LE INFEZIONI RESPIRATORIE

RICORRENTI E IL

POTENZIALE USO DEGLI

IMMUNOSTIMOLANTI

Paola Marchisio

UOSD Pediatria ad Alta Intensità di Cura,

Università degli Studi di Milano

Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale

Maggiore Policlinico

Marinella ha 3,5 anni

29 ottobre 2014 - I visita

la mamma racconta:

• 6 - 8 episodi di otite prima dei 3 anni

• raffreddore persistente negli ultimi 5 mesi

• due episodi di bronchite asmatica

• sinusite nel precedente ottobre

• frequenta la scuola materna a tempo pieno

• ha un fratello di 6 anni

• usa il ciuccio

E’ classificabile come IRR?

6

4

2

ma

latt

ie p

er p

erso

na

per

an

no

incidenza annuale media di infezioni respiratorie per classe di età Heikkinen T & Järvinen A. Lancet 2003; 361: 51-59

età [anni]

<1 50-59 40-49 30-39 25-29 20-24 15-19 10-14 5-9 3-4 60 1-2

Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

Fino al 25% dei bambini di età inferiore a 5 anni nei paesi industrializzati hanno infezioni respiratorie ricorrenti

Infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) : diverse definizioni

Età < 3 anni 8 IVAS /anno

6 IVAS/anno

Korppi M, Pediatr. Pulmonol. 1997

De Mattia D, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1993

Valleron AJ, Develop. Biol. Standard 1992

A.Ugazio. Il bambino con infezioni ricorrenti. 2003

Età > 3 anni

Tutte le età 2 IVAI/anno

In assenza di condizioni patologiche di base che possano giustificare la ricorrenza

≥ 6 infezioni respiratorie in un anno ≥ 1 infezione delle alte vie al mese da settembre ad aprile ≥ 3 infezioni delle basse vie in un anno

EZIOLOGIA DELLE INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI

• I virus (RVS, Rhinovirus, virus influenzali, adenovirus, parainfluenzali ma non solo ....) sono i principali agenti eziologici delle infezioni respiratorie ricorrenti (80%)

• Alcuni patogeni respiratori batterici quali Streptococcus pneumoniae (principale agente eziologico della CAP),Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes possono giocare un ruolo di rilievo

L’impatto negativo delle infezioni respiratorie ricorrenti

• malessere fisico del bambino in fase acuta di malattia

• uso inappropriato di antibiotici (aumento resistenze e effetti collaterali)

• uso inappropriato di altri farmaci (mucolitici, steroidi, CAM)

• consulti di specialisti (ORL, allergologi) e NON

• accessi in PS (20% delle consultazioni mediche)

• ospedalizzazioni frequenti

• alterata qualità di vita per la conseguente medicalizzazione

• possibile disturbo dell'evoluzione psicologica (meno giochi all’aperto!)

• malessere psicologico della famiglia

• conseguenze economiche per la famiglia e la società per le assenze da scuola e perdita di lavoro dei genitori (costo stimato di un episodio 150-200 euro in Italia)

STRATEGIE PREVENTIVE

Per ridurre l’impatto delle infezioni respiratorie in

età pediatrica abbiamo a disposizione due

strategie

1.Eliminare i fattori favorenti

2.Utilizzo degli immunostimolanti

De Martino M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 3

Fattori di rischio

Quali sono?

Invariati nel tempo?

Eliminabili?

1 2 3

adjusted odds ratio e limiti di confidenza al 95%

area ad elevata industrializzazione

fumo dei conviventi

scuola materna

Fattori di rischio per IRR in 286 bambini di età fra 3 e 6 anni …. 25 anni fa de Martino M, Galli L, Vierucci A. The child with recurrent respiratory infections. in: “Pathogenesis and Control of Viral Infections”, Raven Press: New York 1989

microinquinamento domestico

per ogni fratello più grande

asilo nido

Dipartimento di Pediatria

Università di Firenze

Attuali… JESENAK M et al 2012

< 20 ng/ml = < 50 nmol/L - < 30 ng/ml = < 75 nmol/L

infezioni respiratorie ricorrenti

Immaturità

immunologica

Gruppo PINF 2010

infezioni respiratorie ricorrenti

Immaturità

immunologica

Gruppo PINF 2010

infezioni respiratorie ricorrenti

Gruppo PINF 2010

Immaturità

immunologica

De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 3

Infezioni virali

Aumentata suscettibilità

Fattori di rischio

“RRI children have no significant alteration of immunity … ma … la risposta immunitaria raggiunge la massima efficacia nel 5-6° anno di vita

