LA TERAPIA ACUTA DELLICTUS ISCHEMICO TROMBOLISI A.M. MAURO.

LA TERAPIA ACUTA LA TERAPIA ACUTA DELL’ICTUS ISCHEMICODELL’ICTUS ISCHEMICO

TROMBOLISI TROMBOLISI

A.M. MAUROA.M. MAURO

Fisiopatologia del circolo cerebrale

• Flusso ematico cerebrale: 50ml/100mg/min (1 L /min)• Pressione di perfusione: PAM – P liquor• FEC : direttamente proporzionale alla pressione di perfusione indirettamente proporzionale alle resistenze vascolari

• Autoregolazione che mantiene costante il circolo ( >Co2 = vasodilatazione)

• Quando il flusso diminuisce , meccanismi di compensazione ( aumentata estrazione di ossigeno e glucosio dai capillari) fino ad un flusso di 20ml/100mg/min

• Poi danno tissutale ( sotto ai 12ml/100mg/min infarto)

Fisiopatologia dell’ICTUS ischemico

soglia ischemica: 20 ml/100 g/min.ISCHEMIC CASCADE

insufficiente apporto di glucosio e ossigeno switch del metabolismo cellulare (aerobio –

anaerobio) deplezione di ATP blocco delle pompe di membrana reazioni citotossiche calcio – mediate liberazione neurotrasmettitori eccitatori

(glutammato) attivazione delle proteasi con produzione di

radicali liberi

DANNO CELLULARE

Fisiopatologia dell’ICTUS ischemico

ISCHEMIC PENUMBRA la zona di parenchima

priva di flusso è detta CORE

le zone circostanti con flusso ridotto o marginale formano la PENOMBRA ISCHEMICA

nella zona di penombra il parenchima resta recuperabile per molte ore PENOMBRA

CORE

EmostasiEmostasi

• I sistemi fisiologici che regolano la fluidità del sangue sono complessi ed articolati.

• Il sangue deve rimanere fluido all’interno del sistema vascolare, ma coagulare rapidamente se esposto a superfici non-endoteliali in siti di lesione vascolare.

• Quando però si formano trombi intravasali, per ripristinare la fluidità viene attivato un sistema di fibrinolisi.

EmostasiEmostasi

• In condizioni normali un delicato equilibrio previene sia la trombosi che l’emorragia e consente una fibrinolisi fisiologica.

• Vari sono i farmaci disponibili che interferiscono con tali processi, utilizzando meccanismi d’azione diversi tra loro.

• Tutti però sono finalizzati ad ottenere o stesso risultato, cioè modificare l’equilibrio fra reazioni pro-coagulanti e anti-coagulanti.

EmostasiEmostasi

• L’effetto terapeutico di tali farmaci è necessariamente collegato al loro effetto tossico.

• Per esempio l’effetto terapeutico di un anti-coagulante è correlato al suo effetto tossico (emorragia).

EmostasiEmostasi

I principali farmaci disponibili sono:

• Antiaggreganti piastrinici

• Anticoagulanti cumarinici

• Eparina e suoi derivati

• Fibrinolitici

EmostasiEmostasi

• L’emostasi permette la cessazione della fuoriuscita di sangue da un vaso danneggiato.

• Le piastrine aderiscono prima a macromolecole nelle regioni sub-endoteliali del vaso leso, e poi si aggregano a formare il tappo emostatico primario.

EmostasiEmostasi

• Le piastrine stimolano l’attivazione locale dei fattori plasmatici della coagulazione, determinando la formazione di un coagulo di fibrina che rinforza l’aggregato piastrinico.

• Successivamente, quando si è verificata la cicatrizzazione dei tessuti, l’aggregato piastrinico e il coagulo di fibrina vengono degradati.

Formazione del Coagulo Emostatico

Trombina

AGGREGAZIONE

Fibrina

coaguloemostatico

Coagulazione

Aggregazionedelle Piastrine

0 min 10 min5 min

SECONDARIA

PRIMARIA

COAGULAZIONE

Adattato da: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: MartinDunitz; 2000: pp.15–35.

Plaquerupture

Platelet activation and aggregation

Non-occlusivethrombus

Occlusivethrombus

Healing andresolution

Plaque growth

The Development of Atherothrombosis

Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6.

Acute syndrome:• coronary• cerebrovascular• peripheral

Trombosi Trombosi

• La trombosi è un processo patologico in cui un aggregato piastrinico e/o un coagulo di fibrina occludono un vaso sanguigno.

• La trombosi arteriosa può provocare necrosi ischemica del tessuto irrorato dall’ateria

• La trombosi venosa può causare edema ed infiammazione dei tessuti drenati dalla vena.

• La trombosi di una vena profonda può essere complicata da embolia polmonare

• “porre termine a un sanguinamento con mezzi meccanici o chimici, o per mezzo del complesso processo coagulativo dell’organismo, che consiste in vasocostrizione, aggregazione delle piastrine e sintesi di trombina e fibrina”.

• “Emostasi primaria” definisce il processo di formazione del coagulo di piastrine al sito della lesione. Avviene entro alcuni secondi dalla lesione ed è di primaria importanza per fermare la perdita di sangue

• “Emostasi secondaria” descrive le reazioni del sistema coagulativo del plasma, che risulta nella formazione di fibrina. Richiede alcuni minuti prima di essere completata. I filamenti di fibrina rinforzano il coagulo emostatico primario. Questa reazione è di particolare importanza nei vasi più grandi per prevenire il risanguinamento dopo ore o giorni dalla lesione iniziale

• l’emostasi primaria e secondaria sono strettamente collegate. Per esempio, le piastrine attivate accelerano la coagulazione da plasma, e i prodotti della reazione coagulativa del plasma, p.es. la trombina, stimolano l’aggregazione piastrinica.

