La valutazione del beneficio-rischio dei farmaci

Maggini - Bologna 2008

La valutazione delLa valutazione delbeneficio-rischio dei farmacibeneficio-rischio dei farmaci

Marina MagginiCentro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute

Istituto Superiore di Sanità


Beneficio/RischioBeneficio/Rischio

La scienza non può dimostrare l’assenza di un RischioLa scienza non può dimostrare l’assenza di un Rischio

La sicurezza di una attività è un concetto relativo cheLa sicurezza di una attività è un concetto relativo chederiva da un equilibrio dinamico tra il livello di rischioderiva da un equilibrio dinamico tra il livello di rischioche siamo disposti ad accettare e i benefici che ciche siamo disposti ad accettare e i benefici che ciattendiamo da quella determinata attività.attendiamo da quella determinata attività.

Nessuna delle attività umane si svolge a rischio zeroNessuna delle attività umane si svolge a rischio zero


Le Fasi di Studio dei Farmaci

FaseFase preclinicapreclinica studio del meccanismo distudio del meccanismo di esperimenti su animaliesperimenti su animali

azioneazione

Fase IFase I studio dellastudio della farmacocineticafarmacocinetica, , volontari sani, pazientivolontari sani, pazienti

farmacodinamicafarmacodinamica, , selezionati (circa 10)selezionati (circa 10)

tollerabilità preliminaretollerabilità preliminare

Fase IIFase II studio della attività e dellastudio della attività e della numero limitato di pazientinumero limitato di pazienti

sicurezza, rapportosicurezza, rapporto selezionati, spesso in stadioselezionati, spesso in stadio

dose/rispostadose/risposta avanzato di malattia (10-30)avanzato di malattia (10-30)

Fase IIIFase III studio dell’efficacia e dellestudio dell’efficacia e delle gruppi di pazienti piùgruppi di pazienti più

reazioni avverse (rapportoreazioni avverse (rapporto numerosi, possibilmentenumerosi, possibilmente

sicurezza/efficacia), valoresicurezza/efficacia), valore diversificati (più di 100)diversificati (più di 100)

terapeutico relativo/assolutoterapeutico relativo/assoluto

Fase IVFase IV utilizzazione del farmaco, utilizzazione del farmaco, popolazione generale chepopolazione generale che

efficacia e sicurezza dopo efficacia e sicurezza dopo utilizza il farmacoutilizza il farmaco

l’immissione in commerciol’immissione in commercio

del farmacodel farmaco


STUDISTUDIEPIDEMIOLOGICIEPIDEMIOLOGICI

EziologiciEziologici DescrittiviDescrittivi

OsservazionaliOsservazionali SperimentaliSperimentali

CoorteCoorte Caso controlloCaso controllo

Nested Nested case controlcase control

Case Case cohortcohort

Case Case crossovercrossover

Case Case seriesseries


Studi epidemiologiciStudi epidemiologici

DescrittiviDescrittivi

Uno studio descrittivo riguarda (è progettato perdescrivere) la distribuzione esistente di variabilisenza riguardo ad ipotesi causali o di altro tipo.

Uso di FANS nella popolazione generale•per età•per sesso•...

Uso di antibiotici in Italia•per regione•per anno•...


Studi epidemiologiciStudi epidemiologici

Sperimentali Osservazionali

EziologiciEziologici

Uno studio eziologico si basa su informazioniconcernenti relazioni di occorrenza che possonoessere interpretate in termini causali.

Gli studi eziologici cercano di stabilire un nesso dicausalità tra gli eventi.

Possibili domande

L’uso degli inibitori dell’acetilcolinesterasi migliorai sintomi della demenza di Alzheimer?

C’è un rischio di lesioni gastrointestinali dopol’assunzione di FANS?


Studi epidemiologiciStudi epidemiologici eziologicieziologici

Una sperimentazione implica in generale la modificazione diuna o più variabili (indipendenti) per poter determinarel’effetto di questa modificazione su di un’altra variabile(dipendente).