De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007:18: 3

Infezioni virali

Immunodeficit transitorio secondario

Aumentata suscettibilità

Fattori di rischio

OMA CAP

nessun difetto [n: 6 = 10.9 %]

1 difetto [n: 20 = 36.3 %]

2 difetti [n: 21 = 38.1 %]

3 difetti [n: 8 = 14.7 %]

IgA sottoclassi di IgG C4

C2

lectina legante il mannosio

linfociti B linfociti T CD4+

cellule NK risposta ad antigeni polisaccaridici

Dipartimento di Pediatria

Università di Firenze

* deficit parziale di:

JESENAK M et al. Chapter 8 – Infectious Diseases - 2012

open access DOI: 10.5772/19422

Alterations in immune system observed in children with recurrent respiratory tract infections

STRATEGIE PREVENTIVE

Per ridurre l’impatto delle infezioni respiratorie in

età pediatrica abbiamo a disposizione due

strategie

1.Eliminare i fattori favorenti

2.Utilizzo degli immunostimolanti

GLI IMMUNOMODULANTI

Gli immunomodulanti hanno ricevuto recentemente un nuovo impulso a seguito del riconoscimento dei meccanismi che sottendono l’immunità soprattutto dopo l’identificazione dei Toll-Like Receptor TLRs riconoscono strutture

molecolari presenti sulla superficie di microrganismi diversi (batteri, virus, etc) e innescano segnali di attivazione sulle cellule dell’immunità

Gli immunomodulanti sono preparati eterogenei e vengono definiti come farmaci che producono un aumento dell’immunità non specifica e della resistenza alle infezioni

COSA DOVREBBE INDURRE UN IMMUNOSTIMOLANTE?

Tratto da Rossi GA. Opinioni a confronto 2012

Aumentare la capacità delle APC (cellule dendritiche e monociti CD14) di stimolare le T cells Ag-specifiche perché a loro volta

inducano la maturazione delle B cells in plasmacellule capace di produrre Ig specifiche

Attivazione delle T cells citotossiche e delle NK e stimolazione della fagocitosi da parte dei macrofagi e dei neutrofili verso patogeni

opsonizzati da Ig antigene-specifoche

Mimare le risposte immuni evocate dall’ingresso di un patogeno nell’organismo

(inizialmente non specifiche e successivamente specifiche)

Tratto da Rossi GA. Opinioni a confronto 2012

DERIVATI BATTERICI

Tipo di molecola: dipeptide sintetico Essendo un composto di sintesi è puro, la sua struttura è identica in tutti i lotti di produzione

Meccanismo d’azione su immunità innata ed adattativa

-Aumenta la fagocitosi e il killing intracellulare di macrofagi alveolari e neutrofili

nei confronti di batteri

-Attiva le APC affinché stimolino le cellule T

-Stimola la secrezione del fattore chemiotattico MPC-1 e TNF-α

-Stimola il metabolismo ossidativo delle cellule

-Azione mitogena direttamente sulle cellule T, aumenta la proliferazione dei CD4,

IFNγ

-Determina uno shift versa la risposta immunitaria Th1

Rossi GA. Opinioni a confronto 2012

COMPOSTI DI SINTESI: PIDOTIMOD

Del-Rio-Navarro et al. Cochrane Database Syst Rev 2011, Issue 4. Art. No.: CD004974

Del-Rio-Navarro et al.

Bronchovaxom

Immucytal, Biomunil, Ribomunyl

Cochrane Library 2011, issue 6

Numerosità di patologie la cui prevenzione viene

contemporaneamente studiata (esiguo campione per

patologia)

Pazienti eterogenei (età. patologie associate) e

spesso campione ridotto

Diversità degli schemi di trattamento

Eterogeneità statistica

Uso di scale di rilevazione dei sintomi non validate

Lavori pubblicati su riviste a basso IF o senza referees

Numero esiguo di studi RCT di efficacia clinica con

buona qualità metodologica

Molti fattori confondenti: stagionalità, numero di

conviventi, asma/allergie, fumo passivo, comunità…

Lavori nuovi con vecchi risultati riassemblati

molte criticità

Mancanza di dati solidi e aggiornati di capacità di

immunostimolazione

THE FIRST CAUSE OF RECURRENT RESPIRATORY

INFECTIONS IN CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF

(J.G. Wheeler 1996)

WAIT AND SEE

• PREVENZIONE DELLE IRR

• IMMUNOMODULAZIONE IN FASE ACUTA

CON PROLUNGAMENTO DELL’EFFETTO

IN FASE CONVALESCENZIALE

Come integrare le nuove conoscenze con la nostra pratica clinica quotidiana?

