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Le sindromi paraneoplastiche

Luca ROZZINIClinica Neurologica Università degli Studi di Brescia

Gruppo di Ricerca Geriatrica

CASO CLINICO

Uomo di 67 anni, con disturbo cognitivo nas da circa dieci giorni.

Anamnesi fisiologica e sociale

VB, maschio, anni 67.Coniugato, vive con la moglie. Laureato in economia e commercio svolge la professione imprenditore, commerciante.Destrimane.Dieta regolare, digestione regolare; alvo regolare; peso stabile.Assume alcoolici occasionalmente.Fuma 20 sigarette al giorno.Diuresi nella norma.Non riferite allergie o intolleranze.

Anamnesi familiare

Madre deceduta 82 aa, per causa non nota,affetta da diabete mellito.Padre deceduto a 90 aa, causa non nota.Di otto germani, quattro sono deceduti (tumore cerebrale, tumore ai testicoli, tumore ovarico ed incidente stradale, rispettivamente).

Anamnesi patologica remota

Ipercolesterolemia ben controllata da terapia farmacologica.Diabete mellito II tipo da circa tre mesi.

Motivo del ricovero

P.S il 10 luglio 2006. Da una settimana riferiti episodi di debolezza agli arti inferiori con caduta a terra, senza perdita di coscienza. Difficoltà nell’articolazione delle parole, rottura del contatto, deposto stato confusionale, facile irritabilità.Per tale ragione ha eseguito ambulatorialmente (5 luglio) TC encefalo senza mdc ed ECO TSA: nella norma.Si ricovera in Neurologia nel sospetto di crisi parziali complesse.

Ricovero Clinica NeurologicaESAME OBBIETTIVO NEUROLOGICOStato Mentale: vigile, rallentamento ideomotorio, sensorio indenne, collaborante, orientato nel tempo e nello spazio; Nervi Cranici: indenni; MOE nella norma; pupille isocoriche, isocicliche, normoreagenti allo stimolo luminoso ed alla accomodazione consensuale; normoacusia;non morsus linguae.Motilità e Tono Muscolare:Mingazzini I mantenuto per 60 sec. con pronazione AS sinistro; prove di forza segmentarie nella norma; Arti inferiori: a sinistra mantiene Mingazzini per 60 sec. con slivellamento bloccato di circa 5 cm. Sensibilità: nella norma la sensibilità superficiale e profonda su tutto l’ambito corporeo.Andatura e Postura: autonoma, a base ristretta, Romberg -.Funz. Cerebellare: prova Indice-Naso e Tallone-Ginocchio dissinergiche a sisnistracome da aprassia.Riflessi Osteo-Tendinei: riflessi normali e asimmetrici ai 4 arti per sin>dx; Babinski e Hoffman assenti; riflessi addominali validi.Riflessi Primitivi: glabellare, muso e riflesso di prensione assenti, palmo-mentonieroassente.

Vengono richiesti:EEG nel sospetto di crisi comiziale.RM encefalo nel sospetto di processo espansivo (prima ipotesi).RX torace in forte fumatore.Esami ematochimici di routine.

Ricovero Clinica Neurologica

ingresso ingresso Emocromo

G.bianchi 4-10.8mila/mm3 4.92 Proteine totali 6-8 g/dl 6.3 G.rossi 4.5-5.5; 106i/mm3 4.29** Albumina 55-69%; 63.4 Hb 14-18; g/dl 15.2 alfa1 2-4% 2.3 Hct 42-52 ; % 43.0 alfa2 6-11% 8.2 MCV 82-99 fl 100.1** beta 7-14% 9.3 Piastrine 130-400 mila/mm3 139 gamma 12-19% 16.8

Formula leucocitaria Es.urine

Neutrofili 40-74% 64.5 peso specifico 1.002-1.030 1.022 Linfociti 20-45% 25.4 pH <8 6.0 Monoliti 3.4-9.0% 8.5 Glucosio < 10 mg/dl Ass Eosinofili 0.00-8.00% 1.5 Proteine < 10 mg/dl 5 Basofili 0.00-1.5% 0.1 Hb 0 mg/dl +1