Nella sperimentazione clinica l’assegnazione dei trattamenti aipazienti è la variabile modificata-controllata dallosperimentatore.

Prevedono il confronto tra almeno due gruppi di pazienti.

Le sperimentazioni cliniche controllate e randomizzate(RCT)consentono di valutare l’efficacia e il rischio dei farmaciprima della loro commercializzazione.

SperimentaliSperimentali


PazientiPazienti

RandomizzazioneRandomizzazione

ControlliControlli

TrattatiTrattati

Efficacia

Rischio

Criteri diCriteri dieleggibilitàeleggibilità

Studi sperimentali - RCT

PazientiPazientiin studioin studio


Una tassonomia della ricerca clinicaUna tassonomia della ricerca clinicaIl peso della evidenza in funzione del modello di studioIl peso della evidenza in funzione del modello di studio

•• Revisione sistematica di studi sperimentaliRevisione sistematica di studi sperimentali

•• Studi sperimentali controllati Studi sperimentali controllati randomizzatirandomizzati

•• Studi Studi osservazionali osservazionali (coorte o caso-controllo)(coorte o caso-controllo)

•• Studi descrittiviStudi descrittivi

•• Opinioni di espertiOpinioni di esperti


RCT : il riferimento idealeRCT : il riferimento ideale

E’ controllatoE’ controllato comparabilità deglicomparabilità deglieffettieffetti

E’ E’ randomizzatorandomizzato comparabilità dellecomparabilità dellepopolazionipopolazioni

E’ in ciecoE’ in cieco comparabilità dellecomparabilità delleosservazioniosservazioni

è valido: l’effetto osservato è dovuto al trattamentoè valido: l’effetto osservato è dovuto al trattamento


Limitazioni dei trial pre-marketing

il numero di soggetti esposti è, di norma,il numero di soggetti esposti è, di norma,non superiore a 3.000non superiore a 3.000

soggetti con condizioni clinichesoggetti con condizioni clinichecomplicate sono esclusi, soggetti moltocomplicate sono esclusi, soggetti moltogiovani o molto anziani sono raramentegiovani o molto anziani sono raramenteinclusi neiinclusi nei trialstrials

le indicazioni di impiego sono molto benle indicazioni di impiego sono molto benspecificate nel protocollospecificate nel protocollo

reazioni avverse che insorgono dopo annireazioni avverse che insorgono dopo annidi terapia cronica non possono esseredi terapia cronica non possono essereevidenziate neievidenziate nei trialstrials

Numero:Numero:

Popolazione:Popolazione:

Indicazioni:Indicazioni:

Durata:Durata:


beneficio/rischionegli RCT

beneficio/rischionella pratica clinica

Definizioneproblema clinico

Usi Off-Label Modalità ditrattamento

Campagnepromozionali

Rappresentatività Patol. / Trattamenticoncomitanti

Possibili modificatori di effetto


Due ordini di problemiDue ordini di problemi

inadeguatezza del disegno dei trialinadeguatezza del disegno dei trialsebbene il clinical trial sia lo strumento più potente perla valutazione del profilo beneficio/rischio dei farmaci, isuoi limiti, dovuti a problemi etici, pratici ed economicidevono essere sempre considerati

scarsa attenzione al problema scarsa attenzione al problemasoprattutto nella fase di diffusione dei risultati degli studi

RISCHIORISCHIO


OsservazionaliOsservazionali

E’ studiato il decorso naturale dei fenomeni. I cambiamentio le differenze in una o più variabili sono studiati inrelazione a cambiamenti o differenze in altre variabili senzal’intervento degli investigatori.

L’inclusione di un paziente in una determinata strategiaterapeutica non è decisa in anticipo dal protocollo di studio,ma rientra nella normale pratica clinica e la decisione diprescrivere un trattamento è del tutto indipendente daquella di includere il paziente nello studio.

