore espiantato di un paziente di 54 anni affetto da amiloidosi familiare da mutazione della gene che codifica per la transtiretina (Leu68),caratterizzato da un marcato aumento di spessore del setto e della parete di entrambi i ventricoli. B) Cuore autoptico di un paziente di 56 anni affetto da amiloidosiAL da mieloma lambda, in cui l’incremento degli spessori parietali è meno accentuato.

A B




Il complesso iter diagnostico dell’amiloidosi cardiaca

Poiché l’interessamento cardiaco costituisce, quan-do presente, un importante determinante prognosti-co e le opzioni terapeutiche sono differenziate e spe-cifiche per ogni tipo di amiloidosi, una diagnosi cor-retta e tempestiva è fondamentale.

L’amiloidosi cardiacaè una malattia com-plessa ed eterogeneache, collocandosi al -l’in terfaccia fra car-diologia, medicina in - terna, neurologia, ema - to logia, non cade im -mediatamente nel pen -siero cardiologico ecome tale è difficileda sospettare e dia-gnosticare.È una malattia ancoraam piamente sotto-dia -gnosticata per almenodue ragioni: in primoluogo, le caratteristi-che elettrocardiografi-che ed ecocardiogra-fiche sono spesso aspecifiche e pos sono mimare quel-le di altre malattie, incluse la cardiomiopatia ipertro-fica e la cardiopatia ischemica; in secondo luogo,eccezion fatta per i casi in cui è stata già posta unadiagnosi di malattia sistemica, quando il cuore è coin-volto isolatamente o predominano le manifestazioni

cardiache nell’ambito di un interessamento multior-gano non ancora individuato, il sospetto clinico spes-so non emerge fino alle fasi tardive della malattia.Se nei pazienti inviati da altri specialisti (ematolo-go, neurologo, nefrologo) con una diagnosi già defi-nita di amiloidosi sistemica il compito del cardiolo-go consiste essenzialmente nel ricercare la presenzadi segni di interessamento cardiaco (in questi casi

l’ECG e l’ecocardio-gramma offrono ge -neralmente tutte le in -formazioni necessa-rie)3, 6, nei casi in cuiil paziente è affettoda disturbi di naturacardiologica in assen-za di un quadro ovviodi una sottostante ma -lattia sistemica, ema-tologica o neurologi-ca, la diagnosi è moltopiù complessa. L’iterdiagnostico com pren -de comunque un per-corso complesso, chesollecita il cardiologoad interagire con altrediscipline ed a muo-

versi in un puzzle in cui ogni tassello è premessa alsuccessivo. Il sospetto clinico deve intervenire in ogni pazientecon scompenso cardiaco diastolico, cardiomiopatiarestrittiva o ipertrofia ventricolare sinistra in assen-za di patologia valvolare o ipertensione, o quando

Fig. 6 - Le immagini da A a D mostrano il progressivo assottigliamento dei cardiomiociti,causato dalla compressione esercitata dai depositi di amiloide, fino alla frammentazioneed alla scomparsa. Tricromica di Mallory; Ingrandimento originale: A-B-C 200x; D 400x).

A B

C D

Fig. 5 - I depositi interstiziali di amiloide possono essere localizzati in sede perimiocitaria (A: ingrandimento originale 100x) o realizzare aggregati sostitutivinodulari (B: ingrandimento originale 100x; C: ingrandimento originale 400x). Con la colorazione Tricromica di Azan Mallory mostrata nella figura, l’amiloide sicolora in grigio-azzurro (asterischi).