Fibrinolisi e trombolisi Fibrinolisi e trombolisi

• Il sistema fibrinolitico scioglie i coaguli intravascolari grazie all’azione della plasmina, enzima che digerisce la fibrina

• Il plasminogeno, precursore inattivo, viene convertito in plasmina grazie alla scissione di un unico legame peptidico

• La plasmina è una proteasi relativamente aspecifica; digerisce i coaguli di fibrina e altre proteine plasmatiche, compresi parecchi fattori della coagulazione

Fibrinolisi e trombolisiFibrinolisi e trombolisi

• La terapia con farmaci trombolitici tende a sciogliere sia i trombi patologici che i depositi di fibrina nelle sedi di lesioni vascolari

• Possono pertanto produrre emorragie come principale effetto collaterale

Fibrinolisi e trombolisiFibrinolisi e trombolisi• L’attivatore tissutale del plasminogeno (tissue

plasminogen activator, t-PA) è liberato dalle cellule endoteliali in risposta a vari segnali, fra cui la stasi pordotta da un’occlusione vascolare.

• E’ rapidamente allontanato dal sangue o inibito da inibitori circolanti, gli inibitori 1 e 2 dell’attivatore del plasminogeno, è così esercita scarso effetto sul plasminogeno circolante.

• Il t-PA si lega alla fibrina e trasforma il plasminogeno, anch’esso legato alla fibrina, in plasmina.

Fibrinolisi e trombolisiFibrinolisi e trombolisi

• La plasmina legata alla fibrina non viene inibita dall’α-2-antiplasmina.

• Tutta la plasmina che che si lega e passa in circolo viene rapidamente inibita.

• Nella terapia fibrinolitica, la somministrazione di attivatori del plasinogeno avviano una fibrinolisi massiva e i sistemi inibitori sopradetti vengono sopraffatti

Attivatore tissutale del Attivatore tissutale del plasminogenoplasminogeno

(t-PA) (t-PA)• Il t-PA è una serina-proteasi • Ha una debole azione in assenza di

fibrina• Il t-PA si lega alla fibrina e attiva il

plasminogeno legato • In condizioni fisiologiche la specificità di

legame per la fibrina limita la formazione in circolo di plasmina

• Concentrazioni fisiologiche di t-PA: 5-10 mg/ml

Attivatore tissutale del Attivatore tissutale del plasminogenoplasminogeno

(t-PA) (t-PA)• Durante le infusioni terapeutiche di t-PA

le concentrazioni salgono a 300-3000 ng/ml

• La clereance del t-PA avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico

• L’emivita è di 5-10 minuti

Raccomandazione Raccomandazione GRADO AGRADO A

Il trattamento con r-tPA e.v. Il trattamento con r-tPA e.v. (0.9 mg/Kg, dose massima 90 mg, il (0.9 mg/Kg, dose massima 90 mg, il

10% della dose in bolo, il rimanente in 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione di 60 minuti) infusione di 60 minuti)

è indicato è indicato entro tre oreentro tre ore dall’esordio di dall’esordio di un ictusun ictus

LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

FarmacologiaFarmacologia

L’altaplase è prodotto con la tecnica L’altaplase è prodotto con la tecnica del DNA ricombinante utilizzando la del DNA ricombinante utilizzando la linea cellulare dell’ovaio dell’hamster linea cellulare dell’ovaio dell’hamster cinese cinese

Proprietà Proprietà FarmacodinamicheFarmacodinamiche

Agente antitrombotico, codice ATC: B01AD02 Agente antitrombotico, codice ATC: B01AD02 L’altaplase (ActilyseL’altaplase (Actilyse®) è una glicoproteina che ®) è una glicoproteina che

attiva il plasminogeno direttamente in plasminaattiva il plasminogeno direttamente in plasmina Quando viene somministrato per via endovenosa Quando viene somministrato per via endovenosa

rimane relativamente inattivo nel sistema rimane relativamente inattivo nel sistema circolatoriocircolatorio

Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina che la conversione di plasminogeno in plasmina che porta alla dissoluzione del coagulo di fibrinaporta alla dissoluzione del coagulo di fibrina

Proprietà Proprietà FarmacocineticheFarmacocinetiche

L’altaplase (ActilyseL’altaplase (Actilyse®) è rapidamente eliminato ®) è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica 550-680 ml/min)plasmatica 550-680 ml/min)

L’emivita T½ alfa plasmatica rilevante è di 4-5 L’emivita T½ alfa plasmatica rilevante è di 4-5 minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità inizialemeno del 10% della quantità iniziale

Per quanto riguarda la quantità rimanente nel Per quanto riguarda la quantità rimanente nel compartimento sanguigno, è stata misurata una compartimento sanguigno, è stata misurata una emivita T½ beta di circa 40 minuti.emivita T½ beta di circa 40 minuti.