Studi epidemiologiciStudi epidemiologici eziologicieziologici


Lo studio di coorteLo studio di coorte


Lo studio di coorteLo studio di coorte

The Lancet Vol 359, January 26 2002)

In epidemiologia per coorte si intende un gruppo di persone checondividono una o più caratteristiche (età, residenza, assunzione diun farmaco) e che possono essere osservate nel corso del tempo.


Persone senza l’evento in studio

Persone con l’evento in studio

Persone con l’evento in studio

Persone senza l’evento in studio

Popolazionein studio

Presenza Esposizione/fattori di rischio in studio

Assenza Esposizione/fattori di rischio in studio

TEMPO

Incidenzanegli esposti

Incidenza neinon esposti

DifferenzeRapporti

StudioStudio di coortedi coorte


Lo studio di coorte

Personeesposte

Personenon esposte

Nuovicasi(a)

Personesane(c)

Nuovicasi(b)

Personesane(d)

b+da+c

dcM-

baM+

nee

a+c

a=I esposti

b+d

b=I non esposti

=INE

IE

b/(b+d)

a/(a+c)RR=


Aspetti principali della pianificazione di unostudio di coorte

Definizione della coorteCriteri di ammissibilità - eleggibilità

Definizione del gruppo di confrontoCoorte di persone esposte ad un altro farmaco,autocontrolli, confronto con i risultati dei trial, …

Definizione dell’esposizioneInterviste, visite individuali, informazioni disponibili da registrazioni routinarie (monitoraggio delle prescrizioni), …

Definizione dell’evento in studio (outcome)

La validità di uno studio epidemiologico è direttamentedipendente dalla correttezza metodologica con cui è stato

condotto

Sele

ctio

n b

ias

Info

rmati

on

bia

s


Matrici temporali di esposizione

FANScodicepaziente

010203040506070809101112131415161718192021222324

01 02 03 04 04 06 07 08 09 10 11 12mesi

nimesulide

ketorolac

non uso

48 mesi persona

16 mesi persona

62 mesi persona


Gastrointestinal tract complications of non steroidalantiinflammatory drug treatment in Rheumatoid Arthritis

Gurkipal Singh et al., Arch Intern Med 1996; 156:1530-6

Obiettivo: studiare l’incidenza di complicanze gastrointestinali daFANS in relazione all’uso di gastroprotettivi

1921 assuntori cronici di FANS sono stati suddivisi in base all’usoconcomitante di gastroprotettivi.

Le conclusioni avrebbero dovuto essere piu “dure”:l’uso concomitante di gastroprotettivi provoca l’ulcera

Fra gli assuntori di gastroprotettivi si è osservata un’incidenza dicomplicanze gastrointestinali del 3,7%, contro 1,4% nei nonassuntori. Il rischio relativo (standardizzato) è 2,1 (p<0,05).

Gli autori concludono che nella pratica corrente i gastroprotettivinon sono in grado di ridurre l’insorgenza di lesioni da FANS.


L’evento in studioL’evento in studio

Definizione delle misure

Modalità di accertamento dell’evento (stato di salute)

Distorsione da informazione (information bias)

E’ importante che le informazioni siano ugualmente accuratesia per gli esposti che per i non esposti

Es. visite più accurate o più frequenti negli esposti

Definizione dell’evento

Una definizione operativa riduce l’incertezza e la soggettività degli operatori.

Questionari autocompilati, Interviste, Registro ospedalieri, Registri dipatologia, Anagrafi comunali,…

Incidenza, Media di misure, tempo di progressione


Il problema della numerosità - L’uso di grandi banche dati

The “pill scare”


Eventi avversi rari Eventi avversi rari coorti di grandi dimensionicoorti di grandi dimensioni

Esposizione che varia nel tempoEsposizione che varia nel tempograndi capacità di analisigrandi capacità di analisi

Presenza di confondentiPresenza di confondentidifficile da accertare sull’intera coortedifficile da accertare sull’intera coorte

