LESIONI ARTERIOSCLEROTICHE: PROCESSI PATOLOGICI INTERESSANTI LEARTERIE E AVENTI IN COMUNE L’ISPESSIMENTO, L’INDURIMENTO E LA PERDITA DI ELASTICITA’ DEI VASI INTERESSATI.

ARTERIOLOSCLEROSI

SCLEROSI CALCIFICA DELLA MEDIA (DI MONCKEBERG)

ATEROSCLEROSI

MEDIA

INTIMA

Arteriolosclerosi di tipo ialino

Arteriolosclerosi di tipo iperplastico

ATEROSCLEROSI

Am J. Pathology 143, 987-1002, 1993

Atherosclerosis: A defence mechanism gone awry RUSSELL ROSS

La lesione aterosclerotica rappresenta una f orma specializzata di risposta infiammatoria-fi broprolif erativa a diversi tipi di insulti della parete arteriosa. Tale risposta ha caratteri protettivi. I n dipendenza dalla durata e dalla natura di tali insulti, la risposta protettiva può diventare eccessiva e, nel corso di diversi anni, diventare un processo morboso.

Nature 407, 233 - 241 (2000)

Atherosclerosis ALDONS J. LUSIS

Atherosclerosis is a progressive disease characterized by the accumulation of lipids and fibrous elements in the large arteries.

Nature 420, 868 - 874 (2002)

Inflammation in atherosclerosis PETER LIBBY

Atherosclerosis is a progressive disease characterized by the accumulation of lipids and fibrous elements in the large arteries.

monocito

foam cell apoptotica

STRIA LIPIDICA

PLACCA FIBROSA

SMC

SMC

cell. muscolare lisciafoam cell

lipidi extracellulari

fibre collagene

SMC SMC SMCSMC SMC SMC

SMC SMC SMC

SMC SMC SMCSMC SMC SMC

linfocita T

foam cell

foam cell

monocito

foam cell apoptoticalipidi extracellulari

fibre collagene

piastrine

SMC

SMC

cell. muscolare lisciain apoptosi

LESIONE COMPLICATA

Neovascolarizzazione(angiogenesi)

emorragie intimaliCalcificazioni

SMC SMC

SMC SMCAtrofia della media

linfocita T

Inizio lesione: eliminazione“cause”

APPROCCI PREVENTIVI E TERAPEUTICI

Progressione della placca: inibizioneformazione di placca “instabile”

Complicanze trombotiche: riduzione fattori favorentiformazione di trombi

Stabilizzazione della placca

Table 242-1. Risk Factors For Atherosclerosis Factor

Evidence for Causality

Modifiable

Comment

Hypercholesterolemia Strong Yes Low HDLlevel Strong Yes Varies inversely with plasma triglyceride

level Hypertension Strong Yes Male gender Strong No Diabetes mellitus Strong Possibly Effectiveness of stringent glycemic control

uncertain Family history of premature coronary

artery disease Strong No Premature onset before age 55 in first-

degree relative High lipoprotein (a) level Strong Modestly Skewed distribution (see text) Cigarette smoking Good Yes Post-menopausal state Good Possibly Estrogen replacement therapy being

evaluated Hyperfibrinogenemia Good Possibly Fibric acid derivatives may reduce Hyperhomocysteinemia Good Yes Some patients respond to folate

supplementation Physical inactivity Good Yes Obesity Good Yes Angiotensin converting enzyme

polymorphism Controversial No Homozygous deletion mutant associated

with myocardial infarctions

• CARATTERISTICHE DELLA PLACCA• STUDIO DI PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE• EFFETTO DI DIETE RICCHE DI COLESTEROLO IN PRIMATI E CONIGLI• WATANABE HERITABLE HYPERLIPIDEMIC RABBITS (WHHL rabbits)• TOPI CON INATTIVAZIONE GENICA DI APOE (Apoproteina) o

RECETTORE PER LDL (LDL-R).

EVIDENZE DEL RUOLO DI ALTERAZIONI LIPIDICHE (DELLA COLESTEROLEMIA)

NELLA PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI

colesterolo

libero

esterificato

fosfolipide

apoproteina

intestino

chilomicrone

fegato

microcircolo

lipoproteinlipasi

VLDL IDL LDL

tessuti periferici

fegato

VLDL/IDL

LDL

APO-ALCATLecitina Colesterolo Acil Transferasi

HDLAPO-A

-HDL

pre--HDL

APO-E APO-A

Tessuti periferici

RECETTORI PER LIPOPROTEINE

ubiquitario

I. LDL-Receptor

APO-B100

L’espressione è regolata

APO-E

II. LRP (LDL-Receptor Related Protein)

APO-E ubiquitario

L’espressione non è regolata

III. Scavenger Receptors (SR)

SR-A

monociti/macrofagi

LDL “modificate”

SR-B1

fegato; tessuti sintetizzantiormoni steroidei

LDL “modificate”