Leucociti 0 leu/uL 10-20per campo VES 2-28; mm/h 6 Eritrociti assenti rari Glucosio 70-110 mg/dl 112** Acido urico 2.4-6.0 mg/dl 4.45 Urea 20-50 mg/dl 26.0 PT 80-120% Creatinina 0.5-1.2; mg/dl 0.65 APTT 24-38 sec Trigliceridi <150 mg/dl 147 Fibrinogeno 170-410 mg/dl Colesterolo 120-200 mg/dl 149 Bilirubina totale 0.3-1.2 mg/dl 0.74 Bilirubina diretta <0.3 mg/dl 0.19 Bilirubina indiretta < 0.9 mg/dl 0.55 Sodio 135-145 mEql/l 139 Potassio 3.5-5.0 mEql/l 4.29 Cloro 95-110 mEql/l 102 CK 20-140 U/L 123 LDH 125/220 U/L 154 AST 5-50; U/L 21 ALT 5-50; U/L 25 gamma-GT 5-50; U/l 26 Fosf.alcal. 35-104 U/l 55 Colinesterasi 5.1-15.5 mila U/l 7055 Amilasi 20-100 U/L 46

11.07.06 Valutazione NPS clinica al letto: non deficit di linguaggio (produzione verbale, comprensione ripetizione). Appare rallentato sul piano ideativo, fatuo. MMSE 29/30EEG: anomalie elettriche prevalentemente di tipo lento fronto-centrali bilaterali con lieve prevalenza a sinistra.

12.07.06 RX torace: nel segmento apicale del lobo superiore dx si riconosce opacità nodulare di circa 2 cm. Utile TC. Cuore nei limiti. Aorta con calcificazioni parietali.

15.07.06 TAC torace: nel segmento apicale del lobo superiore dx, nodulo del diametro di 2 cm con profili regolari collegato alla pleura parieto-costale da sottili tralci parenchimali, adeso al nodulo di maggiori dimensioni è riconoscibile altra opacità a morfologia ovalare del diametro di circa 1 cm. I rilievi descritti sono compatibili con lesione parenchimale contigua a bronchiectasia ripiena e necessitano pertanto di valutazione con broncoscopia ed eventuale approfondimento diagnostico con biopsia transtoracica. Nodulo del diametro di 3 mm nel segmento apicale del lobo inferiore dx in sede subpleurica. Non versamento pleurico o pericardico. Non significative linfoadenopatie agli ili e nel mediastino.

15.07.06 RM encefalo: non aree di alterato segnale, ad eccezione di focale area di gliosi iperintensa nelle sequenze T2 dipendenti nelle sostanza bianca adiacante il corno occipitale del ventricolo laterale dx, probabile esito ischemico. Sistema ventricolare nella norma. Non aree di patologica impregnazione dopo somministrazione di Gadolinio. Strutture mediane in asse.

Consulenza chirurgia toracica (15.07.06 e rivalutazione17.07.06): sospetta Npl polmonare, indicato completamento della stadiazione da eseguire in DH.

Dimissione 17.7.06

• Opacità polmonare in fase di definizione• Deposto stato confusionale (accertamenti clinici-

neuroradiologici negativi)• Encefalopatia lacunare• Diabete mellito tipo 2• Ipercolesterolemia

Terapia

Eskim 1000 mg 1 cp ore 20Torvast 20 mg 1 cp ore 20Cardioaspirin 1 cp ore 13

Ricovero Clinica Neurologia 19.07.06

Motivo del ricovero. Il paziente, già noto al reparto per recente ricovero per stato confusionale acuto (dimesso in data 17.07.2006 dopo esecuzione di accertamenti clinici-neuroradiologici risultati negativi), è giunto alla nostra osservazione per nuovo episodio confusionale acuto caratterizzato da disorientamento spazio-temporale, amnesia per eventi recenti e volti noti. La moglie segnalava, inoltre, alterazioni della personalità insorte nell'ultimo mese.