Uso di databaseUso di databasevalidazione validazione dei datidei dati

Lo studio di coorte - i limitiLo studio di coorte - i limiti


Lo studio caso-controlloLo studio caso-controllo


Studio caso-controllo

Inizio dello studioInizio dello studio

CASIPersone con la

malattia/evento in studio

CONTROLLIPersone senza la


Non esposti

Esposti

Non esposti

Esposti Odds di esposizionenei casi

Odds di esposizionenei controlli

Oddsratio


Studio caso-controllo

Inizio dello studioInizio dello studio

CASIPersone con la


CONTROLLIPersone senza la


Non esposti

Esposti

Non esposti

Esposti

TEMPO


Lo studio caso-controllo

Esposti

Si No

Casi

Controlli

a b

c d

Odds di esposizione tra i casi = a/b

Odds di esposizione tra i controlli = c/d

OROdds Ratio = =a x d

c x b

Casi Controlli Casi Controlli esposti esposti non esposti non esposti

Esposti Non Esposticontrolli

casi


Selezione dei casi

Uno studio caso controllo può essere effettuato suqualsiasi popolazione di pazienti (casi)

Attenzione a:

casi incidenti

casi prevalenti

ImportanteLa definizione della malattiaL’accuratezza della diagnosiLa riproducibilità della diagnosi


Bias di selezione

Studio caso controllo sull’associazione tra consumo divino e demenza di Alzheimer

15

3789668Controlli

186Casi

NoSi

Consumo di vino

= 0.440.08

0.18OR =

634 non esposti

139 esposti

192 non esposti

57 esposti

1022 deceduti

773 controlli

249 casi


72

4423807Controlli

378Casi

NoSi

Consumo di vino

= 1.050.19

0.18OR =

Bias di selezione

Studio caso controllo sull’associazione tra consumo divino e demenza di Alzheimer


Soggetti senza l’evento/malattia in studio

Rappresentano coloro che, se avessero sviluppato lamalattia, sarebbero stati selezionati come casi

Il gruppo di controllo fornisce una stima dell’esposizionenella popolazione che ha dato origine ai casi

La selezione dei controlli deve essere ovviamenteindipendente dall’esposizione

Selezione dei controlli


Reazioni avverse rareIl caso dei Gangliosidi e della GBS

Nel 1991, i gangliosidi, indicati per neuropatie periferiche edisordini cerebrovascolari, erano tra le venti sostanze piùprescritte in Italia.

Nel 1989 la prevalenza d’uso nel Lazio era 4% (Lancet, 1992)

1989-93 In Italia 30 segnalazioni di sospetta GBS associata agangliosidi, altre segnalazioni in Spagna e Germania

(BMJ 1992, Lancet 1991)

Bassa incidenza della GBS, 0,7-2 per 100.000 per anno,tuttavia un caso era stato segnalato in trial con 800 pazienti

uso allargato del farmaco


- residenti delle provincie di Roma, Latina, Frosinone- con una diagnosi di neuropatia tossica e infiammatoria- dimessi nel 1989 - SDO della regione Lazio- revisione in cieco delle cartelle cliniche

Il caso dei Gangliosidi e della GBS

Lo studio caso-controllo

Casi

- assistibili della provincia di Roma- 10 controlli per ogni caso appaiati per età e sesso

Controlli

sistema di monitoraggio delle prescrizioniEsposizione

Studio caso-controllo: OR 9,4 (IC95% 3,0-29,3)

Profilo beneficio/rischio sfavorevole - il farmaco è stato revocato


Negli studi caso-controllo classici, il principio fondamentale cheguida la selezione dei controlli e che questi devono essererappresentativi della popolazione che ha dato origine ai casi

Semplice nella teoria, difficile nella praticaSemplice nella teoria, difficile nella pratica

Controlli di popolazione partecipazione?Controlli ospedalieri frequenza di esposizione?Eventi acuti tempo dell’intervista?