In the OM85 group significantly reduced incidence of wheezing attacks (-37.9 %)

OM-85 BV also reduced the mean incidence of ARTIs (- 31.4%)

75 children with recurrent wheezing 1 to 6 years old.

Vaccine 2014;32:2456

• supportare l‘efficacia e la sicurezza di Bronchovaxom

nella pratica quotidiana

• valutare la sua efficacia in bambini di età omogenea e

focalizzata sui primi anni di vita (da 12 mesi a 6 anni)

• Valutare l‘efficacia di formulazione in gocce

• verifica la efficacia in bambini con recidività più lieve (3

episodi documentati) rispetto a quanto descritto nei

precedenti studi

Nuovi studi su OM 85 randomizzati in doppio cieco multicentrici europei in 2007-2008 e 2010-2011

NON ANCORA DISPONIBILI I RISULTATI

Fiocchi A et al, Allergy Asthma Proc 2012;33:197

RCT multicenter study on 164 socialized children (2-5 yrs) treated with D53 or placebo for 6 months and followed-up for additional 6 months Group A: <5 episodes ARTI/yr Group B: >5 episodes ARTI/yr

• In children with five or less RRIs (group A) the duration of

the infectious episodes was significantly shorter with D53 than with placebo (1 day p = 0.015)

• The proportion of patients reporting no respiratory infectious episodes with RCIM at 6 and 12 months was also significantly larger in group A (20.4% versus 4.4% placebo; p = 0.028)

• No such differences were found in children with more than five RRIs in the preceding year (group B)”

Studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli

gruppo Trattati ( 78 bambini , 400 mg/die) vs gruppo controllo (79 bambini) (età range 3- 6 anni) (50% allergici)

Schema di trattamento:

30 gg 150 gg T0 T1 T3

gr.A Pidotimod 1 flaconcino/die Follow Up

gr.B Amoxi+ clavulanico x 10 gg Follow Up

Proporzione di bambini con infezioni respiratorie

% p < 0.05

p < 0.05

p < 0.05

Studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli

gruppo Trattati ( 45 bambini , 400 mg/die) vs gruppo non Trattati (44 bambini) (età 4.9 anni, range 3- 10 anni)

Schema di trattamento:

30 gg 30 gg 60 gg T0 T1 T2 T3

gr.A Pidotimod 1 flaconcino/die Follow Up

gr.B nessun trattamento Follow Up

Durata dello Studio: novembre – febbraio

Effetto protettivo di Pidotimod nel ridurre le infezioni delle alte e basse vie respiratorie

in età pediatrica (Pavia – gruppo Prof. Marseglia)

WORK IN PROGRESS

Efficacia di Pidotimod nella prevenzione delle infezioni respiratorie in bambini sani: studio randomizzato, in

doppio cieco, controllato verso placebo. Protocollo sperimentale N°: 1/2013

Codice EudraCT N°: 2013-002273-22

Coordinatore GV Zuccotti con pediatri di famiglia di SICCUP LOMBARDIA e CESPER Veneto

Obiettivo principale Valutare l’efficacia di Pidotimod nella prevenzione delle infezioni respiratorie in bambini sani in termini di riduzione di numero di infezioni respiratorie durante il periodo dello studio in confronto al gruppo trattato con placebo.

• PREVENZIONE DELLE IRR

• IMMUNOSTIMOLAZIONE e

IMMUNOMODULAZIONE IN FASE ACUTA

CON PROLUNGAMENTO DELL’EFFETTO

IN FASE CONVALESCENZIALE

Come integrare le nuove conoscenze con la nostra pratica clinica quotidiana?

Valutare la capacità di PIDOTIMOD di modulare le risposte immuni in bambini con sindrome di Down vaccinati con vaccino influenzale stagionale (2011-2012)

• Studio randomizzato controllato: 35 bambini affetti da Sindrome di Down, età: 3-10 anni, randomizzati (1:1) a ricevere Pidotimod 400 mg, somministrato oralmente 1/die per 90 giorni o placebo.