Stato MentalePz. vigile, psiche lucida, sensorio indenne, collaborante, disorientato nel tempo e nello spazio; deficit di memoria episodica e nel riconoscimento di volti noti, deficit attentivo e nelle funzioni esecutive.

Nervi Cranici Dubbio deficit faciale sn; MOE nella norma; Pupille isocoriche, normoreagentiallo stimolo luminoso; normoacusia;

Motilità e Tono Muscolare

Prove di forza segmentarie nella norma; motilità fine conservata; sequenze motorie e movimenti alternati indenni; tono muscolare nella norma

Sensibilità Nella norma la sensibilità superficiale e profonda su tutto l’ambito corporeo

Andatura e Postura Deambulazione, possibile senza aiuto, a base allargata; prova del “funambolo" non correttamente eseguita; equilibrio conservato nei cambiamenti di direzione; postura indifferente; Romberg negativo;

Funz. Cerebellare Frenage alla prova Indice-Naso ; Prova del rimbalzo positiva; Prova degli Indici Indenne; Adiadococinesia assente;

Riflessi Osteo-Tendinei Riflessi normali e simmetrici ai 4 arti; Babinski e Hoffman assenti; riflessi addominali validi;

Riflessi Primitivi Glabellare, Muso e Palmo-Mentoniero assenti; riflesso di prensione assente

Sintesi: Segni neurologici di focalità assenti; disorientamento spazio-temporale ed amnesia per eventi recenti e volti noti.

MMSE 29/30


Nel sospetto di NPL cerebrale (linfoma? malattia neurodegenerativa come da Malattia di Creutzfeldt-Jakob) esegue rachicentesi (19.07): negativa per entrambe le condizioni morbose ipotizzate.Consulenza specialistica, chirurgia toracica (19.07): rivalutata la TC torace senza m.d.c. Sono presenti segni radiologici sospetti per neoplasia, anche senza poter escludere lesione vascolare. Pertanto può essere opportuno richiedere nuova TC torace con m.d.c. per approfondire la lesione.


EcoCardiogramma transtoracico (20.07.06): Ventricolo sinistro non dilatato, normocinetico, mitrale continente. Ventricolo destro non dilatato, normocicnetico. Setto interatriale apparentemente integro. Dopo iniezione di soluzione salina in vena periferica si evidenzia passaggio di 3-4 bolle in fase tardiva. Non si può escludere la presenza di MAV periferica. Utile esecuzione di EcoCardiogrammatransesofageo. EcoCardiogramma transesofageo (21.07.06):Si conferma l'assenza di shunts intracavitari e la presenza di bolle di ritrono tardivo da possibile MAV nel circolo polmonare. Niente di particolare per il resto nelle cavità cardiache. AORTA: lieve ectasiadel tratto ascendente. Rigurgito lieve (+). Non trombosi nell'arco. Ateromasia non complicata nel tratto toracico.


EEG (21.07.06): immodificato rispetto al precedente controllo, caratterizzato da alterazioni elettriche centro-anteriori bilaterali, prevalenti a sinistra, ridotte dagli stimoli sensoriali. Scintigrafia scheletrica total body (21.07.06):L'indagine scintigrafica non ha evidenziato la presenza di aree di iperaccumulo del radiofarmacoriferibile alla presenza di secondarismi scheletrici.


Prove di funzionalità respiratoria (21.07.06): indici funzionali respiratori nei limiti della norma. Discreto aumento del ristagno aereo. Diffusione alveolo-capillare del CO nei limiti della norma. EAB in aria: lieve ipossiemia con normocapnia. Dal punto di vista pneumofunzionale non controindicazioni ad intervento di resezione polmonare.


TORACE L'esame viene confrontato con analogo precedente del 14/07/06. Al controllo attuale invariata la lesione nodulare nel segmento apicale del lobo superiore dx che non presenta le caratteristiche di malformazione artero-venosa. Invariati i restanti rilievi parenchimali. Alcuni linfonodi all'ilo destro, il maggiore con diametro di 11 mm. alcuni linfonodi anche in sede paratracheale, il maggiore di 9 mm, invariati i restanti rilievi.ADDOMENon lesioni di fegato, milza, pancreas, surreni e reni (cisti corticali a sinistra, la maggiore con diametro di 15 mm), Calcificazioni prostatiche. Non adenopatie intra- o retroperitoneali. Non versamento libero in addome.ENCEFALO

Non aree di impregnazione a significato patologico.


