Le Sindromi Mielodisplastiche - AIRTUM · • Con le tecniche convenzionali dovrebbero essere...

F.Merli, Ematologia, ASMN RE

Le Sindromi

Mielodisplastiche

Francesco MerliEmatologia, ASMN

Reggio Emilia


Definizione

Le Sindromi Mielodisplastiche (MDS) costituiscono un gruppo eterogeneo di disordini clonali della cellula staminale emopoietica caratterizzate, nella maggior

parte dei pazienti, da:

•citopenia periferica che coinvolge una o più linee emopoietiche(eritroide, megacariocitaria o granulocitaria)

•midollo osseo ipercellulare

•displasia di una o più linee cellulari emopoietiche

•rischio variabile (mediamente del 25%) di trasformazione in LMA


INCIDENZA GLOBALE: • 4-5/100.000 nuovi casi all’anno e aumenta in

modo costante all’aumentare dell’età– 30/100.000 nuovi casi/anno nei soggetti > 70 aa– 0,4/100.000 nuovi casi/anno nei paz. < 30 aa– 0,01/100.000 nuovi casi all’anno nell’età

pediatrica (4% delle neoplasie pediatriche).

Epidemiologia

ETA’ MEDIANA ALLA DIAGNOSI: 76 anniCAUSE DI MORTE:

- 34% dei casi per trasformazione leucemica- 23% dei casi per cause infettive- 53% per altre comorbidità

SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE: 35%

SOPRAVVIVENZA MEDIA: 2-3 anni (< 3 mesi – >10 aa)


AUMENTO DELL’INCIDENZA DELLE MDS CON L’ETA’

0

100

200

300

400

500

600

700

800

<30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 >80


Clinica

CITOPENIA:- anemia: presente nel 90% dei casi alla diagnosi; grave nel 60%- neutropenia: presente nel 75% dei casi- piastrinopenia: presente nel 45% dei casi (piùfrequente in caso di t-MDS o MDS ad alto rischio); isolata solo nel 7% dei casi- citopenia bi- o trilineare: nel 60% dei casi all’esordio

EPISODI INFETTIVI O EMORRAGIE MUCO-CUTANEE

MANIFESTAZIONE AUTOIMMUNE: 10% dei casi

EPATO-SPLENOMEGALIA: rara

F.Merli, Ematologia, ASMN RE4,338Nessuna citopenia sulla base dei valori definiti

10,594Totale13Neutropenia + piastrinopenia

761Piastrinopenia isolata220Neutropenia isolata

Altre citopenie senza anemia49,2438Totale

63Anemia grave + neutropenia + piastrinop.67Anemia moderata + neutrop. + piastrinop.

29Anemia lieve + neutrop. + piastrinop.52Anemia grave + piastrinop.25Anemia grave + neutrop.73Anemia moderata isolata + piastrimop.47Anemia moderata + neutrop.51Anemia lieve + piastrinopenia31Anemia lieve + neutropemia

Anemia + altre citopenie36321Totale

87grave isolata

156moderata isolata78 lieve isolata

Anemia isolata senza altre citopenie%N° di casiTipo di citopenia


Eziologia

MDS primarie MDS secondarie (t-MDS)

• agenti alchilanti

• inibitori della topoisomerasi II

• radiazioni ionizzanti

• TMO autologo

• storia familiare di neoplasia (OR = 1,92)

• fumo di sigaretta (OR = 1,65)

• esposizione a pesticidi (OR = 4,55), solventi o benzene

• polimorfismo genetico

•CLINICA:•età giovane•citopenie più severe•displasia midollare piùmarcata•midollo osseo ipocellulare o con fibrosi•maggiore incidenza di anomalie cariotipiche•prognosi infausta


Patogenesi

APOPTOSI

MITOCONDRI

AUTOIMMUNITA’

CELLULE NK

MICROAMBIENTE

ANGIOGENESI

TELOMERI

ALTERAZIONI MOLECOLARI

ANOMALIE EPIGENETICHE

ALTERAZIONI DELLA CELL. STAMINALE

EMOPOIETICA

FENOTIPO MIELODISPLASTICO

ALTERAZIONI CITOGENETICHE

MITOCONDRI


Diagnosi

1. Morfologica

2. Immunofenotipica

3. Citogenetica

4. Molecolare


Criteri diagnostici minimi nelle MDS

(A)Prerequisiti (devono essere entrambi presenti)

- Citopenia costante in una o più delle seguenti linee cellulari: eritroide (emoglobina <11 g dL−1); neutrofila (ANC < 1500_L−1) o megacariocitica (piastrine <100,000_L−1)

- Esclusione di tutte le malattie emopoietiche e non che possono essere la causa primitiva della citopenia/displasia.