• Al baseline vaccinazione con una singola dose di vaccino anti-influenzale virosomiale-adiuvato.

• Le risposte immuni innate ed adattative sono state valutate al baseline e 3 mesi dopo l’arruolamento.

N F

old

• TLR 4 detects lipopolysaccharide from Gram-

negative bacteria and is thus important in the

activation of the innate immune system.

RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative

N F

old

• Tumor Necrosis Factor Receptor SuperFamily member 1A is

one of the major receptor for the TNF-alpha and activates NF-kB

Disease Models & Mechanisms 6, 383-396 (2013)

RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative

N F

old

• Lactoferrin (LF) is a multifunctional protein of the tranferrin family

widely represented in secretory fluids, such as milk, saliva, tears,

and nasal secretions.

• LTF has antimicrobial activity (bacteriocide, fungicide) and is part of

the innate defense, mainly at mucoses.

Schematic representation of the response of neutrophils to invading pathogenic bacteria.

Biochem. Cell Biol. Vol. 90, 2012

RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative

PIDOTIMOD induce una significativa up-regolazione di geni coinvolti nella

chemiotassi, nell’attività antimicrobica e nell’infiammazione.

PIDOTIMOD modula positivamente le risposte immuni innate determinando un

più efficace controllo delle fasi iniziali dell’infezione.

POLMONITE (CAP) - epidemiologia

• La polmonite di comunità (CAP) è una delle più comuni malattie dell’età pediatrica

• La CAP è la seconda causa di morte nei bambini che vivono nei Paesi in via di sviluppo («the leading killer»)

• La CAP rappresenta una delle più frequenti ragioni di richiesta di assistenza ospedaliera nei Paesi industrializzati (in Europa 2,5 milioni casi , dal 3 al 18% dei ricoveri)

In bambini con CAP trattati solo con terapia antibiotica rispetto a bambini con CAP trattati con PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica:

• valutare la risposta clinica, in termini di raggiungimento

della stabilità; • valutare gli effetti clinici del trattamento con PIDOTIMOD in

aggiunta alla terapia antibiotica sui marker infiammatori (PCR, PCT);

• analizzare gli effetti immunomodulatori del PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica in pazienti affetti da CAP.

Studio CAP-PED - OBIETTIVI

S. Esposito, D. Trabattoni, M. Clerici, P. Marchisio Unità di Pediatria ad Alta Intensità di Cura, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Cattedra di Immunologia, Università degli Studi di Milano;

Fondazione don C. Gnocchi, Milano

• Studio pilota monocentrico randomizzato in doppio cieco controllato – inverno 2013-2014

• 20 pazienti (età > 3 anni) ricoverati per CAP medio-grave e confermata da Rx torace e randomizzati in due schemi di trattamento: • Terapia antibiotica + PIDOTIMOD • Terapia antibiotica

• Terapia antibiotica: Amoxicillina + Acido clavulanico 80 mg/kg/die per os in 3

somministrazioni/die in associazione a claritromicina 15 mg/kg/die in 2 somministrazioni /die per os per 10 - 14 giorni

• PIDOTIMOD: 400 mg x 2 volte/die per os per 10 giorni

• Valutazioni immunologiche al basale e a T3, T5 e T21 giorni

MATERIALI e METODI

CARATTERISTICHE CLINICHE al tempo 0 (basale - ricovero)

Pidotimod Controlli

N (%) N (%)

N° totale 10 10

Maschi 7 (70.0) 7 (70.0)

Età (mesi) (media) 60 64

Bambini con almeno un fratello 7 (70.0) 7 (70.0)

Esposti a fumo passivo 4 (40.0) 3 (30.0)

Frequenza comunità scolastica 7 (70.0) 8 (80.0)

Vax antipneumococcico 7 (70.0) 9 (90.0)

T° febbrile 10 (100.0) 10 (100.0)

Polipnea 10 (100.0) 10 (100.0)

Dispnea 2 (20.0) 2 (20.0)

Outcome al 5° giorno e 21° giorno

0

2

4

6

8

10

12

14

necessità O2 no febbre no dispnea no tosse risoluzione

clinica

recidiva

2

10 10

2

9

0

5

109

0

8

1

pidotimod controlli

N°

pa

zie

nti

5°giorno 21°giorno

p= 0.007

p< 0.001

p= 0.034

p= 0.031

p= 0.018

p= 0.007 p= 0.002

PIDOTIMOD up-regola l’espressione di molecole co-stimolatorie CD80 e CD86 e la maturazione delle Cellule Dendritiche