Decorso durante la degenza: durante il ricovero il paziente è apparso tranquillo, ha assunto la terapia in modo regolare. Persiste stato confusionale con amnesia per eventi recenti. Viene segnalato un episodio di perdita di contatto di durata non nota osservata dal tecnico EEG appena dopo esecuzione del tracciato. Tale episodio èapparso analogo a quelli verificatisi a domicilio ed indagati nel precedente ricovero ed è, pertanto, riferibile ad epilessia sintomatica che si esprime con crisi parziali complesse.Epicrisi: paziente già noto per recente ricovero in questo reparto, giunge all'osservazione per insorgenza di nuovo episodio confusionale con disorientamento spazio-temporale ed amnesia per eventi recenti e volti noti. É stata eseguita rachicentesi in urgenza, che non ha evidenziato alterazioni patologiche. Sono proseguiti accertamenti già in corso nel precedente ricovero per lesione polmonare. Le indagini effettuate sembrerebbero attualmente escludere l'ipotesi di una malformazione artero-venosa polmonare ed avvalorare il sospetto di neoplasia polmonare. La sintomatologia neurologica presentata dal paziente potrebbe essere compatibile con sindrome paraneoplastica (encefalite limbica) secondaria al processo espansivo polmonare.

Trasferito in Chirurgia Toracica 27.7.06

•Stato confusionale acuto•Epilessia sintomatica (crisi parziali complesse)•Opacità polmonare in fase di definizione diagnostica•Encefalopatia lacunare•Diabete Mellito di II tipo•Ipercolesterolemia

The term paraneoplasticneurologicaldisorders(PND) was first coined for all non-metastaticneurological complications of cancer in which no specific aetiology—such as vascular, infectious, metabolic, or treatment-related causes—could be defined.

Clinicians can now make a definite diagnosis easily. However, the developments have also led to some confusion, because one antibody can be found in different neurological syndromes, and one syndrome can be associated with different antibodies.

Pathological features:

• Any part of CNS can be affected• Single cell type e.g., Purkinje cells• Single area e.g., limbic encephalitis• Multiple level e.g., encephalomyeloradiculitis

(inflammation of brain, spinal cord & spinal roots)

Neurological symptoms:

• Signs and symptoms are diverse• Rapid onset• Often precede the detection of the paraneoplastic

tumours (>60%)• Results from an autoimmune response against

neuronal antigens

Nomenclature: is not internationally agreed

• Two systems existOne based on first two letters of the surname of the patientSecond based on morphological distribution of the antibody

• To date, both systems are being used

Since the discovery of highly specific antineuronalantibodies in the serum of patients with PND of the CNS, the autoimmune pathogenesis seems highly likely also for this group of patients.

A tumor not involving the nervous system expresses a neuronal protein that the immune system recognizes as nonself.

Apoptotic tumor cells are phagocytized by dendritic cells that migrate to lymph nodes, where they activate antigen-specific CD4+, CD8+, and B cells. The B cells mature into plasma cells that produce antibodies against the tumor antigen.The antibodies or the cytotoxic CD8+ T cells (or both) slow the growth of the tumor, but they also react with portions of the nervous system outside the blood–brain barrier. In the illustration, antibodies are reacting with voltage-gated calcium channels at theneuromuscular junction, causing the Lambert–Eaton myasthenic syndrome. In some instances, plasma cells and cytotoxic T cells cross the blood–brain barrier and attack neurons expressing the antigen they share with the tumor.

Onconeural Ab

Recommended diagnostic criteria for paraneoplasticneurological syndromes

F Graus et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2004; 75:

1135 -1140.

… the panel concluded that the diagnostic criteria of a neurological syndrome as paraneoplasticshould be based on the presence or absence of cancer and the definitions of classical syndrome and well characterized onconeuralantibodies.

