La valutazione dell’efficacia: dalla domanda al disegno · Differenza media -14.1 mm Hg! 160-169....
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Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 1
La valutazione
dell’efficacia:
dalla domanda al disegno
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 2
… non è misurabile direttamente
L’’effetto’ del trattamento …
… può essere definito solo rispetto a una qualche alternativa
… va definito operativamente: va definita cioè a quale delle possibili risposte si fa riferimento quando si valuta l’efficacia
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 3
Il disegno secondo il ruolo del ricercatore:
studi osservazionali e sperimentali
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 4
STUDIO OSSERVAZIONALE
è studiato il decorso naturale dei fenomeni. I cambiamenti o le differenze in una o più variabili sono studiati in relazione a cambiamenti o differenze in altre variabili senza l’intervento del ricercatore
STUDIO SPERIMENTALE
è condotto in condizioni controllate e implica la manipolazione di una o più variabili indipendenti (esposizione) per poterne determinare l’effetto su un’altra variabile dipendente (esito)
Studi sperimentali e osservazionali
(Rothman KJ, S. Greenland, Modern Epidemiology, 1998 )
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 5
La strategia terapeutica dipende dalla inclusione del pz nello studio?
si
Studio
sperimentale
no
Studio osservazionale
controllo delle modalità di somministrazione del trattamento
si no
Studi sperimentali e osservazionali
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 6
Studi osservazionali e sperimentali
ESPOSIZIONE
(indipendente dal ricercatore)
BASE DELLO STUDIO
(esposti + non esposti)
BASE DELLO STUDIO
(non esposti)
ESPOSIZIONE
(indotta dal ricercatore)
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 7
Studi osservazionali
ESPOSIZIONE
(indipendente dal ricercatore)
BASE DELLO STUDIO
(esposti + non esposti)
esposti non esposti
• Studi eziologici
• Studi prognostici
• ‘Outcome research’
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 8
“…. nella ricerca non sperimentale il ricercatore
non può controllare le circostanze
dell’esposizione…….
un semplice confronto tra esposti e non esposti
non rifletterà accuratamente l’effetto
dell’esposizione….”
Studi osservazionali
(Rothman KJ, S. Greenland, Modern Epidemiology, 1998 )
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 9
Dimessi vivi Morti Totale
Ospedale A 800 200 1,000
Ospedale B 900 100 1,000
Buone Cattive Totale
Ospedale A 600 400 1,000
Ospedale B 900 100 1,000
Condizioni del paziente
20%
10%
Studi osservazionali: confondimento
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 10
Dimessi vivi Morti Totale
Ospedale A 590 10 600
Ospedale B 870 30 900
Pazienti in buone condizioni
Dimessi vivi Morti Totale
Ospedale A 210 190 400
Ospedale B 30 70 100
Pazienti in cattive condizioni
1.7%
3.3%
47.5%
70%
Studi osservazionali: confondimento
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 12
Studi sperimentali
BASE DELLO STUDIO
(non esposti)
• Studi non controllati
• Studi controllati non randomizzati
• Studi controllati randomizzati
ESPOSIZIONE
(indotta dal ricercatore)
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Studi non controllati
BASE DELLO STUDIO
(non esposti)
esposti
ESPOSIZIONE
(indotta dal ricercatore)
PROBLEMI
• variabilità del decorso
• selezione della popolazione studiata
• regressione verso la media
• effetto ‘placebo’
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 15
Regressione verso la media: pressione sistolica
Study visit (mmHg)
Pre
vio
us v
isit (
mm
Hg
)
115 125 135 145 155 165 175 185
11
51
25
13
51
45
15
51
65
17
51
85
Study vs Previous
Previous visit (mmHg)
Stu
dy v
isit (
mm
Hg
)
115 125 135 145 155 165 175 185
11
51
25
13
51
45
15
51
65
17
51
85
Previous vs Study
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 16
Stabilità della pressione sistolica in misure ripetute
100 120 140 160 180 200
-60
-40
-20
02
04
06
0
Mean (mm Hg)
Diffe
ren
ce
(m
m H
g)
Mean
Mean+1.96SD
Mean-1.96SD
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 17
Penultima visita
Ultima visita
DifferenzaClasse
110.9 118.1 7.2
121.2 127.1 5.9
131.4 134.3 2.8
140.8 140.5 -0.3
151.0 146.7 -4.3
160.1 148.1 -12.0170.2 158.8 -11.5
180.4 160.7 -19.7
Regressione verso la media: pressione sistolica
110-119
120-129
130-139
140-149
150-159
160-169170-179
180-189
Differenza media -1.5 mm Hg
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Penultima visita
Ultima visita
DifferenzaClasse
Regressione verso la media: pressione sistolica
160.1 148.1 -12.0170.2 158.8 -11.5
180.4 160.7 -19.7
170-179
180-189
Differenza media -14.1 mm Hg!
160-169
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Studi con controlli storici
BASE DELLO STUDIO
(non esposti)
esposti
ESPOSIZIONE
(indotta dal ricercatore)
BASE STORICA
(non esposti)non esposti
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 21
I II III IVRx
I II III IVTACPET etc.
Variazione nelle modalità di assistenza: La migrazione di stadio
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 22
Studi con controlli paralleli
BASE DELLO STUDIO
(non esposti)
esposti non esposti
ESPOSIZIONE
(indotta dal ricercatore)
Il contrasto fra i gruppi
confrontati stima l’effetto
atteso del trattamento nei
futuri malati
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Studi controllati randomizzati (RCT)
BASE DELLO STUDIO
(non trattati)
trattati non trattati
TRATTAMENTO RANDOM
Il contrasto fra i gruppi
confrontati stima l’effetto
atteso del trattamento nei
futuri malati
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 25
Come assegnare i pazienti al trattamento?
� non prevedibile
� verificabile
� (bilanciata)
Randomizzazione
Come generare la sequenza casuale?
� tabelle di numeri casuali
� generazione al computer
Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 26
Come assegnare i pazienti al trattamento?
• a giudizio del medico
• pari/dispari
• giorni alterni
• liste di randomizzazionepresso il centro
• centralizzata telefonica
• buste chiuse opache
Randomizzazione: come?
non prevedibileverificabile
√√√√
√√√√
√√√√
√√√√√√√√
--
√√√√√√√√
--
--
--
--
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• Ripartisce casualmente fra i gruppi i fattori
prognostici (noti e ignoti)
• Elimina gli errori sistematici nell’assegnazione dei
trattamenti ai malati (consapevoli e inconsapevoli)
• Garantisce la validità dei test statistici
• Facilità il riconoscimento di effetti di entità moderata
• I risultati sono più credibili
• E’ il modo più eticamente accettabile di assegnare i
malati ai trattamenti confrontati
Randomizzazione: perché?
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La piramide dell’evidenza
Studi non controllati
Studi osservazionali
Studi con controlli storici
Studi controllati randomizzati
STUDI RANDOMIZZATI SU LARGA SCALA/METAANALISI
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Le fasi di studio
IV Efficacia terapeutica (pratica clinica)
Farmacovigilanza
Malati
III
Attività terapeutica
Tollerabilità a breve termine
Efficacia terapeutica (condizioni controllate)
Malati
Obiettivi SoggettiFase
I
II
Farmacocinetica
Tossicità
Volontari sani
Malati avanzati
Attività terapeutica
Tollerabilità a breve termine
Malati Sperimentale (non) controllato
Disegno
Sperimentale non controllato
Osservazionale
Sperimentale
Sperimentale controllato
(non) randomizzato