LA TERAPIA ANTICOACOGULANTE ORALE - ematolab.com · proseguita in pazienti con fibrillazione...

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BOLLETTINO DI INFORMAZIONE DEL LABORATORIO EMATOLABDirettore Responsabile Dr Edoardo Macino

ANNO I – NUMERO 2 – GIUGNO 2009

LA TERAPIA ANTICOACOGULANTE ORALELa terapia anticoagulante orale (TAO)costituisce un trattamento di grande ecrescente importanza per la cura e laprevenzione delle malattietromboemboliche e della patologiavascolare in genere. I pazienti sottopostia questa terapia sono molto numerosi inItalia come in tutto il mondo e tendonoad aumentare costantemente.È noto che periodici controlli, sia dilaboratorio sia clinici, sono unacondizione indispensabile perottimizzare l’efficacia terapeutica dellaTAO, riducendone al minimo i rischi.La sorveglianza dei pazienti in TAO ècostituita da un insieme di varie attività(esami di laboratorio, prescrizione dellaposologia, informazione ed educazionedei pazienti, aggiornamento scientifico,controllo e trattamento dellecomplicanze, ecc.), frutto di unapproccio interdisciplinare.Condizione indispensabile per chiunqueintenda seguire i malati in TAO è lacorretta archiviazione dei dati e laconseguente possibilità di controllare laqualità del proprio operato.QUANDO È INDICATA LA TAOAlcune indicazioni della terapia con

anticoagulanti orali (TAO) sono ormaiconsolidate da alcuni decenni, mentrealtre nuove indicazioni sono state postesolo negli anni più recenti.L’argomento, ben definito nelle suelinee essenziali, è però soggetto acontinui piccoli aggiustamenti per ilgran numero di studi (recentementeterminati o ancora in corso) volti adefinire meglio i regimi terapeuticiottimali1 Protesi valvolari cardiacheIl trattamento cronico con AO riducesignificativamente il rischio di emboliein portatori di protesi valvolaricardiache.A) Protesi meccanichePer i pazienti portatori di protesivalvolari meccaniche è raccomandatoun trattamento con anticoagulanti oralisine die, con un INR fra 3 e 4,5. Perpazienti ad elevato rischio emorra-gico(come quelli al di sopra di 65 anni ocon storia di emorragiagastrointestinale, insufficienza renaleecc.) è stato proposto un rangeterapeutico di INR tra 2 e 3, ma questoderiva da un generico criterio diprudenza piuttosto che da studi

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controllati. Un aspetto da considerare èanche il tipo di valvola. In particolare ipazienti con valvole impiantate primadella metà degli anni ’70 sono amaggior rischio embolico (paragonabilea quello dei pazienti che hanno giàavuto precedenti embolici) ed ilmantenimento del range terapeutico(INR 3-4,5) deve essere particolarmenteattento. Infine va ricordato che, in casodi embolismo ricorrente nonostante unacorretta terapia, deve essere preso inconsiderazione un reintervento conimpianto di protesi biologiche ol'aggiunta di ASA (100 mg/die).B) Protesi BiologicheIn pazienti con protesi biologiche iltrattamento con AO (INR 2-3) viene ingenere consigliato solo per i primi tremesi dall’intervento, periodo nel qualeè massima l’incidenza di fenomeniembolici. La TAO deve essere inveceproseguita in pazienti con fibrillazioneatriale cronica, presenza di trombi intraatrialial momento dell’intervento oembolia in corso di trattamento; inquesto ultimo caso si raccomanda unaprosecuzione della TAO per 12 mesi(INR 2-3).2 Malattie valvolari cardiachePer queste malattie viene raccomandata

la TAO con INR com-preso fra 2 e 3, inaccordo a quanto proposto dall’ACCP.È necessario tuttavia fare alcuneprecisazioni. Il prolasso della mitralenon richiede alcuna terapiaantitrombotica se non associato afibrillazione atriale o a storia diembolie. Analogamente le valvulopatieaortiche non complicate non richiedonoalcuna profilassi. Nella valvulopatiamitralica reumatica in ritmo sinusale esenza dilatazione dell’atrio sinistro, laTAO va valutata in base al rapportorischio-beneficio nel singolo paziente.Al contrario la TAO (INR 2-3) èsempre indicata in presenza di fibrillazioneatriale, dilatazione dell’atriosinistro (diametro atriale sinistro >55mm) o storia di embolie.3 Trombosi cardiaca endocavitariaIndipendentemente dalla patologiaassociata, in caso di trombosi dellecavità cardiache è indicata la TAO(INR 2-3) per tutto il tempo in cui latrombosi è rilevabile. In seguito alrecente sviluppo tecnicodell’ecocardiografia (via transesofagea)con aumentata sensibilità eaccuratezza nell’identificazione edefinizione dei trombi endocavitari, siritiene che la TAO possa essere sospesa

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anche se le caratteristiche del trombosiano tali da ritenere basso il rischioembolico. Tale raccomandazione, davalutare nel singolo paziente, non èbasata sui risultati di studi clinicicontrollati, ma è diffusamente accettata.4 Fibrillazione atriale (FA)A) Nella FA associata a valvulopatial’indicazione alla TAO è obbligatoria. Èraccomandato un INR fra 2 e 3 ma se siverificano episodi embolici durante untrattamento corretto è indicatal’associazione di aspirina (100 mg/die)o dipiridamolo (400 mg/die) in casod'intolleranza all' aspirina.B) Nel paziente con FA non valvolaretra 65 e 75 anni è indicata la TAO conINR 2-3 in assenza di rischi emorragici.Nei soggetti con età superiore ai 75anni con fattori aggiuntivi di rischiotromboembolico (diabete, ipertensionearteriosa, scompenso cardiaco,dilatazione atriale sinistra, disfunzionesistolica ventricolare sinistra) è indicataTAO con INR 2-3. Poiché iltrattamento nell’anziano può associarsiad una più elevata frequenza e gravitàdi complicanze emorragiche, specieintracraniche, l’indicazione va postadopo un’attenta valutazione del singolocaso.C) Per quanto riguarda la FA

parossistica non esistono studi specificisu ampie casistiche relativamente alrischio embolico. Tuttavia una recenteanalisi collaborativa dei 5 principalistudi disponibili nella FA non valvolareindica che non ci sono differenze nelrischio di ictus fra i pazienti con FAparossistica e cronica. Per questomotivo le indicazioni del punto B) sonoutilizzabili anche per la FA parossistica.Un caso particolare è rappresentato daipazienti con tireotossicosi e FA chepersiste da oltre 48 ore e senzacardiopatia. Per tali pazienti è indicatala terapia anticoagulante (INR 2-3) daprolungarsi fino a 4 settimane dalripristino del ritmo sinusale (l’eventualecardioversione elettrica deve essereeseguita dopo 16 settimane dallanormalizzazione del quadro ormonale).D) Fibrillazione atriale (FA) direcente insorgenza da sottoporre acardioversione elettrica o farmacologicaLe embolie sistemiche costituiscono lapiù seria complicanza di unacardioversione per FA.L’anticoagulazione è indicata qualoral’aritmia sia insorta da più di 48-72 ore.In condizioni di emergenza si utilizzal’eparina a dosi anticoagulanti seguitadalla TAO. In elezione si esegue laTAO (INR 2-3) per 3 settimane prima

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della cardioversione. Il trattamentodeve essere proseguito per almeno 3-4settimane dopo la cardioversione inquanto la ripresa della contrattilitàatriale può richiedere, a volte, anchedue settimane dal ripristino del ritmosinusale. È importante sottolineare cheil periodo sopracitato (almeno tresettimane prima, almeno tre settimanedopo), va inteso a partire dalraggiungimento del range terapeutico.Nelle altre aritmie ipercinetichel’indicazione alla TAO sussiste solo neicasi che presentino anche fasi di FA.5 Cardiomiopatia dilatativaNon esiste a tutt’oggi accordo circa iltrattamento con TAO di questi pazienti.Pertanto l’uso della TAO (INR 2-3,periodo di tempo indefinito) deveessere ristretto ai pazienti con elevatorischio emboligeno (presenza difibrillazione atriale, pregressi episodiembolici, dimostrazioneecocardiografica di trombosiendocavitaria).6 Infarto miocardico acutoI pazienti con infarto del miocardio chehanno un aumentato rischiotromboembolico (ampia area acinetica,trombosi murale, storia di embolismo eFA) dovrebbero ricevere terapia anticoagulante

con eparina seguita dallaTAO (INR 2-3) per almeno 3 mesi, conprosecuzione sine die nella FA cronica.7 Altre indicazioni cardiologicheLa TAO non trova indicazioni nellagestione di pazienti sottoposti arivascolarizzazione coronaricachirurgica o a PTCA.8 Tromboembolismo arteriosoPer le condizioni di tromboembolismoarterioso, in particolare recidivante, nonespressamente citate nei precedenticapitoli la FCSA, in linea conprecedenti, classiche raccomandazioni,suggerisce un alto livello dianticoagulazione (INR 3-4,5) a tempoindefinito.9 Prevenzione della Trombosi VenosaProfondaLa profilassi con anticoagulanti orali ègeneralmente da riservare ai pazienti adaltissimo rischio (pregressaTVP/embolia polmonare, interventi dichirurgia ortopedica maggiore) Allaluce degli studi degli ultimi anni, inchirurgia ortopedica la TAO vieneattualmente considerata di secondascelta in alternativa all’eparina a bassopeso molecolare.10 Trattamento della TrombosiVenosa Profonda e dell’emboliapolmonare e profilassi delle recidive

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L’utilità del trattamento anticoagulanteorale (INR 2-3) a lungo termine dopoeparina nella TVP e nell’emboliapolmonare è stata dimostratainequivocabilmente in diversi studiclinici. La durata della terapia rimaneancora oggi non completamentedefinita: le recidive tromboembolichesicuramente sarebbero ridotte se laterapia anticoagulante fosse condottasenza interruzione per tutti i pazienti,ma molti di questi sarebbero inutilmenteesposti al rischio emorragico eai costi che comunque gravano sullaTAO. Viene generalmenteraccomandato un periodo di trattamentodi 3-6 mesi per i pazienti senza importantifattori di rischio tromboembolico,più lungo (o indefinito) nei casi arischio continuo (carenze di inibitorifisiologici, TVP recidivanti ecc.). Uncaso a parte è rappresentato dallasindrome da anticorpi antifosfolipidi;studi retrospettivi indicano la necessitàdi mantenere un range terapeutico piùelevato in questi pazienti qualoraabbiano presentato trombosi spontaneevenose o arteriose.Nell’ipertensione polmonare la TAO haun ruolo di primo piano nelle formesecondarie ad episodi ricorrenti di

embolia polmonare. Anchenell’ipertensione polmonare primitivastudi autoptici e bioptici hannodimostrato la presenza di trombioccludenti le venule e le arteriolepolmonari. L’uso della TAO in questipazienti determina un miglioramentodella prognosi e pertanto vieneraccomandato da diversi esperti, anchese non esiste un consenso diffuso nèsull’indicazione nè sull’INR daottenere.A giudizio del gruppo di studio dellaFCSA-SIMG, l’ipertensione polmonareprimitiva e secondaria rappresentaun’indicazione relativa da valutareclinicamente nel singolo paziente eviene raccomandato un INR 2-3 atempo indefinito.11 IctusI pazienti con ictus tromboembolico econ lesione piccola o moderata, neiquali una TAC eseguita ad almeno 48ore dall’insorgenza dei sintomi escludeuna emorragia intracranica, devonoessere trattati con eparina seguita dallaTAO (INR 2-3). Nei pazienti ipertesi ocon focolaio ischemico esteso è beneattendere due settimane primadell’inizio del trattamento anticoagulante.Nei pazienti con FA non