LA TROMBOLISILA TROMBOLISI Va effettuata in centri esperti,Va effettuata in centri esperti, dotati di caratteristiche organizzative che dotati di caratteristiche organizzative che

consentano di minimizzare l’intervallo di consentano di minimizzare l’intervallo di tempo fra arrivo del paziente e inizio del tempo fra arrivo del paziente e inizio del trattamento, e che assicurino una trattamento, e che assicurino una monitorizzazione accurata dello stato monitorizzazione accurata dello stato neurologico e della pressione arteriosa per le neurologico e della pressione arteriosa per le 24 ore successive al trattamento24 ore successive al trattamento


Struttura organizzativa necessariaStruttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi per effettuare trombolisi

SOLIDA ESPERIENZA SOLIDA ESPERIENZA

NEL TRATTAMENTO NEL TRATTAMENTO DELL’ICTUS ACUTODELL’ICTUS ACUTO



ACCESSO DIRETTO ALLE UNITÀ DI EMERGENZA IN CUI ACCESSO DIRETTO ALLE UNITÀ DI EMERGENZA IN CUI IL CENTRO È INSERITO:IL CENTRO È INSERITO:

Il medico in servizio presso l’unità di emergenza deve Il medico in servizio presso l’unità di emergenza deve avere l’autorità di iniziare la trombolisi o deve poter avere l’autorità di iniziare la trombolisi o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato di tale interpellare immediatamente il medico dotato di tale autorità;autorità;

Servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed Servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed eventuali consulenze (cardiologica, rianimatoria, eventuali consulenze (cardiologica, rianimatoria, neurochirurgica) disponibili 24/24 oreneurochirurgica) disponibili 24/24 ore



STRUTTURA DEDICATA STRUTTURA DEDICATA AD HOCAD HOC OVVERO REPARTO OVVERO REPARTO SPECIALIZZATO NELLA GESTIONE DELL’ICTUS ACUTO SOTTO SPECIALIZZATO NELLA GESTIONE DELL’ICTUS ACUTO SOTTO LA RESPONSABILITÀ DI UN NEUROLOGO O, IN ALTERNATIVA, LA RESPONSABILITÀ DI UN NEUROLOGO O, IN ALTERNATIVA,

DI UN MEDICO:DI UN MEDICO:

Esperto nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto;Esperto nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto;

In grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamento In grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamento con alteplase;con alteplase;

A capo di A capo di teamteam multidisciplinare comprendente multidisciplinare comprendente èquipeèquipe infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista ed un infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista ed un logopedistalogopedista



REPARTO DI TERAPIA INTENSIVA O SEMINTENSIVA:REPARTO DI TERAPIA INTENSIVA O SEMINTENSIVA:

Dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il Dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza;primo giorno di degenza;

Che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare Che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare livello di coscienza e stato neurologico generale;livello di coscienza e stato neurologico generale;

Che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di PA, ritmo Che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di PA, ritmo cardiaco, ECG, SaO2 e temperatura corporea;cardiaco, ECG, SaO2 e temperatura corporea;



MEDICI, NEURORADIOLOGI E RADIOLOGI MEDICI, NEURORADIOLOGI E RADIOLOGI (valutazione TAC) CON:(valutazione TAC) CON:

Esperienza di terapia trombolitica;Esperienza di terapia trombolitica;

Partecipazione a programmi di formazione clinica sulla Partecipazione a programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica nell’ictus;terapia trombolitica nell’ictus;

Partecipazione a programmi di formazione dedicati allo Partecipazione a programmi di formazione dedicati allo studio SITS-MOSTstudio SITS-MOST


Controindicazioni al tPAControindicazioni al tPA (la presenza anche di (la presenza anche di una solauna sola delle condizioni indicate delle condizioni indicate escludeesclude

la trombolisi)la trombolisi)

CONTROINDICAZIONI GENERALICONTROINDICAZIONI GENERALI::

Diatesi emorragica nota;Diatesi emorragica nota; Pazienti in terapia anticoagulante orale, p.es. con Pazienti in terapia anticoagulante orale, p.es. con

warfarin;warfarin; Sanguinamento in atto o recente grave;Sanguinamento in atto o recente grave; Storia o sospetto di emorragia intracranica in atto;Storia o sospetto di emorragia intracranica in atto; ESA sospetta;ESA sospetta;


Controindicazioni al tPAControindicazioni al tPA(la presenza anche di (la presenza anche di una solauna sola delle condizioni indicate delle condizioni indicate escludeesclude



Storia di patologie del SNC (neoplasia, aneurisma, Storia di patologie del SNC (neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico cerebrale o midollare);intervento chirurgico cerebrale o midollare);

Retinopatia emorragica;Retinopatia emorragica; Recenti (<10 giorni) massaggio cardiaco esterno Recenti (<10 giorni) massaggio cardiaco esterno

traumatico, parto, puntura di vaso sanguigno non traumatico, parto, puntura di vaso sanguigno non comprimibile (p.es vena succlavia o giugulare);comprimibile (p.es vena succlavia o giugulare);

LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16febbraio 2007)LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16febbraio 2007)




Ipertensione arteriosa grave non controllata;Ipertensione arteriosa grave non controllata; Endocardite batterica, pericardite;Endocardite batterica, pericardite; Pancreatite acuta;Pancreatite acuta; Malattia ulcerosa del tratto gastroentericoMalattia ulcerosa del tratto gastroenterico

(< 3 mesi);(< 3 mesi);





