LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA

Uomo di 52 anni, altezza 175, peso 87 Kg, BMI 28

Colesterolo totale 320Colesterolo HDL 45Trigliceridi 150Colesterolo LDL 245

PA 135/90FumatoreNon diabete

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA

• Definizione del tipo di Dislipidemia– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi

(lipidogramma e classificazione di Fredrickson)

• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico

orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia

• Esame clinico– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, – presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA,

aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.)

• Indagine familiare– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari

precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

Caratteristiche cliniche eterozigote● ipercolesterolemia: LDL-C 95°

percentile (195 mg/dL)● xantomi tendinei : tendine Achille,

estensori dita,tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendinepatellare (non mobile), frequenti tendiniti

● arco corneale● CHD precoce

Ipercolesterolemia familiare (FH)

Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione generale.Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi cutanei e segni clinici di ischemia coronarica.

Step 1

Identificazione del paziente

Fondazione SISA - LIPIGEN

Sicura >8Probab. 6-8Possib. 3-5

Le Ipercolesterolemie Le Ipercolesterolemie GeneticheGenetiche

Ipercolesterolemia Poligenica Interazione di fattori genetici multipli con fattori ambientali (dieta)

Iperlipidemia Familiare Combinata Aumentata produzione epatica di ApoB e di VLDL con conseguente estrema variabilità del fenotipo dislipidemico nel soggetto e nei familiari.

Ipercolesterolemia FamiliarePatologia autosomica dominante a carico del recettore delle LDL (forma classica) o altre forme

Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosidi dislipidemia

- Diagnosi di tipo di dislipidemia

- Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie

- Valutazione del rischio CV globale

- Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella

di chi non ne ha nessuno

Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio

• Questi fattori sono:

“Nove fattori di rischio, facilmente misurabili,

“spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici”

L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto

Fumo IpertensioneDiabete DislipidemiaObesità addominale

Stress, Inattività fisicaScarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcol

Studio INTERHEART Lancet 2004;364:937-952

Bassorischio

Altorischio

Esami strumentali

Buon senso clinico e algoritmi

RischioIntermedio

Mortalità % a 6 anni per Indice di Winsor

   IW <0,90  IW >0,89

Mortalità totale 5,9 1,7

Mortalità per CVD 1,6 0,3

Infarto miocardio 2,0 0,9

Newman AB et al. ATVB 1999;19:538-545

● Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice

● Predittiva di Morbilità e Mortalità cardiovascolare

● Informazione aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori, diabetici)

Indice di Winsor

Spessore Medio IntimaleCome si misura - 2

● Valutazione eco-Doppler● Videoregistrazione● Stampa immagine da

videoregistratore● Scansione immagine o

cattura da video● Ottimizzazione immagine

con ausilio computer● Analisi per mezzo di

apposito software di 3 segmenti di a. carotide comune 1 cm prossimalmente al bulbo e privi di placche

Riproducibilità:

CC (r 0,96)CV (3,3%)

Valore delle varie indagini strumentali

● Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50 anni con rischio cardiovascolare intermedio o alto (es. fumatori o diabetici)

● Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti asintomatici >45 anni

● Reattività vascolare dell’arteria brachiale: utilità nella pratica clinica ancora non dimostrata

Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22

Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosidi dislipidemia

- Diagnosi di tipo di dislipidemia

- Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie

- Valutazione del rischio CV globale

- Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

Recettore LDL

Acetato

LDL

HMG-CoAReduttasi

Colesterolo

Statine: meccanismo di inibizione

SinvastatinaAtorvastatinaRosuvastatina

Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14a ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2439-2450;Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: 29-44.

Le due fonti di colesterolo

I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall’assorbimento intestinale

Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL)

Fegato75%

biliare

25% con la dieta

Colesterolo

Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli)

STATINA

Colesterolosintetizzato

assorbito

Colesterolo

EZETIMIBE

Intestinotenue

Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%)1

Circa il 50% viene assorbito nel plasma2

Duplice inibizione

Vaso sanguigno

VLDL = lipoproteine a densità molto bassaIDL = lipoproteine a densità intermediaTG = trigliceridi

1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5.2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44.

Doppia inibizione dell’assorbimentoe della produzione di colesterolo

L’assorbimento del colesterolo

Colesterolo

NPC1L1

Colesteroloesterificato

ABCG5/G8

ACAT

Linfa Enterocita LumeIntestinale

Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204

EZETIMIBE

DISLIPIDEMIE

IPERCOLESTEROLEMIEIPERTRIGLICERIDEMIEIPERLIPEMIA COMBINATA

Farmaci ipotrigliceridemizzanti

Fibratibezafibratogemfibrozilfenofibrato

Benfluorexcolestiraminadetastrano

Omega 3 trigliceridi (PUFA)

DISLIPIDEMIE

IPERCOLESTEROLEMIEIPERTRIGLICERIDEMIEIPERLIPEMIA COMBINATA

Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia familiare

combinata

• Frequente presenza di familiarità positiva per diabete

• Maggiore evidenza fenotipica in presenza di soprappeso ed obesità

• Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale

• Discreta sensibilità alla dieta

IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATAIPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA

Raggiungere prima gli obiettivi di colesterolo LDL (statina)

Aggiungere, se necessario, terapia con fenofribato

fenotifenotipopo

CTCT LDLLDL HDLHDL TGTG causacausa

IpercolesteroIpercolesterolemia lemia familiare familiare

IIAIIA ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑

↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑

-- - - ↑↑ genetigeneticaca

Iperlipidemia Iperlipidemia familare familare combinatacombinata

IIA IIA IIB IVIIB IV

↑ ↑ ↑ ↑ --

↑ ↑ ↑ ↑ --

-- ↑ ↑ ↑ ↑ --

genetigeneticaca

Dislipidemia Dislipidemia metabolicametabolica

IVIV -- -- ↓↓ ↑ ↑↑ ↑ DiabetDiabete, SMe, SM

ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE