Linfoma linfoplasmocitico

E’ una neoplasia costituita da piccoli linfociti, linfociti plasmacitoidie plasmacellule che interessa usualmente il midollo osseo e taloralinfonodi e milza. Spesso associata a paraproteinemia di tipo IgM.

NON “malattia di Waldenstrom” : per quanto rari, ci sono casi diLPL IgM- (quindi WM come subset di LPL)

Adulti (60 aa età mediana); lieve prevalenzamaschile

Esordio: più spesso in fasi avanzate>linfonodi, midollo, milza; < sangue periferico e sedi extranodali

Paraproteinemia + frequentemente IgM (> 3gm/dl)

Fenomeni autoimmuni o crioglobulinemia di tipo I o II

Sopravvivenza: risposte alla terapia incomplete e poco durevoli; 5 anni

BOM: infiltrato nodulare, diffuso e/o interstiziale

piccoli ly + ly plasmocitoidi + pc; no prolinfo./no paraib./no cc; pc sonousualmente frammiste alla proliferazione, non marginali

Linfonodicrescita diffusa o interfollicolare con risparmio dei seni. frequente ampi stravasiemorragici

Possibili depositi di amiloide

• Depositi di Ig PAS+: corpi diDutcher nucleari e/o di Russellintracitoplasmatici

CD20+ (> linfoide; variabile sulle pc) BSAP+ (>linfoide; variabile sulle pc)Igs+IgMc+, IgD-;

FENOTIPO: di esclusione

CD20

kappa/lambda

IgM IgD

IRF4+ (-+ quota linfoide e pc)

Petit et al. Haematologica 2005: “better prognosis in cases with low Ki67 and negativity for IRF4

IRF4 (interferon regulatory factor 4) prodotto del geneMUM1 (coinvolto nella t6;14)

associata al mielomaCoinvolto nella differenziazione B-

cellulare e nella linfomagenesi+ nei linfociti B late/post GC,

linfomi B, LH, Melanomi maligniindicativo, ma meno specifico

per indicare differenziazioneplasmacellulare rispetto al CD38, CD138 e VS38.

CD27

NEGATIVI: CD5, CD10, Ciclina D1, bcl6, CD68, DBA44, CD23.

ABERRANTI:CD23+- (20-40%)Mancano spesso le FDC CD11c (81%) CD25 (71%)

(NB: 9% dei casi Hunter et al. Clin Lymph2005 CD5+/CD10+/CD23+)

CD27+/CD38+/CD43+-/Ki-67 basso

GENOTIPOIgVh riarrangiate/evidenza di mutazioni ma

non“ongoing”; no “class switch recombination”

(# da alcune MGUS IgM)

CITOGENETICA

50% delezione 6q prognosticamente sfavorevole

mancano le restanti traslocazioni tipiche dei LNH

Wee J. et al. Blood 2006 Chng WJ et al. BLOOD 2006 Gutierrez et al. Leukemia. 2007 Henry T Curr Opin Hematol. 2007

Using 2162 gene probes variably expressed across the WM, CLL, MMsamples, unsupervised clustering with normal B cells, PCs, MGUS, and SMM was performed. Selected genesthat clustered together and were overexpressed in differentsampleclusters are highlighted.

Aggrega con BCLL (violetto), lyB normali (arancio chiaro)

Non aggrega con Mieloma (giallo) e Pc normali (rossiccio)

The GEP ofWMis closer to CLL than MM. (A) Using 2162 gene probes that are variably expressed across the WM, CLL, andMMsamples, unsupervised clustering of these samples together with normal B cells, PCs, MGUS, and SMM was performed. Selected genes that clustered together and were overexpressed in different sample clusters are highlighted.

MGUS: per lo più non aggregano con LPL

Casi di IgM MGUS mostrano analogo profilo genico (IL-6 and CD1c): ciò suggerisce un fenotipo comune tra IgM MGUS e LPL

Ciò è coerente con il fatto che alcune IgM MGUS evolvono in LPL

CLL MMLPL

CLL MMLPL

BCLL & LPL :Indolenti; bassa proliferazione; non traslocazioni sul locus IgH

Da cellule B memoria

Ciò spiega le diversitàanche rispetto alla BCLL: immunofenotipo diverso, diverso stato mutazionale delle IgVH (~ 98% LPL cases sono mutated vs 50%-70% delle BCLL)

Derivano da cellule B memoria differenti

Firma genica omogenea e unica nonostante la varietà citologica del LPL (ly, pc, lpc)73 geni sono deregolati di cui 48 upregolati e 25 downregolati

Tra i geni upregolati IL6è quello più significativo essendo correlato con la differenziazione plasmacellulare dei linfociti B clonali e coerente con l’aumento del livello sierico di IL6 nel LPL) 32,33

Bianco et al. Haematologica 2004 per studio GimemaMusto P et al. Clin Lymphoma 2002; Imai Y et al. Hepatology 2002;

Weng WK et al. Leukemia 2003; Fiorilli M Rev Clin Exp Hematol. 2003;Neiters A et al. Gastroenterology 2006; Kelaidi C. et al. Leukemia.

2004; Pitini V et al. Br J Haematol. 2004

Incidenza di sieropositività > nei B-LNH con o senza crio tipo II(localizzazione extranodali – ghiandole salivari o fegato, tipo MALT)

In passato associazioni tra crio tipo II/HCV e LPL midollare

Più recente associazione tra linfoma della zona marginale (soprattuttosplenico) e HCV con regressione dopo terapia interferonica o anti-HCV

D. D.con linfomi a differenziazione plasmocitica o con IgM

BCLL/SLL •nei casi con differenziazione plasmacellulare; CD23+ (fino al 40%dei casi) •composizione cellulare, CD5, restrizione K/L nelle pc non nei linfociti

PLASMOCITOMA •la quota linfoide CD20+ >> nell’IC rispetto al PC (dove pure può essere presente)•difficile nei casi dopo terapia: residuo quasi solo plasmacellulare(anamnesi)

Residual monotypic plasma cells in patients with waldenstrom macroglobulinemia after therapyBarakat FH et al. Am J Clinic Pathol, 2011 Mar,

135(3):365-73

SMZ (Ocio et al. Clin Lymphoma 2005; Audouin J et al. Br J Haematol.2003 )

•può avere iperIgM, CD5-•entità dell’infiltrato (<), aspetto citologicamente più lasso, minore componente pc, diffusione anche intrasinusale, presenza di CG (<), aspetto “sfrangiato” dei linfociti (>),

•rapporto kappa/lambda meno sbilanciato (40% dei casi non ristretto), DBA44 + (>) , CD103 + (40%) (- in LPL), CD25+ (80%) ; FDC CD23+ (piùrare nel LPL)•IgM+ IgD+•entrambi possono correlarsi all’infezione da HCV