Valent P. et al, Leuk Res 2007; 31:727-736.



(B) Criteri decisivi MDS-relati (almeno uno deveessere presente)

- Displasia in almeno il 10% di tutte le cellule di una delle seguenti linee cellulari nello striscio di sangue midollare: eritroide, neutrofila o megacariocitica

o >15% di sideroblasti ad anello- 5–19% di blasti nello striscio di sangue midollare- anomalie cromosomiche tipiche (evidenziate con

tecniche di citogenetica convenzionale o con FISH)Valent P. et al, Leuk Res 2007; 31:727-736.



(C) Co-criteri (per pazienti in cui siano verificati i cirteri ‘A’ ma non i ‘B’, e per quelli che mostrano le tipiche caratteristiche cliniche delle MDS, ad es. una anemia macrocitica trasfusione-dipendente)

- Fenotipo anomalo delle cellule midollari, chiaramente indicativo della presenza di una popolazione clonale di cellule eritroidi e/o mieloidi, individuato tramite citometria a flusso

- Evidenza di una popolazione clonale mediante indagini molecolari, test HUMARA, gene chip profiling, o analisi delle mutazioni puntiformi (ad es. mutazioni di RAS)

- Riduzione marcata e persistente della formazione di colonie (± formazione di cluster) da parte dei progenitori emopoietici midollari e/o circolanti (test CFU).

Valent P. et al, Leuk Res 2007; 31:727-736.


Diagnosi

MORFOLOGIA

Sono necessari per una diagnosi accurata:

1.Striscio di sangue midollare

2.Striscio di sangue periferico

3.Biopsia osteomidollare

ICUS (idiopathic cytopenia of uncertain significance): presenza in una o più linee mieloidi di citopenia costante (di durata ≥ 6 mesi) che non rispetti i criteri minimi per una diagnosi di MDS e che non sia sostenuta da altra patologia.


IMMUNOFENOTIPO

• Scopo diagnostico: analisi quantitativa e qualitativa di cellule CD34+, monociti, cellule mieloidi maturanti, cellule eritroidi

• Scopo prognostico: espressione di CD7 sui blasti mieloidi

• Monitorare la risposta al trattamento: riduzione della displasia


CITOGENETICA• Le indagini di citogenetica andrebbero sempre eseguite su

sangue midollare • Con le tecniche convenzionali dovrebbero essere analizzate

almeno 20-25 metafasi• La presenza di un clone viene definita quando sono individuabili

due cellule midollari che mostrano la stessa anomalia strutturale o la stessa acquisizione di materiale genetico, oppure tre cellule midollari che mostrano la stessa perdita di materiale cromosomico.

• Nei casi dubbi (ad es. scarso numero di metafasi, diagnosi differenziale tra MDS a basso rischio e ICUS) è consigliabile utilizzare la tecnica FISH

• Sub-clone e cariotipo complesso• La presenza di anomalie cromosomiche clonali è riscontrabile

alla diagnosi nel 40-70% dei pazienti con MDS de novo nel 95% dei casi di MDS secondaria


ALTERAZIONI CITOGENETICHE E MOLECOLARI

90103

90

t-MDS -5/del(5q) o – 7/del(7q) +8t(11q23)Cariotipi complessi

10-2010

5-101075

5-610-20

MDS de novo -5/del(5q)+8-7/del(7q)-Y17p-del(20q)t(11q23)Cariotipi complessi

Anomalia Incidenza (%)


SINDROME MIELODISPLASTICAFREQUENZA DI ALTERAZIONI

CITOGENETICHE

10%

8%15%

40%22%

normale-Y altre

alt 5 e7

MDS de novo

8%5%

7%5%

2%

alt 7

alt 5

alt 17p

+8

del(20q)t(11q23)

alt 5

2%

t(11q23)

30%

24%8%

normale

alt 7

t-MDS

alt 5 e712%

2%

bilanciate

Le Beau 2005


–delezione isolata di 5q;–maggiore incidenza nel sesso

femminile e nella fascia di etàtra 60 e 65 anni;