HDL mon./macr.; cells endo-teliali; adipociti

SR-B2

LDL “modificate”

altri

altri

L’espressione non è regolata

APO-B100

APO-E

Lisosomi

Lisosoma secondario

Riciclaggio

EndosomaH+

aminoacidi lipidi colesterolo

coated pit

2

Inbizione neosintesi

Attivazione ACAT

Accumulo esterificato

NUCLEO

Lisosoma secondario

aminoacidi lipidi colesterolo

Inibizione HMGCoA REDuttasi

1NEOSINTESI

-3

IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE: TIPI DI ALTERAZIONI DEL RECETTORE

I. RIDOTTA ESPRESSIONE

II. SINTESI DI RECETTORI CHE RIMANGONO NEL REL/GOLGI

III. RECETTORI CHE HANNO DIFETTI DI INTERNALIZZAZIONE

IV. RECETTORI CHE HANNO BASSA AFFINITA’ DI LEGAME PER APO-B100

FEGATO

VIE BILIARI

Sali biliari

colestiramina

acetilCoA colesteroloHMGCoAR*

*hydroxymethyl-glutaryl-CoA reductase

-

statine

FEGATO E TESSUTI PERIFERICI

LRP: LDL Receptor Related Protein

Lipoproteine contenenti APOE:Chilomicroni (Remnants), VLDL, IDL

SCAVENGER RECEPTOR A

APO-A

-HDL

FEGATO

APO-A

APO-E

esteri colesterolo

SR-BI

TESSUTI SINTETIZZANTI ORMONISTEROIDEI

SR-BI

Figure 1 Mononuclear phagocytes in atherogenesis. This figure schematizes steps in the recruitment of mononuclear phagocytes to the nascent atherosclerotic plaque and some of the functions of these cells in the mature atheroma. The steps are depicted in an approximate time sequence proceeding from left to right. The normal arterial endothelium resists prolonged contact with leukocytes including the blood monocyte. When endothelial cells undergo inflammatory activation, they increase their expression of various leukocyte adhesion molecules. In the context of monocyte recruitment to the atheroma, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) seems to have a major role. Once adherent to the activated endothelial layer, the monocyte diapedeses between intact endothelial cells to penetrate into the tunica intima, or innermost layer of the arterial wall. This directed migration requires a chemoattractant gradient. Various chemokines seem to participate in this process, particularly interaction of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) with its receptor CCR2. Once resident in the intima the monocyte acquires characteristics of the tissue macrophage. In the atheroma in particular, the macrophage expresses scavenger receptors that bind internalized lipoprotein particles modified for example by oxidation or glycation. These processes give rise to the arterial foam cell, a hallmark of the arterial lesion, so named because of the foamy appearance under the microscope, which is the result of accumulation of lipid droplets within the cytoplasm. Within the arterial intima, the macrophage serves many functions related to atherosclerosis and its complications. Notably, the foam cell secretes pro-inflammatory cytokines that amplify the local inflammatory response in the lesion, as well as reactive oxygen species. The activated mononuclear phagocyte has a key role in the thrombotic complications of atherosclerosis by producing matrix metalloproteinases (MMPs) that can degrade extracellular matrix that lends strength to the plaque's fibrous cap. When the plaque ruptures as a consequence, it permits the blood to contact another macrophage product, the potent pro-coagulant protein tissue factor. Eventually the macrophages congregate in a central core in the typical atherosclerotic plaque. Macrophages can die in this location, some by apoptosis, hence producing the so-called 'necrotic core' of the atherosclerotic lesion.

FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE

Ipercolesterolemia Ridotta espressione LDL-R, Aumento LDL circolanti, Aumentata probabilità ossidazione e deposito nell’intima

Ipertensione Alterazioni endoteliali e aumentato adsorbimento di LDL nell’intima

Genere maschile Mancata protezione da parte di ormoni sessuali femminili (vedi poi), Abitudini di vita, Altri (??)

Diabete mellito Glicosilazione di proteine della superficie endoteliale e dell’intima vascolare, Alterazioni metaboliche (Tipo II)

Storia famigliare di prematura CAD

Alterazioni recettori per LDL, Alterazioni Apoproteine, Neosintesi ed eliminazione colesterolo (??)

Elevati livelli di lipoproteina (a)

Aumentate complicanze trombotiche

Fumo da sigaretta Alterazioni endoteliali ed aumentata ossidazione LDL

Stato post-menopausale

Regressione di alto rapporto HDL/VLDL tipico di donne in età fertile

Iperfibrinogenemia (e aumento coagu-labilità del sangue)

Aumentate complicanze trombotiche

Inattività fisica Riduzione HDL, Ridotto utilizzo colesterolo, Altri

Obesità Ipertensione ealterazioni metaboliche

Iperomocisteinemia Alterazioni endoteliali

Forte evidenza di causalità Buona evidenza di causalità