Aneurisma arterioso, malformazione artero-venosa;Aneurisma arterioso, malformazione artero-venosa; Neoplasia con aumentato rischio emorragico;Neoplasia con aumentato rischio emorragico; Grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, Grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi,

ipertensione portale (varici esofagee), epatite attiva;ipertensione portale (varici esofagee), epatite attiva; Intervento chirurgico maggiore o grave trauma (< 3 mesi);Intervento chirurgico maggiore o grave trauma (< 3 mesi);


Ulteriori controindicazioniUlteriori controindicazioni nell’ictus ischemico acuto nell’ictus ischemico acuto

Insorgenza dell’ictus >3 ore o ora di insorgenza non Insorgenza dell’ictus >3 ore o ora di insorgenza non nota;nota;

Deficit lieve o rapido miglioramento dei sintomi;Deficit lieve o rapido miglioramento dei sintomi;

Ictus grave clinicamente (p.es. NIHSS>25) e/o sulla base Ictus grave clinicamente (p.es. NIHSS>25) e/o sulla base di adeguate tecniche di neuroimmagine;di adeguate tecniche di neuroimmagine;

Crisi convulsiva all’esordio dell’ictus;Crisi convulsiva all’esordio dell’ictus;

Emorragia intracranica alla TC cerebrale;Emorragia intracranica alla TC cerebrale;

Sospetto clinico di ESA, anche se TC normale;Sospetto clinico di ESA, anche se TC normale;


Ulteriori controindicazioniUlteriori controindicazioni nell’ictus ischemico acuto nell’ictus ischemico acuto

Somministrazione di eparina nelle precedenti 48 ore;Somministrazione di eparina nelle precedenti 48 ore;

aPTT eccedente il limite normale superiore del laboratorio;aPTT eccedente il limite normale superiore del laboratorio;

Paziente con storia di ictus e diabete concomitante;Paziente con storia di ictus e diabete concomitante; Ictus negli ultimi 3 mesi;Ictus negli ultimi 3 mesi;

Conta piastrinica > 100000/mm3;Conta piastrinica > 100000/mm3;

Ipertensione arteriosa grave non controllata: Ipertensione arteriosa grave non controllata: PAS >185 mm Hg, o PAD > 110 mmHg o terapia aggressiva PAS >185 mm Hg, o PAD > 110 mmHg o terapia aggressiva necessaria per riportare la PA entro questi limiti;necessaria per riportare la PA entro questi limiti;

Glicemia < 50 o >400 mg/dLGlicemia < 50 o >400 mg/dL


CRITERI DI INCLUSIONE (SITS-MOST)CRITERI DI INCLUSIONE (SITS-MOST)

Età18-80 anniEtà18-80 anni

Diagnosi clinica di ictus ischemico determinante un Diagnosi clinica di ictus ischemico determinante un deficit neurologico misurabile del linguaggio, della deficit neurologico misurabile del linguaggio, della funzione motoria, della funzione cognitiva, dello funzione motoria, della funzione cognitiva, dello sguardo, della visione e/o neglet. sguardo, della visione e/o neglet. L’ictus ischemico è definito come un evento L’ictus ischemico è definito come un evento caratterizzato da un deficit neurologico focale acuto ad caratterizzato da un deficit neurologico focale acuto ad esordio improvviso ritenuto essere causato da esordio improvviso ritenuto essere causato da ischemia cerebrale, dopo che una TAC ha escluso una ischemia cerebrale, dopo che una TAC ha escluso una emorragia.emorragia.

Esordio dei sintomi noto e definito entro 3 ore Esordio dei sintomi noto e definito entro 3 ore dall’inizio della somministrazione della terapia dall’inizio della somministrazione della terapia tromboliticatrombolitica

CRITERI DI INCLUSIONE (SITS-MOST)CRITERI DI INCLUSIONE (SITS-MOST)

I sintomi dell’ictus sono presenti da almeno 30 I sintomi dell’ictus sono presenti da almeno 30 minuti in assenza di significativo miglioramento minuti in assenza di significativo miglioramento prima del trattamento. I sintomi vanno distinti prima del trattamento. I sintomi vanno distinti da un episodio di ischemia generalizzata (es. da un episodio di ischemia generalizzata (es. sincope), una crisi epilettica o emicranicasincope), una crisi epilettica o emicranica

I pazienti sono desiderosi di ricevere la terapia I pazienti sono desiderosi di ricevere la terapia trombolitica e forniscono il loro consenso trombolitica e forniscono il loro consenso informato relativamente alla raccolta dei dati e informato relativamente alla raccolta dei dati e delle procedure del follow-up.delle procedure del follow-up.

SOSPETTO ICTUSSOSPETTO ICTUS

Valutazione generale immediata: < 10 minutiValutazione generale immediata: < 10 minuti

ABC e segni vitaliABC e segni vitaliSomministrare O2 con cannula nasaleSomministrare O2 con cannula nasaleAccesso venoso: campione di sangue per conta cellule, Accesso venoso: campione di sangue per conta cellule, elettroliti, coagulazioneelettroliti, coagulazioneGlucostix: trattare ipoglicemiaGlucostix: trattare ipoglicemiaECG, valutando eventuale aritmiaECG, valutando eventuale aritmiaChiamare il neurologo (a meno che sia già previsto Chiamare il neurologo (a meno che sia già previsto nell’organico del DEA)nell’organico del DEA)


SOSPETTO ICTUSSOSPETTO ICTUS

Valutazione neurologica immediata: < 25 minutiValutazione neurologica immediata: < 25 minuti