Gli studi caso-controllo - i limitiGli studi caso-controllo - i limiti


Il campionamento all’interno di grandi coorti comeIl campionamento all’interno di grandi coorti comealternativa all’analisi dell’intera coortealternativa all’analisi dell’intera coorte

Il disegno caso-controllo Il disegno caso-controllo nestednested

Il disegno caso-coorteIl disegno caso-coorte

Questi disegni si basano sulla selezione di tutti casi conl’evento in studio osservati all’interno della coorte madifferiscono nella modalità di selezione di un campione deinon casi


La valutazione dell’efficacia (La valutazione dell’efficacia (efficacyefficacy))Sperimentazioni cliniche controllate randomizzate

La valutazione della sicurezzaLa valutazione della sicurezzaStudi sperimentali di fase I, II e III

Le analisi delle segnalazioni spontanee

Studi di coorte e caso-controllo

La valutazione dell’efficacia/utilitàLa valutazione dell’efficacia/utilità((effectivenesseffectiveness)) Studi di coorte

BEN

EFIC

IOR

ISC

HIO


Efficacia

Rischio

Uso

Studi Oss.

Studi Descr.

Segn.spont. Segnali

Spesa

Variabilità

Appropriatezza

Profilo Beneficio/Rischio

Interventi Formativi

Studi Sper.


Revisioni sistematicheRevisioni sistematiche

Meta-analisiMeta-analisi


Aree con risultati controversi

Le revisioni sistematiche:Le revisioni sistematiche:quando si applicanoquando si applicano

Approfondimenti su specifici sottogruppi

Di popolazione (per es. una fascia di età)

Di trattamento

Di esito

Effetti moderati ma clinicamente rilevanti

Possono riguardare sia studi di tipo sperimentaleche non sperimentale


RevisioneRevisione è una operazione di sintesi di un certo numero di articolipubblicati nella letteratura scientifica su di uno specifico argomento diricerca

Revisione SistematicaRevisione Sistematica è preparata utilizzando unapproccio sistematico e dei metodi espliciti (cioè descritti inun protocollo) per identificare, selezionare e valutarecriticamente gli studi rilevanti e raccogliere ed analizzare idati dagli studi inclusi nella revisione. Una RevisioneSistematica non necessariamente utilizza metodi statistici(meta-analisi) per sintetizzare i dati dai diversi studi

MetaMeta--analisianalisi è l’uso di tecniche statisticheall’interno di una Revisione Sistematica percombinare dati che derivano da studi indipendentiin modo da ottenere una stima numerica dell’effettocomplessivo di una particolare procedura/variabilerispetto ad uno specifico esito


Definizione dello scopo e predisposizione del protocollo

Effettuazione della ricerca bibliografica

Applicazione dei criteri di inclusione ed esclusione

Selezione degli studi e valutazione della qualità

Estrazione dei dati

Sintesi dei dati e analisi statistica

Interpretazione dei risultati e formulazione delle

conclusioni

Conduzione di una revisione sistematicaConduzione di una revisione sistematica F

asi

Fasi


I dati derivanti dagli studi inclusi nell’analisi non vengono combinati

insieme come fossero quelli di un grande studio

Ogni studio mantiene la propria unità e contribuisce alla stima

proporzionalmente alla sua dimensione

I metodi impiegati dalla meta-analisi utilizzano per la stima dell’effetto

una media pesata dei risultati in cui gli studi più grandi hanno

maggiore influenza di quelli piccoli

Analisi statisticaAnalisi statistica

Metodo sistematico di selezione, valutazione e combinazione di

informazioni relative ad un particolare argomento di ricerca che

utilizza procedure statistiche per combinare dati che derivano da studi

indipendenti in modo da ottenere una stima numerica dell’effetto

complessivo di una particolare procedura/variabile rispetto ad un

esito preciso

Meta-analisiMeta-analisi


Osservazionali Osservazionali o Sperimentalio Sperimentali

StudiStudi


RyRyōōanan--ji ji Temple KyotoTemple Kyoto

Da nessuna angolazione è possibile vedere tutte le 15 pietre delgiardino Zen

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