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valvolare come causa presumibiledell’ictus, che hanno un basso rischio direcidiva embolica precoce, è indicatal’instaurazione della TAO diretta-mentedopo la TAC eseguita a 48 ore.La terapia anticoagulante orale nontrova indicazione nelle malattiecerebrovascolari non emboliche. Faeccezione la sindrome da anticorpiantifosfolipidi.12 Ateropatie perifericheUn ulteriore campo di impiego dellaterapia anticoagulante orale, seppurenon codificato, è nella chirurgiaricostruttiva vascolare. Dopo chirurgiaelettiva per arteriopatia cronica femoropopliteaè stata dimostrata unariduzione della mortalità per infarto delmiocardio e morte vascolare di circa il50% con un trattamento a lunghissimotermine ed intervallo terapeutico,ricostruito a posteriori, tra INR 2,5 e4,5.Non è raccomandato invece l’uso dellaTAO nelle arteriopatie periferiche, perla mancanza di studi clinici adeguati. Intale patologia è preferibile l’utilizzo difarmaci antipiastrinici.13 OsservazioniEsistono sicuramente altre condizioninelle quali la TAO viene utilizzata nel

singolo paziente pur in mancanza distudi clinici controllati che comprovinola sua efficacia in tali specifichecondizioni cliniche. Nella praticaclinica appare frequentemente più utilel’indivi-duazione di un valore ottimaledi INR cui tendere (target) piuttosto cheriferirsi ad un range di valori. In questaottica è in realtà spesso necessarioutilizzare un intervallo di oscillazionepiù ampio di quello segnalato inletteratura, a causa della difficoltàpratica di mantenere il paziente in limiticosì ristretti e rigidi, quali quelli fornitidagli studi pubblicati. Si possono cosìidentificare due fasce dianticoagulazione in base al rischiotromboembolico del singolo paziente:una a bassa intensità, con un rangevariabile tra 2 e 3,5 (cercando di non farscendere l’INR al di sotto di 2) e una adalta intensità, tra 3 e 4,5. Taliconsiderazioni rappresentano a nostroavviso delle note pratiche importantinella gestione quotidiana del malato,ricor-dando che l’obiettivo di una TAOben condotta è di mantenere il pazientein range terapeutico per almeno il 70%del tempo.QUANDO È CONTROINDICATALA TAOPer ottenere la massima efficacia e

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sicurezza per la TAO occorrono:1)laboratorio affidabile,2) medico esperto,3) paziente collaborante.1 Controindicazioni assoluteNelle seguenti circostanze (Tabella 1) iltrattamento anticoagulante orale nondeve essere adottato in nessun caso.GravidanzaGli anticoagulanti orali non devonoassolutamente essere somministratidurante il primo trimestre digravidanza, per le note malformazionifetali che possono indurre, e nelleultime 4-6 settimane, per il rischioemorragico nel neonato dovuto al fattoche l’anticoagulante attraversa laplacenta.Recente emorragia maggiore, specie sea rischio vitaleIn caso di insorgenza di emorragiamaggiore, specie se essa può generareun rischio per la vita, è opportuno nonsomministrare la TAO per un adeguatoperiodo (almeno 1 mese).Tabella 1 – Controindicazioni assoluteGravidanza 1° trimestre e ultime settimane digravidanzaEmorragiamaggioreentro 1 mese dall’insorgenzadell’evento,specie se a rischio

vitale.2 Condizioni a rischio particolarmenteelevato di complicanzeCome si deduce dalle Tabelle 2 e 3 visono numerose condizioni, sia dicarattere generale che per presenza dispecifiche patologie, nelle quali la TAOdeve essere considerata come untrattamento ad alto rischio, da prenderein considerazione nell’ambito di unavalutazione comparata rispetto ad altripossi-bili trattamenti (se disponibili) edopo aver adeguatamente valutato lospecifico prevedibile rapporto rischibenefici.Vista l’importanza del problemaesaminiamo nuovamente le situazionipiù rilevanti.

Tabella 2 – Controindicazioni maggioriNoncompliance del pazienteEmorragie gastrointestinali/ ulcera pepticaattivaIpertensione arteriosa non controllataGravidanza (escluso periodo dicontroindicazione assoluta)Alcolismo graveGrave insufficienza epaticaMalformazioni vascolari che possonocausare significative emorragieCoagulopatieRecenti interventi chirurgici o traumi occhioo sistema nervoso centraleGravi emorragie in terapia anticoagulante

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Grave patologia neoplasticaTabella 3 – Altre condizioni a rischio dicomplicanzeGenerali malattie psichiatrichepaziente poco collaborantealcoolismoMalattie endocardite battericacardiovascolari pericarditeinsufficienza cardiaca graveMalattie renali insufficienza renale gravebiopsia renale recenteMalattierecente accidente cerebrale di natura nonembolicaneurologiche aneurismi cerebraliarteriosclerosi avanzataMalattie varici esofageegastrointestinali ernia iatalediverticolosi del colonMalattieepatichemalattie biliaribiopsia epatica recenteMalattie preesistenti difetti dell’emostasiematologiche piastrinopeniapiastrinopatiaMiscellanea puntura lombareiniezioni arterioseetà avanzata (>80 anni)ipertensione arteriosa controllataemorroidi severemalnutrizionesteatorreadiete per calo ponderaletireotossicosimixedemameno-metrorragieretinopatiamalattie infiammatorie itnestinali

Condizioni generaliAbbiamo già sottolineato l’importanzadella collaborazione da parte delpaziente per una buona condotta

terapeutica. È da considerare gravefattore di rischio la presenza di malattiepsichiatriche gravi, di demenza senile odi altre condizioni che comportinocomunque una mancata o irregolarecollaborazione da parte del paziente. Setuttavia il paziente può avere unsupporto familiare o sociale chesupplisca alla sua carenza, talicondizioni non devono essere ritenutecontroindicazioni. Solo in parte simile èla presenza di alcoolismo cronico.Infatti, se un supporto familiare osociale può essere di aiuto, va comunquetenuto presente che tale condizionesi associa spesso a danno epatico,piastrinopenia e/o piastrinopatia ed adaumentato rischio emorragico cerebrale,che può essere ulteriormente aggravatodalla TAO.L’età avanzata, come sopra accennato,costituisce un fattore di rischioemorragico importante, ma al tempostesso coincide spesso con l’epoca diinsorgenza di un aumentato rischiotromboembolico legato a malattiecardiovascolari (vedi ad esempio lafibrillazione atriale non reumatica).Laddove la TAO sia indicata si valuteràattentamente il rapportorischio/beneficio.Malattie cardiovascolari