Storia clinicaStoria clinicaValutare ora inizio sintomi (<3 ore per fibrinolisi)Valutare ora inizio sintomi (<3 ore per fibrinolisi)EOGEOGEN: livello di coscienza (eventuale GCS)EN: livello di coscienza (eventuale GCS)

livello di gravità (NIHSS o scala Hunt Hess)livello di gravità (NIHSS o scala Hunt Hess)Richiedere TC urgente senza contrastoRichiedere TC urgente senza contrastoLeggere TC (Leggere TC (ΔΔT max arrivo/lettura TC<45 minuti)T max arrivo/lettura TC<45 minuti)


Esami ematici urgenti: • - emocromo con piastrine

• - glicemia • - aPTT• - INR, Attività protrombinica, (fibrinogeno)• - azotemia, creatininemia• - sodio, potassio • - transaminasi, CPK, LDH• - troponina• - HCG urinaria (nelle donne in età fertile)

Parametri vitali:– Pressione arteriosa – temperatura– polso – respiro

ECGPeso (KG)NIHSS (1° valutazione)

Scala di valutazione neurologica in fase acuta

• Scala che misura la gravità:

NIH Stroke Scale (NIHSS)

Tempo di somministrazione 10 minuti

NIH Stroke Scale = Scala di valutazione neurologica

in fase acutaNIHStroke Scale: esplora

• Stato di coscienza• Visione• Movimenti extraoculari• Paralisi del facciale• Forza degli arti• Atassia• Sensibilità• Linguaggio

NIH Stroke Scale = Scala di valutazione neurologica

in fase acuta

• NIHSS: 15 item con score a 3 o 4 punti (42 punti totali)– NIHSS = 0 esame normale– NIHSS 1-7 deficit neurologici lievi– NIHSS 8-14 deficit moderati– NIHSS > 15 deficit gravi

la TC mostra emorragia la TC mostra emorragia parenchimale o parenchimale o subaracnoideasubaracnoidea

SìNO

CONSULTARE NEUROCHIRURGO

la TC la TC non non mostra emorragia mostra emorragia parenchimale o parenchimale o subaracnoideasubaracnoidea

Probabile ictus ischemico Probabile ictus ischemico acutoacuto

Rivedere TC: eventuali segni precoci > 1/3 ACM?Rivedere TC: eventuali segni precoci > 1/3 ACM?

EN: deficit variabile o in rapido miglioramento?EN: deficit variabile o in rapido miglioramento?

Ci sono criteri di esclusione per trombolisi?Ci sono criteri di esclusione per trombolisi?

Rivedere i dati: siamo > 3 ore dall’esordio dei sintomi?Rivedere i dati: siamo > 3 ore dall’esordio dei sintomi?


Se la risposta è “sì”Se la risposta è “sì” ad ad uno o piùuno o più tra i precedenti tra i precedenti

quesitiquesiti

Terapia standardTerapia standard

Considerare altre condizioni che richiedano Considerare altre condizioni che richiedano trattamentotrattamento


Se la risposta è “no”Se la risposta è “no” a a tuttitutti i precedenti quesiti i precedenti quesiti

IL PAZIENTE RIMANE CANDIDATO PER LA TROMBOLISIIL PAZIENTE RIMANE CANDIDATO PER LA TROMBOLISI

Rivedere rischi/benefici col paziente e/o la Rivedere rischi/benefici col paziente e/o la famiglia e ottenere consenso informato scrittofamiglia e ottenere consenso informato scritto


CONSENSO INFORMATOCONSENSO INFORMATO

• Consenso informato del SIST-MOST

• Consenso informato aziendale a trattamento farmacologico

• Afasia ?• Paresi arto sup dx ?• Alterazione dello stato di coscienza ?

Iniziare trattamento Iniziare trattamento ((ΔΔT ottimale arrivo/trattamento < 60 T ottimale arrivo/trattamento < 60

min)min)

r-tPA (Actilyse f 20 mg oppure f 50 mg) 0.9 mg/Kg (max 90 mg), r-tPA (Actilyse f 20 mg oppure f 50 mg) 0.9 mg/Kg (max 90 mg),

il 10% in bolo di 1 minuto, il resto infusione di 60 minutiil 10% in bolo di 1 minuto, il resto infusione di 60 minuti Monitorare stato neurologico: Monitorare stato neurologico: infusioneinfusione: ogni 15 minuti: ogni 15 minuti

per 6 oreper 6 ore: ogni 30 minuti: ogni 30 minuti

per 16 oreper 16 ore: ogni 60 minuti: ogni 60 minuti


DOSAGGIO rt-PADOSAGGIO rt-PA

• Peso paziente in kg Mg rt-PA

Dose totale

(dosa massima 90 mg)

mg totali x 0,1

mg totali x 0,9

mg da sommnistrare in bolo

mg da somministrare in 60 minuti

TRATTAMENTOTRATTAMENTO

• Controllo del quadro clinico prima dell’inizio del trattamento

• Registrazione parametri vitali all’inizio dell’infusione

• Calcolo del dosaggio • Registrazione orario dell’inizio

dell’infusione • Determinazione orari delle successive

valutazioni

In caso di:In caso di:

peggioramento neurologico,peggioramento neurologico, grave cefalea,grave cefalea, ipertensione acuta, ipertensione acuta, nausea o vomitonausea o vomito