–decorso indolente (sopravvivenza mediana: 80 mesi);

–bassa incidenza di complicanzeinfettive o emorragiche;

–splenomegalia nel 20% dei casi;

–evoluzione in LMA in circa il 10% dei casi;

–presenza di grave anemia macrocitica refrattaria, conta piastrinica normale o elevata, modesta leucopenia;

–percentuale di blasti midollari <5% e presenza di megacariociti ipolobulati nel MO

Sindrome 5q-


Monosomia 7

Clinica:- età mediana inferiore rispettoai pazienti con “sindrome 5q-“;- citopenia refrattaria severa con tendenza a sviluppare episodi infettivi gravi;- prognosi infausta (sopr. mediana di 14 m.)

Terapia:-TMO allogenico -Agenti ipometilanti (AZA)

Biologia molecolare:Associazione tra questa anomalia citogenetica e mutazioni del gene RAS, mutazioni di AML1 e ipometilazione di p15INK4b

25% dei casi mutati nell’adulto,

50% dei casi pediatrici


Cariotipo complesso

• 3 anomalie cariotipiche indipendenti• 30% dei casi mutati• Processo multistep• Pregressa terapia con alchilanti• TMO allogenico• Recentemente sono state osservate risposte

citogenetiche in pazienti ad alto rischio trattati con decitabina o con lenalidomide


Il cariotipo è il più importante parametro prognostico: analisi di 2124 pazienti

Anomalie clonali:49,8% dei paz.con SMD de novo 68,5% dei paz. SMD secondaria

Validità prognostica delle categorie citogeneticheidentificate dall’IPSS. Mediana di sopravvivenza: paz. a citogenetica favorevole: 54 mesipaz. a citogenetica intermedia: 31 mesipaz. a citogenetica sfavorevole: 11 mesi

Mediana di sopravvivenza:•53.4 mesi: paz. a cariotipo normale•24 mesi: paz. con 1 o 2 anomalie cromosomiche•8.7 mesi: paz. a cariotipo complesso

Haase et al, Blood, 2007; 110:4385


Impatto prognostico delle anomalie più comuni

5q-: mediana di sopravvivenza 80 mesi se presente come singola anomalia, di 47 mesi se presente insieme ad un’altra anomalia e di 7 mesi se parte di un cariotipo complesso. Se il 5q coinvolto in una traslocazionemediana di soli 4.4 mesi -7: mediana di sopravvivenza 14 mesi se presente come singola anomalia o insieme ad un’altra anomalia e di 8 mesi se parte di un cariotipo complesso7q-: prognosi migliore rispetto ai pazienti con -7, ma differenza non statisticamente significativa+8: mediana di sopravvivenza 22 mesi se presente come singola anomalia, di 44 mesi se presente insieme ad un’altra anomalia e di 17 mesi se parte di un cariotipo complesso

Haase et al, Blood, 2007; 110:4385


Decisioni terapeutiche nelle SMD

Anomalia citogenetica

Cariotipo complessoNormale/Singola an.

Azacitidina/Decitabina

Trapianto Allogenico

5q- Lenalidomide

+8 ATG

N Eritropoietina

- 7 Azacitidina


Classificazione

Principali modifiche apportate dalla classificazione WHO:

1. Riduzione della quota di blasti per la diagnosi di LMA

2. RMCD

3. Sindrome 5q-

4. RAEB-1 e RAEB-2

5. CMML

1982: classificazione FAB

1999: classificazione WHO

Catenacci DVT, Schiller GJ, Blood Reviews2005; 19: 301-319.


SMD: CLASSIFICAZIONE WHO (1)

SINDROMI MIELODISPLASTICHE (blasti< 20%)

Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS)

Anemia refrattaria senza sideroblasti ad anello (RA)(criteri come in classif. F.A.B. ma solo anemia)

Citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD)(almeno 2 citop. e morfol. displastica in almeno 2 linee)

Citopenia refrattaria con displasia multilineare e sideroblasti ad anello (RCMD-RS)

(come sopra + sideroblasti > 15%)


SMD CLASSIFICAZIONE WHO (1)

SINDROMI MIELODISPLASTICHE (blasti< 20%)

Anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 1 (RAEB1)(blasti mid. 5 – 9 %; blasti perifer. < 5%)

Anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 2 (RAEB 2)(blasti midollari 10 - 19% o periferici > 5%)

Sindrome 5q-(criterio citogenetico e morfologico)

SMD non classificabili(neutropenia o piastrinopenia isolata; SMD con fibrosi)


SMD: CLASSIFICAZIONE WHO (2)

Disordini mielodisplastici /mieloproliferativi

• leucemia mielomonocitica cronica (LMMC)(segni di displasia + monociti > 1 x 103 /µl:tipo 1 se blasti < 5% nel sangue e < 10% nel midollo;tipo 2 se blasti ≥ 5% nel sangue o ≥ 10% nel midollo)

• leucemia mieloide cronica atipica• leucemia mielomonocitica giovanile• RARS con piastrinosi (entità provvisoria)• forme non classificabili


DIFFERENZE WHO E FAB

Scomparsa della categoria AREB-T – più del 20 % dei blasti nel midollo fanno porre diagnosi di LAM (with multilineage dysplasia)

Migliore definizione delle categorie Refractory Anemia (RA) e Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (RARS)

Introduzione di una nuova categoria Refractory Cytopenia with Multilineage Myelodisplasia and Ringed Sideroblasts (RCMD-RS)


DIFFERENZE WHO E FAB

Suddivisione della categoria RAEB in due sottogruppi, RAEB-1 e RAEB-2, a seconda del numero di blasti nel midollo o nel sangue periferico (5-9% vs 10-19 %)

Definizione di una specifica categoria MDS associata alla del (5q) isolata

Eliminazione della leucemia mielomonocitica cronica dalle categorie incluse nella MDS, e suo inserimento nel gruppo delle MDS/MPD (Myelodisplastic/Myeloproliferative diseases)


Prognosi

2/30/1citopenia

sfavorevoleintermediofavorevolecariotipo

21-3011-20-5-10<5% blasti midollari

2,01,51,00,50Variabile

Punteggio

favorevole intermedio sfavorevole

Normale -7/del(7q)

-Y * 1 o 2 anomalie complesso

del(5q) *

del(20q) *

* unica anomalia

1997: InternationalPrognosticScoringSystem (IPSS)

Greenberg et al, Blood 1997; 87:2079


VALORE PROGNOSTICO DEL CARIOTIPO IPSS

Greenberg et Blood 1997; 87:2079


Stratificazione delle MDS secondo l’IPSS

Basso rischio: 0

Rischio intermedio 1: 0,5 - 1,0

Rischio intermedio 2: 1,5 - 2

Alto rischio: ≥ 2,5

Greenberg et al Blood1997;87:20790.30.4High

0.951.2Int-2

2.73.5Int-1

5.75.7Low

Leukemia free survival (years)

Overall survival(years)

IPSS score


LIMITI DEL IPSS

• l’IPSS è stato elaborato basandosi sulla classificazione FAB

• include nel gruppo citogenetico a rischio intermedio i pazienti con alterazioni rare e con duplice anomalia

• lo score IPSS attribuisce molta importanza ai fattori predittivi di trasformazione leucemica attribuendo un punteggio di solo 0.5 ai pazienti con 2/3 citopenie considerando alla stessa stregua tutte le citopenie indipendentemente dalla loro severità

MODIFICHE PROPOSTE

• M-IPSS (β2-microglobulina, cariotipo, % di blasti midollari, citopenia)

• LDH• WPSS


Score prognostico delle MDS basato sulla classificazione WHO (WPSS)

——RegolareNoFabbisogno trasfusionale**

—SfavorevoleIntermedioFavorevoleCariotipo*

RAEB-2

RAEB-1RCMD, RCMD-RS

RA, RARS, 5q–

Categoria WHO

3210Variabile

Sono stati identificati i seguenti gruppi di rischio: molto basso (punteggio = 0), basso (punteggio = 1), intermedio (punteggio = 2), alto (punteggio = 3-4), e molto alto (punteggio = 5-6).

* I diversi cariotipi erano così suddivisi: favorevole: normale, –Y, del(5q), del(20q); sfavorevole: complesso (3 anomalie), anomalie del cromosoma 7; e intermedio: altre anomalie.

**La dipendenza dalle trasfusioni di eritrociti era definita come la necessità di trasfondere almeno una unità di EC ogni 8 settimane per un periodo di 4 mesi.