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L’ipertensione grave rappresenta unfattore di rischio emorragico importanteper il paziente in TAO. Si ritiene peròche il paziente iperteso, specie seaffetto da ipertensione moderata, possaessere sottoposto alla TAO qualoraesistano le indicazioni, purché vengaeffettuato un adeguato controllofarmacologico dei valori pressori.Altri classici fattori di rischio sonorappresentati dalla endocardite batterica(rischio di disseminazione di embolisettici), dalla pericardite (rischio diemopericardio), dall’insufficienzacardiaca grave (rischio emorragicograve per alterato metabolismo deglianticoagulanti).Malattie renaliL’insufficienza renale graverappresenta una condizione a rischioemorragico elevato conseguenteall’alterato metabolismodell’anticoagulante orale. In caso diesecuzione di biopsia renale è inoltrenecessario evitare di instaurare la TAOnelle due settimane successive per ilrischio di emoperitoneo.Malattie neurologicheLe condizioni illustrate nella Tabella 3sono ad alto rischio di complicanze. Varicordato che esiste nell’anziano unmaggior rischio di emorragie cerebrali

per alterazioni del metabolismo deifarmaci e probabilmente per alterazionidegenerative dei vasi cerebrali. Questorende necessaria un’attentasorveglianza clinica, ma non costituiscedi per sé una controindicazione.Malattie gastro-intestinaliLa rettocolite ulcero-emorragica el’ulcera gastro-duodenale attiva (daaccertarsi con endoscopia o radiografiadello stomaco-duodeno) sono note eclassiche controindicazioni. Le variciesofagee, l’ernia iatale e la diverticolosidel colon sono risultate da AA francesitra le cause più frequenti di emorragiegastroenteriche dopo l’ulceragastroduodenale. In assenza di lesionisanguinanti, l’ernia iatale e ladiverticolosi del colon sono peraltro daconsiderarsi controindicazioni relative,per le quali si deve considerare nelsingolo paziente il rapportorischio/beneficio.Situazioni di malnutrizione, malattiebiliari, steatorrea (scarso apporto emalassorbimento di vitamina K) e dieteipocaloriche, possono alterarel’equilibrio tra il metabolismo dellavitamina K e quello degli anticoagulantiorali (antivitamina K).Malattie epaticheL’insufficienza epatica grave e l’ittero

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colestatico aumentano il rischioemorragico per l’alterato metabolismodell’anticoagulante. La TAO però èpraticata in soggetti con trombosi dellavena porta e delle vene sovraepatiche.In un paziente sottoposto a biopsiaepatica è necessario attendere duesettimane prima di instaurare una TAO,dato l’elevato rischio di emoperitoneo.Malattie ematologicheDiverse malattie dell’emostasi sonoovvie controindicazioni alla TAO. Inparticolare i soggetti con piastrinopeniasevera o piastrinopatia, sono ad altorischio emorragico. Una particolarepiastrinopatia è quella indotta dafarmaci antipiastrinici. È opportunoricordare che, laddove non prevista dalprotocollo terapeutico, l’associazione difarmaci antipiastrinici alla TAO è daevitare.MiscellaneaAlcune manovre invasive come lapuntura lombare (rischio di emorragiaintramidollare) e l’incannulamento diarterie (p. es. per effettuare cateterismocardiaco) possono essere estremamentepericolose, anche per la profonditàdell’accesso vascolare. In caso dinecessità di eseguire tali manovre inpazienti già in TAO, si consiglia diridurre la TAO e utilizzare come accesso

arterie visibili (arterie radiali anzichéfemorali) per la maggiore facilità dicompressione manuale esterna a scopoemostatico.Anche le iniezioni intramuscolari vannoevitate. Per le vaccinazioni (p. es.antiinfluenzale, antiepatite) èconsigliabile praticare iniezionisottocutanee o nella massa muscolarecomprimibile e controllabile a vista,come il muscolo deltoide.Alcune situazioni cliniche checostituiscono controindicazioni relativealla TAO, possono essere risolte coninterventi chirurgici locali(emorroidectomia in pazienti conemorroidi gravi; isterectomia in pazienticon meno-metrorragie incontrollabili edanemizzanti, valutando il rapportorischio/beneficio nella singolapaziente).Anche la tireotossicosi ed il mixedemapossono alterare il metabolismo deglianticoagulanti orali. Le retinopatie e lemalattie infiammatorie intestinali nellequali non siano in corso emorragie,costituiscono controindicazioni relative.È ovvio che la TAO in tali situazionicomporta la necessità di una sorveglianzaclinica particolarmenteaccurata e va riservata a condizioni ad

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elevato rischio tromboembolico. Anchein pazienti con recente interventochirurgico e con insufficienza cardiaca,renale e epatica moderata è necessariaun’attenta valutazione del rapportorischio/beneficio.IL CONSENSO E LACOLLABORAZIONE DELPAZIENTE1 Valutazione preliminare dei pazientida sottoporre alla TAOPrima di iniziare la TAO in un pazienteè opportuno che sia seguita unaprocedura standard al fine di: a)escludere la presenza dicontroindicazioni maggiori e valutare leminori; b) definire il motivo principaleche porta al trattamento anti-coagulante(ed eventuali altri motivi accessori); c)definire il range terapeutico voluto,idoneo sia rispetto allacausa principaledel trattamento che alle condizionigenerali del paziente; d) stabilire ladurata prevista del trattamento; e)chiarire come e da chi sarà controllatoambulatoriamente il paziente in TAO.2 Anamnesi e visita generaleI pazienti che devono essere valutati perTAO sono generalmente ben noti alproprio medico. Nonostante ciò èopportuno riesaminare le condizionicliniche generali del paziente e valutare