INTERROMPERE IL TRATTAMENTOINTERROMPERE IL TRATTAMENTO SE ANCORA IN CORSOSE ANCORA IN CORSO

ESEGUIRE TC D’URGENZA ESEGUIRE TC D’URGENZA IN QUALUNQUE MOMENTO SI MANIFESTINO I SINTOMI SOPRADESCRITTI IN QUALUNQUE MOMENTO SI MANIFESTINO I SINTOMI SOPRADESCRITTI

In caso di emorragiaIn caso di emorragia valutazione neurochirurgica e, se indicato, svuotamento chirurgico, dopo normalizzazione dei parametri coagulativivalutazione neurochirurgica e, se indicato, svuotamento chirurgico, dopo normalizzazione dei parametri coagulativi

LINEE GUIDA SPREAD (stesura 15 marzo 2005)LINEE GUIDA SPREAD (stesura 15 marzo 2005)

GESTIONE DEL PAZIENTE NELLE 24 ORE DOPO IL

TRATTAMENTO


TRATTAMENTO• Monitoraggio clinico

– Valutazione neurologica:• nelle prime 2 ore ogni 15 minuti• nelle successive 6 ore (3-8° ora) ogni 30 minuti • successivamente (9-24°ora) ogni 60 minuti

• Monitoraggio strumentale


TRATTAMENTO


TRATTAMENTO• Monitoraggio dei parametri vitali:

– Polso– ECG– Respiro – Saturimetria– Temperatura– Pressione arteriosa (terapia dell’ipertensione)

Monitorare PAMonitorare PA: : per 2 ore:per 2 ore: ogni 15 minuti ogni 15 minuti

per 6 ore:per 6 ore: ogni 30 minuti ogni 30 minuti

per 16 ore:per 16 ore: ogni 60 minuti ogni 60 minuti

Misurazioni più frequenti in caso di PAS > 180 mmHgMisurazioni più frequenti in caso di PAS > 180 mmHg

o PAD > 105 mmHgo PAD > 105 mmHg

1.1. PAD > 140 mmHg nitroprussiato di sodio (0.5 mcg/kg/min)PAD > 140 mmHg nitroprussiato di sodio (0.5 mcg/kg/min)

2.2. PAS > 230 o PAD 121-140 mmHgPAS > 230 o PAD 121-140 mmHg

(1) labetalolo* 10-20 mg in bolo lento e.v. ripetibile ogni 20 mi fino a (1) labetalolo* 10-20 mg in bolo lento e.v. ripetibile ogni 20 mi fino a massimo 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2-8 massimo 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2-8 mg/minmg/min

(2) se la PA non è ben controllata con labetalolo considerare sodio (2) se la PA non è ben controllata con labetalolo considerare sodio nitroprussiatonitroprussiato

LINEE GUIDA SPREAD (stesura 15 marzo 2005)LINEE GUIDA SPREAD (stesura 15 marzo 2005)

• Saturazione mantenuta ≥ 95% (eventuale ossigenoterapia)

• Paracetamolo 500-1000 mg per os/via rettale ogni 4 ore se temperatura > 37,4°C

• Mantenere paziente a letto per 24 ore dopo l’infusione, poi rivalutare

• non somministrare ASA o eparina nelle prime 24 ore

• Non inserire catetere urinario, sondino naso-gastrico, catetere arterioso o venoso centrale per 24 ore se non assolutamente necessario

• TC cerebrale di controllo dopo 24 ore

PROTOCOLLO IN CASO DI EMORRAGIA SINTOMATICAPROTOCOLLO IN CASO DI

EMORRAGIA SINTOMATICA• Stop infusione rtPA (se tuttora in corso)• Consultare Neurochirurgo in caso di emorragia

intracranica• Chiedere in urgenza: emocromo con piastrine,

PT/INR, aPTT, fibrigeno, prove crociate(in genere non variazioni dei parametri emocoagulativi)

• Se necessario, eventuale somministrazione di plasma fresco congelato (2 unità ogni 6 ore per 24 ore dopo rt-PA), di piastrine (4 unità) o di fibrinogeno (se fibrinogeno < 150 mg/dl)

• Monitoraggio dopo ogni somministrazione

Fasi dell’approvazione del t-PA in EuropaApprovazione immissione in commercio:Approvazione immissione in commercio:

Germania Agosto 99Germania Agosto 99

Richiesta mutuo riconoscimento: Settembre 2000Richiesta mutuo riconoscimento: Settembre 2000

Opposizione di alcuni stati membri perché:Opposizione di alcuni stati membri perché: risultati del NINDS non replicati negli studi ECASSrisultati del NINDS non replicati negli studi ECASS necessario aggiungere nel RCP ulteriori informazioni per necessario aggiungere nel RCP ulteriori informazioni per garantire garantire uso più sicuro del prodottouso più sicuro del prodotto

Pareri espressi da gruppo di esperti convocati ad Pareri espressi da gruppo di esperti convocati ad hoc:hoc:

la meta-analisi Cochrane evidenzia che “i risultati degli la meta-analisi Cochrane evidenzia che “i risultati degli studi vanno nella stessa direzione” studi vanno nella stessa direzione” nuovo trial randomizzato < 3 ore inaccettabile (perché nuovo trial randomizzato < 3 ore inaccettabile (perché t-PA giàt-PA già di routine in gran parte dei centri)di routine in gran parte dei centri) trial randomizzato nella finestra 3-4 ore accettabile trial randomizzato nella finestra 3-4 ore accettabile (perché(perché rischio/beneficio meno chiaro)rischio/beneficio meno chiaro)