Malcovati L. et al, J Clin Oncol 2007; 25: 3503-3510.


a. terapie di supporto

- trasfusioni di EC/Plt

- gestione degli episodi infettivi

- terapia ferrochelante

b. terapie convenzionali

- fattori di crescita emopoietici

- chemioterapia convenzionale

- trapianto di midollo osseo

Autologo

Allogenico

c. terapie innovative

- farmaci immunomodulanti

- agenti ipometilanti

- terapia immunosoppressiva

d. terapie sperimentali

Terapia


Terapie di supporto

1. Supporto trasfusionale

2. Terapia ferrochelante

3. Profilassi e tratt. degli episodi infettivi

• Circa il 60% dei pazienti presenta alla diagnosi un’anemia severa (Hb< 10 g/dl);

• nel corso della malattia l’anemia si sviluppa nel 90% dei casi;

• complessivamente circa l’80% dei pazienti prima o poi avrà bisogno di trasfusioni di EC

• le trasfusioni di EC sono l’unica opzione terapeutica in circa il 40% dei pazienti

• valore soglia?

Trasfusioni di Plt: anche a scopo profilattico?


Terapia FerrochelanteL’emosiderosi secondaria peggiora la sopravvivenza dei pazienti con MDS provocando un aumento del rischio di morte del 40% per ogni aumento di 500 ng/ml della ferritina siericaL’entità del sovraccarico marziale viene in genere determinato con i valori di ferritinemia nella pratica clinica (da mantenere<1000 ng/ml) e con RMN cardiaca ed epaticaTra le cause di morte non leucemica nei pazienti con MDS nel 51% dei casi il decesso avviene per insufficienza cardiaca e nel8% dei casi per cirrosi epaticaLe attuali linee guida raccomandano l’impiego della terapia ferrochelante nei pazienti che:o vengono regolarmente trasfusio hanno MDS a basso rischio e hanno ricevuto 20-50 unità di

EC o hanno MDS a rischio più elevato ma malattia stabileo hanno ferritinemia > 1000 ng/mlo vengono regolarmente trasfusi e sono candidati a TMO

allogenico


Terapie convenzionali

1. Fattori di crescita emopoietici

2. Chemioterapia convenzionale

3. Trapianto autologo e allogenico


Fattori di crescita emopoietici• I fattori di crescita granulocitari da soli non sono raccomandati in

profilassi, ma solo in caso di neutropenia febbrile• La rHuEPO da sola è efficace in circa il 20% dei pazienti anemici,

mentre si è osservato un sinergismo in vitro e in vivo con il G-CSF con un incremento dei tassi di risposta fino al 40-50%

• La risposta si osserva in genere dopo 2-3 mesi di trattamento e dura in media 24 mesi

• E’ stato elaborato uno score in grado di predire la risposta al trattamento con EPO e G-CSF (Hellstrom-Lindberg E. et al, Br J Haematol 1997):

Intermedia (23%)

Bassa (7%)

Alta (74%)

Probabilità di risposta

≥ 2 UEC/mese< 2 UEC/meseFabbisogno trasfusionale

> 500 U/L≤ 500 U/LEPO sierica

• Attualmente considerati il gold standard nel trattamento di pazienti con IPSS basso o int-1 con anemia trasfusione-dipendente con bassi livelli endogeni di EPO e fabbisogno trasfusivo


Chemioterapia convenzionale

• il trattamento chemioterapico con schemi AML-like èriservato a pazienti con IPSS int-2 o alto nel tentativo di modificare la storia naturale della malattia

• Efficace ma insoddisfacente: RC ematologiche del 50-60%, remissioni di breve durata (8 mesi), elevata incidenza di recidiva, sopravvivenza a lungo termine del 14%

• Attualmente raccomandata per pazienti con età <65 anni non candidati a trapianto allogenico e con IPSS int-2 o alto solo se non siano applicabili protocolli sperimentali

• In dubbio il ruolo della chemioterapia prima del trapianto allogenico (le evidenze attuali sono a favore del trattamento chemioterapico precedente)

• NO ARA-C a basse dosi (mielotossica e scarsamente efficace)


Trapianto autologo

• Ruolo molto controverso nei pazienti con MDS.