il grado di cooperazione del paziente ela possibile presenza di condizioni chene riducano od escludano l’affidabilità(deficit mentale, gravi psicosi,alcolismo, tossicodipendenza ecc.).Bisogna infatti considerare che per unadeguato trattamento occorre unacompleta e consapevole collaborazioneda parte del paziente, oppure lacollaborazione da parte difamiliari/conoscenti disponibili adaccudire il paziente stesso. Lamancanza di entrambe questecondizioni è da considerare unacontroindicazione maggiore altrattamento. È ovviamente necessariauna particolare attenzione per identificarela presenza di controindicazioniassolute e valutare l’entità di possibilicontroindicazioni relative. Unatendenza emorragica sarà consideratauna controindicazione assoluta orelativa a seconda della sua gravità. Davalutare le seguenti controindicazioni:gravidanza, ipertensione arteriosasevera, endocarditi batteriche subacute,pregressi problemi emorragici cerebrali,traumi recenti del sistema nervosocentrale, uremia, gravi malattieepatiche, steatorrea, ulcera peptica infase attiva, ernia iatale, sanguinamento

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in atto nel tratto genito-urinario,gastrointestinale, respira-torio. Nel casoin cui le controindicazioni non abbianoun valore assoluto si valuterà il rapportotra i rischi possibili e i benefici attesi.L’età avanzata è stata da alcuni indicatacome una controindicazione (per lomeno relativa) al trattamento, tuttavia inmerito non vi è uniformità di vedute. Lamaggioranza degli studi hannoconfermato una maggiore incidenza dicomplicanze emorragiche, sia maggiorisia minori, in relazione con l’età piùavanzata. È opportuno pertanto cheprima di iniziare il trattamento in unpaziente anziano (>75 anni) sianoesaminati in dettaglio tutti gli eventualifattori di rischio personali per comparsadi emorragie, quali: pregressieventi emorragici, ulcera peptica,pregressi eventi vascolari cerebrali,ipertensione arteriosa non controllata(specie sistolica), ridotta capacitàd’attenzione e/o presenza di altrecondizioni che riducano la compliance(in assenza di familiari che accudiscanoadeguatamente il paziente), alcoolismocronico, cadute frequenti, uso di FANS,impossibilità di adeguato follow-up. Leragioni per cui le persone molto anzianesono più soggette al rischio emorragicodurante TAO sono probabilmente

numerose; tra queste ricordiamo: unamaggior tendenza ad avere reazioniavverse da farmaci; un più marcatoeffetto dell’anticoagulante, di cuigeneralmente occorrono dosi più basse;l’alta incidenza di comorbilità, conconseguenti frequenti associazionifarmacologiche spesso interagenti conla TAO; una ridotta compliance e infinela ben nota maggiore fragilità vascolare.Durante la visita bisogna verificare lapossibilità d’interazioni traanticoagulanti e terapia in corso ocomunque di associazioni cheaumentino l’incidenza di emorragie(concomitante assunzione di FANS eTAO specie nella popolazione anziana).3 Esami di laboratorio preliminariPrima di iniziare la TAO varaccomandato di valutare (sedisponibili) o far eseguire i seguentiaccertamenti:� test coagulativi di base (PT,APTT);� esame emocromocitometricocompleto con piastrine esideremia (per accertare unaeventuale condizione di anemiamicrocitica sideropenica);� transaminasi, gamma-GT,bilirubina, colinesterasi (come� valutazione della funzionalità

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epatica);� creatinina, glicemia, uricemia,colesterolo, trigliceridi;� test di gravidanza in tutte ledonne in età fertile.4 Colloquio con il paziente al momentodi iniziare la TAOÈ indispensabile che il medico abbia uncolloquio con il paziente prima che inizila TAO, al fine di fornirgli informazioniimportanti e chiarire in modoarticolato e comprensibile gli aspetti piùrilevanti della condotta della TAO. Inparticolare devono essere illustrate lefinalità generali del trattamento confarmaci anticoagulanti, il loromeccanismo d’azione e i rischi connessicon tale terapia, distinguendo a questoproposito tra la possibile comparsa diemorragie minori (epistassi,menorragia, ematuria, emorragiagengivale ecc.) e di quelle maggiori,che richiedono un immediato interventomedico. Deve essere spiegato che ladose del farmaco (che deve essereassunta in unica somministrazione ilpomeriggio o la sera prima di coricarsi,purché lontano dai pasti) può cambiaredi volta in volta e che i controlliperiodici del PT vengono eseguitiproprio allo scopo di regolare la dose daassumere in base all’effetto ottenuto.

Pur potendo variare i tempi delcontrollo, può essere utile indicare unperiodo massimo da non superarecomunque mai (p. es. 3-4 settimane).Occorre illustrare il modulo di rispostache viene fornito ai pazienti, contenenteil risultato del controllo del PT(espresso in INR) e la prescrizioneterapeutica giornaliera, specificandoquali sono i valori di INR desideraticome range terapeutico nel caso delpaziente stesso. È importanteraccomandare ai pazienti di nonassumere acido acetilsalicilico o altrifarmaci antiaggreganti, salvo specificaindicazione da parte di un medico, ecomunque di avvertire sempre ilmedico circa eventuali cambiamenti deltrattamento farmacologico complessivo.È utile inoltre che il paziente avvertasempre il farmacista dell’uso dianticoagulanti orali ogni volta acquistafarmaci da banco. L’uso di iniezioniintra-muscolari, soprattutto con volumielevati, andrebbe evitato. Può essereanche utile indicare al malato qualifarmaci può uti-lizzare come analgesicie antipiretici al bisogno. Per quantoriguarda la dieta non sono necessarierestrizioni particolari, ma è importanteraccomandare abitudini alimentaricostanti, evi-tando accuratamente