Fasi dell’approvazione del t-PA in EuropaDecisione dell’EMEA (Settembre 2002)

Autorizzazione all’immissione in commercio di AlteplaseAutorizzazione all’immissione in commercio di Alteplase per il trattamento trombolitico dell’ictus ischemico per il trattamento trombolitico dell’ictus ischemico entro 3 ore dall’esordio dei sintomi purché vengano entro 3 ore dall’esordio dei sintomi purché vengano effettuati (a cura della B.I.):effettuati (a cura della B.I.):

studio di monitoraggio post-marketing: SITS-MOSTstudio di monitoraggio post-marketing: SITS-MOST

studio randomizzato/controllato nella finestra studio randomizzato/controllato nella finestra 3-4 ore: ECASS III3-4 ore: ECASS III

AIC in Italia: D.M. 24 luglio 2003G.U. N° 190 18 Agosto 2003

N° Paesi partecipanti N° Paesi partecipanti 1414N° centri attivi N° centri attivi 287287N° pazienti trattati N° pazienti trattati 6483 6483

Inizio: Europa: Dic Inizio: Europa: Dic 20022002

Italia: Mar Italia: Mar 20042004

Fine: All:Fine: All: Apr 2006Apr 2006

SITS-MOST European Union SITS-MOST European Union + Norway, Switzerland & + Norway, Switzerland & IcelandIceland

SITS-MOST: metodi - 1SITS-MOST: metodi - 1

FaseFase Clinica : IV Clinica : IV

Criteri inclusione/esclusione: come nei trial precedenti Criteri inclusione/esclusione: come nei trial precedenti

(riportati nel “bugiardino”)(riportati nel “bugiardino”)

Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 minDose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min

Dati di base Dati di base

demografici (età, sesso)demografici (età, sesso)

tempi: ora esordio, ora arrivo, ora TC, ora terapiatempi: ora esordio, ora arrivo, ora TC, ora terapia

stato neurologico alla scala NIHSSstato neurologico alla scala NIHSS

TAC prima del trattamentoTAC prima del trattamento

SITS-MOST: Metodi - 2SITS-MOST: Metodi - 2 Variabili di esito clinico: Variabili di esito clinico:

primaria - sicurezza:primaria - sicurezza: SICH* a 36 oreSICH* a 36 ore

mortalità a 3 mesimortalità a 3 mesi secondaria - efficacia: secondaria - efficacia: Rankin 0-2 a 3 mesiRankin 0-2 a 3 mesi

Statistica: analisi osservazionale e descrittiva Statistica: analisi osservazionale e descrittiva

confronto storico di percentuali confronto storico di percentuali (con I.C. 95% )(con I.C. 95% )

di SICH, morte e invalidità con quelle di SICH, morte e invalidità con quelle riportate in riportate in

pazienti trattati con t-PA nei precedenti pazienti trattati con t-PA nei precedenti studi (RCT)studi (RCT)

* A. PH2 o PHr2 + * A. PH2 o PHr2 + ≥≥ 4 punti NIHSS (secondo protocollo SITS-MOST) 4 punti NIHSS (secondo protocollo SITS-MOST)

B. qualunque sanguinamento + B. qualunque sanguinamento + ≥≥ 1 punti NIHSS (secondo RCT) 1 punti NIHSS (secondo RCT)

C. qualunque sanguinamentoC. qualunque sanguinamento + + ≥ 4 punti NIHSS (secondo studi≥ 4 punti NIHSS (secondo studi ECASS)ECASS)

Risultati: dati di baseRisultati: dati di baseVariabiliVariabili SITS-MOSTSITS-MOST

N=6483N=6483RCT PlaceboRCT Placebo

N = 465N = 465RCT t-PARCT t-PA

N=464N=464

Età, media (Età, media (±DS)±DS) 68 (59-75)68 (59-75) 67 (59-74)67 (59-74) 69.6 (61-75)69.6 (61-75)

% donne% donne 39.839.8 40.240.2 40.140.1

NIHSS, media NIHSS, media (range)(range)

12 (8-17)12 (8-17) 14 (9-19)14 (9-19) 13 (8-18)13 (8-18)

IpertensioneIpertensione 58.758.7 60.760.7 59.759.7

DiabeteDiabete 16.016.0 18.918.9 21.121.1

Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale 23.923.9 20.020.0 20.720.7

CardiopatiaCardiopatia 7.57.5 15.315.3 13.213.2

Precedente ictusPrecedente ictus 10.110.1 12.712.7 13.813.8

AspirinaAspirina 29.829.8 28.828.8 36.436.4

Glicemia, mg/dlGlicemia, mg/dl 116 (102-116 (102-140)140)

124 (106-151)124 (106-151) 119 (104-158)119 (104-158)

PAS, mmHgPAS, mmHg 150 (137-150 (137-166)166)

152 (140-170)152 (140-170) 156 (140-170)156 (140-170)

PAD, mmHgPAD, mmHg 81 (74-90)81 (74-90) 86 (77-95.5)86 (77-95.5) 84 (78-92)84 (78-92)

SITS-MOST: “aree grigie”SITS-MOST: “aree grigie”

Quanti pazienti attualmente Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi?ricevono la trombolisi?

Cosa fare dei pazienti ultra-Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni?ottantenni?

Cosa fare per i pazienti che non Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?giungono entro le tre ore?