• Raccomandato dalle linee guida SIE previo condizionamento mieloablativo per i pazienti che, non disponendo di un donatore HLA-compatibile, raggiungono una remissione completa dopo chemioterapia AML-like, in particolare in quei casi in cui si ottenga una remissione citogenetica (in considerazione dell’elevata incidenza di recidiva di malattia dopo la sola chemioterapia).

• Impiego di staminali periferiche.

• Sopravvivenza libera da malattia a 4 anni di circa il 25%


Trapianto allogenico

• E’ l’unica terapia potenzialmente curativa

• Proponibile a meno del 10% dei pazienti con MDS

• TRM = 27-50%

• Incidenza di recidiva = 23-48%


•Sovraccarico marziale (ferritina elevata)

•Dipendenza dalle trasfusioni

•Mismatch donatore-ricevente

•Fibrosi midollare

•Eccesso di blasti midollari/stato di malattia al trapianto

•Cariotipo (monosomia 7, anomalie cariotip. multiple)

•IPSS intermedio-2 o alto

•MDS secondaria/LMA

•Comorbidità

•Età avanzata

Fattori prognostici sfavorevoli per l’outcome di un TMO


Candidati:

Età < 55 anni e MDS ad alto rischio

MDS pediatriche

Età < 55 anni e MDS a basso rischio con cariotipo sfavorevole o non responsivi ad altra terapia

TimingSorgente di cellule staminali: preferibili le staminaliperiferiche

Regimi di condizionamento: standard, RIC

Trapianto aploidentico o da cordone ombelicale


Terapie innovative

1. Farmaci immunomodulanti

2. Agenti ipometilanti

3. Terapia immunosoppressiva


Farmaci immunomodulantiTHALIDOMIDE

• riduce la produzione di citochine infiammatorie e pro-apoptotiche, inibisce lo stimolo neoangiogenetico, potenzia la risposta immunitaria antigene-mediata, modula l’adesione cellulare allo stroma midollare, spinge la risposta immune verso il tipo Th2, stimola l’attività dei linfociti T CD8+, aumenta i livelli sierici di EPO e di Hb fetale, riduce la quota di CD4+ e aumenta il numero delle cellule NK

• risposta ematologica nel 25-30% dei casi spt sull’anemia

• risposta dopo 8-12 settimane di terapia, non dose-dipendente

• pazienti con IPSS basso o int-1, anemia isolata, diagnosi recente, età < 65 anni

• 200 mg/die

• 40-50% dei pazienti sospendono il trattamento per tossicità(neuropatia periferica, stipsi, sedazione, astenia)


Farmaci immunomodulanti

57%16%200-100068Moreno-Aspitiaet al 2006

64%88%200-80047Bouscary et al 2005

67%50%100-80012Bowen et al 2005

37%32%100-30040Musto et al 2002-2004

15%65%100-50034Strupp et al 2002

38%31%100-40083Raza et al 2001

Drop-out

Risposta globale

Dose (mg/die)

N°paz.

Autore


Farmaci immunomodulanti

LENALIDOMIDE

• Ha maggiore attività immunomodulante (influenza la proliferazione dei linfociti T, la produzione di IL-2 e IFN-γ, e la risposta NK) e antiflogistica, stimola l’eritropoiesi, ha attività anti-proliferativa cariotipo-dipendente

• Mielotossicità

• 83% di risposte eritroidi e 75% di risposte citogenetiche complete nei pazienti con del(5q)

• 36% i remissioni istomorfologiche

• Risposta che compare dopo 4-6 settimane e dura a lungo

• Approvata nel 2005 per i pazienti con MDS con IPSS basso o int-1 e del(5q)

• Ottimi risultati anche nei pazienti con del(5q) associata ad altre anomalie


Agenti ipometilantiModificazioni epigeneticheMetilazione del DNAGià noti 25 anni fa, oggi impiegati a dosi 10-30 volte minoririspetto alla dose massima tollerataSi integrano nel DNA

AZACITIDINA

•Precedentemente impiegata come chemioterapico

•Approvata nel 2004 per il trattamento di tutti i sottotipi di MDS

•75 mg/mq s.c. per 7 giorni ogni 4 settimane

•Risposta globale nel 40-47% dei casi (10-17% di RC)