A CB




sono presenti sintomi extracardiaci e/o una storiafamiliare tipica di amiloidosi (neuropatia, sindromedel tunnel carpale, scompenso cardiaco intorno ai50 anni, ecc)6.Tra i segni patognomonici di amiloidosi AL ci sonola macroglossia e la porpora periorbitale, che tutta-via occorrono in una minoranza dei casi; più fre-quenti risultano l’ipotensione ortostatica, i problemidel ritmo cardiaco e la proteinuria3. Nel caso dell’a-miloidosi familiare TTR-relata (ATTR), il coinvolgi-mento neurologico può dominare il quadro clinico,in particolare con sintomigastrointestinali, l’im po -tenza sessuale, l’ipoten-sione e la sincope11; talorai disturbi del ritmo cardia-co possono essere l’unicaspia della malattia. L’ana -lisi del background fami-liare è sicuramente impor-tante per orientare la dia-gnosi, anche se l’assenzadi familiarità non può fareescludere una forma ere-ditaria3, 30. Il problema della diagnosidifferenziale con cardio-miopatie di altra naturarisulta comune in tali cir-costanze ed è frequenteche la prima diagnosi ab -bracciata sia di cardiomio-patia ipertrofica. Nella va -lutazione cardiologica, tut -tavia, i dati ECG ed eco-cardiografici ed, in parti-colare, la lettura integratadelle due metodiche rap-presentano gli elementipiù utili per orientare unsospetto di amiloidosi cardiaca. Oltre alle caratteri-stiche elettro- ed ecocardiografiche utili nell’indi-rizzare la diagnosi (Tab. 3), va segnalato che:

- anche se la frazione di eiezione è tendenzialmentenormale o solo lievemente depressa, possono fre-quentemente risultare alterate sia la velocità diinspessimento parietale sia i parametri relativi astrain e strain rate del miocardio ventricolare3, 31;

- la funzione longitudinale del ventricolo sinistro è

spesso ridotta anche nelle prime fasi della malattia,quando l’accorciamento circonferenziale è ancoraconservato3, 32;

- alcune caratteristiche altamente specifiche nonsono affatto sensibili: la prevalenza di bassi vol-taggi del QRS all’ECG risulta infatti più bassanelle forme TTR-correlate che in quelle AL8.

La RM cardiaca si è imposta negli ultimi annicome metodica di imaging per la diagnosi di ami-loidosi cardiaca3: questa tecnica consente un’eccel-

lente valutazione mor fo lo -gica ed un’elevata ri pro -ducibilità dei dati. Dalmomento che il gadoliniotende ad accumularsi nel-l’interstizio infiltrato daamiloide, in presenza diuna cardiomiopatia amiloi-dotica la RM offre almenodue rilievi specifici: 1) unacinetica alterata del ga -dolinio, con un wash-outdel tracciante dal sangue edal miocardio più rapidoche di norma; 2) un effettoco siddetto “late enhance-ment” della cinetica delga dolinio, spesso con unadistribuzione su bendo car -dica diffusa e glo bale (an -che se in alcuni casi l’ac-cumulo di amiloide nell’in-terstizio miocardico puòrisultare focale, localizza-ta o transmurale)6, 23, 25. È necessario affiancareuna valutazione extra-cardiaca con lo studiodella funzione renale, del

sedimento urinario, della proteinuria delle 24 ore edella funzione epatica6.La conferma diagnostica definitiva del sospetto cli-nico di amiloidosi si basa sulla dimostrazione isto-logica della presenza dei depositi attraverso una bio-psia, che non necessariamente deve essere una bio-psia cardiaca (BEM). Si può ricorrere alla biopsiarettale (sensibilità di 75-85%) o al prelievo biopti-co dal grasso periombelicale, che risulta anche piùsensibile (84-88%) nelle forme AL con marcato

Fig. 7 - Pattern di distribuzione dell’infiltrazione di amiloide nelle pareti mio-cardiche in macrosezioni istologiche di due cuori espiantati (A e C) affettida amiloidosi familiare e di un cuore autoptico (B) affetto da amiloidosi AL.A) pattern diffuso; B) pattern segmentale con accumuli in macroaree pre-valentemente nel setto interventricolare e nella parete inferiore del ventri-colo sinistro; C) pattern principalmente subendocardico. Nelle macrosezio-ni del versante sinistro (colorazione tricromica di Azan-Mallory) l’amiloideha colore grigio-azzurro; nelle macrosezioni del versante destro, i depositisono rappresentati in nero. Da Leone O, et al. Amyloid 2012; 19: 99-105.