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eccessi per quanto riguardal’assunzione sia di cibo sia di bevandealcoliche che possono essere assuntema con moderazione. Bisogna ricordaredi evitare di consumare grandi quantitàdi alimenti ricchi in vitamina K, qualiver-dure, broccoli, uova ecc... Lepazienti in età fertile devono essereinformate circa il rischio teratogeno chela TAO comporta, specie nelle fasiiniziali della gravidanza.Si deve raccomandare loro di informarepreventivamente il medico circa unavolontà di gravidanza e comunque dicomunicare imme-diatamente uneventuale inizio di gravidanza, o anchesolo un ritardo del ciclo mestruale.Vanno sconsigliati sport ad elevatorischio di trauma. Durante il colloquioiniziale devono essere forniti alpaziente opportune istruzioni scritte,con il consiglio di leg-gerle a domicilioe di chiedere spiegazioni in occasionedel successivo controllo in caso didubbi o difficoltà di comprensione.Ogni paziente deve portare sempre consé un cartellino (da conservare tra idocumenti personali) che indicachiaramente l’uso di anticoagulantiorali. Può essere anche utile consegnareuna sintesi dei consigli. Numerosi datiindicano che i pazienti anticoagulati

non sono sufficientemente informatisulle potenziali complicazioni e suirischi legati alla terapia. Si registracomunque un divario notevole tra leinformazioni che vengono date aiienti e quello che essi ritengono diconoscere sulla terapia anticoagulante.Risulta inoltre che i medici nonforniscono sufficienti informazioni eraccomandazioni ai pazienti e che ipazienti a loro volta non sono in gradodi comprendere e di utilizzare i consigliricevuti.L’educazione sanitaria del pazienteanticoagulato risulta molto importantesia per la percezione della qualità dellavita, sia per la compliance nei riguardidel trattamento anticoagulante.È evidente che l’obiettivo di informareed educare il paziente secondo i criterisopra riportati è raggiungibile solo nelcorso di più incontri con un rinforzocostante dei messaggi e necessita di unaperiodica verifica per accertarsi dellareale comprensione da parte delpaziente e dei familiari.In modo schematico ci sembraopportuno ricordare che inizialmente cisi deve accertare soprattutto dellacomprensione di:PER IL PAZIENTE CHE UTILIZZAANTICOAGULANTI ORALI

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PUNTI IMPORTANTI1. In caso di dubbio non esitate maia chiedere!2. Portate sempre con voi, tra idocumenti, un cartellino cheindichi chiaramente cheutilizzate anticoagulanti orali.3. Non assumete farmaci (anched’erboristeria) senza aver primaparlato col medico o colfarmacista, ricordando cheutilizzate gli anticoagulanti.Evitate iniezioni intramuscolari.4. Assumete l’anticoagulante oralesempre alla stessa ora (circaun’ora prima di cena o circa 3ore dopo cena).5. Adottate un sistema certo pernon confondervi nell’assunzionedel farmaco (ad esempio segnaresul calendario la dose daassumere nei giorni successivi espuntare subito dopo aver presoil farmaco). Potete scegliere ilsistema a voi più comodo, madeve essere sicuro!6. Rispettate sempre i tempiprescritti tra un controllo e l’altro(se “saltate” i controlli il rischiodi problemi aumenta).7. Seguite la dieta che preferite, masiate costanti nell’uso dei cibi

riportati nella successiva tabella.8. Evitate sport o attività rischioseper traumi o ferite.9. In caso di piccoli sanguinamentiapplicare una forte pressione confazzoletto o garza puliti in mododa fermare o ridurre l’emorragia(se sanguinamento nasalecomprimere con forza con duedita la punta del naso per almeno3-4 minuti d’orologio e poiattendere prima di risoffiarsi ilnaso). Se il sanguinamentosembra importante recarsi inpronto soccorso; se ilsanguinamento persiste senzaessere importante contattare ilmedico o recarsi in prontosoccorso; se il sanguinamento siarresta con facilità comunicare ilfatto comunque, senza urgenza,al medico.10. Avvisare il medico in caso di: a)urine molto scure o rossastre, b)feci nerastre, c) comparsa di“disturbi di stomaco” nonpresenti in precedenza, d)mestruazioni chiaramente piùabbondanti del solito.DIETAIl paziente deve assumere una dietapriva di notevoli variazioni nel

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contenuto di vit. K; in caso dimodifiche importanti delle abitudinialimentari (es. divenire vegetariano) ènecessario avvertire in anticipo ilmedico.Da evitare prezzemolo (consentito solocome “ornamento”),verzeAttenzioneperbroccoli, cavoletti, cavolocappuccio, spinaci,variazioni>100 grcime di rapa, germogli, lattugaAttenzioneperasparagi, avocado, piselli,lenticchie, semi di soia,notevolivariazioni altra insalata verde, fegato

GESTIONE DELLA TAO1 Aspetti organizzativi in MedicinaGeneraleLe modalità particolari di lavoro dellamedicina generale impongono alcunebrevi considerazioni. La semplice sceltadel dosaggio anticoagulante a secondadell’INR non rappresenta che la minima(e la più semplice) parte dell’attivitàrichiesta. Indispensabile èl’organizzazione che garantisca alpaziente le condizioni per una buona

qualità della sorveglianza, secondo icriteri riportati nei paragrafi successivi.È quindi indispensabile che il medicovaluti e programmi il carico di lavororappresentato da ciascun paziente,disponga di adeguati spazi di tempo peri colloqui iniziali e registri in modopreciso e costante tutti i datiindispensabili, utilizzandopossibilmente un database che consentauna verifica di qualità. È necessario cheil paziente possa rivol-gersi ad unsanitario competente in caso dinecessità: ciascun medico, valutando larealtà locale ed il suo stile di lavorodovrà dare comunque indicazioniprecise al paziente affinché, in caso dinecessità, possa trovare sempre uncollega affidabile. In pratica può essereopportuno informarsi sulle strutturedisponibili in zona, prendendo, senecessario, contatti diretti per concordarele procedure da riferire poi alpaziente. Ovviamente il paziente deveessere in grado di fornire tutte leinformazioni utili e per questo motivodeve essere sempre in grado di produrrela documentazione necessaria. Inquesto senso può anche esseresufficiente informare il malato diportare con sé gli ultimi 4-5 valori diINR con i dosaggi dell’anticoagulante,