•90% delle risposte si osserva dopo il VI ciclo

•Mielotossicità

•Migliori risposte nei pazienti con -7 o +8


Agenti ipometilanti

DECITABINA• approvata per il trattamento di tutti i sottotipi di MDS • al dosaggio di 15 mg/mq ogni 8 ore per 3 giorni ogni 6 settimane induce una risposta globale di circa il 50%• la dose migliore sembra essere 20 mg/mq/die e.v. per 5 gg ogni 4 sett., con 70% di risposte globali (35% di RC) e un 49% di risposte sulla conta piastrinica• profilo di tossicità accettabile

Quali pazienti?-IPSS int-2 o alto, candidati o meno a TMO- IPSS basso o int-1 con citopenie importanti e mancata risposta a fattori di crescita e thalidomide- monosomia 7 o trisomia 8

Combinazioni con altri farmaci attivi nelle MDS, in particolare inibitori delle istone-deacetilasi, acido valproico o acido retinoico


Terapia immunosoppressiva

• Nei paz.con MDS si riscontrano numerose anomalie immunologiche

• Si è ipotizzato che almeno in una quota di pazienti con MDS a basso rischio il ruolo patogenetico principale sia svolto dai linfociti T citotossici attivati che aggrediscono i progenitori emopoietici

• I primi studi sulla terapia immunosoppressiva nei pazienti con MDS risalgono agli anni Ottanta.

• Gli steroidi sono stati impiegati a lungo, spt nei pazienti con AR ma attualmente hanno perso di importanza


Terapia immunosoppressiva

• La CyA è stata impiegata nei pazienti con MDS a basso rischio ottenendo l’indipendenza dalle trasfusioni in circa il 50% dei casi; tuttavia, la risposta è dose-dipendente (maggiore per dosi > 5 mg/kg) e significative sono la tossicità renale e il rischio di infezioni e neoplasie

• L’ATG al dosaggio di 40 mg/kg/die e.v. per 4 giorni consente di ottenere l’indipendenza dalle trasfusioni nel 35-50% dei casi spt in quelli con AR

• Pazienti con maggiori probabilità di risposta sono quelli giovani (età < 60 anni), con un breve periodo di trasfusione-dipendenza, la presenza di HLADRB1 15 (riscontrato in diversi casi di AR) e midollo osseo ipocellulare


Strategie Generali

di Trattamento


Rischio IPSS basso o Int-1

Citopenia clinicamente significativa

Terapia di supporto come aggiunta al trattamento

Trombocitopenia,neutropenia

Anemia sintomatica Del(5q) ± altre anomalie

Lenalidomide

Nessuna risposta

Azacitidina,

decitabina,

thalidomide,

EPO-α ± G-CSF,

darbopoietina-α o

trial clinico

Azacitidina,

decitabina o

trial clinico

Nessuna risposta

IST o

Trial clinico

EPO sierica

> 500 mU/mlEPO sierica

≤ 500 mU/ml

EPO-α ± G-CSF,darbopoietina-α

Nessuna risposta

Azacitidina,

decitabina,

thalidomide o

trial clinico

Nessuna risposta

Trial clinico

Candidato per la terapia immumo-soppressiva (IST)

Non candidato per la terapia immumo-soppressiva (IST)

Azacitidina,

decitabina,

thalidomide o

trial clinico

Nessuna risposta

EPO-α ± G-CSF,

darbopoietina-α o

trial clinico

Azacitidina,

decitabina,

thalidomide,

EPO-α ± G-CSF,

darbopoietina-α o

trial clinico

ATG, CyA

Nessuna risposta


Rischio IPSS Int-2 o alto

Candidato alla terapia intensiva

Non candidato alla terapia intensiva

Donatore disponibile

SI NO

Trapianto di cellule staminali emopoietiche

Terapia ad alta intensitàoazacitidina,

decitabinaotrials clinici

oterapia di

supporto

Azacitidina, decitabinaotrials clinici

oterapia di

supporto


Conclusioni

Enorme complessità Progressi nella

comprensione di fisiopatologia e basi molecolari

Processo multistep

Nuovi approcci terapeutici

Trattamenti approvati per MDSAssociazioni

di farmaci

Terapia di supporto

Trapianto allogenico


Ringraziamenti

Dr.ssa Isabella Capodanno borsista Ematologia ASMN

Dr.ssa Caterina Mammidata manager Progetto Aziendale “Linfocare”

Le Sindromi Mielodisplastiche - AIRTUM · • Con le tecniche convenzionali dovrebbero essere...

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