A

B

C




coinvolgimento sistemico, ma meno affidabile nelleforme TTR-correlate3, 6, 32; più raramente viene uti-lizzata la biopsia delle ghiandole salivari33. Vacomunque segnalato che in una sospetta cardiomio-patia amiloidotica, la BEM rimane il gold standarddiagnostico34 e conferma agevolmente il sospetto

clinico, dal momento che l’infiltrazione è classica-mente diffusa nel subendocardio (sensibilità del100% con 4 prelievi bioptici)22.Una volta che la diagnosi è stata confermata, biso-gna assolutamente definire il tipo di amiloidosi, alfine di impostare una terapia corretta. La diagnosidel tipo di amiloide si avvale, nelle più frequenti

forme cardiache (AL, ATTR, senile, AApoA1, AFib)della combinazione di indagini tissutali, sierologi-che e genetiche:

- Tecniche di immunoistochimica35 o di immuno-fluorescenza36 per la caratterizzazione tissutale deidepositi. Tali indagini non sono disponibili in tuttii centri e, quando lo sono, vengono in genere uti-lizzate solo nelle forme AL e TTR-relate, nonincludendo in genere lo studio delle forme più raredi amiloidosi ereditarie (AApoA1 e AFib): quan-do appropriatamente interpretate e contestualizza-te, possono essere decisive nel differenziare lediverse forme eziologiche8 (Fig. 8).

- Ricerca/Esclusione di una discrasia plasmacellu-lare che produce catene leggere delle immunoglo-buline. L’immunofissazione delle proteine pla-smatiche ed urinarie (sensibilità fino al 97%) è piùraccomandabile rispetto all’elettroforesi delle pro-teine sieriche (che può non rilevare un piccomonoclonale nel 65% dei pazienti), soprattuttoquando la quantità di paraproteina è di modestaentità. Utile complemento è rappresentato dal do -saggio delle catene leggere libere plasmatiche edurinarie (sensibilità 10 volte maggiore di quelladell’immunofissazione)37.

- Biopsia osteomidollare, anche se il numero di pla-smacellule può essere normale nel 16% dei casi.

- Analisi genetica per escludere alcune mutazioni.- Per la diagnosi differenziale fra le forme AL eTTR-relate, la scintigrafia con 99mTc-DPD si èdimostrata in grado di rilevare la deposizione diamiloide nel miocardio nelle forme TTR-correlate(sia mutate che wild-type) ma non nella formaAL38, 39.

Fig. 8 - Indagini immunoistochimiche su sezioni istologiche per la tipizzazione dei depositi di amiloide, che appaiono colorati in marrone (asterischi). A) Casodi amiloidosi familiare trantiretino-relata, in cui i depositi di amiloide hanno mostrato una positività con l’anticorpo anti-transtiretina (ingrandimento originale200x). B) Caso di amiloidosi AL da mieloma kappa (positività dei depositi con l’anticorpo anti-catene leggere kappa delle immunoglobuline) (ingrandimento ori-ginale: 200x). C) Caso di amiloidosi AL da mieloma lambda (positività dei depositi con l’anticorpo anti-catene leggere lambda delle immunoglobuline) (ingran-dimento originale: 200x).

Transtiretina Catene kappadelle Ig

Catene lambdadelle Ig

A B C

Tab. 3

– bassi voltaggidel QRS nellederivazioni periferiche

– pseudonecrosi(anteriore, inferiore,laterale)

– ritardi di conduzioneatrio-ventricolaried intraventricolari

– spessore del setto interventricolarein telediastole maggiore di 12 mm(in assenza di altre plausibili causedi ipertrofia ventricolare)

– inspessimento omogeneo e diffusodei foglietti di una valvolaatrio-ventricolare

– inspessimento del setto interatriale

– aumentata ecoriflettenza (aspetto“granular sparkling”) del miocardioventricolare e settale

– presenza di lieve versamentopericardico

– inspessimento della parete liberaventricolare destra

– pattern restrittivo di riempimentoventricolare sinistro

ECG Ecocardiogramma

Caratteristiche elettro- ed ecocardiograficheutili nella diagnosi dell’amiloidosi cardiaca




Non bisogna infatti dimenticare:

- il rischio di falsi negativi per AL: il clone plasma-cellulare può essere molto piccolo e la quantità dicatene leggere patologiche circolanti risultare dif-ficilmente dosabile;

- il rischio di falsi positivi per AL: una gammopatiadi incerto significato (MGUS) è frequente nellapopolazione generale soprattutto anziana (3% deicasi > 50 anni e 5% dei casi > 70 anni) e può coe-sistere con un’amiloidosi TTR-relata30;

- il rischio di falsi negativi per ATTR: in alcuneATTR, specialmente con mutazioni diverse dallaVal30Met, la cardiomiopatia può presentarsi comerilievo isolato, in quanto le manifestazioni neuro-logiche possono essere sfumate o ancora assenti el’anamnesi familiare realmente o apparentementenegativa.

Flow chart diagnostiche dettagliate sono riportatenelle voci bibliografiche 6 e 40.A completamento delle indagini diagnostiche, vo -gliamo segnalare alcune insidie che possono rende-re problematica la diagnosi tissutale di amiloidosi ela sua tipizzazione:

- poiché l’intensità della birifrangenza verde può

essere molto variabile, sia per fattori tecnici cheper ragioni legate al tipo di fibrilla, si rende taloranecessario ripetere la colorazione rosso congo susezioni di differente spessore41, 42;

- le indagini immunoistochimiche possono risultaredi dubbia interpretazione, in quanto spesso coesi-ste una positività per diversi anticorpi saggiati. Lespiegazioni sono solo in parte note:

• in molti casi di amiloidosi TTR-relate, le cate-ne kappa circolanti possono contaminare lefibrille della TTR;

• in alcuni casi di AL, i depositi delle cateneleggere kappa o lambda possono indurre un“effetto nido” ed attrarre TTR wild-type fisio-logicamente in circolo;

• quando una MGUS coesiste con una amiloidosiTTR-relata, è possibile che vengano realmen-te espressi differenti tipi di fibrille amiloidi;

• talora, anche il rilievo di una forte positivitàper la TTR può costituire un falso positivo43.

È per questo motivo che nei centri specializzatibisognerebbe attrezzarsi ad impiegare le nuove me -todiche di sequenziamento proteico, che oggi posso-no essere effettuabili anche sulle piccole quantitàdelle BEM44, 45.

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Le tecniche di imagingnella diagnosi della cardiopatia ischemica

A cura di P. Guarini

Gruppo MAG Ed, 2013, pp. 150

La realizzazione di questo testo nasce dall’esigen-za di mettere a confronto gli algoritmi diagno-

stici delle linee guida che riguardano la gestione delpaziente con sospetta cardiopatia ischemica stabilecon probabilità pre-test intermedia di malattia coro-narica e la gestione diagnostica che si utilizza nellapratica clinica quotidiana. La parte introduttiva dellibro si sofferma sugli aspetti epidemiologici dellacar diopatia ischemica stabile mettendone in risaltola prognosi. Si mettono a confronto tutte le tecnichedi imaging sia di tipo funzionale per la valutazione

dell’ischemia miocardica,che di tipo anatomico perla valutazione della malat-tia aterosclerotica corona-rica, sottolineando i puntidi for za ma non trascuran-do i punti deboli di ognitec nica diagnostica. Se guo - no due ca pitoli che trattanorispettivamente l’esigenzadi ri cercare e quantizzarel’ischemia miocardica e lane cessità di mettere in evidenza lo stato della paretidelle arterie coronarie. Il libro presenta infine unatlante di immagini che rappresentano i principaliquadri clinici con le differenti tecnologie.

&

LIBRI RICEVUTI

NELLA DIAGNOSI DELLA CARDIOP

TIA ISCHEMICAAATIA ISCHEMICANELLA DIAGNOSI DELLA CARDIOPNELLA DIAGNOSI DELLA CARDIOPA

TIA ISCHEMICA

a cur asquale Guarini Pa dia cur

Damiano - S.M.M. Damiano - S.edeschi - L. T Tedeschi - L.C.C. T

Caiazza . Dellegrottaglie - F Dellegrottaglie - F. Damiano - S. De Michele errara - M. Fedeschi - L.

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Caiazza De Michele

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