Classical syndrome

Classical and non-classical paraneoplastic neurological syndromes

Syndromes of the central nervous systemEncephalomyelitisLimbic encephalitisBrainstem encephalitisSubacute cerebellar degenerationOpsoclonus-myoclonus*Optic neuritisCancer associated retinopathyMelanoma associated retinopathyStiff person syndromeNecrotising myelopathyMotor neuron diseases


Syndromes of the peripheral nervous systemSubacute sensory neuronopathyAcute sensorimotor neuropathyGuillain-Barré syndromeBrachial neuritisSubacute/chronic sensorimotor neuropathies*Neuropathy and paraproteinaemiaNeuropathy with vasculitisAutonomic neuropathiesChronic gastrointestinal pseudo-obstructionAcute pandysautonomia


Syndromes of the neuromuscular junction and muscle

Myasthenia gravisLambert-Eaton myasthenic syndromeAcquired neuromyotoniaDermatomyositisAcute necrotising myopathy

Encephalomyelitis

To describe those patients with cancer who developed clinical or pathological dysfunction of various parts of the nervous system. It as been recommended use of the term encephalomyelitis to describe those patients with relevant clinical dysfunction at multiple levels of the central nervous system including the dorsal root ganglia or plexes.

Encephalomyelitis-In 75% of PEM patients the underlying neoplasm is a small cell lung cancer. -Sensory neuronopathy is the most common clinical syndrome. -Other common manifestations of PEM are, brainstem encephalitis, cerebellar symptoms, motor weakness, and autonomic dysfunction. -The symptoms of brainstem encephalitis reflect the predominant involvement of the floor of the fourth ventricle and the inferior olives and include vertigo, nystagmus, oscillopsia, ataxia, diplopia, dysarthria, and dysphagia. -The autonomic nervous system is affected in 30% of the patients; few patients develop a chronic intestinal pseudoobstruction due to damage of the neurons of the myenteric plexus.

Main clinical syndromes observed in encephalomyelitis

Syndrome Pathological involvement

Limbic encephalitis Hippocampus, amygdala

Brainstem encephalitis (predominantly bulbar) Medulla oblongata

Cerebellar degeneration Purkinje cells

Myelitis (anterior horn) Motor neurons

Sensory neuronopathy Dorsal root ganglia

Chronic gastrointestinal pseudo-obstruction Myenteric plexus

Paraneoplastic limbic encephalitis

-Patients may develop (acute or subacute) short-term memory loss or amnesia, become disoriented, or may show psychosis including visual or auditory hallucinations, or paranoid obsession. -Confusion, depression and anxiety are also common. -Generalized or partial complex seizures are seen in about 50% ofpatients. In the majority of patients, the symptoms antedate thediagnosis of a tumor by a mean of 3– 5 months. -PLE is preferentially associated with small cell lung cancer (SCLC) (40%), germ cell tumors of the testis (20%), breast cancer (8%),Hodgkin’s lymphoma, thymoma and immature teratoma.

Investigation• Magnetic resonance imaging (MRI) alterations in PLE are

seen in about 60%; • In 45% of patients, EEG reveals epileptic abnormalities

from the temporal lobe, but in the majority of patients it shows unilateral or bilateral temporal slow waves;

• Cerebrospinal fluid (CSF) examinations show inflammatory signs (e.g. pleocytosis and oligoclonal bands) in about 60% of patients;

• Onconeuronal antibodies may be found in the serum and CSF of about 60% of patients with PLE.

Paraneoplastic cerebellar degeneration

• Is characterized by subacute development of a severe pancerebellar dysfunction. Cerebellar signs usually begin with gait ataxia and, over a few weeks or months, progress to severe, usually symmetrical truncal and limb ataxia, with dysarthria and often nystagmus.

• Occasionally the onset is rapid, within a few hours or days. Vertigo is common, and many patients complain of diplopia.

• PCD is preferentially associated with ovarian cancer, breast cancer, SCLC or Hodgkin’s disease.