Stimolazione con

lipopolisaccaridi (controllo

positivo) con componenti

antigeniche dei Gram negativi

terapia

p= 0.024

p< 0.001 p= 0.004

p= 0.003

p= 0.019

p= 0.042

p= 0.040

p= 0.009

p= 0.004

p= 0.050

p= 0.050 p= 0.028 p= 0.029

PIDOTIMOD up-regola l’espressione di molecole co-stimolatorie CD80 e CD86 e la maturazione delle Cellule Dendritiche

terapia

Stimolazione con pool di peptidi

di pneumococco (antigeni

specifici per CAP)

p= 0.015

p= 0.004

p= 0.044

p= 0.007

p< 0.001

p= 0.050

p= 0.041

p= 0.002

p=0.007

PIDOTIMOD stimola la produzione di IL-12 e TNF-a* in cellule dendritiche stimolate da pneumo

* indirizzano la maturazione dei linfociti verso differenziazione Th1

p= 0.050

p= 0.015 p= 0.016

p= 0.050

PIDOTIMOD up-regola l’espressione di TLR2 e TLR4 in monociti

TLR : «allerta» per riconoscimento patogeni

• induce la maturazione delle cellule dendritiche

• up-regola l’espressione dei TLR

• stimola la produzione di IL-12 e TNF-a, attivando una risposta immune prevalentemente Th1

CONCLUSIONI

Pidotimod è in grado di esercitare un effetto immunomodulatore nel bambino con polmonite in fase acuta di malattia . L’effetto persiste nel tempo:

ALTRI IMMUNOMODULANTI

LATTOFERRINA

Antivirale Antibatterico Immunomodulante Anti-infiammatorio

RESVERATROLO

Blocca la replicazione virale Inibisce alcuni mediatori dell’infiammazione Stimola la funzione immunitaria Potente antiossidante

ZINCO

Essenziale per il funzionamento di molti enzimi e mediatori cellulari Contribuisce alla stabilizzazione della MB cellulare Regola l’apoptosi dei linfociti Coinvolto in molti meccanismi immunitari

ECHINACEA

Immunomodulante Proliferazione delle cellule del Sistema Immunitario, stimolazione della fagocitosi granulocitaria, aumentano la produzione di Citochine infiammatorie (in particolare TNFa, IL-1, IL-6, Interferon-, NO

Anti-infettivo

PROBIOTICI

Immunoesclusione, immunoregolazione, immunoeliminazione a livello locale

VITAMINA D

Ruolo nell’omeostasi del sistema immunitario regolando direttamente e indirettamente la proliferazione, la differenziazione e la funzione delle cellule immunitarie

Taylor JA et al. JAMA

2003;290:2824-30

407 children (2 to 11 yrs) – Double-blind – Echinacea or placebo for up to 3 URIs

over a 4-month period (begun at the onset of symptoms and continued throughout

the URI, for a maximum of 10 days)

EFFICACY AND SAFETY OF ECHINACEA PURPUREA

IN TREATING URTIs IN CHILDREN Taylor JA et al. JAMA 2003;290:2824-30

Echinacea purpurea, as dosed in this study, was not effective

in treating URI symptoms in patients 2 to 11 years old,

and its use was associated with an increased risk of rash

(7.1% of the URI treated with echinacea

and 2.7% in those treated with placebo, p=.008)

2013

2013

1. Esacerbazione asma

in Polonia

2. Polmonite in

Afghanistan

3. Polmonite in

Afghanistan (dose

elevata)

4. Influenza in

Giappone

5. IVAI in Mongolia

2013

NON TOLLERARE e • CONSIDERARE IL

COSTO (spesso non trascurabile)

• INCORAGGIARE MONITORAGGIO

• INCORAGGIARE ALTRE OPZIONI

E’ giusto fare qualcosa per le IRR !

come scegliere ?

sulla base di

nuove solide evidenze

studi specifici per prodotti standardizzati adatti alla nostra popolazione

evidenza di immunostimolazione

THE FIRST CAUSE OF RECURRENT INFECTIONS IN

CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF

(J.G. Wheeler 1996)

From WAIT AND SEE

To DO THE BEST YOU CAN BASED ON SHARED- EVIDENCE

grazie per l’attenzione