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gli altri farmaci che dovesse utilizzareal momento e la documentazioneinerente alle principali patologie. Unproblema particolare può essererappresentato dai periodi di sostituzione.A meno che siano molto brevi èimportante che il sostituto dia adeguategaranzie per la gestione della TAO.2 Principi generali della TAOScopo fondamentale di questa terapia èquello di deprimere, in modocontrollato e reversibile, lacoagulabilità del sangue per ottenere lamassima protezione possibile dagliincidenti tromboembolici con il minimorischio di emorragie. Tale grado dianticoagulazione, che varia a secondadelle differenti condizioni morbose,viene definito “range terapeutico”.Per ottimizzare l’efficacia e la sicurezzadegli anticoagulanti orali occorre che ipazienti siano periodicamentecontrollati, sia dal punto di vistalaboratoristico (effetto biologico delfarmaco) sia clinico.3 Meccanismo d’azione deglianticoagulanti orali (AO)Gli AO sono composti a basso pesomolecolare, derivati dalla cumarina(dicumarolo,) rapidamente e facilmenteassorbiti se somministrati per via orale.Nel sangue si legano alle proteine

(albumina) per il 97-99%, cosicchésoltanto una piccola frazione di tutta lasostanza (quella libera in equilibriodinamico con quella legata) èfarmacologicamente attiva. La loroemivita plasmatica e, di conseguenza, laloro durata di azione varia in rapportoal tipo di farmaco e alla dosesomministrata. Il metabolismo deglianticoagulanti orali avviene quasitotalmente nel fegato, mentre i lorometaboliti vengono escreti nelle urine enelle feci.Questi farmaci agiscono bloccando,negli epatociti, la riduzio-ne dellaVitamina K-epossido a Vitamina K,mediante inibizio-ne competitivadell’enzima epossido-reduttasi. Inquesto modo viene impedita la gammacarbossilazionedei fattori II, VII, IX,X, già sintetizzati dalle cellule epatiche,carbossilazione che è indispensabile perla loro attività biologica. Tale effetto èproporzionale alla dose di farmacoassunta, a parità di molte altrecondizioni biologiche e cliniche.4 Farmaci anticoagulanti oraliattualmente disponibili in Italia:caratteristiche e loro sceltaI derivati dicumarolici dotati di attivitàanticoagulante dispo-nibili al momento

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in Italia sono: a) warfarina sodica [3-(

i

-ace-tonilbenzil)-4-idrossicumarina],(COUMADIN® C r i n o s IndustriaFarmacobiologica SpA, Como,compresse da 5 mg); b) acenocumarolo[3-(

[

- a c e t o n i l - p - n i t r o b e n z il ) - 4 - i d r o s s i c u-marina],[SINTROM® Ciba-Geigy SpA, Saronno(VA)], compresse da 4 mg e, dal giugno1995, compresse da 1 mg.Entrambi sono rapidamente assorbitinel tratto gastrointestinale eraggiungono il picco di concentrazioneplasmatica in 90 minuti, circolandolegati all’albumina. Si concentrano nelfegato, ove vengono metabolizzatiseguendo vie differenti e vengonoescreti con la bile o con le urine.I due farmaci (al di là delle diversepreparazioni farmaceutiche, 5 mg, 1 e 4mg) si differenziano essenzialmente perla diversa emivita biologica. Lawarfarina è prodotta come miscela racemicadi due isomeri ottici, levo- edestrogiro. Entrambe le forme sonorapidamente assorbite, ma sono dotatedi emivita plasmatica abbastanzadiversa, 46 ore per l’isomero destrogiro,32 ore per l’isomero levogiro,farmacologicamente più potente.L’acenocumarolo, invece, presenta una

emivita valutata in circa 12 ore,decisamente più breve di ciascuna delleforme della warfarina. È statodimostrato che tale caratteristica determinauna fluttuazione dei livelliplasmatici del Fattore VII nel corsodell’assunzione di acenocumarolosomministrato ogni 24 ore.Sulla base di tali peculiarità(farmacologiche e di formulazione) èpossibile esprimere un criterio cheinformi la scelta dell’anti-coagulanteorale: la warfarina per la sua emivitapiù lunga ha un effetto più stabilesull’inibizione della sintesi dei fattoriVitamina K-dipendenti ed è il farmacodi prima scelta nei trattamenti di lungadurata con una unica somministrazionequotidiana. L’acenocumarolo invecepresenta il vantaggio di una reversibilitàdell’effetto anticoagulante teoricamentepiù rapida, che può risultare utile incaso di emorragia da sovradosaggio, edall’altra della disponibilità in diversepreparazioni co-merciali. Lapreparazione da 1 mg può aumentare lacompliance dei pazienti che presentinodifficoltà nella manipolazione delfarmaco in frazioni di compressa(anziani, disabili, non vedenti ecc.).5 Inizio della TAO:dose di induzione,

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orario, e modalità di assunzioneLa TAO può essere cominciata con unadose di mantenimento (p. es. 5 mg diwarfarina) o con una moderata dose dicarico, che sia approssimativamente ildoppio della dose media dimantenimento.Se la necessità di iniziare la TAO non èurgente (p. es. fibrillazione atrialecronica stabile), il trattamento puòessere iniziato con una dose di 5 mg algiorno di warfarina; questo dosaggioconsente il raggiungimento di unaanticoagulazione stabile in 5-7 giorni.equindi il primo controllo dell’INR puòessere programmato il 5° giorno. Nelcaso il paziente sia molto anziano o,comunque, a rischio emorragico, puòessere prudente iniziare con dosaggianche più bassi (1,25 o 2,5 mg) inassenza di urgenza. In questa situazioneè opportuno ricordare che in quintagiornata il livello stabile dianticoagulazione potrebbe non essereancora raggiunto. Nel caso quindi si sialievemente al di sotto del rangedesiderato può essere opportuno nonmodificare la dose di farmaco, maripetere il controllo dopo 3-4 giorni. Alcontrario, se si è ai limiti superiori olievemente oltre il livello desiderato, sipuò considerare una riduzione del