Dati epidemiologici Dati epidemiologici Incidenza ictus ischemico in Italia: Incidenza ictus ischemico in Italia:

circa 134.000 nuovi casi/annocirca 134.000 nuovi casi/anno

Pazienti potenzialmente trattabili: Pazienti potenzialmente trattabili: circa 20.000/annocirca 20.000/anno

Pazienti trattati nel SITS-MOST: Pazienti trattati nel SITS-MOST: circa 300/annocirca 300/anno

0.2% del totale dei pazienti con 0.2% del totale dei pazienti con ictus ischemicoictus ischemico 1.5% dei pazienti trattabili1.5% dei pazienti trattabili

Attualmente In tutta Europa, Italia Attualmente In tutta Europa, Italia compresa, meno del 2% dei pazienti con compresa, meno del 2% dei pazienti con ictus ischemico vengono trattati con ictus ischemico vengono trattati con trombolisitrombolisi

L’identificazione/implementazione di nuovi L’identificazione/implementazione di nuovi centri specializzati nel trattamento delle centri specializzati nel trattamento delle

malattie cerebrovascolari, nei quali malattie cerebrovascolari, nei quali eseguire la trombolisi eseguire la trombolisi

Progetto Progetto SITS 2009 @ 5%SITS 2009 @ 5% : arrivare nel : arrivare nel 2009 a 2009 a

trattare almeno il 5% dei pazienti con trattare almeno il 5% dei pazienti con ictus in tutta Europaictus in tutta Europa

Esito clinicoEsito clinico(%)(%)

Età > 80Età > 80(N=977)(N=977)

Età ≤ 80Età ≤ 80(N=11.50(N=11.50

0)0)

SICH* SICH* 9.09.0(7.3-11)(7.3-11)

7.37.3(6.8-7.8)(6.8-7.8)

Mortalità Mortalità entro 3 mesientro 3 mesi

27.827.8(24.9-(24.9-30.8)30.8)

13.913.9(13.2-(13.2-14.6)14.6)

Indipendenza Indipendenza a 3 mesia 3 mesi

27.427.4(24.5-(24.5-30.4)30.4)

48.948.9(48.0-(48.0-49.9)49.9)

* * ≥ 1 punto NIHSS≥ 1 punto NIHSS + qualunaue sanguinamento + qualunaue sanguinamento

Pazienti > 80 anni vs pazienti ≤ Pazienti > 80 anni vs pazienti ≤ 80 anni80 anni

(SITS-ISTR)(SITS-ISTR)

FaseFase Clinica: IIIbClinica: IIIb

Pazienti: età > 80 anni, Pazienti: età > 80 anni, 3 ore dall’esordio dei 3 ore dall’esordio dei sintomi sintomi

Criteri inclusione/esclusione: come nel SITS-Criteri inclusione/esclusione: come nel SITS-MOST piùMOST più

NIHSS > 17NIHSS > 17 glicemiaglicemia > 200 mg/dl ( > 200 mg/dl (valori di 200-300 mg/dl valori di 200-300 mg/dl possono possono essere considerati se scendono < 200 mg/dl essere considerati se scendono < 200 mg/dl con terapia con terapia ipoglicemizzante prima della ipoglicemizzante prima della somministrazione dellasomministrazione della terapia in studio)terapia in studio)

Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 minDose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min

Confronto: terapia standardConfronto: terapia standard

Thrombolysis in Elderly Thrombolysis in Elderly Stroke-TESTStroke-TEST

Misure di esito clinico: Misure di esito clinico: primaria - efficacia:primaria - efficacia:

mRS 0-2 a 90 giorni mRS 0-2 a 90 giorni

secondaria - sicurezza: secondaria - sicurezza: sopravvivenza a 90 giornisopravvivenza a 90 giorni mortalità dovuta all’ictusmortalità dovuta all’ictus eventi avversi eventi avversi SICH: peggioramento clinico SICH: peggioramento clinico 1 punto alla NIHSS 1 punto alla NIHSS in presenza di qualunque tipo di sanguinamento in presenza di qualunque tipo di sanguinamento intracerebrale intracerebrale incidenza di erniazione cer. e di edema sintomaticoincidenza di erniazione cer. e di edema sintomatico parametri vitali parametri vitali

Thrombolysis in Elderly Thrombolysis in Elderly Stroke-TESTStroke-TEST

Studi di trombolisi oltre le 3 oreStudi di trombolisi oltre le 3 ore

StudioStudio T esordio terapiaT esordio terapia Selezione Selezione pazientipazienti

ECASS IIIECASS III 3-4.5 ore3-4.5 ore clinica; TAC clinica; TAC

IST 3IST 3 0-6 ore0-6 ore clinica; TAC clinica; TAC

DIASDIAS 3-9 ore3-9 ore clinica; RM clinica; RM DW/PWDW/PW

• Studio in doppio cieco tra alteplase e placebo; arruolati 821 paz

• Conclusioni: comparato con il placebo, l’alteplase intravenoso somministrato tra 3 e 4,5 ore dopo l’inizio dei sintomi migliora significativamente l’outcome clinico nei paz con ictus ischemico

• “Anche se i nostri risultati suggeriscono che il trattamento con alteplase può essere efficace in paz trattati da 3 a 4,5 ore dopo l’inizio dei sintomi di stroke, i paz dovrebbero essere trattati con alteplase prima possibile per massimizzare il beneficio”

• “Having more time does not mean we should be allowed to take more time”

LA TERAPIA ACUTA DELLICTUS ISCHEMICO TROMBOLISI A.M. MAURO.

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