Investigation

• Brain MRI studies are initially normal, but can demonstrate cerebellar atrophy in the latter stages of the disease.

• CSF examination shows inflammatory signs without cancer cells (e.g. pleocytosis and oligoclonal bands) in about 60% of PCD patients.

• Yo antibodies are most frequently associated with PCD.

Subacute sensory neuronopathy• Several neuropathies have been reported as paraneoplastic, but only

SSN is regarded as a classical PNS.• SSN is associated with SCLC in 70–80% of cases, but may also occur

with breast cancer, ovarian cancer, sarcoma or Hodgkin’s disease. • SSN precedes the overt clinical manifestations of the cancer with a

median delay of 4.5 months. • Symptoms consist of pain and paraesthesiae. Upper limbs are usually

affected first or almost invariably involved with the evolution. Sensory loss, especially affecting deep sensation, often leads to severesensory ataxia and tendon reflexes are absent. Autonomic neuropathy including digestive pseudo-obstruction is frequent.

… the panel concluded that the diagnostic criteria of a neurological syndrome as paraneoplasticshould be based on the presence or absence of cancer and the definitions of classical syndrome and well charcterised onconeuralantibodies.

Paraneoplastic CNS auto-antibodies:

Divided into 3 groups based on immunocytochemicaldistribution of antibodies

1. Binding to Purkinje cell cytoplasm2. Binding to neuronal nuclei3. Others

Some antibodies have been described by a single group of investigators or reported in only a few patients.

Although most onconeural antibodies described appear to be specific for PNS, a few patients never develop cancer after follow up of several years.

In the absence of detected tumor, only well characterized onconeural antibodies (anti Hu, Yo, CV2, Ri, MA2, amphiphysin) should be used to classify the associated disorder as definite PNS.

Diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes (PNS)

Definite PNS1. A classical syndrome and cancer that develops within five years of the diagnosis of the neurological disorder.2. A non-classical syndrome that resolves or significantly improves after cancer treatment without concomitant immunotherapy, provided that the syndrome is not susceptible to spontaneous remission.

3. A non-classical syndrome with onconeural antibodies (well characterised or not) and cancer that develops within five years of the diagnosis of the neurological disorder.

4. A neurological syndrome (classical or not) with well characterised onconeural antibodies (anti-Hu,Yo, CV2, Ri, Ma2, or amphiphysin), and no cancer.

Possible PNS1. A classical syndrome, no onconeural antibodies, no cancer but at high risk to have an underlyingtumour.

2. A neurological syndrome (classical or not) with partially characterised onconeural antibodies and no cancer.

3. A non-classical syndrome, no onconeural antibodies, and cancer present within two years of diagnosis.

Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.

Graus, F et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135-1140

Figure 1 Flow chart showing the level of diagnostic evidence of the neurological syndrome according to the criteria defined by the panel.

• Patients with PNS most often present with neurological symptoms before anunderlying tumour is detected.

• Onconeural antibodies should be sought in sera from patients with suspected PNS. The antibodies are important for diagnosis and tumour search.

• Radiological investigations for tumours, such as high resolution CT for the detection of SCLC, are important, but should be followed by PDG-PET if no tumour is found.

• Patients should also be followed at regular intervals, for example every 6 months forup to 4 years, to search for tumour in cases where the initial tumour screen wasnegative.

• Early detection and treatment of the tumour is the approach that seems to offer the greatest chance for PNS stabilization. This is carried out in cooperation with the oncologist, pulmologist, gynaecologist or paediatrician depending on the associatedtumour.

• Immune therapy (steroids, plasma exchange or intravenous immunoglobulin) usuallyhas no or modest effect on PLE, SSN or PCD.

• Patients with LEMS or PPNH usually improve with immune therapy.• Symptomatic therapy should be offered to all patients with PNS.

1.09.06. Pervenuti dal Verona marcatori per sindrome paraneoplastica.

Ab anti Yo (anti cell Purkinje) NEGATIVOAb anti HU (ANNA 1) NEGATIVOAb anti Ri (ANNA-2) NEGATIVO

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