dosaggio ed un controllo a 5-6 giorni.Se l’effetto antitrombotico è più urgente(p. es. cardiopatie ad alto rischio diembolizzazione), la warfarina puòessere iniziata al dosaggio di 10 mg algiorno per i primi due giorni e di 5 mgnei due giorni successivi, con controllodell’INR dopo 4 giorni e poi ogni 4-7giorni fino a raggiungere e mantenereun valore nel range terapeutico.L’assunzione va effettuata in unicasomministrazione, sempre alla stessaora del giorno, possibilmente lontanodai pasti nel pomeriggio o alla sera,possibilmente in un’orario che consentadi modificare il dosaggio quando vengacomunicato il risultato del controllodell’INR.6 Il controllo di laboratorio della TAO:il Tempo di Protrombina e INRFattori di variabilità estandardizzazione del PTNumerose sono le variabilipreanalitiche ed analitiche cheinfluenzano il PT e che rendonoproblematica la comparabilità deirisultati prodotti in laboratori diversi,ma anche quelli prodotti nello stessolaboratorio in giorni diversi. Poiché ildosaggio del farmaco anticoagulante sibasa esclusivamente sul risultato deltest, è evidente quanto sia importante la

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standardizzazione delle procedurepreanalitiche ed analitiche.Variabili preanaliticheIl medico è direttamente interessatosolo quando esegua personalmente ilprelievo, ma può essere importanteconoscere il problema per valutareeventuali risultati inattesi monitorandol’INR.Il sangue deve essere ottenuto dapuntura venosa netta, con minima stasi,allo scopo di evitare la contaminazionecon sostanze tissutali che attiverebberoprecocemente ed in manieraincontrollata la coagulazione. Laraccolta e successiva conservazione delsangue deve sempre essere effettuatacon materiale non contattante (siringhee provette di plastica o vetroaccuratamente siliconato). L’uso disistemi a vuoto per l’esecu-zione delprelievo, oltre che consentito, dovrebbeessere incoraggiato perché permette unapiù efficace standardizzazione diquesta importante fase preanalitica.Anticoagulante e sangue devono esseremiscelati rapidamente, in rapportocostante 1:9. Poiché l’anticoagulanteresta confinato alla fase plasmatica, lasua concentrazione dipenderàdall’ematocrito del paziente in esame(più alto è l’ematocrito, maggiore è la

concentrazione del citrato nel plasma eviceversa). Plasmi ipercitratati portanoa tempi di coagulazioneproporzionalmente più lunghi e viceversa.In teoria, sarebbe importanteprocedere ad un aggiustamento dellaproporzione fra sangue edanticoagulante in tutti quei casi in cui sidovessero riscontrare deviazionidell’ematocrito dalla normalità. Inpratica, ci si può limitare a correggerela quantità di anticoagulante (esistonoallo scopo apposite tabelle o formule) avalori estremi di ematocrito (p. es.inferio-ri a 30% e superiori a 60%).Maggiori e più pericolose devia-zionidal corretto rapporto si ottengono moltospesso con l’uso improprio dei sistemi avuoto: p. es. eccessiva fretta nell’eseguireil prelievo, o provetta difettosacon vuoto insufficiente. Subito dopo ilprelievo il sangue deve esserecentrifugato (2.000×g, corrispondenti acirca 3.500-4.000 rpm con le comu-nicentrifughe da banco) e il plasmaconservato a temperatura ambiente perun massimo di 3-4 ore. Bisogna evitaredi conservare il plasma a temperatureinferiori a quella ambiente, pena laprobabile attivazione del fattore VII,

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con conseguente accorciamento deltempo di coagulazione. Se conservatoper lungo tempo, il plasma deve esseremantenuto in provetta accuratamentetappata, ad evitare l’eccessiva perdita diCO2 con variazioni significative del pH.Variabili analiticheNon sono d’interesse diretto delmedico. È indispensabile che illaboratorio di riferimento eseguacontrolli di qualità periodicamente7 Il controllo di qualità clinica dellaTAOSin dal 1948 Wright e coll., fra i primiad utilizzare la TAO nella prevenzionedelle tromboembolie, concludevano:«Non basta affermare che ad unpaziente sono stati somministratifarmaci anticoagulanti. Le domandealle quali bisogna dare risposta sono: inche quantità, per quanto tempo, qualilivelli di efficacia sono stati ottenuti,quanto a lungo tali livelli sono statimantenuti. Queste informazioni sononecessarie per stabilire se un insuccessoè stato provocato dalla terapia di per sestessa o se la responsabilità ricade sucoloro che la somministrano.»La valutazione di efficacia della TAOpuò avvenire attraverso la registrazionedella incidenza delle complicanzeemorragiche o trombotiche (qualità

clinica) e attraverso l’analisi del tempotrascorso da ciascun paziente entro ilimiti terapeutici prefissati (qualità deltrattamento).L’analisi della qualità del trattamento siè potuta eseguire in modo corretto ecomparabile fra diversi Centri per laSorveglianza della TAO, solo dopo lastandardizzazione del modo di misurareil livello di anticoagulazione, conl’intro-duzione del sistema ISI/INR.Questo sistema, tra gli altri vantaggi hapermesso di assegnare livelli terapeuticispecifici per diverse patologie,consentendo di valutare obiettivamenteil grado di anticoagulazione raggiuntorispetto agli obiettivi prefissati.Recenti studi condotti per valutarel’efficacia della TAO nella prevenzionedel tromboembolismo in pazientisopravvissuti all’infarto del miocardiohanno dimostrato che i risultati positiviottenuti erano correlati conl’adeguatezza della TAO (il livello diefficacia venne stimato intorno al 65-70% di controlli entro il rangeterapeutico).L’analisi della qualità del trattamentodovrebbe essere applicata anche nellapratica quotidiana da chiunque siaresponsabile della TAO, in quanto solomediante opportune analisi statistiche

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sui valori di anticoagulazione raggiuntinei pazienti è possibile verificare edeventualmente correggere disfunzionidel trattamentoIl miglioramento della qualità deltrattamento non ha solo un valorepuramente statistico, ma può avere

implicazioni cliniche importanti.Migliorando l’adeguatezza della TAOsi ottiene un netto miglioramento dellaqualità clinica, con riduzioneimportante delle complicanze tromboemboliche.

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