Risposta umorale - users.unimi.itusers.unimi.it/minucci/Immunologia...
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La risposta umorale è mediata da anticorpi secreti dalle plasmacellule
• Antigeni leganti il BCR sono internalizzati, attivano le cellule B e sono processati in peptidi che a loro volta attivano le cellule T Helper
• Le cellule B sono difficilmente attivate da solo antigene • Le T Helper (TCR + costimolatore CD40L+altre citochine) inducono le cellule B a
proliferare e differenziare in plasmacellule • Gli anticorpi prodotti dalle plasmacellule agiscono contro agenti infettivi in 3 maniere:
• Neutralizzazione • Opsonizzazione • Attivazione del sistema del complemento
Antigeni timo-dipendenti e timo-indipendenti
• Sono necessari due segnali per l’attivazione delle cellule B
• N1: legame al BCR • N2:
• Antigeni timo-dipendenti: dato dalle T helper cells che sono presentate con antigene/MHC di classe II
• Antigeni timo-indipendenti: cellule B stimolate anche da ligandi dei Toll receptors, come l’LPS batterico
Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione
di citochine specifiche
Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione
di citochine specifiche
L’incontro tra cellule B e T avviene in seguito a precise migrazioni cellulari
• L’incontro tra un linfocita B e T che riconoscono lo stesso antigene non è molto probabile: 1: 1,000,000,000,000!!!
• Inoltre le cellule B e T sono localizzate in aree diverse negli organi secondari linfoidi • Cellule B naïve esprimono CXCR5, mentre diverse cellule dei follicoli linfoidi primari
secernono il suo ligando, CXCL13, favorendo così il reclutamento delle cellule B • Anche gli antigeni arrivano ai follicoli linfoidi primari con varie modalità • Quando la cellula B trova il suo antigene, comincia ad esprimere il recettore CCR7 e così
comincia a migrare verso l’area delle cellule T che esprimono CCL21 (ligando di CCR7) • Quando le cellule T incontrano l’antigene, alcune diventano T-FH cells e migrano nell’area
di incontro con le cellule B, dove dopo legame con le cellule B/peptide/MHC II promuovono l’attivazione completa delle cellule B
• Le cellule B attivate migrano a formare foci primari di espansione clonale e differenziamento
Le cellule B attivate migrano nei follicoli e formano I centri germinativi
• Nella prima fase della risposta umorale che occorre nei foci primari, le cellule B e T proliferano ed alcune cellule B differenziano in plasmablasti che cominciano a secernere anticorpi (IgM)
• Alla fine di questa fase I plasmablasti differenziano in plasmacellule o muoiono
• Altre cellule B attivate ritornano ai follicoli primari e continuano a proliferare formando I centri germinativi e follicoli secondari
• Mantello di cellule B non attivate • Zona chiara e zona scura di cellule B attivate
• Nei centri germinativi avviene la maturazione anticorpale (ipermutazione) e “class switching”
Centri germinativi • Inizialmente le cellule B dei centri germinativi proliferano
estesamente (ogni 6-8 ore) nella “dark zone” e sono chiamate centroblasti
• Attraverso cambio di espressione di molecole di superficie I centroblasti -> centrociti e vanno alla zona chiara dove proliferano meno estesamente e sono in esteso contatto con T-FH cells
• Nei centri germinativi le cellule B che vanno incontro ad ipermutazioni negative vengono eliminate x apoptosi dai macrofagi del centro germinativo
• Le cellule con anticorpi ottimizzati sopravvivono e quindi vengono selezionate
• Su 100 cellule B diverse che tipicamente formano il centro germinativo, alla fine viene selezionata solo la progenie di 1-2 cellule B
• Quando escono dalla zona chiara, I centrociti cominciano a differenziarsi in plasmacellule
• Down-regolazione dei fattori di trascrizione Pax5 e Bcl6 • Induzione di BLIMP-1 che spegne I geni associati a
proliferazione delle cellule B • Alcune plasmacellule migrano al midollo osseo (lungo-termine),
altre migrano alla zona midollare dei linfonodi o nella polpa rossa della milza
• Alcune cellule B diventano cellule “memoria”